ES2554657T3 - Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma Download PDF

Info

Publication number
ES2554657T3
ES2554657T3 ES10819462.2T ES10819462T ES2554657T3 ES 2554657 T3 ES2554657 T3 ES 2554657T3 ES 10819462 T ES10819462 T ES 10819462T ES 2554657 T3 ES2554657 T3 ES 2554657T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
approximately
atorvastatin
hydroxy
pharmaceutical composition
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10819462.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan Rowe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Original Assignee
Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd filed Critical Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2554657T3 publication Critical patent/ES2554657T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende (a) un derivado hidroxi de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un aceite que comprende al menos un 95 %, en peso, de eicosapentaenoato de etilo o al menos aproximadamente un 95 %, en peso, de docosahexaenoato de etilo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma 5
Antecedentes
La enfermedad cardiovascular es una de las causas principales de muerte en Estados Unidos y en la mayoría de los países europeos. Se calcula que más de 70 millones de personas solamente en Estados Unidos padecen una enfermedad o trastorno cardiovascular que incluyen, pero no se limitan a, presión sanguínea elevada, enfermedad cardiaca coronaria, dislipidemia, enfermedad cardiaca congestiva y apoplejía. Existe una necesidad de mejores tratamientos para enfermedades y trastornos relacionados con el sistema cardiovascular.
En la técnica se han divulgado algunas combinaciones de estatinas y ácidos grasos omega-3 para el tratamiento de
15 enfermedad cardiovascular: documentos de patente US 2006/0211763 y US 2008/0089876. En el documento de patente US 2006/0034815 se divulgan algunas combinaciones de sal de estatina y ácido graso omega-3. Algunos derivados de estatinas incluyen compuestos de hidroxilo que se divulgan en el documento de patente US 2006/211761.
Sumario
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos de uso de tales composiciones para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica comprende un derivado hidroxi de la atorvastatina, o una sal farmacéuticamente
25 aceptable del mismo y un ácido graso omega-3 tal como se establece a continuación. En el presente documento, la expresión "derivado hidroxi de la atorvastatina" se refiere al compuesto precursor de estatina (es decir, atorvastatina) que tiene al menos un grupo hidroxi sustituyente. En una realización, un grupo hidroxilo se une a un anillo de fenilo de la estatina precursora.
El aceite comprende un ácido etil eicosapentaenoico con al menos un 95 % en peso o docosahexanoato de etilo con al menos aproximadamente un 95 % en peso.
En otras realizaciones, el derivado hidroxi de una estatina se selecciona entre orto o para hidroxi-atorvastatina, phidroxi atorvastatina cálcica, p-hidroxi atorvastatina disódica, p-hidroxi atorvastatina cálcica, o-hidroxi atorvastatina
35 lactona, o-hidroxi atorvastatina-d5 cálcica, o-hidroxi atorvastatina-d5 disódica, o-hidroxi atorvastatina-d5 lactona, 2hidroxi atorvastatina disódica, p-hidroxi atorvastatina lactona, p-hidroxi atorvastatina-d5 cálcica, p-hidroxi atorvastatina-d5 lactona, y 4-hidroxi atorvastatina disódica.
Además, en otras realizaciones, el aceite comprende uno o más de: (a) octadecatetraenoato de etilo de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 0,5 % en peso, (b) nonaecapentaenoato de etilo de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,20 % en peso, (c) araquidonato de etilo de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 3 % en peso, (d) eicosatetraenoato de etilo de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 0,5 % en peso, (e) heneicosapentaenoato de etilo de aproximadamente un 0,8 % a aproximadamente un 0,25 % en peso, (f) 17Eicosapentaenoato de etilo de aproximadamente un 0,02 % a
45 aproximadamente un 0,1 % en peso, (g) 5-icosapentanoato de etilo de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 0,1 % en peso, (h) 5E,8E-icosapentaenoato de etilo de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % en peso, (i) 8E,11E-icosapentaenoato de etilo de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % en peso, (j) 5E,14E-icosapentaenoato de etilo de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % en peso, (k) 5E,8E, 11E, 17E-icosapentaenoato de etilo de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % en peso, (l) ninguna cantidad o básicamente ninguna cantidad de icosahexaenoato de etilo, (m) ninguna cantidad o básicamente ninguna cantidad de 11Z-eicosenoato de etilo, (n) ninguna cantidad o básicamente ninguna cantidad de ácido etil docosahexaenoico, y/o (o) nonadecapentaenoato de etilo de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 0,1 % en peso.
55 Además, en otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica tal como para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular. En una realización, la enfermedad relacionada con el sistema cardiovasculares la arteriosclerosis.
Estas y otras realizaciones de la presente invención se establecen en las reivindicaciones adjuntas y se divulgarán con más detalle a continuación en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra efectos de EPA, DHA y EPA/DHA, en combinación con atorvastatina, metabolito de o-hidroxi
65 atorvastatina, simvastatina o rosuvastatina, en la peroxidación lipídica de la membrana. La Fig. 2 muestra efectos de EPA en combinación con atorvastatina, metabolito de o-hidroxi atorvastatina,
imagen2
simvastatina o rosuvastatina, en la peroxidación lipídica de la membrana. La Fig. 3 muestra efectos de DHA en combinación con atorvastatina, metabolito de o-hidroxi atorvastatina, simvastatina o rosuvastatina, en la peroxidación lipídica de la membrana. La Fig. 4 muestra efectos de EPA/DHA en combinación con atorvastatina, metabolito de o-hidroxi atorvastatina,
5 simvastatina o rosuvastatina, en la peroxidación lipídica de la membrana. La Fig. 5 muestra efectos de atorvastatina, metabolito de o-hidroxi atorvastatina, simvastatina o rosuvastatina, en combinación con EPA, DHA o EPA/DHA en la peroxidación lipídica de la membrana. La Fig. 6 muestra efectos de atorvastatina, en combinación con EPA, DHA o EPA/DHA, en la peroxidación lipídica de la membrana.
10 La Fig. 7 muestra efectos de metabolito de o-hidroxi atorvastatina en combinación con EPA, DHA o EPA/DHA, en la peroxidación lipídica de la membrana. La Fig. 8 muestra efectos de simvastatina, en combinación con EPA, DHA o EPA/DHA, en la peroxidación lipídica de la membrana. La Fig. 9 muestra efectos de rosuvastatina en combinación con EPA, DHA o EPA/DHA, en la peroxidación
15 lipídica de la membrana.
Descripción detallada
Aunque la presente invención se puede usar a modo de ejemplo en diversas formas, la descripción que sigue a
20 continuación de varias realizaciones se realiza con la comprensión de que la presente divulgación se va a considerar como un ejemplo de la invención, y no pretende limitar la invención a las realizaciones específicas ilustran que se ilustran. Los títulos se proporcionan solamente por conveniencia y no se deben interpretar como limitantes de la invención en modo alguno. Las realizaciones ilustradas con cualquier título se pueden combinar con las realizaciones ilustradas con cualquier otro título.
25 El uso de valores numéricos en los diversos valores cuantitativos especificados en la presente solicitud, a menos que se indique expresamente de otro modo, se indican como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los intervalos indicados fueran ambos precedidos por el término "aproximadamente". Además, la divulgación de intervalos se interpreta como un intervalo continuo que incluye cada valor entre los valores mínimo y
30 máximo mencionados así como cualquier intervalo que se puede formar con tales valores. En el presente documento también se divulgan todas y cada una de las proporciones (e intervalos de cualquiera de tales proporciones) que se pueden formar dividiendo un valor numérico divulgado entre cualquier otro valor numérico divulgado. En consecuencia, la persona experta observará muchas de tales proporciones, intervalos, e intervalos de proporciones se pueden derivar de forma inequívoca a partir de los valores numéricos presentados en el presente documento y en
35 todos los casos tales proporciones, intervalos, e intervalos de proporciones representan diversas realizaciones de la presente invención.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado hidroxi de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un aceite que comprende un ácido graso omega-3 tal como se ha 40 establecido anteriormente.
Derivado Hidroxi de una Estatina
En una realización, el derivado hidroxi de una estatina comprende la hidroxi-atorvastatina de la siguiente estructura: 45
imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 50 A modo de referencia, la hidroxi-fluvastatina tiene la siguiente estructura:
imagen4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, a modo de referencia, la hidroxi-lovastatina tiene la siguiente estructura:
imagen5
(6’β-hidroxi-lovastatina) o
imagen6
(3"-hidroxi-lovastatina). Y otra referencia es la hidroxi-simvastatina de la siguiente estructura:
imagen7
o
imagen8
La hidroxi-cerivastatina de la siguiente estructura es una referencia adicional:
imagen9
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La hidroxi-pitavastatina de la siguiente estructura es otra referencia:
imagen10
El derivado hidroxi de atorvastatina se puede seleccionar entre orto o para hidroxi-atorvastatina y sales de las mismas, por ejemplo, p-hidroxi atorvastatina cálcica, p-hidroxi atorvastatina disódica, p-hidroxi atorvastatina cálcica, o-hidroxi atorvastatina lactona, o-hidroxi atorvastatina-d5 cálcica, o-hidroxi atorvastatina-d5 disódica, o-hidroxi
10 atorvastatina-d5 lactona, 2-hidroxi atorvastatina disódica, p-hidroxi atorvastatina lactona, p-hidroxi atorvastatina-d5 cálcica, p-hidroxi atorvastatina-d5 lactona, y 4-hidroxi atorvastatina disódica.
En diversas realizaciones, una composición de la invención comprende un derivado hidroxi de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 15 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg,
20 aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg.
25 La composición puede comprender el éster eicosapentaenoato de etilo farmacéuticamente aceptable, denominado "EPA" en el presente documento. En el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" hace
referencia a que la sustancia en cuestión no produce toxicidad inaceptable al sujeto mi interacción con otros componentes de la composición. El aceite comprende al menos aproximadamente un 95 % en peso de EPA. El EPA puede comprender todos los ésteres en la forma cis del éster de etilo del ácido eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico.
5 En otra realización, el aceite comprende ácido docosahexaenoico (DHA) en forma de etil-DHA. El aceite comprende al menos aproximadamente un 95 % en peso de E-DHA (la abreviatura usada para el docosahexaenoato de etilo).
