ES2554788T3 - Compuestos Heterocíclicos de Fenoximetilo - Google Patents

Compuestos Heterocíclicos de Fenoximetilo Download PDF

Info

Publication number
ES2554788T3
ES2554788T3 ES13150322.9T ES13150322T ES2554788T3 ES 2554788 T3 ES2554788 T3 ES 2554788T3 ES 13150322 T ES13150322 T ES 13150322T ES 2554788 T3 ES2554788 T3 ES 2554788T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disorder
disorders
mmol
dementia
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13150322.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Gideon Shapiro
Amy Ripka
Richard Chesworth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Forum Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Forum Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forum Pharmaceuticals Inc filed Critical Forum Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2554788T3 publication Critical patent/ES2554788T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de 4-(4-(imidazo[1,2-b] piridazin-2-ilmetoxi)fenil)-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC, en donde el trastorno del SNC es uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Huntington, esquizofrenia y condiciones esquizo-afectivas, trastornos delirantes, psicosis inducidas por fármacos, pánico y trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de estrés postraumático, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos bipolares, trastornos de personalidad del tipo paranoide, trastornos de la personalidad del tipo esquizoide, psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, fenciclidina, opioides alucinógenos u otras psicosis inducidas por fármacos, disquinesia o condiciones coreiformes que incluyen disquinesia inducidas por agonistas de la dopamina, terapias dopaminérgicas, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, síntomas psicóticos asociados con otras enfermedades neurodegenerativas que incluyen la enfermedad de Alzheimer, condiciones distónicas tales como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía de torsión, y la disquinesia tardía, trastornos del estado de ánimo incluyendo episodios depresivos mayores, depresión postapoplejía, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual, demencia, incluyendo pero no limitado a la demencia por infarto múltiple, demencia relacionada con el SIDA, y demencia neurodegenerativa,

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Compuestos Heterociclicos de Fenoximetilo Antecedentes
Las fosfodiesterasas clclicas son enzimas intracelulares que, a traves de la hidrolisis de los nucleotidos clclicos AMPc y GMPc, regulan los niveles de estos nucleotidos monofosfato que sirven como segundos mensajeros en la cascada de senalizacion de los receptores acoplados a protelna G. En las neuronas, las PDE tambien juegan un papel en la regulacion de las quinasas dependientes de GMPc y AMPc aguas abajo que desfosforilan protelnas implicadas en la regulacion de la transmision sinaptica y la homeostasis. Hasta la fecha, se han identificado nueve familias de PDE diferentes que estan codificadas por 21 genes. Las PDE contienen un dominio regulador N-terminal variable y un dominio catalltico C-terminal altamente conservado y difieren en su especificidad de sustrato, expresion y localizacion en los compartimentos celulares y tisulares, incluyendo el SNC.
El descubrimiento de una nueva familia de PDE, PDE10, fue referido simultaneamente por tres grupos en 1999 (- ictusSoderling et al. "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071-7076; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige et al. "Cloning y characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 1843818445). La secuencia de PDE10 humana es altamente homologa en las variantes tanto de rata como de raton con una identidad de aminoacidos total de 95%, y una identidad de 98% conservada en la region catalltica.
La PDE10 se expresa principalmente en el cerebro (nucleo caudado y putamen) y esta altamente localizada en las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado, que es una de las entradas principales hacia los ganglios basales. Esta localizacion de PDE10 ha conducido a la suposicion de que pueden influir en las rutas dopaminergica y glutamatergica ambas las cuales juegan papeles en la patologla de diversos trastornos psicoticos y neurodegenerativos.
La PDE10 hidroliza tanto AMPc (Km = 0,05 uM) como GMPc (Km = 3 uM) (Soderling et al. "Isolation and Characterization de a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10," Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(12), 7071-7076). Ademas, PDE10 tiene una Vmax cinco veces mayor para GMPc que para AMPc y estos datos cineticos in vitro han conducido a la suposicion de que PDE10 puede actuar como una GMPc fosfodiesterasa inhibida por AMPc in vivo (Soderling y Beavo "Regulation of AMPc and GMPc signaling: New phosphodiesterases y new functions", Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174-179).
La PDE10 tambien es uno de los cinco miembros de fosfodiesterasa que contienen un dominio GAF en tandem en su extremo N. Se diferencia por el hecho de que las otras PDE que contienen GAF (PDE2, 5, 6, y 11) se unen a GMPc sin bien datos recientes apuntan a la union estrecha del AMPc al dominio GAF de PDE10 (Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed con its ligand, AMPc" J. Biol. Chem. 2008, May 13a, ePub).
Se han descrito inhibidores de PDE10 para el tratamiento de una variedad de trastornos neurologicos y psiquiatricos incluyendo la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, los trastornos delirantes, las psicosis inducidas por farmacos, los trastornos obsesivo compulsivos y de panico (Solicitud de Patente de los Estados Unidos Num. 2003/0032579). Estudios en ratas (Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic aminas in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15-17) han mostrado que la papaverina, un inhibidor selectivo de PDE10, reduce las estereotipias inducidas por apomorfina y los niveles de dopamina en cerebro de rata e incrementa la catalepsia inducida por haloperidol. Este experimento confiere apoyo al uso de un inhibidor de PDE10 como antipsicotico puesto que se han observado tendencias similares con antipsicoticos comercializados, conocidos.
Las medicaciones con antipsicoticos son el fundamento del tratamiento actual para la esquizofrenia. Los antipsicoticos convencionales o clasicos, tipificados por el haloperidol, fueron introducidos a mediados de la decada de 1950 y tienen un registro probado de resultados a lo largo de la ultima mitad del siglo en el tratamiento de la esquizofrenia. Si bien estos farmacos son eficaces contra los slntomas psicoticos, positivos de la esquizofrenia, muestran un pequeno beneficio en el alivio de los slntomas negativos de deterioro cognitivo asociado con la enfermedad. Ademas, farmacos tales como el haloperidol tienen efectos secundarios extremos tales como slntomas extrapiramidales (EPS) debido a su interaccion especlfica con el receptor de dopamina D2, Tambien puede presentarse una afeccion incluso mas grave caracterizada por movimientos motores anomalos, prolongados, significativos conocida como disquinesia tardla con el tratamiento prolongado con antipsicoticos clasicos.
En la decada de 1990 se observo el desarrollo de algunos nuevos farmacos para la esquizofrenia, referidos como antipsicoticos atlpicos, tipificados por la risperidona y la olanzapina y muy eficazmente, la clozapina. Estos antipsicoticos atlpicos estan caracterizados generalmente por su eficacia para los slntomas tanto positivos como negativos asociados con la esquizofrenia, pero tienen poca eficacia contra las deficiencias cognitivas y el deterioro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
cognitivo persistente sigue constituyendo un grave problema de salud publica (Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192-208; Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations". Drug Safety, 2003, 26 (9), 643-659). Ademas, los agentes antipsicoticos atlpicos, si bien son eficaces en el tratamiento de los slntomas positivos y, en cierto grado, de los slntomas negativos de la esquizofrenia, tienen efectos secundarios significativos. Por ejemplo, la clozapina que es uno de los farmacos antipsicoticos mas eficaces cllnicamente muestra agranulocitosis en aproximadamente 1,5% de los pacientes observandose mortalidad debida a este efecto secundario. Otros farmacos antipsicotico atlpicos tienen efectos secundarios significativos incluyendo efectos secundarios metabolicos (diabetes tipo 2, ganancia de peso significativa, y dislipidemia), disfuncion sexual, sedacion, y efectos secundarios cardiovasculares potenciales que comprometen su eficacia cllnica. En el extenso estudio CATIE financiado por el NIH publicado recientemente, (Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9-43) 74% de pacientes interrumpieron el uso de su medicacion antipsicotica en el plazo de 18 meses debido a varios factores incluyendo una escasa tolerabilidad o una eficacia incompleta. Por lo tanto, todavla existe una necesidad cllnica sustancial de medicaciones antipsicoticas mas eficaces y mejor toleradas posiblemente a traves del uso de inhibidores de PDE10,
El documento WO 2007/077490 se relaciona con compuestos heteroarllicos biclclicos que sirven como inhibidores de PDE y con su uso en el tratamiento de cierto sistema nervioso central (CNS) u otros trastornos.
Breve resumen
Se describen aqul compuestos que son inhibidores de la fosfodiesterasa 10. La descripcion tambien esta relacionada con procesos, composiciones farmaceuticas, preparaciones farmaceuticas y con el uso farmaceutico de los compuestos en el tratamiento de mamlferos, incluyendo humanos para trastornos del sistema nervioso central (CNS) y otros trastornos que pueden afectar a la funcion del CNS. La descripcion tambien se refiere a compuestos para el tratamiento de trastornos neurologicos, neurodegenerativos y psiquiatricos incluyendo pero no limitados a aquellos que comprenden deficits cognitivos o slntomas esquizofrenicos.
De acuerdo con lo anterior, la invention provee una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de 4-(4-(imidazo[1, 2-b] pi ri dazin-2-i l m etoxi )fe n i l )-2,2-dim eti l-5-( pi ridin-4-i l )fu ra n-3 (2H)-ona, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC, en donde el trastorno del SNC es uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Huntington, esquizofrenia y condiciones esquizo-afectivas, trastornos delirantes, psicosis inducida por farmacos, traastornos de panico obsesivo compulsivos, trastornos de estres postraumatico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno de deficit de atencion/hiperactividad, trastornos bipolares, trastornos de la personalidad del tipo paranoide, trastornos de la personalidad de tipo esquizoide, psicosis inducidas por el alcohol, anfetaminas, fenciclidina, alucinogenos opiaceos u otras psicosis inducidas por farmacos, disquinesia o condiciones coreiformes que incluyen disquinesia inducida por agonistas de la dopamina, terapias dopaminergicas, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, slntomas psicoticos asociados con otros trastornos neurodegenerativos que incluyen la enfermedad de Alzheimer, condiciones distonicas tales como distoma idiopatica, distoma inducida por farmacos, distonla de torsion, y la disquinesia tardla, trastornos del estado de animo incluyendo episodios de depresion mayor, depresion postapoplejla, trastorno depresivo menor, trastorno disforico premenstrual, demencia, incluyendo pero no limitado a la demencia por infarto multiple, demencia relacionada con el SIDA, y la demencia neurodegenerativa,
En un aspecto de la invencion, el trastorno del CNS es uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastorno de panico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno delirante, psicosis inducida por farmacos, trastorno de estres postraumatico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno de deficit de atencion/hiperactividad, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, disquinesia, condition coreiforme, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, slntomas psicoticos asociados con la enfermedad de Alzheimer, trastornos del estado de animo, y la demencia.
En un aspecto de la invencion, el trastorno del SNC es trastorno obsesivo compulsivo.
En un aspecto de la invencion, el trastorno del CNS es trastorno de panico
En un aspecto de la invencion, el trastorno del CNS es trastorno de la personalidad de tipo paranoide.
En un aspecto de la invencion, el trastorno del CNS es trastorno de la personalidad de tipo esquizoide.
En un aspecto de la invencion, el trastorno del CNS es trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
En un aspecto de la invencion, el trastorno de estado de animo es episodios de depresion mayor, depresion postapoplejla, trastorno depresivo menor, o trastorno disforico premenstrual.
5
10
15
20
25
En un aspecto de la invencion, la demencia es demencia por infarto multiple, demencia relacionada con el SIDA, o demencia neurodegenerativa.
Se describen aqul compuestos de Formula (I) que son inhibidores de al menos una fosfodiesterasa 10
imagen1
En donde: HET es un anillo heteroclclico seleccionado de las Formulas A29, A31 y A39 mas abajo
imagen2
y el radical mas a la izquierda esta conectado al grupo X;
X se selecciona entre arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente;
Z es heteroarilo sustituido opcionalmente;
Cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C4, o dos grupos R2 tomados junto con el carbono al que estan unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 miembros;
En una instancia, los grupos alquilo estan completamente saturados ya esten presentes solos o como parte de otro grupo (por ejemplo alquilamino o alcoxi).
En ciertas instancias, los grupos sustituyentes no estan sustituidos adicionalmente.
En diversas instancias, cualquier grupo que este definido por estar sustituido opcionalmente puede estar sustituido opcionalmente una sola vez o multiples veces independientemente.
En una instancia, HET se selecciona entre las Formulas A29 y A31,
En otra instancia, HET es la Formula A29,
En otra instancia, HET es la Formula A31,
En una instancia, X se selecciona entre un heteroarilo monoclclico que tiene 5 atomos anulares seleccionados entre C, O, S y N siempre que el numero total de heteroatomos anulares sea menor que o igual a cuatro y donde no mas de uno del numero total de heteroatomos es oxlgeno o azufre, y un anillo aromatico monoclclico que tiene 6 atomos seleccionados entre C y N siempre que no mas de tres atomos anulares sean N, y donde dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente e independientemente con hasta dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halogeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro. Los ejemplos incluyen pero no estan limitados a 1H-pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-
oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 1,2,3,4-tiatriazolilo, 1,2,3,5-tiatriazolilo, 1,2,3-triazi nilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo.
En una instancia adicional, X es un heteroarilo monodclico que tiene 6 atomos anulares seleccionados entre C y N 5 siempre que no mas de tres atomos anulares sean N, y donde dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente e independientemente con hasta dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi C1- C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halogeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro. Los ejemplos incluyen pero no estan limitados a 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirimidinilo.
10 En una instancia adicional, X es un heteroarilo monodclico que tiene 5 atomos anulares seleccionados entre C, O, S, y N, siempre que el numero total de heteroatomos anulares sea menor que o igual a cuatro y donde no mas de uno del numero total de heteroatomos es oxigeno o azufre y donde dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente e independientemente con hasta dos grupos seleccionados entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi C1- C4, CF3, carboxi, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, 15 dialquilamido, tioalquilo, halogeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro. Los ejemplos incluyen pero no estan limitados a 1H- pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4- triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, 1,2,3,4- tiatriazolilo, 1,2,3,5-tiatri azolilo.
20 En una instancia adicional, X es 4-piridinilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopropiloxi, ciclopropilmetilo, alcoxi C1-C4, CF3, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo, halogeno, alquilsulfonilo y ciano.
En una instancia adicional, X es 4-piridinilo.
En otra instancia X se selecciona entre fenilo restringido.
25 En una instancia adicional, X se selecciona entre un fenilo 3,4-disustituido, fenilo 4-sustituido y 4-piridinilo.
En una instancia adicional, X se selecciona entre un fenilo 3,4-disustituido y fenilo 4-sustituido.
En otra instancia, X se selecciona entre 4-piridinilo y fenilo 4-sustituido.
En una instancia adicional, X es 4-sustituido fenilo.
En una instancia adicional, X es 4-metoxifenilo.
30 En otra instancia, X es 4-clorofenilo.
En otra instancia, X es 4-cianofenilo.
En una instancia, Z es heteroarilo pero no es quinolinilo ni piridilo.
En una instancia, Z es heteroarilo pero no es quinolinilo.
En una instancia, Z es heteroarilo pero no es piridilo.
35 En una instancia, Z no es piridin-2-ilo.
En una instancia, Z no es piridinilo.
En otra instancia, Z se selecciona entre pirdin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, e imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi C1-C4, CF3, carboxi, 40 alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi C1-C4, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halogeno, ciano, alquilsulfonilo y nitro.
En una instancia adicional, Z se selecciona entre imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, e imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilo todos los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, 45 cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halogeno, alquilsulfonilo y ciano.
