ES2603420T3 - Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, su preparación y uso terapéutico de los mismos - Google Patents

Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, su preparación y uso terapéutico de los mismos Download PDF

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ES2603420T3 ES11781590.2T ES11781590T ES2603420T3 ES 2603420 T3 ES2603420 T3 ES 2603420T3 ES 11781590 T ES11781590 T ES 11781590T ES 2603420 T3 ES2603420 T3 ES 2603420T3
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dihydropyrrolo
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Jacques Froissant
Jean-François Gibert
Frank Marguet
Christophe Pacaud
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Antoine Ravet
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Abstract

Compuestos que corresponden a la fórmula general (I):**Fórmula** en la cual R2 representa: - un grupo alquilo C1-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquil C1-6tio-alquilo C1-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquil C1-6-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-10, alquil C1-10-oxiimino-alquilo C1-10, - un grupo cicloalquilo C3-10, fluorociclloalquilo C3-10, hidroxi-cicloalquilo C3-10, - un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxilo, fluoroalquilo C1-10 y alquil C1-10-oxiimino, - un grupo heterocíclico que comprende de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno, azufre y la forma óxido o dióxido de azufre, estando este grupo heterocíclico posiblemente sustituido con uno o más grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, eligiéndose este grupo heterocíclico de oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxepanilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tiepanilo, 1,1-dioxidotietanilo, 1,1-dioxidotetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2Htiopiranilo y 1,1-dioxidotiepanilo; - un grupo alquilo C1-10 sustituido con un grupo heterocíclico que comprende de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno, azufre y la forma de óxido o dióxido de azufre, estando este grupo heterocíclico posiblemente sustituido con uno o más grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, eligiéndose este grupo heterocíclico de oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxepanilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tiepanilo, 1,1-dioxidotietanilo, 1,1-dioxidotetrahidrotiofenilo, 1,1- dioxidotetrahidro-2H-tiopiranilo y 1,1-dioxidotiepanilo; X6 representa un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o ciano; R7 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes X7, que pueden ser idénticos o diferentes, elegidos de manera independiente; X7 representa: - un átomo de halógeno elegido entre átomos de flúor, cloro y bromo, o un grupo elegido entre: - hidroxilo, - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, - hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-cicloalquilo C3-7, hidroxi-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, - alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6, - alquil C1-6tio, cicloalquil C3-7-tio, cicloalquil C3-7-alquil C1-6tio, - arilo, aril-alquilo C1-6, - ariloxi, aril-alcoxi C1-6, - fluoroalquilo C1-6, fluorocicloalquilo C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alquilo C1-6, - fluoroalcoxi C1-6, fluorociloalcoxi C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alcoxi C1-6, - ciano, ciano-alquilo C1-6, ciano-alcoxi C1-6, - NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd, - un grupo heteroarilo, estando los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos entre átomos de flúor, cloro y bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6 o ciano, eligiéndose el grupo arilo de fenilo y naftilo, eligiéndose el grupo heteroarilo de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 o, alternativamente, forman con el átomo que les porta un anillo elegido de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina y piperazina, estando este anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, en forma de la base o de una sal por adición de ácidos.