Además, en otra realización, el aceite que contiene EPA contiene nomás de aproximadamente un 10 %, no más de aproximadamente un 9 %, no más de aproximadamente un 8 %, no más de aproximadamente un 7 %, no más de aproximadamente un 6 %, no más de aproximadamente un 5 %, no más de aproximadamente un 4 %, no más de aproximadamente un 3 %, no más de aproximadamente un 2 %, no más de aproximadamente un 1 %, o no más de aproximadamente un 0,5 %, en peso, DHA o derivado del mismo tal como DHA de etilo, si lo hubiera. En otra realización, una composición de la invención no contiene básicamente ácido docosahexaenoico ni derivado del mismo. Además, en otra realización, una composición útil en la presente invención no contiene ácido
15 docosahexaenoico ni derivado del mismo.
En una realización, el aceite comprende eicosapentaenoato de etilo y ácido etil docosahexaenoico en una proporción molar de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1, de aproximadamente 1,1:1 a aproximadamente 1,4:1, por ejemplo, aproximadamente 1,3:1.
En otra realización, el aceite contiene menos de un 10 %, menos de un 9 %, menos de un 8 %, menos de un 7 %, menos de un 6%, menos de un 5%, menos de un 4%, menos de un 3%, menos de un 2%, menos de un 1%, menos de un 0,5 % o menos de un 0,25 %, en peso, de cualquier ácido graso distinto del EPA. Algunos ejemplos ilustrativos de un "ácido graso distinto del EPA" incluyen ácido linolénico (LA), ácido araquidónico (AA), ácido 25 docosahexaenoico (DHA), ácido alfa-linolénico (ALA), ácido estearadónico (STA), ácido eicosatrienoico (ETA) y/o ácido docosapentaenoico (DPA). En otra realización, un aceite útil en una composición de la invención contiene de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 4 %, de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 3 %,
o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 2 %, en peso, de ácidos grasos totales distintos del EPA de etilo y/o DHA de etilo.
En otra realización, un aceite útil en composiciones de la invención tiene una o más de las siguientes características:
(a)
el éster de etilo del ácido eicosapentaenoico representa al menos aproximadamente un 96 %, al menos aproximadamente un 97 %, o al menos aproximadamente un 98 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes;
(b) el aceite contiene no más de aproximadamente un 4 %, no más de aproximadamente un 3 %, o no más de 35 aproximadamente un 2 %, en peso, de ácidos grasos totales distintos del éster de etilo del ácido eicosapentaenoico;
(c) el aceite contiene no más de aproximadamente un 0,6 %, no más de aproximadamente un 0,5 %, o no más de aproximadamente un 0,4 % de cualquier ácido graso individual distinto del éster de etilo del ácido eicosapentaenoico; (d) el aceite tiene un índice de refracción (20 ºC) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8 o de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,5; (e) la composición tiene una gravedad específica (20 ºC) de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,0, de aproximadamente 0,85 a aproximadamente 0,95 o de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 0,92; (e) el aceite contiene no más de aproximadamente 20 ppm, no más de aproximadamente 15 ppm o no más de aproximadamente 10 ppm de metales pesados, (f) el aceite contiene no más de aproximadamente 5 ppm, no más de aproximadamente 4 ppm, no más de aproximadamente 3 ppm, o no más de aproximadamente 2 ppm de arsénico, y/o (g) del aceite
45 tiene un valor de peróxido de no más de aproximadamente 5 meq/kg, no más de aproximadamente 4 meq/kg, no más de aproximadamente 3 meq/kg, o no más de aproximadamente 2 meq/kg.
En una realización, el aceite comprende al menos aproximadamente un 95 % en peso de eicosapentaenoato de etilo (EPA-E), de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 0,3 % en peso de octadecatetranoato de etilo (ODTA-E), de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,20 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo (NDPA-E), de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 0,4 % en peso de araquidonato de etilo (AA-E), de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 0,5 % en peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E), y de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,15 % de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E).
55 En otra realización, el aceite comprende al menos aproximadamente un 96 % en peso de eicosapentaenoato de etilo, de aproximadamente un 0,22 % a aproximadamente un 0,28 % en peso de octadecatetranoato de etilo, de aproximadamente un 0,075 % a aproximadamente un 0,15 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo, de aproximadamente un 0,25 % a aproximadamente un 0,35 % en peso de araquidonato de etilo, de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 0,4 % en peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E), y de aproximadamente un 0,075 % a aproximadamente un 0,15 % de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E).
En otras realizaciones, el aceite comprende uno o más de: (a) de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente 0,5 % en peso de octadecatetraenoato de etilo, (b) de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,20 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo, (c) de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 3 % en peso de 65 araquidonato de etilo, (d) de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 0,5 % en peso de eicosatetraenoato de etilo, (e) de aproximadamente un 0,8 % a aproximadamente un 0,25 % en peso de heneicosapentaenoato de etilo, (f) de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 0,1 % en peso de 17Eicosapentaenoato de etilo, (g) de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 0,1 % en peso de 5-icosapentanoato de etilo, (h) de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % en peso de 5E,8E-icosapentaenoato de etilo, (i) de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % en peso de 8E,11E-icosapentaenoato de etilo, (j) de 5 aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % en peso de 5E,14E-icosapentaenoato de etilo, (k) de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,15 % en peso de 5E,8E, 11E, 17E-icosapentaenoato de etilo,
imagen11
(1)
ninguna cantidad o básicamente ninguna cantidad de icosahexaenoato de etilo, (m) ninguna cantidad o básicamente ninguna cantidad de 11Z-eicosenoato de etilo, (n) ninguna cantidad o básicamente ninguna cantidad de ácido etil docosahexaenoico, y/o (o) de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 0,1 % de nonadecapentaenoato de etilo. En otras realizaciones, el aceite comprende uno cualquiera o más, dos cualesquiera
o más, tres cualesquiera o más, cuatro cualesquiera o más, cinco cualesquiera o más, seis cualesquiera o más, siete cualesquiera o más, ocho cualesquiera o más, nueve cualesquiera o más, diez cualesquiera o más, once cualesquiera o más, doce cualesquiera o más, trece cualesquiera o más, catorce cualesquiera o más o los quince de: (a) -(o) inmediatamente anteriores.
15 En otra realización, el aceite comprende al menos aproximadamente un 95 % de eicosapentaeoato de etilo, en peso, y de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 3,5 % de araquidonato de etilo, en peso.
En otra realización, el EPA está presente en una composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, 25 aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, 35 aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg,
45 aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.
En otra realización, una composición de la invención está presente en una cápsula, por ejemplo, una cápsula que comprende gelatina. Además, en otra realización, en cada cápsula está presente de al menos aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2 g de tal composición.
Métodos Terapéuticos
Un método para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular puede comprender la administración de una composición o composiciones como se divulga en el presente documento a
55 feto con necesidad del mismo. Un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular puede comprender la coadministración a un sujeto con necesidad del mismo de una primera composición farmacéutica que comprende un derivado hidroxi de atorvastatina y una segunda composición farmacéutica que comprende un aceite como se establece en el presente documento. En el presente documento, los términos "coadministrar" y "coadministración" incluyen la administración de dos o más composiciones como parte de un régimen de dosificación coordinado si las composiciones se administran de forma secuencial, de forma básicamente simultánea o de forma individual.
La expresión "enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular" en el presente documento se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o los vasos sanguíneos (es decir, arterias y venas) o cualquier síntoma 65 de los mismos. Algunos ejemplos no limitantes de enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular incluyen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad
imagen12
vascular, apoplejía, aterosclerosis, arritmia, hipertensión, infarto de miocardio, y otros sucesos cardiovasculares.
El término "tratamiento" en relación a una enfermedad o trastorno dados, incluye, pero no se limita a, inhibición de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, detención del desarrollo de la enfermedad o trastorno; alivio de la enfermedad 5 o trastorno, por ejemplo, causar regresión de la enfermedad o trastorno; o alivio de una afección causada por o que resulta de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, alivio, prevención o tratamiento de los síntomas de la enfermedad
o trastorno. El término "prevención" en relación a una enfermedad o trastorno dados se refiere a: prevenir el inicio del desarrollo de la enfermedad si no se ha producido ninguna, evitar que la enfermedad o trastorno se produzcan en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno o enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado que tiene el trastorno o enfermedad, y/o prevenir el desarrollo de la enfermedad/trastorno adicionales si ya estuvieran presentes.
Un método de terapia lipídica sanguínea puede comprender la administración, a un sujeto o grupo de sujetos con necesidad de la misma, de una composición o composiciones farmacéuticas como se describe en el presente
15 documento. al sujeto o grupo de sujetos pueden tener hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta y/o triglicéridos muy elevados.
El sujeto o grupo de sujetos que se están tratando puede tener una medida inicial del nivel de triglicéridos (o medida inicial media o en la mediana de triglicéridos en el caso de un grupo de sujetos), con alimento o en ayunas, de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos pueden tener una medida inicial del nivel de LDL-C (o medida inicial del nivel de LDL-C medio o en la mediana), a pesar de la terapia con estatinas, de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl.
El sujeto o grupo de sujetos que se están tratando de acuerdo con estos métodos puede tener un índice de masa 25 corporal (BMI o BMI medio) de no más de aproximadamente un 45 kg/m2.
El sujeto o grupo de sujetos que se están tratando puede presentar una medida inicial del nivel en plasma absoluto en ayunas de ácidos grasos totales libres (o media de los mismos) no superior a aproximadamente 300 nmol/ml, no superior a aproximadamente 250 nmol/ml, no superior a aproximadamente 200 nmol/ml, no superior a aproximadamente 150 nmol/ml, no superior a aproximadamente 100 nmol/ml, o no superior a aproximadamente 50 nmol/ml.
El sujeto o grupo de sujetos que se están tratando puede presentar un una medida inicial del nivel en plasma absoluto en ayunas de EPA libre (o media del mismo en el caso de un grupo de sujetos) no superior a
35 aproximadamente 0,70 nmol/ml, no superior a aproximadamente n 0,65 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,60 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,55 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,50 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,45 nmol/ml, o no superior a aproximadamente 0,40 nmol/ml. O, el sujeto o grupo de sujetos que se están tratando de representar una medida inicial del nivel en plasma en ayunas (o media del mismo) de EPA libre, expresado como un porcentaje de ácidos grasos libres totales, de no más de aproximadamente un 3 %, no más de aproximadamente un 2,5 %, no más de aproximadamente un 2 %, no más de aproximadamente un 1,5 %, no más de aproximadamente un 1 %, no más de aproximadamente un 0,75 %, no más de aproximadamente un 0,5 %, no más de aproximadamente un 0,25 %, no más de aproximadamente un 0,2 % o no más de aproximadamente un 0,15 %. En una de tales realizaciones, el EPA en plasma libre y/o los niveles de ácidos grasos totales se determinan antes de iniciar la terapia.