5
10
15
20
25
30
35
40
En una instancia adicional, Z es a un piridin-2-ilo disustituido en 3-5-con el sustituyente siendo seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 cicloalquiloxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halogeno, alquilsulfonilo y ciano.
imagen3
En una instancia adicional, Z es un piridin-2-ilo sustituido en 5 con el sustituyentes siendo seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halogeno, alquilsulfonilo y ciano.
imagen4
En una instancia adicional, , Z es imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halogeno, alquilsulfonilo y ciano.
En una instancia adicional, Z es imidazo[1,2-5]piridazin-2-ilo sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halogeno, alquilsulfonilo y ciano.
En una instancia adicional, Z es imidazo[1,2-5]piridazin-6-ilo sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil(C3-C6)oxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, halogeno, alquilsulfonilo y ciano.
En una instancia adicional, cualquier sustituyente Z puede estar insustituido.
En una instancia, R2 es C1-C4 alquilo.
En otra instancia, R2 es metilo.
En otra instancia, dos grupos R2 tomados juntos forman un anillo cicloalquilo de 3 miembros.
Los compuestos de la descripcion pueden contener centros asimetricos y existir en forma de diferentes enantiomeros o diastereomeros o una combinacion de estos. Todas las formas enantiomericas, diastereomericas de Formula (I) estan incluidas en la presente memoria.
Los compuestos de la descripcion pueden estar en forma de sales farmaceuticamente aceptables. La expresion "farmaceuticamente aceptables" hace referencia a sales preparadas a partir de acidos y bases no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo bases inorganicas y organicas y acidos inorganicos y organicos. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y cinc. Las sales derivadas de bases organicas incluyen amonlaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminoacidos. Las sales derivadas de acidos inorganicos incluyen sulfurico, clorhldrico, fosforico, bromhldrico. Las sales derivadas de acidos organicos incluyen acidos alquil(C1-C6)carboxllicos, acidos di-carboxllicos y acidos tricarboxllicos tales como acido acetico, acido propionico, acido fumarico, acido maleico, acido succlnico, acido tartarico, acido adlpico y acido cltrico, y acidos alquilsulfonicos tales como metanosulfonico, y acidos arilsulfonicos tales como acido para-toluenosulfonico y acido bencenosulfonico
Los compuestos de la descripcion pueden estar en forma de un solvato. Esto ocurre cuando un compuesto de Formula (I) tiene una interaccion energeticamente favorable con un disolvente, cristaliza de una manera en la que incorpora moleculas de disolvente en la red cristalina o se forma un complejo con moleculas de disolvente en el estado solido o llquido. Los ejemplos de los disolventes que forman solvatos son agua (hidratos), MeOH, EtOH, iPrOH, y acetona. Los compuestos de la descripcion pueden existir en diferentes formas cristalinas conocidas como formas polimorfas. Polimorfismo es la capacidad de una sustancia para existir en dos o mas fases cristalinas que tienen diferentes ordenamientos y/o conformaciones de la molecula en la red cristalina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los compuestos de la descripcion pueden existir en forma de compuestos marcados isotopicamente de Formula (I) donde uno o mas atomos son remplazados por atomos que tienen el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica que se observa predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de los isotopos incluyen, pero no estan limitados a isotopos de hidrogeno (deuterio, tritio), isotopos de carbono (11C, 13C, 14C) e isotopos de nitrogeno (13N, 15N). Por ejemplo, la sustitucion por isotopos mas pesados tales como deuterio (2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica que podrla ser preferible y conducir a una vida media in vivo mas prolongada o una reduccion de la dosis en un mamlfero o ser humano.
Los profarmacos de los compuestos abarcados por la Formula (I) tambien se describen en la presente memoria. Derivados concretos de los compuestos de Formula (I) que pueden tener por si mismos una actividad farmacologica pequena o casi inexistente, cuando se administran a un mamlfero o ser humano, pueden ser convertidos en compuestos de Formula (I) que tienen la actividad biologica deseada.
Los compuestos de la descripcion y sus sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos as! como metabolitos de los compuestos se pueden utilizar tambien para tratar ciertos trastornos alimentarios, obesidad, ludopatla compulsiva, trastornos sexuales, narcolepsia, trastornos del sueno, diabetes, slndrome metabolico, trastornos neurodegenerativos y trastornos/afecciones del SNC as! como en el tratamiento de la cesacion del habito de fumar.
En una instancia el tratamiento de los trastornos y afecciones del SNC por medio de los compuestos de la descripcion puede incluir la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia y las afecciones esquizo-afectivas, los trastornos delirantes, las psicosis inducidas por farmacos, trastornos de panico y trastornos obsesivo compulsivos, los trastornos de estres postraumatico, el deterioro cognitivo relacionado con la edad, el trastorno de deficit de atencion/hiperactividad, los trastornos bipolares, los trastornos de la personalidad de tipo paranoide, los trastornos de la personalidad de tipo esquizoide, la psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, fenciclidina, alucinogenos opiaceos u otras psicosis inducidas por farmacos, disquinesia o afecciones coreiformes incluyendo disquinesia inducida por agonistas de dopamina, terapias dopaminergicas, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, slntomas psicoticos asociados con otros trastornos neurodegenerativos incluyendo enfermedad de Alzheimer, afecciones distonicas tales como la distoma idiopatica, la distoma inducida por farmacos, la distoma por torsion, y la disquinesia tardla, trastornos del estado de animo incluyendo episodios depresivos mayores, la depresion postapoplejla, trastorno depresivo menor, trastorno disforico premenstrual, demencia incluyendo pero no limitada a demencia por infarto multiple, demencia relacionada con el SIDA, y demencia neurodegenerativa.
En otra instancia, los compuestos de la descripcion se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos alimentarios, obesidad, ludopatla compulsiva, trastornos sexuales, narcolepsia, trastornos del sueno as! como en el tratamiento de la cesacion del habito de fumar.
En una instancia adicional, los compuestos de la descripcion se pueden utilizar para el tratamiento de la obesidad, la esquizofrenia, las afecciones esquizo-afectivas, la enfermedad de Huntington, las afecciones distonicas y la disquinesia tardla.
En otra instancia, los compuestos de la descripcion se pueden utilizar para el tratamiento de la esquizofrenia, las afecciones esquizo-afectivas, la enfermedad de Huntington y la obesidad.
En una instancia adicional, los compuestos de la descripcion se pueden utilizar para el tratamiento de la esquizofrenia y las afecciones esquizo-afectivas.
En una instancia adicional, los compuestos de la descripcion se pueden utilizar para el tratamiento de la enfermedad de Huntington.
En otra instancia, los compuestos de la descripcion se pueden utilizar para el tratamiento de la obesidad y del slndrome metabolico.
Los compuestos de la descripcion tambien se pueden utilizar en mamlferos y seres humanos junto con medicaciones antipsicoticas convencionales incluyendo pero no limitadas a Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Ziprasidona, Haloperidol, Aripiprazol, Sertindol y Quetiapina. La combinacion de un compuesto de Formula (I) con una dosis subterapeutica de una medicacion antipsicotica convencional anteriormente mencionada puede proporcionar ciertas ventajas de tratamiento incluyendo perfiles de efectos secundarios mejorados y requerimientos de dosificacion inferiores.
Definiciones
Se pretende que alquilo denote un hidrocarburo Ci-Ca alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado que puede estar sustituido opcionalmente con hasta 3 atomos de fluor y, si se especifica, sustituido con otros grupos. La insaturacion en forma de un enlace carbono-carbono doble o triple puede ser interna o estar localizada terminalmente y en el caso de un enlace doble estan incluidos los isomeros cis y trans. Los ejemplos de los grupos
alquilo incluyen pero no estan limitados a metilo, trifluorometilo, etilo, trifluoroetilo, isobutilo, neopentilo, cis- y trans- 2-butenilo, isobutenilo, propargilo. Alquilo C1-C4 es el subgrupo de alquilo limitado a un total de hasta 4 atomos de carbono.
En cada caso en el que se describe un rango de tamano para el numero de atomos en un anillo o cadena, se 5 describen todos los subgrupos. De este modo, Cx-Cy incluye todos los subgrupos, por ejemplo, C1-C4 incluye C1-C2, C2—C4, C1-C3 etc.
Acilo es un grupo alquil-C(O)- en donde alquilo se define como antes. Los ejemplos de los grupos acilo incluyen acetilo y proprionilo.
Alcoxi es un grupo alquil-O- en donde alquilo se define como antes. Alcoxi C1-C4 es el subgrupo de alquil-O- 10 donde el subgrupo de alquilo esta limitado a total de hasta 4 atomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, trifluorometoxi, etoxi, trifluoroetoxi, y propoxi.
Alcoxialquilo es un grupo alquil-O-(alquil C1-C4)- en donde alquilo se define como antes. Los ejemplos de los grupos alcoxialquilo incluyen metoximetilo y etoximetilo.
Alcoxialquiloxi es un grupo alcoxi-alquil-O- en donde alcoxi y alquilo se definen como antes. Los ejemplos de los 15 grupos alcoxialquiloxi incluyen los grupos metoximetiloxi (CH3OCH2O-) y metoxietiloxi (CH3OCH2CH2O-).
Alquiltio es un grupo alquil-S- en donde alquilo se define como antes. Alquiltio incluye alquiltio C1-C4.
Alquilsulfonilo es alquil-SO2- en donde alquilo se define como antes. Alquilsulfonilo incluye alquil(Ci-C4)sulfonilo.
Alquilamino es alquil-NH- en donde alquilo se define como antes. Alquilamino incluye alquil(Ci-C4)amino.
Dialquilamino es (alquil)2-N- en donde alquilo se define como antes.
20 Amido es H2NC(O)-.
Alquilamido es alquil-NHC(O)- en donde alquilo se define como antes.
Dialquilamido es (alquil)2-NC(O)- en donde alquilo se define como antes.
Aromatico es heteroarilo o arilo en donde heteroarilo y arilo se definen a continuacion.
Arilo es un grupo fenilo o naftilo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos opcionalmente e independientemente con 25 hasta tres grupos seleccionados entre halogeno, CF3, CN, NO2, OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa,
-N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, -C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, 30 -CORa en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH,
-CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre solamente halogeno, Me, Et, iPr, tBu, ciclopropilo no sustituido, ciclobutilo no sustituido, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales esta unido a traves de enlaces sencillos 35 carbono-carbono o carbono-nitrogeno o carbono-oxlgeno; o Ra y Rb tomados junto con el atomo o los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5-6 miembros.
Arilalquilo es un grupo aril-alquil- en donde arilo y alquilo se definen como antes.
Ariloxi es un grupo aril-O- en donde arilo se define como antes.
Arilalcoxi es un grupo aril-(alquil C1-C4)-O- en donde arilo se define como antes.
40 Carboxi es un grupo CO2H o CO2Rc en donde Rc se selecciona independientemente entre, alquilo, alquilo C1-C4, cicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, CF3, y alcoxialquilo, en donde alquilo se define como antes.
Cicloalquilo es un hidrocarburo no aromatico clclico C3-C7 que puede contener un unico doble enlace y esta sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre alquilo, alcoxi, hidroxilo y oxo. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y 45 ciclohexanonilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Cicloalquiloxi es un grupo cicloalquil-O- en donde cicloalquilo se define como antes. Los ejemplos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi. Cicloalquil(C3-C6)oxi es el subgrupo de cicloalquil-O- donde cicloalquilo contiene 3-6 atomos de carbono. Cicloalquilalquilo es un grupo cicloalquil-(alquilo C1-C4)-. Los ejemplos incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Cicloalquilalcoxi es un grupo cicloalquil-(C1-C4 alquilo)-O- en donde cicloalquilo y alquilo son como se definio mas arriba. Ejemplos de grupos cicloalquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi, ciclopentilmetoxi y ciclohexilmetoxi.
Halogeno es F, Cl, Br o I.
Heteroarilo es a tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, un sistema anular aromatico mono o biclclico, o un sistema anular heterobiclclico con teniendo un anillo aromatico de 5 a 10 atomos anulares seleccionados independientemente entre C, N, O y S, siempre que no mas de 3 atomos anulares en cualquier anillo individual sean distintos de C. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen pero no estan limitados a tiofenilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4- triazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, benzotiadiazololilo, benzoxadiazolilo y benzimidazolilo. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente e independientemente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halogeno, CF3, CN, NO2, OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, - OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, - N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa,
-N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, -C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, -CORa en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, - CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre solamente halogeno, Me, Et, iPr, tBu, ciclopropilo no sustituido, ciclobutilo no sustituido, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales esta unido a traves de enlaces carbono- carbono, carbono-nitrogeno o carbono-oxlgeno; o Ra y Rb tomados junto con el atomo o los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5-6 miembros.
Heteroarilalquilo es un grupo heteroaril-(alquilo C1-C4)- en donde heteroarilo y alquilo se definen como antes. Los ejemplos de los grupos heteroarilalquilo incluyen 4-piridinilmetilo y 4-piridiniletilo.
Heteroariloxi es un grupo heteroaril-O en donde heteroarilo se define como antes.
Heteroarilalcoxi es un grupo heteroaril-(alquil C1-C4)-O- en donde heteroarilo y alcoxi se definen como antes. Los ejemplos de los grupos heteroarilalquilo incluyen 4-piridinilmetoxi y 4-piridiniletoxi.
Sistema anular heterobiclclico es un sistema anular que tiene 8-10 atomos seleccionados independientemente entre C, N, O y S, siempre que no mas de 3 atomos anulares en cualquier anillo sencillo sean distintos de carbono y siempre que al menos uno de los anillos sea aromatico; dicho anillo biclclico puede estar sustituido opcionalmente e independientemente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquil(C3-C6)oxi, cicloalquilalquilo, halogeno, nitro, alquilsulfonilo y ciano. Los ejemplos de los sistemas anulares heterobiclclicos de 8-10 miembros incluyen pero no estan limitados a 1,5-naftiridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,5- naftiridilo 1,6-naftiridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridilo 1,7-naftiridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,7-nafti ridinilo 1,8- naftiridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridilo, 2,6-naftiridilo, 2,7-naftiridilo, cinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalazilo, quinazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalilo, tetrahidroquinoxalinilo, benzo[d][1,2,3]triazilo, benzo[e][1,2,4]triazilo, pirido[2,3-b]pirazilo, pirido[2,3-c]piridazilo, pirido[2,3-d]pirimidilo, pirido[3,2-b]pirazilo, pirido[3,2-c]piridazilo, pirido[3,2-d]pirimidilo, pirido[3,4-b]pirazilo, pirido[3,4-c] pi ridazilo,
pirido[3,4-d]pirimidilo, pirido[4,3-b]pirazilo, pirido[4,3-c]piridazilo, pirido[4,3-d]pirimidilo, quinazolilo, 1H- benzo[d][1,2,3]triazoilo, 1H-benzo[d]imidazoilo, 1H-indazoilo, 1 H-indoilo, 2H-benzo[d][1,2,3]triazoilo, 2H- pirazolo[3,4-b] piridinilo, 2H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, benzo[b]tienilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo,
benzo[d]isotiazoilo, benzo[d]isoxazoilo, benzo[d]oxazoilo, benzo[d]tiazoilo, benzofurilo, imidazo[1,2-a]pirazilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidilo, imidazo[1,2-b]piridazilo, imidazo[1,2-c]pirimidilo, imidazo[1,5- a]pirazilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]pirimidilo, imidazo[1,5-b]piridazilo, imidazo[1,5-c]pirimidilo,
indolizilo, pirazolo[1,5-a]pirazilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidilo, pirazolo[1,5-b]piridazina,
pirazolo[1,5-c]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirazina, pirrolo[1,2-a]pirimidilo, pirrolo[1,2-b]piridazilo, pirrolo[1,2-c]pirimidilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1 H-imidazo[4,5-c]piridinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1 H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, 1 H-pi razolo[4,3-c]pi ridinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 1H- pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinilo, 2H-indazoilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-
c]piridinilo, benzo[c]isotiazilo, benzo[c]isoxazilo, furo[2,3-b]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, isotiazolo[4,5-b]piridinilo, isotiazolo[4,5-c]piridinilo, isotiazolo[5,4-b]piridinilo, isotiazolo[5,4- c]piridinilo, isoxazolo[4,5-b]piridinilo, isoxazolo[4,5-c]piridinilo, isoxazolo[5,4-b]piridinilo, isoxazolo[5,4-c]piridinilo, oxazolo[4,5-b]piridinilo, oxazolo[4,5-c]piridinilo, oxazolo[5,4-b]piridinilo, oxazolo[5,4-c]piridinilo, tiazolo[4,5-
5]piridinilo, tiazolo[4,5-c]piridinilo, tiazolo[5,4-5]piridinilo, tiazolo[5,4-c]piridinilo, tieno[2,3-5]piridinilo, tieno[2,3- cjpiridinilo, tieno[3,2-5]piridinilo y tieno[3,2-c]pi ridinilo.