45 El sujeto o grupo de sujetos que se están tratando puede presentar una medida inicial del nivel en plasma absoluto en ayunas de EPA libre (o media del mismo) no superior a aproximadamente 1 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,75 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,50 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,4 nmol/ml, no superior a aproximadamente 0,35 nmol/ml, o no superior a aproximadamente 0,30 nmol/ml.
El sujeto o grupo de sujetos que se están tratando puede presentar una medida inicial del nivel de EPA en plasma, suero o membrana de los glóbulos rojos en ayunas no superior a aproximadamente 150 µg/ml, no superior a aproximadamente 125 µg/ml, no superior a aproximadamente 100 µg/ml, no superior a aproximadamente 95 µg/ml, no superior a aproximadamente 75 µg/ml, no superior a aproximadamente 60 µg/ml, no superior a aproximadamente
55 50 µg/ml, no superior a aproximadamente 40 µg/ml, no superior a aproximadamente 30 µg/ml, o no superior a aproximadamente 25 µg/ml.
Algunos métodos de tratamiento pueden comprender una etapa de medir la medida inicial del perfil lipídico del sujeto (o media del grupo de sujetos) antes de comenzar la terapia. Tales métodos pueden comprender la etapa de identificar a un sujeto o grupo de sujetos que tiene uno o más de los siguientes: medida inicial del valor que no es HDL-C (o valor medio) de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente 240 mg/dl, al menos aproximadamente 250 mg/dl, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 65 290 mg/dl, o al menos aproximadamente 300 mg/dl; medida inicial del valor de colesterol total (o valor medio) de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl o al menos aproximadamente 290 mg/dl; media inicial del valor de vLDL-C (o valor medio) de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 150 mg/dl, al menos aproximadamente 160 mg/dl, al menos aproximadamente 170 mg/dl, al menos aproximadamente 180 mg/dl o al menos aproximadamente 190 mg/dl; media inicial del valor de 5 HDL-C (o valor medio) de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/dl, por ejemplo, no más de aproximadamente 90 mg/dl, no más de aproximadamente 80 mg/dl, no más de aproximadamente 70 mg/dl, no más de aproximadamente 60 mg/dl, no más de aproximadamente 60 mg/dl, no más de aproximadamente 50 mg/dl, no más de aproximadamente 40 mg/dl, no más de aproximadamente 35 mg/dl, no más de aproximadamente 30 mg/dl, no más de aproximadamente 25 mg/dl, no más de aproximadamente 20 mg/dl, o no más de aproximadamente
imagen13
10 15 mg/dl; y/o valor de la medida inicial de LDL-C (o valor medio) de aproximadamente 30 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl, por ejemplo, no menos de aproximadamente 40 mg/dl, no menos de aproximadamente 50 mg/dl, no menos de aproximadamente 60 mg/dl, no menos de aproximadamente 70 mg/dl, no menos de aproximadamente 90 mg/dl o no menos de aproximadamente 90 mg/dl.
15 Después del tratamiento con las composiciones farmacéuticas de la presente invención, por ejemplo, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, de aproximadamente 1 a
20 aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos puede presentar uno o más de los siguientes resultados:
(a)reducción de los niveles de triglicéridos en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
25 (b)reducción de los niveles de Apo B en comparación con el control de la medida inicial o placebo; (c)aumento de los niveles de HDL-C en comparación con el control de la medida inicial o placebo; (d)ningún aumento de los niveles de LDL-C en comparación con el control de la medida inicial o placebo; (e)una reducción de los niveles de LDL-C en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(f)
una reducción de los niveles que no son de HDL-C en comparación con el control de la medida inicial o 30 placebo;
(g)
una reducción de los niveles de vLDL en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(h)
un aumento de los niveles de apo A-I en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(i)
un aumento de la proporción apo A-I/apo B en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(j)
una reducción de los niveles de lipoproteína en comparación con el control de la medida inicial o placebo; 35 (k) una reducción del número de partículas de LDL en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(l)
una reducción del tamaño de LDL en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(m)
una reducción de las partículas de colesterol de tipo remanente en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(n)
una reducción del LDL oxidado en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
40 (o) una reducción de la glucosa en plasma en ayunas (FPG) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(p)
una reducción de la hemoglobina A1c (HbA1c) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(q)
una reducción del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina en comparación con el control de la
medida inicial o placebo; 45 (r) una reducción de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína en comparación con el control de la medida inicial
o placebo;
(s)
una reducción de la molécula 1 de adhesión intracelular en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(t)
una reducción de la interleuquina 2 en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
50 (u) una reducción del inhibidor 1 activador de plasminógeno en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(v)
una reducción de la proteína C-reactiva de sensibilidad elevada (hsCRP) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(w)
un aumento del EPA fosfolipídico en suero en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
55 (x) un aumento del EPA de la membrana de glóbulos rojos en comparación con el control de la medida inicial o placebo; y/o
(y) una reducción o aumento de uno o más del contenido de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido araquidónico (AA), ácido palmítico (PA), ácido estaeridónico (SA) o ácido oleico (OA) en fosfolípidos en suero y/o glóbulos rojos en comparación con el control de la medida inicial o placebo.
60 Algunos métodos pueden comprender medir los niveles de la medida inicial de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y) mencionados anteriormente antes de la dosificación del sujeto o grupo de sujetos. Como se divulga en el presente documento, una composición farmacéutica se puede administrar sujeto después de determinar la medida inicial de los niveles de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y), y posteriormente se puede tomar una
65 medida adicional de dicho uno o más marcadores.
imagen14
En otra realización, después del tratamiento con una composición farmacéutica de la presente invención, por ejemplo durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, de aproximadamente 1 a
5 aproximadamente 20 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos presenta cualquiera de 2 o más de, cualquiera de 3 o más de, cualquiera de 4 o más de, cualquiera de 5 o más de, cualquiera de 6 o más de, cualquiera de 7 o más de, cualquiera de 8 o más de, cualquiera de 9 o más de, cualquiera de 10 o más de, cualquiera de 11 o más de, cualquiera de 12 o más de, cualquiera de 13 o más de, cualquiera de 14 o más de, cualquiera de 15 o más de, cualquiera de 16 o más de, cualquiera de 17 o más de, cualquiera de 18 o más de, cualquiera de 19 o más de, cualquiera de 20 o más de, cualquiera de 21 o más de, cualquiera de 22 o más de, cualquiera de 23 o más, cualquiera de 24 o más, o los 25 de los resultados (a) -(y) que se han descrito inmediatamente antes.
15 En otra realización, después del tratamiento con una composición farmacéutica de la presente invención, el sujeto o grupo de sujetos presenta uno o más de los siguientes resultados:
(a) una reducción del nivel de triglicéridos de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
25 (b) un aumento de menos de un 30 %, un aumento de menos de un 20 %, un aumento de menos de un 10 %, un aumento de menos de un 5 % o ningún aumento de los niveles que no son de HDL-C o una reducción de los niveles que no son de HDL-C de al menos aproximadamente un 1 %, al menos aproximadamente un 3 %, al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(c) un aumento de los niveles de HDL-C de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un
35 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo; (d)% de cambio real o % de cambio medio, un aumento de menos de un 20 %, un aumento de menos de un 10 %, un aumento menos de un 5 % o ningún aumento de los niveles de LDL-C o una reducción de los niveles de LDL-C de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos
45 aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo; (e)Una disminución de los niveles de Apo B de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(f) una reducción de los niveles de vLDL de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un
55 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(g)
un aumento de los niveles de apo A-I de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(h)
un aumento de la proporción de apo A-I/apo B de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos
65 aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
imagen15
(i) una reducción de los niveles de lipoproteína(s) de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos
5 aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(j) una reducción del número medio de partículas de LDL de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
15 (k) un aumento del tamaño medio de partícula de LDL de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(l) una reducción de las partículas de colesterol de tipo remanente de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o
25 al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(m)
una reducción del LDL oxidado de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(n)
una reducción de la glucosa en plasma en ayunas (FPG) de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos
35 aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(o)
una reducción de la hemoglobina A1c (HbA1c) de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, o al menos aproximadamente un 50 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(p)
una reducción del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %,
45 al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %,
o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(q)
una reducción de la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
55 (r) una reducción de la molécula 1 de adhesión intracelular de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(s) una reducción de la interleuquina 2 de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente
65 un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(t) una reducción del inhibidor 1 activador de plasminógeno de al menos aproximadamente un 5 %, al menos
aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de
5 la medida inicial o placebo;
(u)
una reducción de la proteína C-reactiva de sensibilidad elevada (hsCRP) de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, o al menos aproximadamente un 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(v)
un aumento del EPA fosfolipídico en suero de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos
15 aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 100 %, al menos aproximadamente un 200 % o al menos aproximadamente un 400 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
(w) un aumento de EPA en fosfolípidos en suero y/o membrana de glóbulos rojos de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, o al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 100 %, al menos aproximadamente un 200 %, o al menos aproximadamente un 400 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo;
25 (x) una reducción o aumento de uno o más de DHA, DPA, AA, PA y/o OA de fosfolípidos en suero y/o glóbulos rojos de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con el control de la medida inicial o placebo; y/o
(y) una reducción del colesterol total de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un
35 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 % o al menos aproximadamente un 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la medida inicial.
La medida inicial de los niveles de uno o más marcadores que se establecen en (a) -(y) se puede medir antes de la dosificación del sujeto o grupo de sujetos. Una composición farmacéutica de la invención se puede administrar al sujeto después de determinar la medida inicial de los niveles de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y), y posteriormente se puede tomar una segunda medida del uno o más marcadores tal como se mide en la medida inicial para comparación con los mismos.
45 En otra realización, después del tratamiento con una composición farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos presenta cualquiera de 2 o más de, cualquiera de 3 o más de, cualquiera de 4 o más de, cualquiera de 5 o más de, cualquiera de 6 o más de, cualquiera de 7 o más de, cualquiera de 8 o más de, cualquiera de 9 o más de, cualquiera de 10 o más de, cualquiera de 11 o más de,
55 cualquiera de 12 o más de, cualquiera de 13 o más de, cualquiera de 14 o más de, cualquiera de 15 o más de, cualquiera de 16 o más de, cualquiera de 17 o más de, cualquiera de 18 o más de, cualquiera de 19 o más de, cualquiera de 20 o más de, cualquiera de 21 o más de, cualquiera de 22 o más de, cualquiera de 23 o más de, cualquiera de 24 o más de, o los 25 o más resultados de (a) -(y) que se han descrito inmediatamente antes.