Heterocicloalquilo es un sistema anular saturado o parcialmente insaturado monodclico o biddico no aromatico que comprende 5-10 atomos anulares seleccionados entre C, N, O y S, siempre que no mas de 2 atomos anulares en 5 cualquier anillo sencillo sean distintos de C. En el caso en el que el grupo heterocicloalquilo contiene un atomo de nitrogeno el nitrogeno puede estar sustituido con un grupo alquilo, acilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)NH(alquilo) o un grupo -C(O)N(alquilo)2. Los grupos heterocicloalquilo puede estar sustituidos opcionalmente e independientemente con grupos hidroxi, alquilo y alcoxi y pueden contener hasta dos grupos oxo. Los grupos heterocicloalquilo se pueden conectar al resto de la molecula a traves de atomos anulares de carbono o nitrogeno. Los ejemplos de los 10 grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidro-2H-pirano, tetrahidro-2H-tiopiranilo,
pirrolidinilo, pirrolidonilo, succinimidilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, morfolin-3-ona, tiomorfolinilo, tiomorfolin-3-ona, 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octanilo, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptanilo, octahidro-IH- pirido[1,2-a]pirazina, 3-tia-6-azabiciclo[3,1,1]heptano y 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptanilo.
Heterocicloalquilalquilo es un grupo heterocicloalquil-(alquilo C1-C4)- en donde heterocicloalquilo se define como 15 antes.
Heterocicloalquiloxi es un grupo heterocicloalquil-O- en donde heterocicloalquilo se define como antes.
Heterocicloalquilalcoxi es un grupo heterocicloalquil-(alquil C1-C4)-O- en donde heterocicloalquilo se define como antes.
Oxo es un grupo -C(O)-
20 Fenilo es un anillo de benceno que puede estar sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre halogeno, CF3, CN, NO2, OH, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, - OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NHRa, -OC(O)N(Ra), -SRa, -S(O)Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra)(Rb), - NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -N(Ra)C(O)NH(Rb), -N(Ra)C(O)NH(Rb)2, -C(O)NH2, - 25 C(O)NHRa, -C(O)N(Ra)(Rb), -CO2H, -CO2Ra, -CORa en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre solamente halogeno, Me, Et, iPr, tBu, ciclopropilo no sustituido, ciclobutilo no sustituido, CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales esta 30 unido a traves de enlaces carbono-carbono, carbono-nitrogeno o carbono-oxigeno; o Ra y Rb tomados junto con el atomo o los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5-6 miembros.
Fenilo restringido es un anillo de benceno que puede estar sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre halogeno, CF3, CN, alcoxi, alcoxialquilo, ariloxi, alcoxialquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, -OCH2CH2OCH3, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - 35 OC(O)N(Ra), -N(Ra)(Rb), -NHC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Rb, -NHC(O)ORa, -N(Ra)C(O)ORb, -C(O)N(Ra)(Rb), -CORa en
donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre alquilo, alcoxialquilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente e independientemente con hasta tres grupos seleccionados entre solamente halogeno, Me, Et, iPr, tBu, ciclopropilo no sustituido, ciclobutilo no sustituido, 40 CN, NO2, NH2, CF3, NHMe, NMe2, OMe, OCF3, cada uno de los cuales esta unido a traves de enlaces carbono- carbono, carbono-nitrogeno o carbono-oxigeno; o Ra y Rb tomados junto con el atomo o los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 5-6 miembros.
Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y preparaciones incluyen:
Ac Acilo (Me-C(O)-)
45
AcN Acetonitrilo
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo
Bn Bencilo
Celite® Tierra de diatomaceas
DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
50
DCC N,N', Diciclohexilcarbodiimida
5
10
15
20
25
30
DCM Diclorometano
DIEA Di-isopropiletilamina
DIPEA Di-isopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF Dimetilformamida
DMP Peryodinano de Dess Martin
DMSO Dimetilsulfoxido
Dppf 1,4-Bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et3N Trietilamina g gramos
h Horas
hr Horas
HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HMDS Hexametildisilazida
HOBt 1-Hiroxibenzotriazol
HPLC Cromatografla Llquida de Alta Presion
HRMS Espectrometrla de masas de alta resolucion
i.v. Intravenoso
KHMDS Hexametildisilazida potasica
LDA Di-isopropilamiduro de litio
m Multiplete
m- meta
MEM Metoxietoximetilo
MeOH Alcohol Metllico o Metanol
min Minutos
mmol milimoles
mmoles milimoles
Ms Mesilato
MS Espectrometrla de Masas
MW Peso Molecular
NBS N-Bromosuccinamida
NIS N-yodosuccinamida
NMR Resonancia Magnetica Nuclear
5
10
15
20
25
30
35
NMM N-Metil Morfolina NMP N-Metil-2-pirrolidona
o orto
o/n durante la noche
p para
PCC Clorocromato de Piridinio
PEPPSI Dicloruro 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolidin)(3-cloropiridinil)paladio(II) PhNTf2 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida POPd Diclorobis(di-terc-butilfosfinito-kp)paladato (2-) de dihidrogeno p.s.i. Libras por pulgada cuadrada
PPA Poli(acido fosforico)
PPAA Anhldrido Clclico de Acido 1-Propanofosfonico
PTSA Acido p-toluenosulfonico
PyBOP® Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio
temperatura ambiente (o rt) temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C)
s
Singlete
sat.
Saturado
t
Triplete
TBAF
Fluoruro de tetra-butil amonio
TEA
Trietilamina
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
TLC
Cromatografla en capa fina
TMS
Trimetilsililo
Tf
Triflato
Tof-MS
Espectrometrla de Masas por Tiempo de Vuelo
Ts
Tosilato
v/v
volumen/volumen
p/v
peso/volumen
Description Detallada
Los compuestos heteroclclicos 1,2-disustituidos de Formula I pueden ser preparados a partir de rutas de slntesis organicas de multiples etapas a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente por un experto en la tecnica de la slntesis organica utilizando procedimientos sinteticos organicos bien establecidos. Se pueden elaborar acidos fenilaceticos no asequibles comercialmente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente a
traves de metodos conocidos por un experto en la tecnica de slntesis organicas. Tales metodos incluyen la slntesis a partir de los acidos arllicos correspondientes a traves de la trasposicion de Wolff utilizando diazometano.
Los compuestos de la descripcion donde HET es A29 y A31 se pueden preparar generalmente como se describe en los Esquemas 1-8 de mas abajo.
5 Los compuestos de la descripcion de Formula (I) en donde HET es A29 y X = fenilo o heteroarilo (cada uno sustituido opcionalmente respectivamente) que tienen por tanto la Formula general LIV se pueden preparar generalmente como se representa en el Esquema 1:
Esquema 1
imagen5
10 Alternativamente, los compuestos de la descripcion de Formula (I) en donde HET es A29 y X= fenilo o heteroarilo (cada uno sustituido opcionalmente respectivamente) y por tanto que tienen la Formula general LIV tambien se pueden preparar generalmente como se representa en el Esquema 2:
Esquema 2
imagen6
BuLi, THF, x
X-CHO HO
R2 2 oxidation (por ejemplo DMP)
NESS
Dietil
amina
Etanol
CHCI
LXil
LX IV
Pd(dppf)CI2
Cs
CO
Tolueno
H2o
LXV
ch2ci
Cs
CO
DMF
ca o'
Los compuestos intermedios de Formula LXIII se pueden sintetizar alternativamente como se representa en el Esquema 3.
5 Esquema 3
imagen7
Los compuestos de la descripcion de Formula (I) en donde HET es A31 y X = fenilo o heteroarilo (cada uno sustituido opcionalmente) que son los descritos previamente y tienen por tanto la Formula general LXXIV, se pueden preparar generalmente como se representa en el Esquema 4:
10 Esquema 4
imagen8
La slntesis general de los intermedios cloruro heterociclicos (Z-CH2-CI) donde Z corresponde a un imidazo[1,2— a]pirid—2—iIo se representa en el Esquema 5.
5 Esquema 5
imagen9
La slntesis general de los intermedios cloruro heterociclicos (Z—CH2—Cl) donde Z corresponde a un imidazo[1,2— b]piridazin—6—ilo se representa en el Esquema 6.
10 Esquema 6
imagen10
La slntesis general de los intermedios cloruro heterociclicos (Z-CH2-CI) donde Z corresponde a un imidazo[1,2— b]piridazin—2—iIo se representa en el Esquema 7.
Esquema 7
imagen11
5 La slntesis general de los intermedios cloruro heterociclicos (Z—CH2—Cl) donde Z corresponde a un 5—sustituido— piridin—2—ilo o un 3,5—disustituido—lpiridin—2—ilo se representa en el Esquema 8.
Esquema 8
imagen12
Los grupos reactivos no implicados en los procedimientos anteriores se pueden proteger con grupos protectores 10 convencionales durante las reacciones y eliminar mediante procedimientos convencionales (T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edicion, Wiley—Interscience) conocidos por los expertos normales en la tecnica. Los grupos protectores preferidos en la actualidad incluyen metilo, bencilo, MEM, acetato y tetrahidropiranilo para el radical hidroxilo, y BOC, Cbz, trifluoroacetamida y bencilo para el radical amino, esteres metllico, etllico, terc—butllico y bencllico para el radical acido carboxllico. Los profesionales expertos en la tecnica 15 tambien reconoceran que se puede cambiar el orden de ciertas reacciones qulmicas. Los profesionales expertos en la tecnica tambien observaran que existen reactivos y condiciones alternativos para diversas etapas qulmicas.
Procedimientos experimentales
La sintesis de N—metoxi—N—metilcarboxamidas a partir de sus acidos carboxilicos correspondientes es conocida por los expertos normales en la tecnica. Mas abajo se describe un procedimiento representativo, donde se selecciona 20 entre
imagen13
A una solucion en agitacion de acido carboxilico (1 eq., 3 mmoles) en DCM (50 mL) se le anadieron HATU (1,5 eq, 4,5 mmoles), N—metoximetilamina (1,5 eq, 4,5 mmoles) y TEA (3 eq., 9 mmoles) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a continuacion a temperatura ambiente durante 3 h. La 25 mezcla de reaccion se diluyo con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos organicos
5
10
15
20
25
combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida para proporcionar la correspondiente N-metoxi-N-metilcarboxamida.
Condiciones de HPLC
Condicion A:
Columna
: Acquity BEH C-18 (50x2,1mm, 1,7p),
Temp. de la Columna
: 25°C
Fase Movil A/B
: Acetonitrilo (TFA al 0,025%) y agua
Velocidad de Flujo
: 0,50 mL/Min
4-( 5,5-dim eti l-4-oxo-4,5-dih idrofu ran-2-i l)benzonitrilo
imagen14
A una suspension de NaH (0,9 g) en THF a temperatura ambiente se le anadieron 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (1 g) y 4-cianobenzoato de etilmetilo (1,58 g). La mezcla resultante se sometio a reflujo durante la noche, despues de lo cual la reaccion fue detenida con HCl 12 N (6 mL). Se anadio MgSO4 (exceso) hasta que la fase organica se volvio clara. Los solidos se eliminaron mediante filtracion y el producto filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna para proporcionar 4-(5,5-dimetil-4-oxo-4,5- dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (0,63 g).
Slntesis de 4-(4-Hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona: 4-Metoxi-N-metoxi-N-metilbenzamida
imagen15
A una solucion en agitacion de acido 4-metoxibenzoico (10,0 g, 65,70 mmoles) en DCM (50 mL) se le anadieron EDCI (18,90 g, 98,60 mmoles), HOBT (10,0 g, 65,70 mmoles), N-metoxi metilamina (13,0 g, 131,40 mmoles) y DIPEA (34,3 mL, 197,20 mmoles) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida para proporcionar un producto bruto. La sustancia bruta se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato
de etilo al 20% en hexano y gel de sliice (Malla 230-400) para proporcionar N,4-dimetoxi-N-metilbenzamida (11,0 g, 86 %) en forma de un llquido incoloro.
4-Hidroxi-1-(4-m etoxife n i l )-4-m etilpe nt-2-i n-1-ona
5
imagen16
A una solucion en agitacion de 2-metilbut-3-in-2-ol (2,15 g, 25,6 mmoles) en THF seco (80 mL) se le anadio n- BuLi (24,0 mL, 38,7 mmoles, 1,6 M en hexano) gota a gota a -20°C bajo una atmosfera inerte a lo largo de un perlodo de 10 min. Despues de agitar durante 30 min a -20°C, se anadio a la mezcla de reaccion una disolucion de N,4-dimetoxi-N-metilbenzamida (2,5 g, 12,8 mmoles) en THF seco (10 mL) y se continuo agitando durante 3h 10 adicionales a -20°C. La mezcla de reaccion fue detenida con una disolucion saturada de NH4O y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa organica combinada se lavo con agua (100 mL), salmuera (40 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro in vacuo para proporcionar 4-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-4-metilpent-2-in-1-ona (2,25 g, 81 %) en forma de un llquido incoloro.
5-(4-Metoxife nil)-2, 2-di metilfuran-3(2H)-ona
15
imagen17
A 4-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-4-metilpent-2-in-1-ona (10 g, 45,8 mmoles) se le anadio amonlaco metanolico (50 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante la noche. La mezcla se concentro bajo presion reducida y se anadio acido acetico acuoso al 50%. La mezcla resultante se calento a reflujo durante 4 horas. El pH 20 se ajusto a 8 con una disolucion saturada de cloruro de amonio y se extrajo con DCM. Las sustancias organicas combinadas se lavaron con agua y una disolucion de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a bajo reducida y se lavaron con heptano para proporcionar 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)- ona (8,6 g, 86%) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO): 5 7,99 (d, 2 H), 7,15 (d, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,42 (s, 6 H). MS: [M + H]+: m/z = 218,1.
25
4-Brom o-5-(4-m etoxife nil)-2, 2-di metilfuran-3(2H)-ona
imagen18
A una solucion en agitacion de 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (5,5 g, 0,025 moles) en CHCh (100 30 mL) se le anadio NBS (6,733 g, 0,038 moles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (100 mL), se lavo con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y despues se concentro in vacuo para obtener el producto bruto.
La sustancia bruta se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 25% en hexano y gel de sllice (Malla 230-400) para proporcionar 4-bromo-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)- ona (4,6 g, 65 %) en forma de un solido.
4-(4-(Benciloxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen19
4-bromo-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2 g, 6,7 moles), 2-(4-(benciloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolano (2,43 g, 0,0067 moles), y Cs2CO3 (11 g, 0,034 moles) en tolueno (25 mL) y agua (8 mL) se desgasificaron, se anadio Pd (dppf) Cl2 (1,1 g, 0,0013 moles) bajo una atmosfera inerte y la mezcla se desgasifico 10 una vez mas. La reaccion se calento a reflujo durante 3 h, despues de lo cual la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite® y el producto filtrado se diluyo con EtOAc (100 mL), se lavo con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a vaclo para obtener el producto bruto. La sustancia bruta se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 30% en hexano y gel de sllice (Malla 230-400), Rf = 0,30 para proporcionar 4-(4-(benciloxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)- 15 ona (2,3 g, 73 %) en forma de un solido. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO): 5 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,06-7,99 (m, 2 H), 7,95 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 2 H); 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H).1,42 (s, 6 H). MS: [M + H]+: m/z = 452,1; [M+Na]+: m/z= 474,2.
4-(4-Hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
20
imagen20
Se anadio paladio sobre carbono al 5% (7,0 g) a una disolucion 4-(4-(benciloxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2- dimetilfuran-3(2H)-ona (19 g, 42,1 mmoles) en metanol (25 ml) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La atmosfera de nitrogeno se cambio a una atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se agito bajo 25 una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite®, se lavo con metanol, se concentro in vacuo y el residuo resultante se suspendio con heptano. El solido se filtro y se seco a vaclo para proporcionar 4-( 4-h i d roxife n i l )-5-(4- metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (14,0 g, 95 %), en forma de un solido de color amarillo claro. 1H rMn, 500 MHz, DMSO-d6: 5 9,5 (s ancho, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 1,4 (s, 6H). MS: 30 [M + H]: m/z = 311,2. HPLC: (98,8%, Eclipse XDB- C18, 150 X 4,6 mm, 5 um. Fase Movil: TFA al 0,1% en Agua. (a).AcN (B), Velocidad de flujo: 1,5 ml/min).
Slntesis de 5-(4-Hidroxifenil)-2, 2-dimetil-4-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona Trimetil(2-meti lbut-3-i n-2-i loxi)silano
imagen21
A una solucion en agitacion de 2-metilbut-3-in-2-ol (20 g, 0,23 moles) en HMDS (42,3 g, 0,261 moles) se le anadio LiClO4 (38,03 g, 0,35 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a continuacion durante 30 minutos adicionales, se diluyo con agua (100 mL) y a continuacion se extrajo con eter (3 x 200 mL). Las capas de 5 eter combinadas se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO y se filtraron. El eter se separo mediante destilacion a 80°C para proporcionar trimetil(2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano (25 g) en forma de un aceite.
4—Metil—1—(pi ri di n—4—i l )—4—(tri metilsilil oxi )pe nt—2—i n—1 —ona
10
imagen22
A una solucion en agitacion pre-refrigerada a -78°C de trimetil(2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano (5,0 g, 0,03 moles) en THF seco (150 mL), se le anadio gota a gota n-BuLi (23,82 mL, 0,03 moles, 1,6 M en hexano) a lo largo de un perlodo de 10 minutos en una atmosfera inerte. La reaccion se agito durante 30 minutos a -78°C y a continuacion se 15 anadio a la mezcla de reaccion una disolucion de N-metoxi-N-metilisonicotinamida (6,34 g, 0,03 moles) en THF seco (30 mL) y se continuo agitando durante 40 min adicionales a -78°C. La mezcla de reaccion fue detenida con una disolucion saturada de NH4O y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y finalmente se concentraron in vacuo para obtener un residuo. El residuo se purifico a traves de cromatografla en columna de gel de sllice eluyendo 20 con EtOAc al 5% en hexanos para proporcionar 4-metil-1-(piridin-4-il)-4-(trimetilsililoxi)pent-2-in-1-ona (2,2 g, 27 %) en forma de un aceite.
4-Hidroxi-4-metil-1-(piridin-4-il) pent-2-in-1-ona
imagen23
25 A una solucion en agitacion de 4-metil-1-(piridin-4-il)-4-(trimetilsililoxi) pent-2-in-1-ona (0,5 g, 1,915 mmoles) en DCM (10 mL) se le anadio PTSA (0,47 g, 2,49 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (50 mL). Las capas organicas se lavaron con una disolucion saturada de NaHCO3 y agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y despues se concentraron in vacuo para proporcionar 4-hidroxi-4-metil-1 -(piridin—4-il) pent-2-in-1-ona (0,35 g, 96 %) en forma de un aceite.
30 2,2-Dimetil-5-(piridin-4-il) furan-3(2H)-ona
imagen24
A una solucion en agitacion de 4—hidroxi—4—metil—1 —(piridin—4—il)pent—2—in—1 —ona (1,49 g, 0,007 moles) en etanol (15 mL), se le anadio gota a gota dietilamina (0,511 g, 0,007 moles) en EtOH (15 mL) a temperatura ambiente. La 5 mezcla se agito a continuacion durante 40 min adicionales. El EtOH se evaporo y la mezcla se diluyo con EtOAc (100 mL). Las capas organicas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro in vacuo para proporcionar 2, 2—dimetil—5—(piridin—4—il) furan-3(2H)-ona (1,4 g).
4-Brom o-2,2—di m eti l-5-( pi ridin—4—i l) furan-3(2H)-ona
10
imagen25
A una solucion en agitacion de 2, 2—dimetil—5—(piridin—4—il)furan—3(2H)—ona (0,81 g, 4,28 mmoles) en CHCh (20 mL), se le anadio en porciones NBS (1,3 g, 7,28 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a continuacion durante 2 h y se diluyo con DCM (100 mL). Las capas organicas se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y a continuacion se concentraron in vacuo para obtener el 15 producto bruto. La sustancia bruta se purifico a traves de cromatografla en columna de gel de sllice para proporcionar 4—bromo—2,2—dimetil—5—(piridin—4—il) furan-3(2H)-ona (0,25 g, 21%) en forma de un solido.
4-(4-(Benciloxi)fenil)-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona
imagen26
20 Una disolucion de 4-bromo-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (10,0 g, 37,2 mmoles), 2-(4- (benciloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (13,8 g, 44,7 mmoles), y Cs2CO3 (36,27 g, 111,6 mmoles) en tolueno (100 mL) y agua (50 mL) se desgasifico. Se anadio dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (2,7 g, 3,7 mmoles) bajo una atmosfera inerte y se desgasifico de nuevo. A continuacion la reaccion se sometio a reflujo durante 3 h y se verifico mediante TLC. Tras el consumo completo de la sustancia de partida, la mezcla de reaccion 25 se filtro a traves de un lecho de Celite® lavando con acetato de etilo. La capa organica se lavo a continuacion con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 20% en n-hexanos en una malla 230400 de gel de sllice para proporcionar 4-(4-(benciloxi)fenil)-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (8,3 g, 60,2 %) en forma de un solido de color naranja. 1H RMN, 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,2 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,6 (d, 4H), 7,4 30 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 5,1 (s, 2H), 1,45 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 396,0. HPLC: (97,5%, Columna:
Eclipse XDB- C18, 150 X 4,6 mm, 5 |jm. Fase Movil: TfA al 0,1% en Agua. (A).ACN (B), Velocidad de flujo: 1,5 ml/min).
5—(4—Hidroxifenil)—2,2—dimetil—4—(piridin—4—il)furan—3(2H)—ona
imagen27
A una solucion en agitacion de 5-(4-(benciloxi)fenil)-2, 2—dimetil—4—(piridin—4—il) furan-3(2H)-ona (620 mg, 0,001 5 mmoles) en MeOH (15 mL) se le anadio Pd(OH)2 (120 mg, 0,85 mmoles) a temperatura ambiente en una atmosfera inerte. La mezcla de reaccion se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro a continuacion a traves de un lecho de Celite® y el producto filtrado se concentro in vacuo para obtener el producto bruto. La sustancia bruta se purifico a traves de cromatografla en columna de gel de sllice para proporcionar 5-(4- hidroxifenil)—2, 2-dimetil-4-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona (280 mg, 60 %) en forma de un solido.
10 Slntesis de 4-(3-(4-Hidroxifenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo 4-Ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida
imagen28
A una solucion en agitacion de acido 4-cianobenzoico (5,0 g, 34,0 mmoles) en DCM (75 mL) se le anadieron HATU 15 (19,40 g, 51,0 mmoles), N-metoxi, N-metilamina (4,90 g, 51,0 mmoles) y TEA (14,30 mL, 102,0 mmoles) a
temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a continuacion a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyo con agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (60 mL) y salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidros, se filtraron y se evaporaron bajo presion reducida para proporcionar 4-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida (6,2 g, 96 20 %) en forma de un solido de color amarillo.
4-(4-Metil-4-(trimetilsililoxi) pent-2-inoil)benzonitrilo
imagen29
A una solucion en agitacion a -78°C de trimetil(2-metilbut-3-in-2-iloxi)silano (3,3 g, 20,00 mmoles) en THF seco 25 (45 mL), se le anadio gota a gota n-BuLi (4,1 mL, 9,00 mmoles, 1,6 M en hexano) a lo largo de 10 minutos bajo una
atmosfera inerte. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min a -78°C, y a continuacion se anadio a la mezcla de reaccion una disolucion de 4-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida (2,0 g, 10,00 mmoles) en THF seco (15 mL) y se continuo agitando durante 1 h adicional a -78°C. La mezcla de reaccion fue detenida con una disolucion saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (50 mL) y 30 salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron in vacuo para obtener el producto bruto. La sustancia bruta se purifico a traves de cromatografla en columna de gel de sllice eluyendo con EtOAc al 15% en hexanos para proporcionar 4-(4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-inoil)benzonitrilo (3,8 g, 68 %) en forma de un aceite de color amarillo.
4-(4-Hidroxi-4-metilpent-2-inoil) benzonitrilo
imagen30
A una solucion en agitacion de 4-(4-metil-4-(trimetilsililoxi)pent-2-inoil)benzonitrilo (1,7 g, 5,00 mmoles) en DCM 5 (15 mL) se le anadio PTSA (1,70 g, 8,90 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante
30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con una disolucion saturada de NaHCO3 y agua, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y a continuacion se concentro in vacuo para proporcionar 4-(4-hidroxi-4-metilpent-2-inoil)benzonitrilo (1,20 g) en forma de un aceite de color amarillo.
10 4-( 5,5-Dimeti l-4-oxo-4,5-dih idrofu ra n—2—i l)benzonitrilo
imagen31
A una solucion en agitacion de 4-(4-hidroxi-4-metilpent-2-inoil)benzonitrilo bruto (1,2 g, 5,60 mmoles) en etanol (12 mL), se le anadio gota a gota una disolucion de dietilamina (0,58 mL, 5,60 mmoles) en EtOH (5 mL) a 15 temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a continuacion durante 1 h adicional. El etanol se elimino y la mezcla a continuacion se diluyo con EtOAc (50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar 4-(5,5- dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo bruto (1,2 g) en forma de un semisolido de color verde claro que se recogio para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
20 4-(3-Bromo-5, 5-dimetil-4-oxo-4, 5—dihidrofuran—2—il) benzonitrilo
imagen32
A una solucion en agitacion de 4-(5, 5-dimetil-4-oxo-4, 5—d ihid rofu ra n—2—i l) benzonitrilo (1,2 g, 5,60 mmoles) en CHCl3 (12 mL), se le anadio en porciones NBS (1,1 g, 6,00 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion 25 se agito a continuacion durante 3 h y se diluyo con DCM (100 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y a continuacion se concentraron in vacuo para obtener el producto bruto. La sustancia bruta se purifico a traves de cromatografla en columna de gel de sllice para proporcionar 4-(3-bromo-5, 5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (0,50 g, 31%) en forma de un solido de color blanquecino.
30 4-(3-(4-(benciloxi)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo
imagen33
Una disolucion de 4-(3-bromo-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (29,0 g, 107,4 mmoles), 2-(4- (benciloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (34,7 g, 118,8 mmoles), y Cs2CO3 (104,7 g, 322,2 mmoles) en tolueno (200 mL) y agua (50 mL) se desgasifico. Se anadio dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (8,5 5 g, 10 mmoles) en una atmosfera inerte y la disolucion se desgasifico de nuevo. La reaccion se sometio a reflujo a continuacion durante 3 h y se verifico que se completaba por medio de TLC. Una vez que se hubo consumido completamente la sustancia de partida, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite® lavando con acetato de etilo. La capa organica se lavo a continuacion con agua, salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea 10 utilizando acetato de etilo al 20% en n-hexano en una malla 230-400 de gel de sllice (Rf=0,3) para proporcionar 4- (3-(4-(benciloxi)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (31,5 g, 74,25%) en forma de un solido. "H RMN: 500 MHz, DMSO-da: 5 7,95 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,5 (d, 4H), 7,35 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 5,1 (s, 2H), 1,45 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 396,0. HPLC: (99,5%, Eclipse XDB- C18, 150 X 4,6 mm, 5 pm. Fase Movil: TFA al 0,1 % en Agua. (A).AcN (B), Velocidad de flujo: 1,5 ml/min).
15 4-(3-(4-Hidroxifenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo
imagen34
Se anadio tribromuro de boro (3,4 g, 15,8 mmoles) a una disolucion de 4-(3-(4-(benciloxi)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo- 4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (2,5 g, 6,3 mmoles) en DCM a 0°C y la mezcla se agito durante 1h (la reaccion se 20 verifico por medio de TLC). Una vez que se hubo consumido completamente la sustancia de partida, la mezcla fue detenida con agua helada y se extrajo con DCM. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna para proporcionar 4-(3-(4-hidroxifenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (1,8 g, 93,2%), en forma de un solido de color amarillo. "H RMN: 500 MHz, CDCH: 5 9,6 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 25 7,0 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 1,5 (s, 6H).
1-Oxido de 2,3,5-t ri m eti lpiridina
imagen35
Se anadio acido 3-cloroperbenzoico (10 g, 164,2 mmoles) a una disolucion de 2,3,5-trimetilpiridina (10 g, 82,1 30 mmoles) en DCM a 0°C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La reaccion fue detenida con una disolucion de bicarbonato de sodio y se agito durante 1h a temperatura ambiente. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida
5
10
15
20
25
30
para proporcionar 1-oxido de 2,3,5—trimetilpiridina (6,5 g, 58,0 %), en forma de un solido de color pardo. 1H RMN: 200 MHz, CDCb: 5 8,15 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 311,2.
2-( Clorometil )-3,5-di metilpiridina
imagen36
Se anadio cloruro de tosilo (12,5 g, 65,6 mmoles) a una disolucion de 1-oxido de 2,3,5-trimetilpiridina (6,0 g, 43,7 mmoles), y trietilamina (6,6 g, 65,6 mmoles) en DCM (60 ml) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a reflujo y el reflujo se mantuvo durante 4 h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La reaccion fue detenida con agua y se extrajo con DCM. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 10% en n-hexanos y gel de sllice (Malla 230400) para proporcionar 2-(clorometil)-3,5-dimetilpiridina (4,5 g, 66,1%), en forma de un jarabe espeso de color pardo. 1H RMN: 200 MHz, CDCb: 5 8,15 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 156,3.