Los parámetros (a) -(y) se pueden medir de acuerdo con cualquier metodología clínicamente aceptable. Por ejemplo, se pueden tomar muestras de triglicéridos, colesterol total, HDL-C y azúcar en sangre en ayunas a partir del suero y se pueden analizar usando técnicas convencionales de fotometría. VLDL-TG, LDL-C y VLDL-C se pueden calcular por determinar usando fraccionamiento de lipoproteínas en suero mediante ultracentrifugación preparativa y posterior análisis cuantitativo mediante refractometría o mediante metodología analítica con ultracentrífuga. Apo A1, 65 Apo B y hsCRP se pueden determinar a partir de suero usando técnicas convencionales de nefelometría. La lipoproteína (a) se puede determinar a partir de suelo usando técnicas convencionales de inmunoensayo
turbidimétrico. El número de partículas y el tamaño de partícula de LDL se pueden determinar usando espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN). Las lipoproteínas remanentes y la LDL-fosfolipasa A2 se pueden determinar a partir de plasma o suero en EDTA y suero, respectivamente, usando técnicas de inmunoseparación enzimática. Los niveles de LDL oxidado, molécula 1 de adhesión intercelular e interleuquina-2 se
5 pueden determinar a partir de suelo usando técnicas convencionales de inmunoensayo enzimático. Estas técnicas se describen con detalle en libros de texto convencionales, por ejemplo Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.
Un sujeto o sujetos se pueden mantener en ayunas hasta 12 horas antes de la extracción de muestra de sangre, por ejemplo, aproximadamente 10 horas.
Un método para tratar o prevenir la hipercolesterolemia primaria y/o la dislipidemia mixta (Tipos IIa e IIb de Fredrickson) en un sujeto con necesidad del mismo, puede comprender la administración al sujeto de una o más composiciones farmacéuticas de la invención. Como tal se puede proporcionar un método para reducir los niveles de
15 triglicéridos en un sujeto o sujetos cuando el tratamiento con una monoterapia de liberación prolongada de estatina o niacina se considera inadecuado (hiperlipidemia de tipo IV de Frederickson).
Un método para tratar o prevenir el riesgo de infarto de miocardio no mortal recurrente en un sujeto con una historia de infarto de miocardio puede comprender la administración al sujeto de una o más composiciones farmacéuticas de la invención.
Un método para tratar, disminuir la progresión de o estimular la regresión de la enfermedad aterosclerótica en un sujeto con necesidad del mismo puede comprender la administración a un sujeto con necesidad del mismo de una o más composiciones farmacéuticas de la invención.
25 Un método para inhibir la oxidación de las lipoproteínas en un sujeto con necesidad del mismo puede comprender la administración a un sujeto con necesidad del mismo de una o más composiciones farmacéuticas de la invención.
Un método para neutralizar radicales libres en un sujeto con necesidad del mismo puede comprender la administración a un sujeto con necesidad del mismo de una o más composiciones farmacéuticas de la invención.
Un método para inhibir la quelación de iones metálicos de lipoproteínas en un sujeto con necesidad del mismo puede comprender la administración a un sujeto con necesidad del mismo de una o más composiciones farmacéuticas de la invención.
35 Un método para tratar o prevenir niveles muy elevados de triglicéridos en suelo (por ejemplo hiperlipidemia de los Tipos IV y V) en un sujeto con necesidad del mismo puede comprender la administración al sujeto de una o más composiciones farmacéuticas de la invención.
En una realización, una composición farmacéutica de la invención se administra a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis diaria de eicosapentaenoato de etilo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de 25 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 50 a aproximadamente 3000 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 45 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 55 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 65 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente
imagen16
2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.
En otra realización, una composición farmacéutica de la invención se administra a un sujeto en una cantidad
5 suficiente para proporcionar una dosis diaria de derivado hidroxi de atorvastatina de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o
15 aproximadamente 500 mg.
Cualquiera de los métodos que se divulgan en el presente documento se puede usar en el tratamiento de un sujeto o sujetos que consumen una dieta tradicional occidental. Como tal, los métodos incluyen una etapa de identificar un sujeto como consumidor de una dieta occidental o consumidor de una dieta prudente y a continuación tratar el sujeto si se considera que el sujeto es un consumidor de dieta occidental. En el presente documento, la expresión "dieta occidental" se refiere por lo general a una dieta habitual que consiste en, en porcentaje de calorías totales, de aproximadamente un 45 % a aproximadamente un 50 % de carbohidratos, de aproximadamente un 35 % a aproximadamente un 40 % de grasas, y de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 15 % de proteínas. Una dieta occidental se puede caracterizar, como alternativa o adicionalmente, por ingestas relativamente elevadas
25 de carnes rojas y procesadas, dulces, granos refinados, y postres, por ejemplo más de un 50 %, más de un 60 % o más o un 70 % de las calorías totales provienen de estas fuentes.
Cualquiera de los métodos que se divulgan en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de un sujeto
o sujetos que consumen menos de (real o promedio) aproximadamente 150 g, menos de aproximadamente 125 g, menos de aproximadamente 100 g, menos de aproximadamente 75 g, menos de aproximadamente 50 g, menos de aproximadamente 45 g, menos de aproximadamente 40 g, menos de aproximadamente 35 g, menos de aproximadamente 30 g, menos de aproximadamente 25 g, menos de aproximadamente 20 g o menos de aproximadamente 15 g de pescado al día.
35 Cualquiera de los métodos que se divulgan en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de un sujeto
o sujetos que consumen menos de (real o promedio) aproximadamente 10 g, menos de aproximadamente 9 g, menos de aproximadamente 8 g, menos de aproximadamente 7 g, menos de aproximadamente 6 g, menos de aproximadamente 5 g, menos de aproximadamente 4 g, menos de aproximadamente 3 g, menos de aproximadamente 2 g al día de ácidos grasos omega-3 de fuentes dietéticas.
Cualquiera de los métodos que se divulgan en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de un sujeto
o sujetos que consumen menos de (real o promedio) aproximadamente 2,5 g, menos de aproximadamente 2 g, menos de aproximadamente 1,5 g, menos de aproximadamente 1 g, menos de aproximadamente 0,5 g, menos de aproximadamente 0,25 g, o menos de aproximadamente 0,2 g al día de EPA y DHA o derivado de cualquier fuente
45 dietética.
En una realización, una composición farmacéutica como se describe en el presente documento es para administración a un sujeto una vez o dos veces al día. En otra realización, 1, 2, 3 o 4 cápsulas, conteniendo cada una de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, se administran a un sujeto diariamente. En otra realización, 1 o 2 cápsulas, conteniendo cada una aproximadamente 1 g de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, se administran al sujeto por la mañana, por ejemplo entre aproximadamente las 5 am y aproximadamente las 11 am, y 1 o 2 cápsulas, cada una conteniendo aproximadamente 1 g de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento, se administran al sujeto por la tarde, por ejemplo entre aproximadamente las 5 pm y
55 aproximadamente las 11 pm.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por vía oral. Las expresiones "se puede administrar por vía oral" o "administración oral" en el presente documento incluyen cualquier forma de administración de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto donde el agente o composición se coloca en la boca del sujeto, ya se pueda tragar o no el agente o composición. Por lo tanto, "administración oral" incluye administración bucal y sublingual así como esofágica. En una realización, la composición está presente en una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda.
Una composición farmacéutica de la invención se puede formular como una o más unidades de dosificación. Las
65 expresiones "unidad de dosis" y "unidad de dosificación" en el presente documento se refieren a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuado para una sola
administración para proporcionar un efecto terapéutico. Tales unidades de dosificación se pueden administrar de una a una pluralidad (es decir, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2) de veces al día, o tantas veces como fuera necesario para obtener una respuesta terapéutica.
5 En otra realización, la invención proporciona cualquier composición farmacéutica de la invención para uso en el tratamiento de hipertrigliceridemia de moderada a grave en un sujeto con necesidad del mismo. Un sujeto puede tener una medida inicial del nivel de triglicéridos en ayunas de aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl y se le puede administrar una composición farmacéutica de la invención. En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g del éster de etilo del ácido eicosapentaenoico, donde la composición básicamente no contiene ácido docosahexaenoico.
Ejemplos
Ejemplo 1
15 Se realizó un experimento para someter a ensayo EPA, DHA, EPA + DHA con y sin ciertas estastinas y un derivado de estatina (por ejemplo, atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina e hidroxi-atorvastatina) en membranas modelo enriquecidas con los PUFA y colesterol a niveles que reproducen condiciones de enfermedad o de riesgo elevado de CV (es decir, hipercolesterolemia).
EPA y DHA se sometieron a ensayo individualmente a una concentración fija de 10,0 µM o en combinación a 5,65 µM y 4,35 µM (EPA y DHA, respectivamente), que es una proporción molar de 1,3:1. Los efectos separados y combinados de estos agentes en la formación de peróxido lipídico (LOOH) se examinaron a proporciones molares de colesterol con respecto a fosfolípidos (C/P) de 0,5:1, 1.0:1 y 1.5:1. Los niveles de hidroperóxidos lipídicos también
25 se midieron para EPA, DPH y EPA/DPH en membrana enriquecida en colesterol preparada en ausencia y presencia de una estatina.
La 1,2-dilinoleoil-3-sn-fosfatidilcolina (DLPC) se obtuvo en Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL) y se almacenó en cloroformo (25 mg/ml) a -80 ºC hasta su uso. El colesterol se obtuvo y se almacenó en cloroformo (10 mg/ml) a 20 ºC. Se preparó reactivo de color de CHOD-yoduro (reserva) de acuerdo con un procedimiento modificado por El-Saadani et al. (El-Saadani M, Esterbauer H, El-Sayed M, goher M, Nassar AY, Jurgens g. A spectrophotometric assay for lipid peroxides in serum lipoproteins using commercially available reagent. J Lipid Res 1989; 30: 627-30) consistía en K2HPO4 0,2 M, KI 0,12 M, NaN3 0,15 mM, molibdato amónico 10 µM, y 0,1 g/l de cloruro de benzalconio. Antes del uso experimental, el reactivo de CHOD sea activo mediante la adición de ácido etilendiamintetraacético
35 24 µM (EDTA), hidroxitolueno butilado 20 µM (BHT), y Triton X-100 al 0,2 %. La estatina se preparó en etanol justo antes del uso experimental y se añadió junto con componentes lipídicos que contenían cantidades fijas de EPA, DPH
o EPA/DPH a niveles equimolares. Los compuestos y lípidos se añadieron en combinación durante la preparación de la muestra de membrana para asegurar la incorporación total en las bicapas lipídicas.