4-(4-((3,5-dimetilpiridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen37
Se anadio 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (3,0 g, 9,6 mmoles) a una mezcla de carbonato de cesio (12,6 g, 38,6 mmoles) y DMF (1000mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min despues de lo cual se anadio 2- (clorometil)-3,5-dimetilpiridina (2,25 g, 14,5 mmoles). La mezcla de reaccion se calento durante 4 h a 80°C (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 15% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 4-( 4-( (3,5-di metilpiridi n-2-i l) m etox i)fenil )-5- (4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (3,2 g, 65,3%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,2 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),1,45 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 430,4. HPLC (96,3%, Condicion A).
Metanosulfonato de 4-(4-((3,5-dimetilpiridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen38
Se anadio acido metanosulfonico (445,0 mg, 4,6 mmoles) a una disolucion de 4—(4—((3,5—dimetilpiridin—2— il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2,01 g, 4,6 mmoles) en DCM (3 ml) y eter dietllico (150 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4h y los solidos se eliminaron mediante filtracion. El solido se lavo con DCM al 20% en eter 5 dietllico y se seco bajo vaclo para proporcionar metanosulfonato de 4-(4-( (3,5-di metilpiridi n-2-i l) m etoxi )fe n i l )-5- (4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2,1 g, 87%) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 500 Mhz, DMSO-d6: 5 8,2 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),1,45 (s, 6H). HPLC: (98,9%, Condicion A).
2-(Clorometil)imidazo[1,2-a]piridina
10
imagen39
Se anadio 1,3-dicloroacetona (22,9 g, 180,3 mmoles) a una disolucion de 2-aminopiridina (10 g, 106,3 mmoles) en acetonitrilo (200 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 14h (la reaccion se verifico por medio de TLC). Una vez completada la reaccion, las sustancias volatiles se eliminaron bajo presion reducida. El residuo se diluyo con agua y
15 el pH se ajusto a 7,5 con una disolucion de bicarbonato de sodio que se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 12% en n-hexanos y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (8,0 g, 47,9%), en forma de un solido de color amarillo palido. 1H RMN:200 MHz, CDCla: 5 8,15 (d, 1H), 7,6 (dd, 2H), 7,1 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 4,75 (s, 2H).
20 MS: [M + H]+: m/z = 167,2.
4-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen40
Se anadio 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2,5 g, 8,06 mmoles) a una mezcla de 25 carbonato de cesio (10,5 g, 32,2 mmoles) y DMF (20 mL) a temperatura ambiente bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, despues de lo cual se anadio 2-(clorometil)imidazo[1,2- a]piridina (2,4 g, 12,0 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4h (la reaccion se verifico por medio de TLC). Se dejo que la mezcla de reaccion se enfriara a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion 30 reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 20% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400), para proporcionar 4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)fenil)-5- (4-metoxifenil)-2, 2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2,8 g, 77,7%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,55 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,55 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 8H), 5,15 (s, 2H) 3,85 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 441,2. HPLC: (97,3%, Condicion A).
35 Metanosulfonato de 4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen41
Se anadio acido metanosulfonico (531 mg, 5,5 mmoles) a una disolucion de 4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2- ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2,5 g, 5,5 mmoles) en DCM (5 ml) y eter dietllico (150 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito durante 4h 5 adicionales a temperatura ambiente. Los solidos se recogieron mediante filtracion, se lavaron con DCM al 20% en eter dietllico y se secaron in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2- ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2,4 g, 82,7%), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 500 MHz,, DMSO-da: 5 8,75 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,65 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 8H), 5,2 (s, 2H) 3,85 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). HPLC: (98,8%, Condicion A).
10 6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazina
imagen42
Se anadio dietilacetal de bromoacetaldehido (36,5 g, 216 mmoles) a una disolucion ac. de cHBr (7,2 ml) y a continuacion se calento hasta reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrio a continuacion a 0°C, despues de lo cual 15 se anadieron etanol (236 ml), bicarbonato de sodio (8,09 g, 95 mmoles) y 6-cloropiridazin-3-amina (4 g, 30 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 3h (la reaccion se verifico por medio de TLC) y a continuacion se dejo que se enfriara a temperatura ambiente. La mezcla se concentro bajo presion reducida, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea 20 utilizando acetato de etilo al 15% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400), para proporcionar 6- cloroimidazo[1,2-b]piridazina (4,0 g, 85,2%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RmN: 200 MHz, CDCh: 5 7,4-7,2 (Ar, 4H), 3,85 (c, 1H), 3,4 (c, 1H), 3,2 (c, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,1 (t, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 154,3.
Imidazo[1,2-b]piridazino-6-carboxilato de metilo
25
imagen43
Se anadio 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (5,0 g, 32 mmoles) a una disolucion de metanol (75 ml) y acetonitrilo (75 ml) en una bomba de acero a temperatura ambiente haciendo burbujear nitrogeno. A continuacion se anadieron a la mezcla trietilamina (4,0 g, 39,4 mmoles), BINAP (2,0 g, 3,0 mmoles) y dicloruro de paladio-bisacetonitrilo (0,854 g, 3,0 mmoles). La mezcla se calento a 100°C que se mantuvo durante aproximadamente 10 horas (la reaccion se 30 verifico por medio de TLC). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite® lavando con acetato de etilo. Las sustancias organicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 10% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar imidazo[1,2-b]piridazina-6-
carboxilato de metilo (2,5 g, 43%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz, DMSO-d63: 5 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 3,95 (s, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 177,9.
Imidazo[1,2-b] piridazin-6-ilmetanol
5
imagen44
Se anadio borohidruro de sodio (1,1 g, 31,1 mmoles) a una disolucion de imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (2,4 g, 15,5 mmoles) en THF (35 mL) y metanol (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h (la reaccion se verifico por medio de TLC) despues de lo cual la mezcla se concentro bajo presion reducida. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos 10 organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1,6 g, 81 %), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 200 MHz, DMSO-d6: 5 8,5 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 5,65 (t, 1H), 4,6 (d, 2H). MS: [M + H]+: m/z = 311,2.
6-(Clorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
15
imagen45
Se anadio cloruro de tionilo (10 ml) a imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetanol (1,5 g, 9,0 mmoles) a 20°C bajo una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 3h (la reaccion se verifico por medio de TLC) despues de lo cual las sustancias volatiles se eliminaron bajo presion reducida. La 20 mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 15% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 6-(clorometil)imidazo[1, 2-b]piridazina (1,2 g, 69 %), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN, 200 MHz, DMSO-d6: 5 8,35 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,95 (s, 2H). MS: [M + H]+: m/z 25 = 149,9.
4-(4-(Imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen46
Se anadio 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (1,2g, 3,8 mmoles) a una mezcla de 30 carbonato de cesio (3,7 g, 11,6 mmoles) y DMF (25 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min despues de lo cual se anadio 6- (clorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (0,96 g, 5 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4h (la reaccion se verifico por medio de tLc). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos
organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 30% en n- hexano y gel de silice (malla 230-400) para proporcionar 4-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetoxi) fenil)-5-(4— metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (0,8 g, 47 %), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 5 MHz, DMSO-d6: 5 8,35 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,3 (s, 2H) 3,9 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 442,1. HPLC:(95,8%, Condicion A).
Metanosulfonato de 4-(4-(Imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen47
10 Se anadio acido metanosulfonico (54 mg, 0,5 mmoles) a una disolucion del compuesto 4-(4-(imidazo [1,2- b]piridazin-6-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (250 mg, 0,5 mmoles) en DCM (2ml) y eter dietilico (20 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4h despues de lo cual la mezcla se filtro y los solidos se lavaron con DCM al 20% en eter dietilico y se secaron in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 4-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-6- 15 ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (240 mg, 80,0 %), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz, DMSO-d6: 5 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 78,1 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,35 (s, 2H) 3,9 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). HPLC: (98,3%, Condicion A).
6-Cloro-2-(clorometil) imidazo[1,2-b]piridazina
20
imagen48
Se anadio 1,3-dicloroacetona (21,4 g, 168,0 mmoles) a una disolucion de 6-cloropiridazin-3-amina (10 g, 77,2 mmoles) en acetonitrilo (200 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 14 h (la reaccion se verifico por medio de TLC). Las sustancias volatiles se eliminaron bajo presion reducida y la mezcla de reaccion se diluyo con agua. El pH se ajusto a ~7,5 con una disolucion de bicarbonato de sodio y a continuacion se extrajo con EtOAc. Los extractos
25 organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografia en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 14% en n- hexano y gel de silice (malla 230-400) para proporcionar 6-cloro-2-(clorometil)imidazo[1, 2-b] piridazina (6,0 g, 64,1 %), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 200 MHz, CDCla: d 8,0 (s, 1H), 7,9 (d,1H), 7,1 (d, 1H), 4,75 (s, 2H). MS: [M + H]+: m/z = 202,8.
30 4-(4-((6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
5
10
15
20
25
imagen49
Se anadio 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (200 mg, 0,64 mmoles) a una mezcla de carbonato de cesio (838 mg, 2,5 mmoles) y DMF (5 mL) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, despues de lo cual se anadio 6-cloro-2- (clorometil)imidazo[1,2-b]piridazina (196 mg, 9,6 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4 h (la reaccion se verifico por medio de tLc). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc; los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo organico se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 30% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 4-(4-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2- il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (180 mg, 63,0 %), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN, 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,45 (s, 1H), 8,2 (d,1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,25 (s, 2H) 3,8 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 476,7. HPLC: (96,7%, Condicion A).
4-(4-(Imidazo[1,2-b]pi ridazin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen50
Se anadio hidroxido de paladio (36 mg) a una disolucion de 4-(4-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)metoxi)fenil)- 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (180 mg, 0,37 mmoles) y dietilamina (28 mg, 0,37) en metanol (25 ml) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La atmosfera de nitrogeno se cambio por hidrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 2h (la reaccion se verifico por medio de TLC). El compuesto se filtro a traves de un lecho de Celite® lavando con metanol. El producto filtrado se concentro bajo presion reducida para proporcionar 4-(4-(imidazo [1, 2-b] piridazin-2-ilmetoxi) fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (160 mg, 96,7 %), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H) 8,15 (d,1H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,25 (s, 2H) 3,8 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 442,3. HPLC: (97,4%, Condicion A).
Metanosulfonato de 4-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2, 2-dimetilfuran-3(2H)-ona
5
10
15
20
25
imagen51
Se anadio acido metanosulfonico (34,8 mg, 0,36 mmoles) a una disolucion del compuesto 4-(4-(imidazo[1,2- b]piridazin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (160 mg, 0,36 mmoles) en DCM (3 ml) y eter dietllico (15 mL) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4h, despues de lo cual la mezcla se filtro y los solidos se lavaron con DCM al 20% en eter dietllico. Los solidos se secaron in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 4-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-
2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (110 mg, 56 %), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H) 8,15 (d,1H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,25 (s, 2H) 3,8 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). HPLC: (98,5%, Condicion A).
4—( 3—(4—((3,5—d i m eti lpiridi n—2—i l) m etoxi )fe n i l )—5,5—d i m eti l—4—oxo—4,5—di hidrofura n—2—i l) be nzonitrilo
imagen52
Se anadio 4-(3-(4-hidroxifenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (1,5 g, 4,9 mmoles) a una mezcla de carbonato (6,3 g, 19,6 mmoles) y DMF (100 mL) a temperatura ambiente en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min despues de lo cual se anadio 2-(clorometil)-3,5- dimetilpiridina (1,14 g, 7,3 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc; los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 22% en n-hexano y gel de sllice (malla 230400) para proporcionar 4-( 3-( 4-((3,5-di m eti lpiridi n-2-i l) m etoxi )fenil )-5,5-di m eti l-4—oxo—4,5-d ihid rofu ra n-2-i l) (0,70 g, 35 %), en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN, 200 MHz, CDCla: 5 7,45-6,8 (Ar, 11H), 4,9 (d,1H), 4,6 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,2 (d, 2H) 3,1 (c, 1H), 2,5 (c, 1H) 0,95 (t, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 425,2. HPLC: (96,3%, Condicion A).
Metanosulfonato de 4—(3—(4—((3,5—dimetilpiridin—2—il)metoxi)fenil)—5,5—dimetil-4—oxo—4,5—dihidrofuran—2— il)benzonitrilo
5
10
15
20
25
imagen53
Se anadio acido metanosulfonico (158 mg, 1,6 mmoles) a una disolucion del compuesto 4-(3-(4-((3,5- dimetiIpiridin-2-il)metoxi)fenil)-5,5-dimetil—4—oxo—4,5-dihidrofuran-2-il) (700 mg, 1,6 mmoles) en DCM (0,5 ml) y eter dietllico (15 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4h despues de lo cual, la mezcla se filtro y los solidos se lavaron con DCM al 20% en eter dietllico y se secaron in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 4-(3-(4-((3,5-dimetilpiridin-2- il)metoxi)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (2,1 g, 75%), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 200 MHz, CDCla: 5 8,2 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,3-6,8 (Ar, 9H) 5,1 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,8 (s, 3H). HPLC: (97,1%, Condicion A).
4-(3-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)fenil)-5, 5-dimetil-4-oxo-4, 5-dihidrofuran-2-il) benzonitrilo
imagen54
Se anadio 4-(3-(4-hidroxifenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (3,15 g, 10,3 mmoles) a una mezcla de carbonato de cesio (13,4 g, 41,3 mmoles) y DMF (100mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min despues de lo cual se anadio 2- (clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (2,0 g, 12,3 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4h (la reaccion se verifico por medio de tLc). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc, los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 20% en n- hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 4-(3-(4-(imidazo[1, 2-a]piridin-2-ilmetoxi)fenil)-5,5- dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (2,7 g, 60%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,55 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,55 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 8H), 5,15 (s, 2H), 1,25 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 436,2. HPLC: (97,3%, Condicion A).
Metanosulfonato de 4-(3-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2- il)benzonitrilo
imagen55
Se anadio acido metanosulfonico (309 mg, 3,2 mmoles) a una disolucion del compuesto 4-(3-(4-(imidazo[1,2- a]piridin—2—ilmetoxi)fenil)-5,5-dimetil—4—oxo—4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (1,4 g, 3,2 mmoles) en DCM (5 ml) y eter dietllico (30 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4h despues de lo cual esta se filtro y los solidos se lavaron con DCM al 20% en eter 5 dietllico y se secaron in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 4-(3-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2- ilmetoxi)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (1,1 g, 64 %), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,55 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,55 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 8H), 5,15 (s, 2H) 2,15 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). HPLC: (98,5%, Condicion A).
3-Cloro-2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina
10
imagen56
Se anadio N-clorosuccinimida (329 g, 2,46 mmoles) a una disolucion de 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (450 mg, 2,2 mmoles) en DCM (15 ml) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. Se continuo agitando durante 2h (la reaccion se verifico por medio de TLC) despues de lo cual la mezcla de reaccion se diluyo con DCM y 15 se lavo con agua y una disolucion de salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 10% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 3-cloro-2- (clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (400 mg, 76%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz,CDCla: 5 8,4 (d, 1H), 7,7 (d,1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 4,85 (s, 2H). MS: [M + H]+: m/z = 201,8. HPLC: (98,3%, 20 Condicion A).