Las muestras de membrana consistían en DLPC ± colesterol, con proporciones molares de colesterol con respecto a fosfolípido (C/P) que variaban de 0,5 a 1,5, se prepararon como sigue a continuación. Los componentes lipídicos (en cloroformo) se transfirieron a tubos de ensayo de 13 x 100 mm y se secó su cubierta en una corriente continua de gas nitrógeno a la vez que se mezclaba de forma vorticial. El lípido se co-secó con EPA, DPH o EPA/DPH preparado en ausencia o presencia de una estatina a niveles equimolares.
45 El disolvente residual se retiró mediante secado durante un mínimo de 3 h al vacío. Después de desecado, cada muestra de membrana se volvió a suspender en tampón de difracción (HEPES 0,5 mM, NaCl 154 mM, pH 7,3) para proporcionar una concentración final de fosfolípidos de 1,0 mg/ml. Se formaron vesículas multilamelares (MLV) mediante mezcla vorticial durante 3 minutos a temperatura ambiente. Bangham AD, Standish MM, Watkins JC. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids. J Mol Biol 1965; 13: 238-52. Inmediatamente después de la preparación inicial de MLV, se tomaron alícuotas de cada muestra de membrana para análisis de medida inicial (0 h) de peroxidación.
Todas las muestras de membrana lipídica se sometieron a autooxidación dependiente del tiempo por incubación a
55 37 ºC en un baño de agua en agitación, sin cubrir. A intervalos de 24 h se retiraron pequeñas alícuotas de cada muestra y se combinaron con 1,0 ml de reactivo de color de CHOD-yoduro activo. Para asegurar las lecturas espectrofotométricas dentro del intervalo óptimo de absorbancia, los volúmenes de muestra tomados para medida de la formación de peróxido lipídico se ajustaron para duración de la peroxidación e intervalo entre 100 y 10 µl. Las muestras de ensayo se cubrieron inmediatamente con papel de aluminio y se incubaron a temperatura ambiente durante > 4 h en ausencia de luz. Las absorbancias se midieron frente a un blanco de CHOD a 365 nm usando un espectrofotómetro DU-640 de Beckman.
El ensayo colorimétrico de CHOD se basa en la oxidación del yoduro (I-) con hidroperóxidos lipídicos (LOOH) y evoluciona de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
65
-
LOOH + 2H++ 3I-→ LOH + H2O + I3
imagen17
La cantidad de anión triyoduro (I3-) liberado en esta reacción es directamente proporcional a la cantidad de hidroperóxidos lipídicos presentes en la muestra de membrana. El valor de absortividad molar (ε) del I3-es 2,46 x 104 M-1 cm-1 a 365 nm.
5 Como se muestra en la Fig. 1, EPA, DHA y EPA/DHA más hidroxi-atorvastatina presentaban una formación de hidroperóxido lipídico significativamente inferior en comparación con el control.
Como se muestra en la Fig. 2, EPA más hidroxi-atorvastatina presentaban una formación de hidroperóxido lipídico significativamente inferior en comparación con EPA + atorvastatina, EPA + simvastatina o EPA + rosuvastatina.
10 Como se muestra en la Fig. 3, DHA más hidroxi-atorvastatina presentaban una formación de hidroperóxido lipídico significativamente inferior en comparación con DHA + atorvastatina, DHA + simvastatina o DHA + rosuvastatina.
Como se muestra en la Fig. 4, EPA/DHA más hidroxi-atorvastatina presentaban una formación de hidroperóxido 15 lipídico significativamente inferior que la EPA/DHA más atorvastatina.
Como se muestra en la Fig. 5, EPA, DHA y EPA/DHA más hidroxi-atorvastatina o rosuvastatina presentaban una formación de hidroperóxido lipídico significativamente inferior en comparación con el control.

Claims (7)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende (a) un derivado hidroxi de atorvastatina o una sal
    farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un aceite que comprende al menos un 95 %, en peso, de 5 eicosapentaenoato de etilo o al menos aproximadamente un 95 %, en peso, de docosahexaenoato de etilo.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 donde el aceite comprende al menos un 95 % en peso de eicosapentaenoato de etilo.
    10 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 donde el aceite comprende al menos un 95 % en peso ácido etil docosahexaenoico.
  3. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 donde el aceite comprende eicosapentaenoato de etilo y ácido
    etil docosahexaenoico. 15
  4. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 donde el derivado hidroxi de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre orto o para hidroxi-atorvastatina y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
    20 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 donde el derivado hidroxi de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan entre o-hidroxi atorvastatina, p-hidroxi atorvastatina, phidroxi atorvastatina cálcica, p-hidroxi atorvastatina disódica, p-hidroxi atorvastatina cálcica, o-hidroxi atorvastatina lactona, o-hidroxi atorvastatina-d5 cálcica, o-hidroxi atorvastatina-d5 disódica, o-hidroxi atorvastatina-d5 lactona, 2hidroxi atorvastatina disódica, p-hidroxi atorvastatina lactona, p-hidroxi atorvastatina-d5 cálcica, p-hidroxi
    25 atorvastatina-d5 lactona, y 4-hidroxi atorvastatina disódica.
  5. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente tocoferol en una cantidad de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 0,3 %, en peso.
    30 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 donde de aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 2 g de dicha composición están presentes en una cubierta de cápsula.
  6. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso en el tratamiento o la
    prevención de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular. 35
  7. 10. Una composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9 donde la enfermedad cardiovascular se selecciona entre hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad vascular, apoplejía, aterosclerosis, arritmia, hipertensión, e infarto de miocardio.
    40 11. Una composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 9 donde la enfermedad cardiovascular es la aterosclerosis.
    19
ES10819462.2T 2009-09-23 2010-09-23 Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma Active ES2554657T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24508609P 2009-09-23 2009-09-23
US245086P 2009-09-23
PCT/US2010/050005 WO2011038122A1 (en) 2009-09-23 2010-09-23 Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2554657T3 true ES2554657T3 (es) 2015-12-22

Family

ID=43757162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10819462.2T Active ES2554657T3 (es) 2009-09-23 2010-09-23 Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20110071176A1 (es)
EP (1) EP2480248B1 (es)
KR (1) KR101798670B1 (es)
AU (2) AU2010298222B2 (es)
BR (2) BR112012006692B8 (es)
CA (1) CA2775339C (es)
ES (1) ES2554657T3 (es)
IN (1) IN2012DN03314A (es)
MX (1) MX2012003555A (es)
NZ (1) NZ599061A (es)
RU (2) RU2758369C2 (es)
SG (1) SG10201405994UA (es)
WO (1) WO2011038122A1 (es)
ZA (1) ZA201202263B (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010028067A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
KR20110120866A (ko) 2009-01-12 2011-11-04 바이오키어 인코포레이티드 당뇨병 치료 조성물 및 치료방법
SG175390A1 (en) * 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
PT3278665T (pt) 2009-04-29 2020-11-19 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composição farmacêutica estável e métodos de utilização das mesmas
CN106074486A (zh) 2009-06-15 2016-11-09 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl‑c水平的组合物和方法
US20110071176A1 (en) 2009-09-23 2011-03-24 Amarin Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US9301938B2 (en) 2009-09-23 2016-04-05 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
NZ778131A (en) 2010-11-29 2023-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
RS57777B1 (sr) 2012-01-06 2018-12-31 Omthera Pharmaceuticals Inc Dpa-obogaćene kompozicije omega-3 polinezasićenih masnih kiselina u obliku slobodne kiseline
ES2891473T3 (es) 2012-01-06 2022-01-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
EP2846779A4 (en) 2012-05-07 2015-12-16 Omthera Pharmaceuticals Inc STATIN AND OMEGA-3 FATTY ACID COMPOSITIONS
US20130324607A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
EP4338805B1 (en) 2012-06-29 2025-06-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Eicosapentaenoic acid ethyl ester for use in reducing the risk of non-fatal myocardial infarction in a subject on statin therapy
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
KR101752700B1 (ko) * 2014-08-13 2017-07-03 한국유나이티드제약 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 스타틴계 약물을 포함하는 경구용 복합제제
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
KR20210110890A (ko) 2018-09-24 2021-09-09 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
US12427134B2 (en) 2019-11-12 2025-09-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject with atrial fibrillation and/or atrial flutter
AU2022263358A1 (en) 2021-04-21 2023-11-30 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (329)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527784B2 (en) 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
US4377526A (en) 1981-05-15 1983-03-22 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid and its esters
US4526902A (en) 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
CA1239587A (en) 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
JPS6135356A (ja) 1984-07-27 1986-02-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 血液脂質脂肪酸の分析方法
EP0347509A1 (en) 1988-06-21 1989-12-27 Century Laboratories Inc. A process of extraction and purification of polyunsaturated fatty acids from natural sources
US4920098A (en) 1986-09-17 1990-04-24 Baxter International Inc. Nutritional support or therapy for individuals at risk or under treatment for atherosclerotic vascular, cardiovascular, and/or thrombotic diseases
EP0273708B1 (en) 1986-12-26 1994-03-23 Sagami Chemical Research Center Process for production of eicosapentaenoic acid
JPS63185390A (ja) 1987-01-27 1988-07-30 Suntory Ltd 藻類によるエイコサペンタエン酸の製造方法
US5252333A (en) 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
US5198468A (en) 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US4843095A (en) 1987-08-07 1989-06-27 Century Laboratories, Inc. Free fatty acids for treatment or propyhlaxis of rheumatoid arthritis arthritis
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US5116871A (en) 1988-09-13 1992-05-26 Efamol Holdings Plc Fatty acid therapy and compositions for the treatment of myalgic encephalomyelitis
GB2223943A (en) 1988-10-21 1990-04-25 Tillotts Pharma Ag Oral disage forms of omega-3 polyunsaturated acids
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
JP2839276B2 (ja) 1989-01-23 1998-12-16 日本分光工業株式会社 超臨界流体抽出・分離方法及び装置
US5457130A (en) 1989-03-20 1995-10-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Eicosapentaenoic acid used to treat cachexia
GB8906369D0 (en) 1989-03-20 1989-05-04 Tisdale Michael J Eicosapentaenoic acid
DK95490D0 (da) 1990-04-18 1990-04-18 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til fremstilling af triglycerid og triglyceridsammensaetning
CA2043615C (en) 1990-06-04 2001-08-14 Kazuhiko Hata Method of producing eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof
GB9012651D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Efamol Holdings Essential fatty acid treatment
JP3103588B2 (ja) 1990-11-16 2000-10-30 持田製薬株式会社 リポプロテイン（ａ）低下剤
SE9101642D0 (sv) 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
US5215630A (en) 1991-06-04 1993-06-01 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Method of purifying eicosapentaenoic acid or the ester derivative thereof by fractional distillation
AU2384292A (en) 1991-07-30 1993-03-02 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
DE4133694C2 (de) 1991-10-11 1993-10-07 Fresenius Ag Verwendung einer Emulsion mit mehrfach ungesättigten Fettsären zur i.v.-Verabreichung zur Behandlung von Hauterkrankungen
JP3400466B2 (ja) * 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JPH0649479A (ja) 1992-07-28 1994-02-22 Maruha Corp ω−３不飽和脂肪酸系化合物の安定化法
US5888541A (en) 1992-08-21 1999-03-30 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
GB9217780D0 (en) 1992-08-21 1992-10-07 Efamol Holdings Fatty acid treatment
JPH0692847A (ja) 1992-09-11 1994-04-05 Mochida Pharmaceut Co Ltd 骨粗鬆症治療剤
WO1994010125A1 (en) 1992-10-27 1994-05-11 Sandoz Ltd. Glycerin derivatives and uses thereof
GB9300125D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Scotia Holdings Plc Compositions containing esters of unsaturated fatty acids
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
GB9318611D0 (en) 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JP3325995B2 (ja) 1994-02-28 2002-09-17 ミサワホーム株式会社 パネル接合構造
GB9403857D0 (en) 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
GB9404483D0 (en) 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5760081A (en) 1994-05-10 1998-06-02 The General Hospital Corporation Omega 3 fatty acids in the prevention of ventricular fibrillation
JP3368100B2 (ja) 1994-06-02 2003-01-20 キヤノン株式会社 静電荷像現像用トナー
AU711482B2 (en) 1994-06-28 1999-10-14 Scotia Holdings Plc Compositions for treatment of diabetic complications
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
JP2780154B2 (ja) 1995-02-17 1998-07-30 株式会社ヤクルト本社 ヨーグルト
JPH0840981A (ja) 1995-03-24 1996-02-13 Nissui Pharm Co Ltd エイコサペンタエノイルグリセライド
MY118354A (en) 1995-05-01 2004-10-30 Scarista Ltd 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds
GB9509764D0 (en) 1995-05-15 1995-07-05 Tillotts Pharma Ag Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids
JPH0959206A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Nippon Oil & Fats Co Ltd エイコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸エステルの製造方法
GB9519661D0 (en) 1995-09-27 1995-11-29 Scotia Holdings Plc Fatty acid treatment
US5763496A (en) 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
AU2738497A (en) 1996-04-24 1997-11-12 Brigham And Women's Hospital Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US6248398B1 (en) 1996-05-22 2001-06-19 Applied Materials, Inc. Coater having a controllable pressurized process chamber for semiconductor processing
TW425285B (en) 1996-06-10 2001-03-11 Viva America Marketing Inc Fish oil and garlic nutritive supplement
US5861399A (en) 1996-07-17 1999-01-19 Heart Care Partners Methods and compositions for the rapid and enduring relief of inadequate myocardial function
US20020055539A1 (en) 1996-10-02 2002-05-09 Bockow Barry I. Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
CN1109543C (zh) 1996-10-11 2003-05-28 斯卡里斯塔有限公司 包括二十碳五烯酸和/或十八碳四烯酸的药物制剂
EP0843972B1 (en) 1996-11-20 2002-07-31 N.V. Nutricia Nutritional composition comprising fats for the treatment of the metabolic syndrome
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531150B1 (en) 1997-10-30 2003-03-11 Morishita Jintan Co., Ltd. Encapsulated unsaturated fatty acid substance and method for producing the same
PL341397A1 (en) * 1997-11-25 2001-04-09 Warner Lambert Co Inhibition of lipoprotein oxidation
WO1999029316A1 (en) 1997-12-10 1999-06-17 Severson, Mary, L. Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
NZ500703A (en) 1998-11-04 2001-06-29 F Preparation of food-grade marine edible oils by treatment with silica, vacuum steam deodorisation and addition of a herb extract
US20020055529A1 (en) 1998-12-02 2002-05-09 Bisgaier Charles Larry Method for treating alzheimer's disease
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
CA2260397A1 (en) 1999-01-29 2000-07-29 Atlantis Marine Inc. Method of converting rendered triglyceride oil from marine sources into bland, stable food oil
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6193999B1 (en) 1999-03-01 2001-02-27 Banner Pharmacaps, Inc. Gum acacia substituted soft gelatin capsules
AU2903300A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Ida Royalty Aps Novel pharmaceuticals, dietary supplements and cosmetic compositions, and the use of certain mixtures for preparing medicament or a dietary supplement for thetreatment or prevention of inflammation, hypersensitivity reactions or pain
CA2362515C (en) 1999-03-04 2008-07-15 Suntory Limited Utilization of material containing docosapentaenoic acid
US20020054871A1 (en) 1999-04-12 2002-05-09 Yadong Huang Methods and compositions for use in the treatment of hyperlipidemia
JP2001025519A (ja) 1999-05-11 2001-01-30 Mamiya Op Co Ltd ゴルフクラブ用シャフト
US7112609B2 (en) 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
DK1072198T3 (da) 1999-07-28 2008-09-22 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Præparat til anvendelse som medikament og/eller ernæringstilskud
AU6813700A (en) 1999-08-30 2001-03-26 Ocean Nutrition Canada Ltd. A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
JP4170542B2 (ja) 1999-11-18 2008-10-22 日油株式会社 高度不飽和脂肪酸誘導体の製造方法及び高純度エイコサペンタエン酸誘導体
EP1125914A1 (en) 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
KR20070104953A (ko) 2000-03-17 2007-10-29 아지노모토 가부시키가이샤 신경 장애용 약제
DK1157692T3 (da) 2000-05-22 2006-02-06 Pro Aparts Investimentos E Con Sammensætning af fedtsyrer indeholdende mindst 80 vægt-% EPA og DHA, derivater deraf og farmaceutisk anvendelse deraf
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
GB0016045D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
GB0016452D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Kilgowan Limited Vitamin K and essential fatty acids
JP4391673B2 (ja) 2000-08-08 2009-12-24 花王株式会社 油脂組成物
CZ2003390A3 (en) * 2000-08-15 2004-03-17 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination of a cetp inhibitor and atorvastatin
US6383482B1 (en) 2000-08-24 2002-05-07 Vitacost.Com, Inc. Weight loss composition containing green tea, hydroxycitric acid, 5-hydroxytryptophan, glucomannan, picolinate and lactobacillus
GB0101198D0 (en) 2001-01-17 2001-02-28 Scherer Technologies Inc R P Ingestible compositions containing an odoriferous oil
WO2002057795A2 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cambridge Scientific, Inc. Methods of diagnosis and treatment of osteoporosis
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
ATE291910T1 (de) 2001-05-30 2005-04-15 Laxdale Ltd Verwendung von coenzym q (ubiquinone) und eikosapentaensäure (epa) für die behandlung von non-hodgkin's lymphoma und psychiatrischen oder neurologischen erkrankungen
US20120214771A1 (en) 2001-07-27 2012-08-23 Fontini Sampalis Compositions for treatment of cardiometabolic disorders
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US20040018248A1 (en) * 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
ITMI20020269A1 (it) 2002-02-12 2003-08-12 Victorix Assets Ltd Uso di steri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 in pazienti con insufficienza cardiaca
JP2003306690A (ja) 2002-02-18 2003-10-31 Nooburu:Kk 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物
US20030166614A1 (en) 2002-03-01 2003-09-04 Harrison Stanley F. Method for reducing cholesterol and triglycerides
CN1665496B (zh) 2002-05-03 2010-05-05 派普生物保健品公司 Epa和dha在制备二级预防神经性疾患的药物中的用途
ES2524000T3 (es) 2002-06-05 2014-12-03 Teva Czech Industries S.R.O. Reducción de la reticulación de la gelatina
CA2390820A1 (en) 2002-06-17 2003-12-17 St. Vincent's Hospital Sydney Limited Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease
US20040001874A1 (en) 2002-06-24 2004-01-01 Vital Living, Inc. Safe and effective nutritional supplement formulations and associated regimens adapted to prevent and/or treat targeted diseases or medical or health conditions, and related methods
EP1517667A2 (en) 2002-07-02 2005-03-30 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for reduction of inflammatory symptoms and/or biomarkers in female subjects
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
US20080200453A1 (en) 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
WO2004017958A1 (ja) 2002-08-20 2004-03-04 Nikken Chemicals Co., Ltd. 軟カプセル剤
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
KR20050083960A (ko) 2002-11-22 2005-08-26 닛폰 스이산 가부시키가이샤 고도 불포화 지방산, 그 염, 또는 그 에스테르를 함유하는외용 조성물
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
GB0228079D0 (en) 2002-12-02 2003-01-08 Laxdale Ltd Huntington's Disease
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
GB0301701D0 (en) 2003-01-24 2003-02-26 Ensay Ltd Psoriasis and Eicosapentaenoic acid
MXPA05008216A (es) 2003-01-31 2005-10-05 Procter & Gamble Medios para mejorar la apariencia del tejido queratinoso mamifero.
EP1602372B1 (en) 2003-02-07 2016-08-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for improving prognosis for subarachnoid hemorrhage
CA2516333C (en) 2003-02-21 2011-08-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for reducing side effects in ribavirin / interferon combination therapy
WO2004078166A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
MXPA05009933A (es) 2003-03-18 2005-11-04 Novartis Ag Composiciones que comprenden acidos grasos y aminoacidos.
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US6846942B2 (en) 2003-05-20 2005-01-25 David Rubin Method for preparing pure EPA and pure DHA
US7205329B2 (en) 2003-05-30 2007-04-17 Microbia, Inc. Modulators of CRTH2 activity
EP1637134A4 (en) 2003-06-20 2010-01-27 Mochida Pharm Co Ltd COMPOSITION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF VARICES
WO2005020785A2 (en) 2003-07-15 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Discovery of the microorganism that causes the human autoimmune disease, primary biliary cirrhosis
CA2536111A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Wockhardt Limited Oral compositions for treatment of diseases
AU2004290051A1 (en) 2003-11-12 2005-05-26 E.I. Dupont De Nemours And Company Delta-15 desaturases suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oilseed plants and oleaginous yeast
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
EP1711173A2 (en) 2003-12-31 2006-10-18 Igennus Limited Formulation containing an eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or ester thereof
IL159729A0 (en) 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
GB0403247D0 (en) 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1591114A1 (en) 2004-03-12 2005-11-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Use of metformin and orlistat for the treatment or prevention of obesity
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
US7923043B2 (en) 2004-03-30 2011-04-12 Theta Biomedical Consulting & Development Co., Inc. Method for protecting humans against superficial vasodilator flush syndrome
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
WO2005114190A2 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Methods of identifying biomarkers
TW200613009A (en) 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
GB0413729D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
GB0413730D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition and its use
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
ITRM20040395A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione comprendente statine e acidi grassi omega 3.