4-(4-((3-Cloroimidazo [1,2-a] piridin-2-il) metoxi) fenil)-5-(4-metoxifenil)-2, 2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen57
Se anadio 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (200 mg, 0,64 mmoles) a una mezcla de 25 carbonato de cesio (843 mg, 2,5 mmoles) y DMF (20mL) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, despues de lo cual se anadio 3-cloro-2- (clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (183 mg, 0,77 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4 h (la reaccion se verifico por medio de TLC) despues de lo cual, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El 30 residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 18% en n- hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 4-(4-((3-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5- (4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (250 mg, 81%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN:500 MHz, DMSO-d6: 5 8,4 (d, 1H), 7,7 (d,1H), 7,55 (Ar, 3H), 7,7-6,9 (Ar, 10H), 5,2 (s, 2H) 3,8 (s, 3H), 1,4 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 470,7. HPLC: (97,2%, Condicion A).
35 Metanosulfonato de 4-(4-((3-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran- 3(2H)-ona
5
10
15
20
25
30
imagen58
Se anadio acido metanosulfonico (50,5 mg, 0,52 mmoles) a una disolucion de 4-(4-((3-cloroimidazo[1,2-a]piridin-
2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (250 mg, 0,52 mmoles) en DCM (2,5 ml) y eter dietllico (25 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4h despues de lo cual el compuesto se filtro, se lavo con DCM al 20% en eter dietllico y se seco in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 4-(4-((3-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5- (4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (260 mg, 86%), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,55 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,65 (Ar, 3H), 7,3-6,85 (Ar, 7H), 5,2 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). HPLC: (98,8%, Condicion A).
5-Metilpicolinato de metilo
imagen59
Se anadio 2-cloro-5-metilpiridina (10 g, 78 mmoles) a una disolucion de metanol (75 ml) y acetonitrilo (75 ml) en una bomba de acero a temperatura ambiente haciendo burbujear nitrogeno seguido de la adicion de trietilamina (11,8 g, 117 mmoles), BINAP (970 mg, 1,5 mmoles) y dicloruro de paladio - bisacetonitrilo (0,4 g, 1,5 mmoles). La mezcla se calento hasta 100°C y esta temperatura se mantuvo durante la noche (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite® y lavando con acetato de etilo. El producto filtrado se lavo con agua y salmuera. La capa organica se concentro bajo presion reducida y se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo 10% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 5-metilpicolinato de metilo (6,5 g, 55%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz, CDCla: 5 8,6 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,4 (s, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 151,9.
(5-Metilpiridin-2-il)metanol
imagen60
Se anadio borohidruro de sodio (4,5 g, 115, mmoles) a una disolucion de 5-metilpicolinato de metilo (6,0 g, 39,5 mmoles) en THF (60 mL) y metanol (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla se concentro bajo presion reducida y el residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. La capa organica se concentro bajo vaclo para proporcionar (5-metilpiridin-2-il)metanol (3,5 g, 72,9%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz, CDCla: 5 8,5 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,0 (s, 3H), 3,4 (s, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 124,0.
2-(Clo rometil )-5-m etilpiridina
imagen61
Se anadio cloruro de tionilo (30 ml) a (5—metilpiridin—2—il)metanol (3,0 g, 24,3 mmoles) a 20°C bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 3h (la reaccion se verified por medio de TLC). La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida despues de lo cual se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos 5 organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 6% en n- hexano y gel de sllice (malla 230-400), para proporcionar 2-(clorometil)-5-metilpiridina (2,5 g, 73 %), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz, CDCla: 5 8,4 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 2,3 (s, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 142,2.
10 5-(4-Metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)furan-3(2H)-ona
imagen62
Se anadio 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (2,0, 6,5 mmoles) a una mezcla de carbonato de cesio (10,5 g, 32,2 mmoles) y DMF (50mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno.
15 La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, despues de lo cual se anadio 2- (clorometil)-5-metilpiridina (1,36 g, 9,6 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4 h (la reaccion se verifico por medio de TLC). Se dejo que se enfriara la mezcla de reaccion, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al
20 20% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400), para proporcionar 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((5-
metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (2,0 g, 76,9%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz, DMSO-d6: 5 8,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 2H) 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 415,2. HPLC: (97,5%, Condicion A).
Metanosulfonato de 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)furan-3(2H)-ona
25
imagen63
Se anadio acido metanosulfonico (462 mg, 4,8 mmoles) a una disolucion de 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((5- metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (2,0 g, 4,8 mmoles) en DCM (5 ml) y eter dietllico (50 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente 30 durante 4 h despues de lo cual los solidos se recogieron mediante filtracion, se lavaron con DCM al 20% en eter dietllico y se secaron in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((5- metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (2,0 g, 90,9%), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 200 MHz, DMSO-d6: 5 8,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 2H) 3,8 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). HPLC: (99,3%, Condicion A).
5
10
15
20
25
30
4—( 5,5—Di m eti l—3—(4—( (5—m eti Ipiridi n—2—i l) m etoxi )fe n i l )—4—oxo—4,5—di hidrofura n—2—i l) be nzonitrilo
imagen64
Se anadio 4—(3—(4—hidroxifenil)—5,5—dimetil—4—oxo—4,5—dihidrofuran—2—il)benzonitrilo (0,4 g, 1,3 mmoles) a una mezcla de carbonato de cesio (1,7 g, 5,2 mmoles) y DMF (20 mL) a temperatura ambiente en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos despues de lo cual se anadio 2-(clorometil)-5- metilpiridina (306 mg, 1,9 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4 h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 25% en n-hexano y gel de sllice (malla 230400) para proporcionar 4-(5,5-dimetil-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2- il)benzonitrilo (160 mg, 30,1 %), en forma de un solido de color blanquecino. 1H rMn: 200 MHz, DMSO-d6: 5 8,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 411,2. HPLC: (97,3%, Condicion A).
Metanosulfonato de 4-(5,5-dimetil-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo
imagen65
Se anadio acido metanosulfonico (36 mg, 0,3 mmoles) a una disolucion de 4-( 5,5-d i m eti l-3-(4—((5—m etilpiridi n-2- il)metoxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2-il)benzonitrilo (150 mg, 0,3 mmoles) en DCM (5 ml) y eter dietllico (50 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4h despues de lo cual los solidos se recogieron mediante filtracion, se lavaron con DCM al 20% en eter dietllico, se secaron in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 4-( 5,5-d i m eti I—3—(4—((5—m etilpiridi n-2- iI)metoxi)feniI)—4—oxo—4,5—dihidrofuran—2—iI)benzonitriIo (120 mg, 67,0 %), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 200 MHz, DMSO-d6: 5 8,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). HPLC: (98,3%, Condicion A).
2-Oxobutanoato de metilo
imagen66
Se anadio cloruro de trimetilsililo (1,06 g, 9,8 mmoles) a una solucion en agitacion de acido 2-oxobutanoico (10,0 g, 98,0 mmoles) en 2,2-dimetoxipropano (90 ml) y metanol (20 ml). La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente (la reaccion se verifico por medio de TLC) despues de lo cual la mezcla se concentro bajo presion reducida
para proporcionar 2-oxobutanoato de metilo bruto (8,0 g) en forma de un llquido de color pardo. 1H RMN: 200 MHz, CDCb: 5 3,85 (s, 3H), 2,9 (c, 2H), 1,15 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 4,75 (s, 2H).
3-Bromo-2-oxobutanoato de metilo
5
imagen67
Se anadio bromuro de cobre (30,0 g, 137 mmoles) a una solucion en agitacion de 2-oxobutanoato de metilo (8,0 g, 68,9 mmoles) en acetato de etilo (150 ml) y cloroformo (100 ml). La mezcla se agito durante 18 horas a reflujo (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla se filtro y se lavo con acetato de etilo y los productos filtrados se concentraron in vacuo para proporcionar 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo bruto (6,5 g) en forma de un llquido 10 incoloro. 1H RMN: 200 MHz, CDCla: 5 5,2 (c, 1H), 3,9 (s, 3H), 1,8 (d, 3H).
3-Metilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de metilo
imagen68
Se anadio 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo (6,5 g, 34,3 mmoles) a una solucion en agitacion de 2-aminopiridina 15 (4,0 g, 42,5 mmoles) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 14 h (la reaccion se verifico por
medio de TLC). La mezcla se concentro in vacuo y el residuo se diluyo con agua y el pH se llevo a 7,5 utilizando una disolucion de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc; los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 8% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) 20 para proporcionar 3-metilimidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 25,1%), en forma de un solido de color amarillo palido. 1H RMN: 200 MHz, CDCla: 5 7,95 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). MS: [M+ H]+: m/z =191,1.
(3-Metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol
25
imagen69
Se anadio borohidruro de sodio (1,5 g, 41,6 mmoles) a una disolucion de 3-metilimidazo[1,2-a]piridino-2- carboxilato de metilo (2,0 g, 10,5 mmoles) en THF (50 mL) y metanol (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h (la reaccion se verifico por medio de TLC) despues de lo cual la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos 30 organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar (3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (0,8 g, 47,05 %), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz, CDCH: 5 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 162,9.
2-(Clorometil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina
imagen70
Se anadio cloruro de tionilo (10 ml) a (3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol (0,8 g, 4,9 mmoles) a 20°C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 3h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla se concentro bajo presion reducida, el residuo se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los 5 extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 6% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 2-(cloroetil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridina (400 mg, 45,4 %), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RMN: 200 MHz, CDCb: 5 8,15 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,75 (s, 2H). MS: [M + H]+: m/z =181,3.
10 5-(4-Metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)furan-3(2H)-ona
imagen71
Se anadio 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (0,1 g, 0,32 mmoles) a una mezcla de carbonato de cesio (0,52 g, 1,62 mmoles) y DMF (20 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. 15 La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min despues de lo cual se anadio 2-(clorometil)- 3-metilimidazo[1,2-a]piridina (87 mg, 0,48 mmoles). La mezcla se calento a durante 4 h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc, los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 20% en n-hexano y gel de 20 sllice (malla 230-400) para proporcionar 5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)metoxi)fenil)furan-3(2H)-ona (2,8 g, 77%), en forma de un solido de color blanquecino. 1H RmN, 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,25 (d, 1H), 7,45 (d, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,15-6,95 (Ar, 7H), 5,2 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,45 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 455,3. HPLC: (96,3%, Condicion A).
2-(Clorometil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina
25
imagen72
Se anadio 1,3-dicloroacetona (17,6 g, 138,3 mmoles) a una disolucion de 6-metilpiridin-2-amina (10 g, 92,5 mmoles) en acetonitrilo (200 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 14h (la reaccion se verifico por medio de TLC). La mezcla se concentro bajo presion reducida, el residuo se diluyo con agua, y el pH se ajusto a 7,5 con una 30 disolucion de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 10% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 2-(clorometil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridina (7,0 g, 70,7%), en forma de un solido de color
amarillo paIido. 1H RMN: 200 MHz, CDCI3: 5 8,15 (s, 1H), 7,6 (dd, 2H), 7,1 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,6 (s, 3H). MS: [M + H]+: m/z = 181,5.
5-(4-MetoxifeniI)-2,2-dimetiI-4-(4-((5-metiIimidazo[1,2-a]pi ridin-2-iI)metoxi)feniI)furan-3(2H)-ona
5
imagen73
Se anadio 4-(4-hidroxifeniI)-5-(4-metoxifeniI)-2,2-dimetiIfuran-3(2H)-ona (250 mg, 0,8 mmoIes) a una mezcIa de carbonato de cesio (1,05 g, 3,22 mmoIes) y DMF (20mL) a temperatura ambiente bajo nitrogeno. La mezcIa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos despues de Io cuaI se anadio 2-(cIorometiI)-5- metiIimidazo[1,2-a]piridina (218 mg, 1,2 mmoIes). La mezcIa se caIento a durante 4 h (Ia reaccion se verifico por 10 medio de TLC) despues de Io cuaI Ia mezcIa de reaccion se diIuyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre suIfato de sodio, se fiItraron y se concentraron bajo presion reducida. EI residuo se purifico por medio de cromatografla en coIumna instantanea utiIizando acetato de etiIo aI 15% en n- hexano y geI de slIice (maIIa 230-400) para proporcionar 5-(4-metoxifeniI)-2,2-dimetiI-4-(4-((5-metiIimidazo[1,2- a]piridin-2-iI)metoxi)feniI)furan-3(2H)-ona (280 mg, 77,7%), en forma de un soIido de coIor amariIIo cIaro. 1H RMN: 15 500 MHz, DMSO-d6: 5 7,95 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,2 (d, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (d,
1H), 5,2 (s, 2H) 3,85 (s, 3H), 2,6 (s,3H), 1,25 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z = 455,6. HPLC: (97,3%, Condicion A).
MetanosuIfonato de 5-(4-metoxifeniI)-2,2-dimetiI-4-(4-((5-metiIimidazo[1,2-a]piridin-2-iI)metoxi)feniI)furan- 3(2H)-ona
20
imagen74
Se anadio acido metanosuIfonico (53,1 mg, 0,5 mmoIes) a una disoIucion de 5-(4-metoxifeniI)-2,2-dimetiI-4-(4- ((5-metiIimidazo[1,2-a]piridin-2-iI)metoxi)feniI)furan-3(2H)-ona (250 g, 0,5 mmoIes) en DCM (2,5 mI) y eter dietlIico (50 mL) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno. La mezcIa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h despues de Io cuaI, Ios soIidos se recogieron mediante fiItracion, se Iavaron con DCM aI 20% 25 en eter dietlIico, se secaron in vacuo para proporcionar metanosuIfonato de 5-(4-metoxifeniI)-2,2-dimetiI-4-(4-((5- metiIimidazo[1,2-a]piridin-2-iI)metoxi)feniI)furan-3(2H)-ona (240 mg, 82,7 %), en forma de un soIido de coIor bIanco. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 7,95 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,2 (d, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 5,2 (s, 2H) 3,85 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 1,25 (s, 6H). HPLC: (98,4%, Condicion A).
6-CIoro-2-(cIorometiI)imidazo[1,2-a]piridina
5
10
15
20
25
imagen75
Se anadio 1,3-dicloroacetona (7,4 g, 58,3 mmoles) a una disolucion de 5-cloropiridin-2-amina (5,0 g, 38,9 mmoles) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 14 h (la reaccion se verifico por medio de TLC). Una vez completada la reaccion segun se evaluo mediante TLC, la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con agua y el pH se ajusto a 7,5 con una disolucion de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 10% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 6-cloro-2-(clorometil)imidazo[1,2- ajpiridina (1,5 g, 30%), en forma de un solido de color amarillo palido. 1H RMN: 200 MHz, CDCH: 5 8,0 (d, 1H), 7,6 (dd, 2H), 6,8 (d, 1H), 4,75 (s, 2H). MS: [M + H]+: m/z = 201,9.
4-(4-((6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona
imagen76
Se anadio 4-(4-hidroxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (300 mg, 0,96 mmoles) a una mezcla de carbonato de cesio (1,05 g, 3,8 mmoles) y DMF (20 mL) a temperatura ambiente en nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, despues de lo cual se anadio 6-cloro-2- (clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (201 mg, 1,4 mmoles). La mezcla se calento a 80°C durante 4h (la reaccion se verifico por medio de TLC). Una vez completada la reaccion segun se evaluo mediante TLC, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por medio de cromatografla en columna instantanea utilizando acetato de etilo al 20% en n-hexano y gel de sllice (malla 230-400) para proporcionar 4-(4- ((6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (180 mg, 39,3 %), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN, 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,85 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 3H), 7,3 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,15 (s, 2H) 3,8 (s, 3H), 1,4 (s, 6H). MS: [M + H]+: m/z =475. HPLC: (98,0%, Condicion A).
Metanosulfonato de 4-(4-((6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran- 3(2H)-ona
imagen77
Se anadio acido metanosulfonico (53,1 mg, 0,5 mmoles) a una disolucion del compuesto 4-(4-((6-cloroimidazo[1,2- a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (250 g, 0,5 mmoles) en DCM (2,5 ml) y eter dietllico (50 mL) a temperatura ambiente bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 5 temperatura ambiente durante 4h despues de lo cual los solidos se recogieron mediante filtracion, se lavaron con DCM al 20% en eter dietllico y se secaron in vacuo para proporcionar metanosulfonato de 4-(4-((6- cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran-3(2H)-ona (240 mg, 82 %), en forma de un solido de color blanco. 1H RMN: 500 MHz, DMSO-d6: 5 8,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H) 5,35 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,4 (s, 6H). HPLC: (99,3%, 10 Condicion A).
Tablas
En las siguientes tablas, si un ejemplo especlfico contiene multiples instancias de R2, estos se separaran por medio de comas en la tabla (por ejemplo Me, Me o Et, Me). Si la columna de R2 contiene un valor "—grupo—" por ejemplo "—ciclopropilo—", en ese caso ambos valores de R2 se toman juntos para constituir un anillo espiro.
15 En un aspecto adicional los compuestos de la divulgacion se plasman con el ejemplo distintivo listado en la tabla de mas abajo tomados de la Formula (I):
imagen78
Dosificacion y administracion
20 Se describen aqul composiciones farmaceuticas para el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno neurologico que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I), un derivado o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar en una variedad de formas de dosificacion incluyendo, pero no limitadas a, una forma de dosificacion solida o una forma de dosificacion llquida, una forma de dosificacion oral, 25 una forma de dosificacion parenteral, una forma de dosificacion intranasal, un supositorio, una gragea, un trocisco, bucal, una forma de liberacion controlada, una forma de dosificacion de liberacion pulsada, una forma de dosificacion de liberacion inmediata, una disolucion intravenosa, una suspension o combinaciones de las mismas. La dosificacion puede ser una forma de dosificacion oral que es una forma de dosificacion de liberacion controlada. La forma de dosificacion oral puede ser un comprimido o una capsuleta de forma ovalada. Los compuestos se pueden 30 administrar, por ejemplo, por medio de las rutas oral o parenteral, incluyendo la administracion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea, transdermica, por las vlas respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y topica (incluyendo bucal y sublingual). En una realizacion, los compuestos o composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos se liberan en un sitio deseado, tal como el cerebro, por medio de inyeccion continua a traves de una derivacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En otra instancia, el compuesto se puede administrar parenteralmente, por ejemplo mediante administracion intravenosa (IV). Las formulaciones para su administracion comprenderan comunmente una disolucion del compuesto de Formula (I) disuelto en un portador farmaceuticamente aceptable. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se pueden mencionar el agua y la solucion de Ringer, un cloruro de sodio isotonico. Ademas, se pueden emplear convencionalmente aceites fijados esteriles como medio disolvente o suspensor. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- y digliceridos sinteticos. Ademas, en la preparacion de inyectables se pueden utilizar del mismo modo acidos grados tales como acido oleico. Estas disoluciones son esteriles y generalmente estan libres de materia no deseable. Estas formulaciones se pueden esterilizar por medio de tecnicas de esterilizacion bien conocidas, convencionales. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables segun se requiera para que se aproximen a condiciones fisiologicas tales como agentes para el ajuste del pH y reguladores, agentes para el ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentracion del compuesto de Formula (I) en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionara principalmente basandose en los volumenes de llquido, las viscosidades, el peso corporal, y similares, de acuerdo con el modo concreto de administracion seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administracion IV, la formulacion puede ser una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension se puede formular de acuerdo con la tecnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como una disolucion de 1,3-butanodiol.
En una instancia, un compuesto de Formula (I) se puede administrar por medio de su introduccion en el sistema nervioso central del sujeto, por ejemplo, en el fluido cerebroespinal del sujeto. Las formulaciones para su administracion comprenderan comunmente una disolucion del compuesto de Formula (I) disuelto en un portador farmaceuticamente aceptable. En ciertos aspectos, el compuesto de Formula (I) se introduce intratecalmente, por ejemplo, en un ventrlculo cerebral, la zona lumbar, o la cisterna magna. En otro aspecto, el compuesto de Formula (I) se introduce intraocularmente, para poner en contacto de ese modo las celulas de los ganglios retinales.
Las formulaciones farmaceuticamente aceptables se pueden suspender facilmente en vehlculos acuosos e introducir a traves de agujas hipodermicas convencionales o utilizando bombas de infusion. Antes de su introduccion, las formulaciones se pueden esterilizar, preferiblemente, con radiacion gamma o esterilizacion con haces de electrones.
En una instancia, la composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I) puede ser administrada en un sujeto intratecalmente. Segun se utiliza en la presente memoria, se pretende que el termino "administracion intratecal" incluya la liberacion de una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I) directamente al fluido cerebroespinal de un sujeto, por medio de tecnicas que incluyen inyeccion cerebroventricular a traves de un trepano o puncion cisternal o lumbar o similares (descritas por Lazorthes et al. en Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 y Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169-179, cuyos contenidos se incorporan aqul como referencia). Se pretende que el termino "region lumbar" incluya la zona entre la tercera y cuarta vertebras lumbares (parte baja de la espalda). Se pretende que el termino "cisterna magna" incluya la zona en la que finaliza el craneo y comienza la columna vertebral en la parte de posterior de la cabeza. Se pretende que el termino "ventrlculo cerebral" incluya las cavidades del cerebro que son continuas con el canal central de la columna vertebral. La administracion de un compuesto de Formula (I) a cualquiera de los sitios anteriormente mencionados se puede lograr por medio de inyeccion directa de la composicion farmaceutica que comprende el compuesto de Formula (I) o por medio del uso de bombas de infusion. Para su inyeccion, las composiciones farmaceuticas se pueden formular en disoluciones llquidas, preferiblemente en tampones fisiologicamente compatibles tales como solucion de Hank o solucion de Ringer. Ademas, las composiciones farmaceuticas se pueden formular en forma solida y volver a disolver o suspender inmediatamente antes de su uso. Tambien estan incluidas las formas liofilizadas. La inyeccion puede ser, por ejemplo, en forma de una inyeccion en embolada o infusion continua (por ejemplo, utilizando bombas de infusion) de la composicion farmaceutica.
En una instancia, la composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula (I) puede ser administrada por medio de inyeccion cerebroventricular lateral al cerebro de un sujeto. La inyeccion se puede realizar, por ejemplo, a traves de un orificio circular realizado en el craneo del sujeto. En otra instancia, el agente terapeutico encapsulado puede ser administrado a traves de una derivacion insertada quirurgicamente en el ventrlculo cerebral de un sujeto. Por ejemplo, la inyeccion se puede realizar en los ventrlculos laterales, que son mas grandes, incuso aunque tambien se puede realizar la inyeccion en el tercer y cuarto ventrlculos mas pequenos.
En aun instancia, la composicion farmaceutica puede ser administrada por medio de inyeccion en la cisterna magna, o la zona lumbar de un sujeto.
Para administracion oral, los compuestos seran proporcionados generalmente en formas de dosificacion unitarias tales como un comprimido, plldora, gragea, pastilla o capsula; en forma de polvo o granulos; o en forma de una solucion, suspension, llquido, gel, jarabe, pasta llquida, etc. acuosos adecuados para la ingestion por el paciente. Los comprimidos para uso oral pueden incluir los ingredientes activos mezclados con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidon de malz y el acido alglnico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidon y gelatina, mientras que el agente lubricante, si estuviera presente, sera generalmente estearato de magnesio, acido estearico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorcion en el tracto gastrointestinal.
Las preparaciones fermaceuticas para uso oral se pueden obtener a traves de una combinacion de un compuesto de Formula (I) con un excipiente solido, triturando opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes solidos adecuados ademas de los mencionados previamente son cargas de carbohidrato o protelna que incluyen, pero no estan limitadas a, azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; almidon de malz, trigo, arroz, patata, u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxi propilmetil— celulosa o carboximetilcelulosa sodica; y gomas incluyendo goma arabiga y tragacanto; as! como protelnas tales como gelatina y colageno. Si se desea, se pueden anadir agentes disgregantes o estabilizadores, tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, acido alglnico, o una de sus sales, tal como alginato de sodio.
Las capsulas para uso oral incluyen capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido, y capsulas de gelatina blanda en donde los ingredientes activos se mezclan con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
Los nucleos para grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden utilizar disoluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes organicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para su identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Para la administracion transmucosal (por ejemplo, bucal, rectal, nasal, ocular, etc.), se utilizan en la formulacion penetrantes apropiados para penetrar la barrera. Tales penetrantes son conocidos generalmente en la tecnica.
Las formulaciones para su administracion rectal se pueden presentar en forma de supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para su administracion vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones para pulverizacion que contienen ademas del ingrediente activo portadores tales que se sabe que son apropiados en la tecnica. Para su uso intramuscular, intraperitoneal, subcutaneo e intravenoso, los compuestos seran proporcionados generalmente en disoluciones o suspensiones acuosas esteriles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehlculos acuosos apropiados incluyen solucion de Ringer y cloruro de sodio isotonico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes suspensores tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinil—pirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para las suspensiones acuosa incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Los supositorios para la administracion rectal del farmaco se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas normales pero llquido a las temperaturas del recto y por lo tanto se fundira en el recto para liberar el farmaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos se pueden liberar transdermicamente, por medio de una ruta topica, formular en forma de barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, jaleas, pinturas, polvos, o aerosoles.
Los compuestos tambien se pueden presentar en forma de formulaciones acuosas o de liposomas. Las suspensiones acuosas pueden contener un compuesto de Formula (I) mezclado con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente suspensor, carboximetilcelulosa sodica, metlcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfatido de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilen oxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol), o un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhldrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitan). Las suspensiones acuosas pueden contener tambien uno o mas conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para la osmolaridad.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo un compuesto de Formula (I) en un aceite a vegetal, tal como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina llquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
abejas, parafina dura o alcohol cetllico. Se pueden anadir agentes edulcorantes para proporcionar una preparacion oral agradable, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden conservar mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico. Para un ejemplo de un vehlculos oleoso inyectable, vease Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmaceuticas tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfatidos de origen natural, tales como lecitina de soja, esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitan, y productos de condensacion de estos esteres parciales con oxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitan. La emulsion tambien puede contener agentes edulcorantes y agentes aromatizantes, como en la formulacion de jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden contener tambien un emoliente, un conservante, o un agente colorante.
Ademas de las formulaciones descritas previamente, los compuestos se pueden formular tambien en forma de una preparacion de deposito. Tales formulaciones de accion prolongada se pueden administrar mediante implantacion o liberacion transcutanea (por ejemplo, subcutaneamente o intramuscularmente), inyeccion intramuscular o un parche transdermico. De este modo, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con sustancias polimericas o hidrofobas adecuadas (por ejemplo, en forma de una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o en forma de derivados escasamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal escasamente soluble.
Las composiciones farmaceuticas pueden comprender tambien portadores o excipientes en fase solida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen pero no estan limitados a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y pollmeros tales como polietilenglicoles.
Para su administracion mediante inhalacion, los compuestos se liberan convenientemente en forma de un presentacion de pulverizacion en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de los aerosoles presurizados la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para liberar una cantidad medida. Se pueden formular capsulas y cartuchos por ejemplo, de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidon.
En general una dosis adecuada se encontrara en el intervalo de 0,01 a 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dla, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 10 mg por kilogramo de peso corporal por dla. La dosis deseada se presenta preferiblemente una vez al dla, pero se puede administrar en forma de dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas sub-dosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del dla.
Los compuestos se pueden administrar en forma del unico agente activo, o combinado con otros agentes terapeuticos conocidos para que sean beneficiosos en el tratamiento de los trastornos neurologicos. En cualquier caso, el medico a cargo de la administracion puede proporcionar un metodo de tratamiento que sea profilactico o terapeutico mediante el ajuste de la cantidad y el momento de la administracion del farmaco basandose en las observaciones de uno o mas slntomas (por ejemplo, funcion motora o cognitiva medida por medio de escalas o evaluaciones cllnicas convencionales) del trastorno que este siendo tratado. Los detalles sobre las tecnicas para la formulacion y administracion estan bien descritos en la bibliografla cientlfica y de patentes, vease, por ejemplo, la ultima edicion de Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton Pa. Despues de formular una composicion farmaceutica en un portador aceptable, se puede colocar en un recipiente apropiado y etiquetar para el tratamiento de una afeccion indicada. Para la administracion de los compuestos de Formula (I), tal etiquetado podrla incluir, por ejemplo, instrucciones relativas a la cantidad, frecuencia y metodo de administracion.
Ejemplos biologicos
Metodos In vivo
Sujetos: Se utilizaron ratones C57BL/6J macho (Charles River; 20-25 g) para todos los ensayos excepto para la inhibicion prepulso (PPI) en la que se utilizaron ratones DBA/2N macho (Charles River, 20-25 g). Para todos los estudios, los animales se alojaron en un numero de cinco/jaula en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h con alimento y agua disponibles ad libitum.
Respuesta de evitacion condicionada: La prueba se realizo en cajas de evitacion asequibles comercialmente (Kinder Scientific, Poway CA). Las cajas se dividieron en dos compartimentos separados por un arco. Cada lado de la camara tenia un suelo de parrilla electronica que estaba equipado para administrar choques a la pata y una luz en el techo. El entrenamiento consistio en emparejamientos repetidos de la luz (estimulo condicionado) seguido de un choque (estimulo no condicionado). Para cada prueba la luz se presento durante 5 seg. seguido de un choque de 0,5 mA que podria terminar si el raton cruzara la camara o al cabo de 10 segundos. El intervalo entre pruebas se ajusto a 20 segundos. Cada sesion de entrenamiento y de ensayo consistio en un periodo de habituacion de cuatro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
minutos seguido de 30 pruebas. El numero de evitaciones (el raton cruzo al otro lado durante la presentacion de la luz), escapes (el raton cruzo al otro lado durante la presentacion del choque) y fracasos (el raton no cruzo durante el perlodo de prueba completo) se registraron en un ordenador. Para la inclusion en el estudio un animal tenia que alcanzar un criterio de al menos 80% de evitaciones durante dos sesiones de ensayo consecutivas.
PPI: Los ratones se colocaron individualmente en las camaras de ensayo (StartleMonitor, Kinder Scientific, Poway CA). A los animales se les proporciono un perlodo de aclimatacion de cinco minutos a las camaras de ensayo con el nivel de ruido de fondo ajustado a 65 decibelios (dB) que permanecio durante la sesion completa. Despues de la aclimatacion, se presentaron cuatro pruebas sucesivas de pulsos de 120 dB durante 40 mseg., sin embargo estas pruebas no se incluyeron en los analisis de datos. Los ratones se sometieron a continuacion de cinco tipos diferentes de pruebas en orden aleatorio: pulso solo (120 dB durante 40 mseg.), sin estlmulo y tres pruebas de prepulso diferente + pulso con el prepulso ajustado a 67, 69 o 74 dB durante 20 mseg. seguido 100 mseg. despues de un pulso de 120 dB durante 40 mseg. Cada animal recibio 12 pruebas para cada condicion para un total de 60 pruebas con un intervalo entre prueba promedio de 15 sec. El porcentaje de PPI se calculo de acuerdo con la siguiente formula: (1-(respuesta de sobresalto a prepulso + pulso)/respuesta de sobresalto a pulso solo)) x 100.