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
WO2006017627A2 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Barry Sears Dietary compositions comprising docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid and use thereof for treating insulin resistance
JP2008509154A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法
EP1782807B1 (en) 2004-08-18 2017-08-09 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
ES2342090T3 (es) 2004-08-25 2010-07-01 Essentialis, Inc. Formulaciones farmaceuticas de agentes de apertura de canales de potasio dependientes de atp y usos de los mismos.
CN1759834B (zh) 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
EP1802287A2 (en) 2004-09-27 2007-07-04 Sigmoid Biotechnologies Limited Minicapsule formulations
US20100021555A1 (en) 2004-10-15 2010-01-28 Karl Geiringer Compositions containing high omega-3 and low saturated fatty acid levels
FR2878747B1 (fr) 2004-12-03 2007-03-30 Pierre Fabre Medicament Sa Utilisation d'acide(s) gras omega-3 pour le traitement de l'hypercholesterolemie causee par un traitement anti-retroviral chez les patients infectes par le vih
US20090239927A1 (en) 2004-12-06 2009-09-24 George Bobotas Statin and Omega-3 Fatty Acids For Lipid Therapy
CA2589654C (en) 2004-12-06 2016-02-16 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Omega-3 fatty acids and dyslipidemic agent for lipid therapy
CN101098690A (zh) 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20070191467A1 (en) 2004-12-06 2007-08-16 Reliant Pharmaceutical, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for lipid therapy
US20060135610A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
GB2421909A (en) 2004-12-23 2006-07-12 Laxdale Ltd Pharmaceutical compositions comprising EPA and methods of use
EP1834639B8 (en) 2005-01-04 2016-12-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedial agent for fat toxicity
US20080200707A1 (en) 2005-01-04 2008-08-21 Mochida-Pharmaceuticals Pharmaceutical Co., Ltd. Lipotoxicity Relieving Agent
AU2006204334B2 (en) 2005-01-10 2012-02-23 Cortendo Ab (Publ) Methods and compositions for treating diabetes, metabolic syndrome and other conditions
US20060172012A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Finley John W Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks
US20060189682A1 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Payne Joseph E Water soluble prodrugs of COX-2 inhibitors
US20080139604A1 (en) 2005-02-17 2008-06-12 Shaun Fitzpatrick Method of Treating Atherosclerosis, Dyslipidemias and Related Conditions
US20100254951A1 (en) 2005-02-22 2010-10-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Nerve Regeneration Promoting Agent
KR20070108945A (ko) 2005-03-08 2007-11-13 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 스타틴과 오메가-3 지방산 및 그 조합물을 이용한 치료
BRPI0613704A2 (pt) 2005-07-08 2011-02-01 Mochida Pharm Co Ltd composição para impedir o inìcio e/ou a recorrência de eventos cardiovasculares
KR20080037674A (ko) 2005-07-18 2008-04-30 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 아제티디논계 콜레스테롤 흡수 억제제 및 오메가-3 지방산및 이들의 조합물로의 치료
RU2290185C1 (ru) 2005-07-26 2006-12-27 Дмитрий Николаевич Мясников Композиция для нормализации липидного обмена и снижения массы тела и способ её получения
MX2008001282A (es) 2005-07-28 2008-03-24 Reliant Pharmaceuticals Inc Tratamiento con bloqueadores del canal del calcio de dihidropiridina y acidos grasos omega-3 y un producto de combinacion de los mismos.
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
RU2302248C2 (ru) * 2005-08-30 2007-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр Средство, обладающее липидкорригирующими, гипокоагуляционными и антиоксидантными свойствами
US7405302B2 (en) 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20090227602A1 (en) * 2005-10-28 2009-09-10 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US20070105793A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Curt Hendrix Compositions and methods using nicotinic acid for treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia nd cardiovascular disease
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
US8962682B2 (en) 2005-11-11 2015-02-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Jelly composition
WO2007058523A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 N.V. Nutricia Composition with docosapentaenoic acid
RU2395280C2 (ru) 2005-11-21 2010-07-27 Тева Фармасьютикл Индастриес Лтд. Фармацевтическая лекарственная форма аторвастатина
NZ569068A (en) 2005-12-20 2011-11-25 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations of EPA and DHA
EP1800675B1 (en) 2005-12-23 2011-05-18 N.V. Nutricia Composition comprising polyunsaturated fatty acids, proteins, manganese and/or molybden and nucleosides/nucleotides for treating dementia
WO2007081773A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Reliant Pharmaceuticals, Inc Treatment of fatty liver
EP1905424A3 (en) 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
EP1982710B1 (en) 2006-02-07 2013-12-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for prevention of recurrence of stroke
JP2010517931A (ja) 2006-02-14 2010-05-27 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ媒介性の疾患または状態の予防または治療用のｆｘｒリガンドとしての胆汁酸誘導体
US8784886B2 (en) 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
EP2081550B2 (en) 2006-03-09 2021-05-26 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
WO2007128801A1 (en) 2006-05-08 2007-11-15 Novartis Ag Combination of organic compounds
CA2653787C (en) 2006-05-31 2016-06-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for preventing the occurrence of cardiovascular event in multiple risk patient
US20070292501A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Udell Ronald G Chewable soft gelatin capsules
CA2656311C (en) 2006-07-05 2016-06-21 Photonz Corporation Limited Ultra pure epa and polar lipids produced in largely heterotrophic culture
WO2008012329A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 V. Mane Fils Seamless capsules containing high amounts of polyunsaturated fatty acids and a flavouring component
US20080085911A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Statin and omega-3 fatty acids for reduction of apo-b levels
CN101553221A (zh) 2006-10-10 2009-10-07 瑞莱恩特医药品有限公司 用于降低APO-B水平的抑制素和ω-3脂肪酸
JP2010506920A (ja) 2006-10-18 2010-03-04 リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｌｐ−ｐｌａ２濃度を減少させるためのオメガ−３脂肪酸
US20080306154A1 (en) 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
US20080125490A1 (en) 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
JP5345402B2 (ja) 2007-01-17 2013-11-20 持田製薬株式会社 血栓もしくは塞栓に関連する疾患の予防又は治療用組成物
CA2676485A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of insulin resistance, diabetes, and diabetes-associated dyslipidemia
US20080185198A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Steven Mark Jones Next generation hybrid III parallel/series hybrid system
WO2008098375A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Centre De Recherche Sur Les Biotechnologies Marines Polyunsaturated fatty acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof
CA2677036A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Bioriginal Food & Science Corp. Soft gelatin capsule shells containing oil soluble flavoring and methods of making the same
WO2008115529A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising omega-3 fatty acids and cetp inhibitors
WO2008145170A1 (de) 2007-05-31 2008-12-04 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zum konfigurieren einer automatisierungsanlage
US20080299187A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Joar Opheim Substances for Reducing Occurence of Major Cardiac Events in Humans
AU2008272135B2 (en) 2007-06-29 2013-10-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Seamless capsule
WO2009043834A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Neurosearch A/S Pharmaceutical compositions of 5-hydr0xytrypt0phan and serotonin-enhancing compound
JP2011507518A (ja) 2007-12-20 2011-03-10 アボット・ラボラトリーズ 安定な栄養粉末
US8361534B2 (en) 2007-12-20 2013-01-29 Abbott Laboratories Stable nutritional powder
MX2010007609A (es) 2008-01-10 2010-08-04 Takeda Pharmaceutical Formulacion de capsula.
US20090182049A1 (en) 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
EP2291499B1 (en) 2008-05-15 2020-02-12 Basf As Krill oil process
EP2279734A4 (en) 2008-05-20 2013-05-01 Mochida Pharm Co Ltd COMPOSITION FOR PREVENTING A CARDIOVASCULAR EVENT IN HIGH-RISK PATIENTS
US20110082119A1 (en) 2008-06-13 2011-04-07 Takashi Yano Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
US20110092592A1 (en) 2008-06-13 2011-04-21 Takashi Yano Diagnosis and treatment of hepatic disorder
US20110105510A1 (en) 2008-06-17 2011-05-05 Hiroshi Ishikawa Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis
WO2010004982A1 (ja) 2008-07-07 2010-01-14 持田製薬株式会社 脂質異常症の改善または治療薬
WO2010028067A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US9006285B2 (en) 2008-09-30 2015-04-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatitis C
US20100130608A1 (en) 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
US20120035105A1 (en) 2009-01-09 2012-02-09 Sdg, Inc. Insulin Therapies for the Treatment of Diabetes, Diabetes Related Ailments, and/or Diseases or Conditions Other Than Diabetes or Diabetes Related Ailments
US9023820B2 (en) 2009-01-26 2015-05-05 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for silencing apolipoprotein C-III expression
KR101383006B1 (ko) 2009-02-10 2014-04-08 아마린 파마, 인크. 고중성지방혈증 치료 방법
ES2894340T3 (es) 2009-03-09 2022-02-14 Basf As Composiciones que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y un tensioactivo, y métodos y usos de las mismas
US8241672B2 (en) 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20120046251A1 (en) 2009-04-06 2012-02-23 The Regents Of The University Of California Inhibitors of soluble epoxide hydrolase to inhibit or prevent niacin-induced flushing
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
PT3278665T (pt) 2009-04-29 2020-11-19 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composição farmacêutica estável e métodos de utilização das mesmas
CA2972063C (en) 2009-05-22 2019-12-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid
CN106074486A (zh) 2009-06-15 2016-11-09 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加ldl‑c水平的组合物和方法
RU2402326C1 (ru) 2009-06-22 2010-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) Способ коррекции инсулинорезистентности при метаболическом синдроме
US8557275B2 (en) 2009-07-23 2013-10-15 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to alleviate joint pain using a mixture of fish oil and fish oil derived, choline based, phospholipid bound fatty acid mixture including polyunsaturated EPA and DHA
WO2011028689A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
US20110071176A1 (en) 2009-09-23 2011-03-24 Amarin Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising omega-3 fatty acid and hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
EP2490026A4 (en) 2009-10-16 2013-08-21 Mochida Pharm Co Ltd MARKER ASSOCIATED WITH NON ALCOHOLIC STÉATOHÉPATITE
US9717703B2 (en) 2009-10-16 2017-08-01 Glaxosmithkline Llc Emulsion and emulsion preconcentrate compositions comprising omega-3 fatty acids and uses thereof are disclosed
MX337605B (es) 2010-01-08 2016-03-10 Catabasis Pharmaceuticals Inc Derivados de fumarato de acido graso y sus usos.