Hiperactividad inducida por MK-801: Al cabo de una aclimatacion de 30 min a la sala de ensayo, los ratones se colocaron individualmente en jaulas de ensayo durante un perlodo de habituacion de 30 min. Despues de la habituacion a las jaulas de ensayo, se registro la actividad del punto de partida durante 60 min. Los ratones se
retiraron brevemente a continuacion y se les administro el compuesto de ensayo y se volvieron a colocar
inmediatamente en la jaula de ensayo. Cinco minutos antes del periodo de ensayo los ratones se volvieron a retirar brevemente de las jaulas de ensayo y se les administro MK-801 (0,3 mg/kg, i.p. en solucion salina al 0,9%) y a continuacion se volvieron a colocar inmediatamente en las jaulas de ensayo y se registro el nivel de actividad durante 1 hora. El nivel de actividad se midio como la distancia recorrida en centimetros (programa de seguimiento Ethovision, Noldus Inc. Wageningen, Netherlands).
Catalepsia: Los ratones se colocaron sobre una rejilla de malla de alambre colocada a un angulo de 60 grados con sus cabezas hacia arriba y se registro la latencia para moverse o cambiar de postura. A los animales se les
facilitaron tres pruebas por punto temporal con un corte de 30 seg. por prueba.
Analisis de los datos: Se utilizo un ANOVA de una via o de dos vias para evaluar las diferencias totales entre los tratamientos y una prueba post-hoc de Tukey o una prueba t de Student para evaluar las diferencias entre los grupos de tratamiento para el ANOVA de una via y se utilizo una prueba de Bonferroni para el ANOVA de dos vias. El criterio para la significacion estadlstica se ajusto a p < 0,05.
Metodos In vitro
Actividad enzimatica de hPDE10A1: Se incubaron muestras diluidas seriadamente de 50 pl de enzima PDE10A1 con
3 "" 1
50 pl de [ H]-AMPc durante 20 minutos (a 37°C). Las reacciones se llevaron a cabo en placas de pozos profundos de 1 ml Greiner 96 Masterblock. La enzima se diluyo en Tris HCl 20 mM de pH 7,4 y el [3H]-AMPc se diluyo en MgCl2 10 mM, Tris-HCl 40 mM de pH 7,4. La reaccion se termino mediante la desnaturalizacion de la enzima PDE (a 70°C) despues de lo cual el [3H]-5'-AMP se convirtio en [3H]-adenosina anadiendo 25 pl de nucleotidasa de veneno de serpiente e incubando durante 10 minutos (a 37°C). La adenosina, al ser neutra, se separo del AMPc o AMP cargados mediante la adicion de 200 pl de resina Dowex. Las muestras se sacudieron durante 20 minutos, despues se centrifugaron durante 3 minutos a 2.500 r.p.m. Se retiraron 50 pl de sobrenadante y se anadieron a 200 pl de MicroScint-20 en placas de color blanco (Greiner 96-well Optiplate) y se sacudieron durante 30 minutos antes de la lectura en Perkin Elmer TopCount Scintillacion Counter.
Inhibicion de la enzima hPDE10A1: Para verificar el perfil de inhibition se anadieron 11 pl de inhibidor diluido seriadamente a 50 pl de [3H]-AMPc y 50 pl de PDE10A1 humana diluida y el analisis se llevo a cabo como en el analisis de la actividad enzimatica. Los datos se analizaron utilizando Prism software (GraphPad Inc). Los compuestos representativos de esta description se muestran en la tabla de mas abajo. Un compuesto con el valor "A" tuvo un valor de CI50 menor o igual a 10 nM. Un compuesto con el valor "B" tuvo un valor de CI50 mayor de 10 nM y menor de 50 nM:
Nombre
Banda CI50 hPDE10A1IC50
4-(4-((3,5-dimetilpiridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran- 3(2H)-ona
A
4-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran- 3(2H)-ona
A
4-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran- 3(2H)- ona
B
4—(4—((6—cloroimidazo[1,2—b]piridazin—2—il)metoxi)fenil)—5—(4—metoxifenil)—2,2— dimetilfuran- 3(2H)-ona
B
4-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilmetoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran- 3(2H)- ona
A
4-(3-(4-(imidazo[1,2-a]pmdin-2-ilmetoxi)fenN)-5,5-dimetil-4-oxo-4,5-dihidrofuran-2- il)benzonitrilo
A
4-(4-((3-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetilfuran- 3(2H)-ona
A
5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)fenil)furan- 3(2H)-ona
A
4-( 5,5-dim eti l-3-(4-((5-m etilpiridi n-2-i l) m etoxi )fenil )-4-oxo-4,5-di hid rofu ra n-2- il)benzonitrilo
A
4-(4-((6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxi)fenil)-5-(4-metoxifenil)-2,2- dimetilfuran- 3(2H)-ona
A
5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)metoxi)fenil)furan- 3(2H)-ona
B
5-(4-metoxifenil)-2,2-dimetil-4-(4-((5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- il)metoxi)fenil)furan- 3(2H)-ona
A

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Reivindicaciones
    1. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de 4-(4-(imidazo[1,2-b] piridazin-2-ilmetoxi)fenil)-2,2-dimetil-5-(piridin-4-il)furan-3(2H)-ona, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC, en donde el trastorno del SNC es uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste de enfermedad de Huntington, esquizofrenia y condiciones esquizo-afectivas, trastornos delirantes, psicosis inducidas por farmacos, panico y trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de estres postraumatico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno de deficit de atencion/hiperactividad, trastornos bipolares, trastornos de personalidad del tipo paranoide, trastornos de la personalidad del tipo esquizoide, psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, fenciclidina, opioides alucinogenos u otras psicosis inducidas por farmacos, disquinesia o condiciones coreiformes que incluyen disquinesia inducidas por agonistas de la dopamina, terapias dopaminergicas, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, slntomas psicoticos asociados con otras enfermedades neurodegenerativas que incluyen la enfermedad de Alzheimer, condiciones distonicas tales como distoma idiopatica, distoma inducida por farmacos, distonla de torsion, y la disquinesia tardla, trastornos del estado de animo incluyendo episodios depresivos mayores, depresion postapoplejla, trastorno depresivo menor, trastorno disforico premenstrual, demencia, incluyendo pero no limitado a la demencia por infarto multiple, demencia relacionada con el SIDA, y demencia neurodegenerativa,
  2. 2. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 1, en donde el trastorno del SNC es uno o mas trastornos seleccionados del grupo que consiste de trastorno de panico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno delirante, psicosis inducida por farmacos, trastorno de estres postraumatico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno de deficit de atencion/hiperactividad, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, disquinesia, condicion coreiforme, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, slntomas psicoticos asociados con la enfermedad de Alzheimer, trastorno del estado de animo, y demencia.
  3. 3. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde el trastorno del SNC es trastorno obsesivo compulsivo.
  4. 4. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde el trastorno del SNC es el trastorno de panico.
  5. 5. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde el trastorno del SNC es trastorno de la personalidad del tipo paranoide.
  6. 6. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde el trastorno del SNC es trastorno de la personalidad del tipo esquizoide.
  7. 7. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde el trastorno del SNC es trastorno por deficit de atencion/hiperactividad.
  8. 8. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde el trastorno del estado de animo es episodios depresivos mayores, depresion postapoplejla, trastorno depresivo menor, o trastorno disforico premenstrual.
  9. 9. La composicion farmaceutica para uso como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde la demencia es demencia por infarto multiple, demencia relacionada con el SIDA, o demencia neurodegenerativa.
ES13150322.9T 2009-05-07 2009-12-18 Compuestos Heterocíclicos de Fenoximetilo Active ES2554788T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17641309P 2009-05-07 2009-05-07
US176413P 2009-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2554788T3 true ES2554788T3 (es) 2015-12-23

Family

ID=41549054

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09796217T Active ES2409404T3 (es) 2009-05-07 2009-12-18 Compuestos heterocíclicos de fenoximetilo
ES13150322.9T Active ES2554788T3 (es) 2009-05-07 2009-12-18 Compuestos Heterocíclicos de Fenoximetilo

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09796217T Active ES2409404T3 (es) 2009-05-07 2009-12-18 Compuestos heterocíclicos de fenoximetilo

Country Status (32)

Country Link
US (3) US8343973B2 (es)
EP (3) EP2617420B1 (es)
JP (2) JP5628902B2 (es)
KR (1) KR101662699B1 (es)
CN (2) CN102459242B (es)
AU (1) AU2009345802B2 (es)
BR (1) BRPI0924617A8 (es)
CA (1) CA2761032A1 (es)
CL (1) CL2011002792A1 (es)
CO (1) CO6460744A2 (es)
CR (1) CR20110648A (es)
DK (2) DK2427454T3 (es)
EC (1) ECSP11011479A (es)
ES (2) ES2409404T3 (es)
HR (2) HRP20130482T1 (es)
HU (1) HUE026238T2 (es)
IL (2) IL216149A (es)
ME (1) ME02375B (es)
MX (1) MX2011011755A (es)
MY (1) MY183910A (es)
NZ (1) NZ596753A (es)
PE (1) PE20120900A1 (es)
PH (1) PH12013501321A1 (es)
PL (2) PL2617420T3 (es)
PT (2) PT2617420E (es)
RS (2) RS54529B1 (es)
RU (1) RU2531274C2 (es)
SG (1) SG175900A1 (es)
SI (2) SI2617420T1 (es)
SM (2) SMT201300070B (es)
WO (1) WO2010128995A1 (es)
ZA (1) ZA201108920B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011000175A (es) 2008-06-25 2011-06-27 Envivo Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos.
SI2617420T1 (sl) 2009-05-07 2016-02-29 Forum Pharmaceuticals Inc. Fenoksimetil heterociklične spojine
KR20140009372A (ko) 2011-02-18 2014-01-22 알러간, 인코포레이티드 포스포다이에스테라제 10(pde10a)의 억제제로서의 치환된 6,7-다이알콕시-3-아이소퀴놀리놀 유도체
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
ES2480341B1 (es) 2013-01-24 2015-01-22 Palobiofarma S.L Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10)
TW201512201A (zh) * 2013-03-14 2015-04-01 Forum Pharmaceuticals Inc 化合物的多晶型及鹽類
TWI634114B (zh) * 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
WO2015006689A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE318809T1 (de) * 1999-11-05 2006-03-15 Sod Conseils Rech Applic Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als medikamente
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
JPWO2004002484A1 (ja) 2002-06-26 2005-10-27 協和醗酵工業株式会社 ホスホジエステラーゼ阻害剤
ATE472543T1 (de) 2005-01-07 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Heteroaromatische chinolinverbindungen und deren verwendung als pde10-inhibitoren
NL2000397C2 (nl) * 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
CA2650976A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
WO2008033455A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Biphenyl and heteroaryl phenyl derivatives as protein tyrosine phosphatases inhibitors
FR2928924B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2011000175A (es) 2008-06-25 2011-06-27 Envivo Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos.
SI2617420T1 (sl) 2009-05-07 2016-02-29 Forum Pharmaceuticals Inc. Fenoksimetil heterociklične spojine
MX2012002591A (es) * 2009-09-03 2012-04-02 Allergan Inc Compuestos como moduladores de tirosina cinasas.
EP2605652B1 (en) * 2010-08-18 2017-11-08 Samumed, LLC Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators

Also Published As

Publication number Publication date
RS54529B1 (sr) 2016-06-30
PE20120900A1 (es) 2012-08-14
EP2427454A1 (en) 2012-03-14
JP5943053B2 (ja) 2016-06-29
IL216149A0 (en) 2012-01-31
HRP20130482T1 (en) 2013-08-31
PH12013501321B1 (en) 2014-08-27
CA2761032A1 (en) 2010-11-11
US20130143888A1 (en) 2013-06-06
IL244059A0 (en) 2016-04-21
JP5628902B2 (ja) 2014-11-19
NZ596753A (en) 2013-09-27
CN105125547A (zh) 2015-12-09
PT2617420E (pt) 2015-12-18
RU2011149637A (ru) 2013-06-20
DK2617420T3 (da) 2015-12-07
EP2617420A1 (en) 2013-07-24
ZA201108920B (en) 2012-08-29
US20100292238A1 (en) 2010-11-18
CR20110648A (es) 2012-03-28
WO2010128995A1 (en) 2010-11-11
HUE026238T2 (en) 2016-06-28
AU2009345802B2 (en) 2016-05-26
CO6460744A2 (es) 2012-06-15
PT2427454E (pt) 2013-06-20
ECSP11011479A (es) 2011-12-30
RS52838B (sr) 2013-10-31
MX2011011755A (es) 2012-03-16
KR101662699B1 (ko) 2016-10-05
SI2617420T1 (sl) 2016-02-29
CL2011002792A1 (es) 2012-06-01
CN102459242A (zh) 2012-05-16
IL216149A (en) 2016-02-29
ES2409404T3 (es) 2013-06-26
US8343973B2 (en) 2013-01-01
SI2427454T1 (sl) 2013-08-30
JP2012526107A (ja) 2012-10-25
SG175900A1 (en) 2011-12-29
US20150322069A1 (en) 2015-11-12
PH12013501321A1 (en) 2014-08-27
AU2009345802A1 (en) 2011-12-15
EP3020716A1 (en) 2016-05-18
EP2427454B1 (en) 2013-03-20
DK2427454T3 (da) 2013-06-17
BRPI0924617A8 (pt) 2017-10-03
RU2531274C2 (ru) 2014-10-20
PL2427454T3 (pl) 2013-09-30
HRP20151273T1 (hr) 2016-01-29
US8946222B2 (en) 2015-02-03
JP2015038112A (ja) 2015-02-26
HK1186981A1 (en) 2014-03-28
ME02375B (me) 2016-06-20
HK1167402A1 (en) 2012-11-30
EP2617420B1 (en) 2015-09-23
SMT201300070B (it) 2013-09-06
SMT201600031B (it) 2016-02-25
KR20120027268A (ko) 2012-03-21
PL2617420T3 (pl) 2016-04-29
MY183910A (en) 2021-03-17
CN102459242B (zh) 2015-08-26
BRPI0924617A2 (es) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2554788T3 (es) Compuestos Heterocíclicos de Fenoximetilo
ES2718218T3 (es) Derivados de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina sustituidos como inhibidores de caseína cinasa 1 D/E
ES2997267T3 (en) Azole-fused pyridazin-3(2h)-one derivatives
ES2770693T3 (es) Derivados de imidazopiridazina como inhibidores de caseína quinasa 1 delta/épsilon
ES2924371T3 (es) Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
MX2011000176A (es) Compuestos heterociclicos de 5 y 6 miembros.
ES2733502T3 (es) Compuestos de imidazopiridazina
EP3319966B1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
ES2603420T3 (es) Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, su preparación y uso terapéutico de los mismos
CA3209599A1 (en) Pyrazoleamide derivatives
TW202521519A (zh) 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑
KR20250172652A (ko) 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료에 유용한 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 양성 알로스테릭 조절제로서의 1,6-나프티리딘 유도체
HK1167402B (en) Phenoxymethyl heterocyclic compounds
HK1186981B (en) Phenoxymethyl heterocyclic compounds