WO2011087981A2 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
RU2606853C2 (ru) 2010-03-04 2017-01-10 Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед (Апил) Композиции и способы лечения и/или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания
US8846321B2 (en) 2010-03-12 2014-09-30 President And Fellows Of Harvard College Association of levels of HDL-cholesterol apolipoprotein CIII with the risk of coronary heart disease and cardiovascular events
US8663704B2 (en) 2010-04-30 2014-03-04 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans
US20130156892A1 (en) 2010-05-05 2013-06-20 St. Giles Foods Limited Edible compositions and methods of manufacturing edible compositons
US8609138B2 (en) 2010-06-30 2013-12-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ω3 fatty acid compound preparation
WO2012032414A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture, a surfactant, and a statin
US10557856B2 (en) 2010-09-24 2020-02-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Biomarkers of renal injury
WO2012054555A2 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Glycomark, Inc. Improved identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
CN103338762B (zh) 2010-11-09 2015-03-25 持田制药株式会社 血糖值上升抑制剂
NZ778131A (en) 2010-11-29 2023-03-31 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
EP2502506A1 (en) 2011-03-21 2012-09-26 Abbott Laboratories Methods for improving bone health in infants using long chain polyunsaturated fatty acids
KR101310710B1 (ko) 2011-03-23 2013-09-27 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 에스테르 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 조성물
US20120264824A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
SG194671A1 (en) 2011-04-27 2013-12-30 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation of apolipoprotein ciii (apociii) expression
US20130095179A1 (en) 2011-09-15 2013-04-18 Omthera Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating, reversing, inhibiting or preventing resistance to antiplatelet therapy
EP2775837A4 (en) 2011-11-07 2015-10-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd METHODS OF TREATING HYPERTRIGLYCERIDEMIA
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
EP2792746A4 (en) 2011-12-12 2015-09-16 Nat Cerebral & Cardiovascular Ct OLIGONUCLEOTIDE AND THERAPEUTIC FOR HYPERLIPIDEMIA WITH THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
ES2891473T3 (es) 2012-01-06 2022-01-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
WO2013136277A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Unimark Remedies Ltd. Pharmaceutical compositions for treatment of cardiovascular diseases
JP6359517B2 (ja) 2012-03-30 2018-07-18 サンシリオ アンド カンパニー, インコーポレイテッドSancilio & Company, Inc. ω−３脂肪酸エステル組成物
EP2846779A4 (en) 2012-05-07 2015-12-16 Omthera Pharmaceuticals Inc STATIN AND OMEGA-3 FATTY ACID COMPOSITIONS
CN104271127A (zh) 2012-05-15 2015-01-07 持田制药株式会社 高血中高敏c反应蛋白患者的心血管疾病初级预防剂
JP6473414B2 (ja) 2012-05-30 2019-02-20 クラリアント・ファイナンス・（ビーブイアイ）・リミテッド 向上した泡品質及びより高い粘度を有する、アミノ酸系界面活性剤、ベタイン類及びｎ−メチル−ｎ−アシルグルカミンを含む組成物
US20140080850A1 (en) 2012-06-05 2014-03-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US20130324607A1 (en) 2012-06-05 2013-12-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypercholesterolemia
EP2861227A4 (en) 2012-06-17 2016-01-27 Matinas Biopharma Inc OMEGA-3 PENTAIC ACID COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP4338805B1 (en) 2012-06-29 2025-06-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Eicosapentaenoic acid ethyl ester for use in reducing the risk of non-fatal myocardial infarction in a subject on statin therapy
WO2014004993A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing ldl-p
US20140004183A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
US20140005264A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating pediatric metabolic syndrome
US20140005265A1 (en) 2012-06-29 2014-01-02 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods for treating hypertriglyceridemia
US9539230B2 (en) 2012-09-28 2017-01-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for reducing new-onset diabetes
US9486433B2 (en) 2012-10-12 2016-11-08 Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP2719382A1 (en) 2012-10-12 2014-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Ethyl Eicosapentanoate and Pharmaceutical Compositions Comprising Ethyl Eicosapentanoate as an Active Ingredient for Use in the Treatment of Non-Alcoholic Steatohepatitis
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US20140213648A1 (en) 2012-12-31 2014-07-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of increasing epa blood levels
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
US20140221358A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and diazoxide and methods of use thereof
US20140221676A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US20140221452A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and 5-htp and methods of use thereof
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
US20140242216A1 (en) 2013-02-24 2014-08-28 Mead Johnson Nutrition Company Amino Acid And Protein Hydrolysate Based Formulas With A Stable Emulsion System
US20140249220A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for reducing a fatty acid desaturation index in a subject in need thereof
WO2014134466A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited. Co-administration of atorvastatin and ethyl eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20140249225A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20140249214A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of warfarin and ethyl eicosapentaenoate
US20140255537A1 (en) 2013-03-11 2014-09-11 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional Compositions Containing an Enriched Lipid Fraction and Uses Thereof
US9661874B2 (en) 2013-03-11 2017-05-30 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing structured fat globules and uses thereof
US20140271907A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and krill oil and methods of use thereof
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140275252A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating traumatic brain injury
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9889108B2 (en) 2013-03-15 2018-02-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US20140322314A1 (en) 2013-04-29 2014-10-30 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 Fatty Acid Formulations for Use as Pharmaceutical Treatment
US20140357717A1 (en) 2013-06-04 2014-12-04 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015008848A1 (ja) 2013-07-18 2015-01-22 持田製薬株式会社 ω３脂肪酸の自己乳化組成物
US9801843B2 (en) 2013-07-18 2017-10-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of ω3 fatty acid
WO2015021141A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder in a subject on apo-c3 modulating therapy
US20150051282A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating a cardiovascular disorder and/or joint pain in a subject on glucosamine therapy
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US20150073050A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015053379A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
WO2015066512A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
KR102374499B1 (ko) 2014-04-11 2022-03-14 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 Nafld 및 nash 의 치료
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
WO2015195662A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
JP2017531306A (ja) 2014-08-01 2017-10-19 ウェスタン・ミシガン・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイションＷｅｓｔｅｒｎ Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ 自立式電子デバイス
MY185428A (en) 2015-01-21 2021-05-19 Mochida Pharm Co Ltd Self-emulsifying composition of ?-3 fatty acid
CA2974495C (en) 2015-01-21 2023-05-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. .omega.-3 fatty acid self-emulsifying composition
US20180028480A1 (en) 2015-03-02 2018-02-01 Richard Preston Mason Methods of reducing or preventing oxidative modification of membrane polyunsaturated fatty acids
US20170151202A1 (en) 2015-09-09 2017-06-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense ldl or membrane polyunsaturated fatty acids
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
SI3275438T1 (sl) 2016-07-29 2021-05-31 Kowa Company, Ltd. Metode preprečevanja kardiovaskularnih dogodkov pri dislipidemični populaciji z rezidualnim tveganjem
WO2018213663A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function
US20190054054A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods reducing or preventing oxidation of high density lipoprotein (HDL)
US20190054058A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of Treating or Preventing Bone Loss
US20190209506A1 (en) 2018-01-09 2019-07-11 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of ldl or lipid membranes in a subject in need thereof
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
US20190275057A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and Methods for Lowering Triglycerides in a Subject with Reduced Kidney Function and Diabetes Mellitus
SG11202101562UA (en) 2018-08-17 2021-03-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the need for peripheral arterial revascularization in a statin-treated subject
KR20210110890A (ko) 2018-09-24 2021-09-09 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법
CN113164426A (zh) 2018-09-26 2021-07-23 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 用于治疗或预防由暴露于空气污染引起的疾病和/或病症的组合物和方法
WO2020168251A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a statin-treated subject by increasing serum and plasma epa and dpa levels

Also Published As

Publication number Publication date
NZ599061A (en) 2014-05-30
BR112012006692B1 (pt) 2021-04-13
US10493058B2 (en) 2019-12-03
US11007173B2 (en) 2021-05-18
AU2010298222A1 (en) 2012-04-19
WO2011038122A1 (en) 2011-03-31
ZA201202263B (en) 2013-06-26
RU2758369C2 (ru) 2021-10-28
CA2775339C (en) 2017-03-28
BR112012006692A2 (pt) 2017-02-21
US20150265574A1 (en) 2015-09-24
BR122019016628B8 (pt) 2021-07-27
AU2016269422A1 (en) 2016-12-22
US20110071176A1 (en) 2011-03-24
AU2016269422B2 (en) 2018-07-26
CA2775339A1 (en) 2011-03-31
RU2017112737A (ru) 2019-01-25
RU2017112737A3 (es) 2020-06-25
US20200093790A1 (en) 2020-03-26
SG10201405994UA (en) 2014-10-30
KR20120083408A (ko) 2012-07-25
RU2012116079A (ru) 2013-10-27
MX2012003555A (es) 2012-07-03
KR101798670B1 (ko) 2017-11-16
AU2010298222B2 (en) 2017-01-05
EP2480248B1 (en) 2015-09-02
BR122019016628B1 (pt) 2021-02-23
EP2480248A4 (en) 2013-05-15
IN2012DN03314A (es) 2015-10-23
EP2480248A1 (en) 2012-08-01
BR112012006692B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2554657T3 (es) Composición farmacéutica que comprende ácido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y métodos de uso de la misma
US20220323394A1 (en) Compositions and Methods for Lowering Triglycerides Without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy
US11185525B2 (en) Methods of reducing apolipoprotein C-III
JP6419927B2 (ja) 対象の高感度（ｈｓ−ｃｒｐ）のレベルを低下させる組成物および方法
US20190060308A1 (en) Pharmaceutical composition comprising an omega-3 fatty acid and a hydroxy-derivative of a statin and methods of using same
US10966968B2 (en) Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
US20200108041A1 (en) Methods of reducing ldl-p
US20150073050A1 (en) Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
TW202027737A (zh) 用於治療或預防由暴露於空氣污染導致之疾病及/或病症之組合物及方法
US20140004183A1 (en) Methods for treating cardiovascular disease in statin-tolerant subjects
US20150250757A1 (en) Methods for treating hypertriglyceridemia