Description

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Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, su preparacion y uso terapeutico de los mismos
La presente invencion se refiere a derivados de 3,4-dihidropirnolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, a un procedimiento para su preparacion y a su uso terapeutico, en el tratamiento o la prevencion de enfermedades que implican casefna quinasa 1 epsilon y/o casefna quinasa 1 delta.
El documento
EP1436291 se dirige a indolizinas, a su preparacion, a composiciones farrmaceuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmaceutico en el tratamiento de estados patologicos capaces de ser modulados por la inhibicion de la actividad de JNK. El problema tecnico de acuerdo con la presente invencion es el de obtener nuevos compuestos que inhiban las enzimas CK1epsilon y/o CK1delta, a fin de modificar el ritmo circadiano, y que pueden ser utiles para el tratamiento de trastornos ligados al ritmo circadiano.
Un objeto de la presente descripcion son compuestos que corresponden a la formula general (I):
imagen1
en la cual R2 representa:
- un grupo alquilo C1-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquil C1-6tio-alquilo C1-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquil C1-6-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-10, alquil C1-10-oxiimino-alquilo C1-10,
- un grupo cicloalquilo C3-10, fluorociclloalquilo C3-10, hidroxi-cicloalquilo C3-10,
- un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxilo, fluoroalquilo C1-10y alquil C1-10-oxiimino,
- un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre nitrogeno, oxfgeno, azufre y la forma oxido o dioxido de azufre, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6,
- un grupo alquilo C1-10 sustituido con un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre nitrogeno, oxfgeno, azufre y la forma de oxido o dioxido de azufre, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6;
X6 representa un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil
C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o ciano;
R7 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que
pueden ser identicos o diferentes, elegidos de manera independiente;
X7 representa:
- un atomo de halogeno elegido entre atomos de fluor, cloro y bromo, o un grupo elegido entre:
- hidroxilo,
- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-cicloalquilo C3-7, hidroxi-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
- alquil C1-6tio, cicloalquil C3-7-tio, cicloalquil C3-7-alquil C1-6tio,
- arilo, aril-alquilo C1-6,
- ariloxi, aril-alcoxi C1-6,
- fluoroalquilo C1-6, fluorocicloalquilo C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- fluoroalcoxi C1-6, fluorociloalcoxi C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
- ciano, ciano-alquilo C1-6, ciano-alcoxi C1-6,
- NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- un grupo heteroarilo,
estando los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes elegidos entre atomos de fluor, cloro y bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6o ciano,
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Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 o, alternativamente, forman con el atomo que les porta un anillo elegido de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina y piperazina, estando este anillo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-6,
Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6.
Entre los compuestos de formula general (I), un primer subgrupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula general (I) para los que:
R2 representa:
- un grupo alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquil C1-6-cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-cicloalquilo C3-7, alquil C1-6tio-alquilo C1-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquil C1- 6-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, hidroxi-ciloalquilo C3-10, fluoroalquilo C1-10, fluorocicloalquilo C3-10,
- un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre nitrogeno, oxfgeno, azufre y la forma oxido o dioxido de azufre, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6,
- un grupo alquilo C1-10 sustituido con un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre nitrogeno, oxfgeno, azufre y la forma de oxido o dioxido de azufre, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6;
X6 representa un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil
C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o ciano;
R7 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que
pueden ser identicos o diferentes, elegidos de manera independiente;
X7 representa:
- un atomo de halogeno elegido entre atomos de fluor, cloro y bromo, o un grupo elegido entre:
- hidroxilo,
- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-cicloalquilo C3-7, hidroxi-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
- alquil C1-6tio, cicloalquil C3-7-tio, cicloalquil C3-7-alquil C1-6tio,
- arilo, aril-alquilo C1-6,
- ariloxi, aril-alcoxi C1-6,
- fluoroalquilo C1-6, fluorocicloalquilo C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- fluoroalcoxi C1-6, fluorociloalcoxi C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
- ciano, ciano-alquilo C1-6, ciano-alcoxi C1-6,
- NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSChNRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- un grupo heteroarilo,
estando los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes elegidos entre atomos de fluor, cloro y bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6 o ciano,
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 o, alternativamente, forman con el atomo que les porta un anillo elegido de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina y piperazina, estando este anillo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-6,
Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6.
Entre los compuestos de formula general (I), un segundo subgrupo de compuestos esta formado por compuestos en los cuales R2 representa:
- un grupo alquilo C1-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquil C1 -6- cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-10,
- un grupo cicloalquilo C3-10, fluorocicloalquilo C3-10, hidroxi-cicloalquilo C3-10,
- un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxilo, fluoroalquilo C1-10y alquil C1-10-oxiimino,
- un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre oxfgeno o un atomo de azufre en forma de dioxido, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-6,
- un grupo alquilo C1-10 sustituido con un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo de oxfgeno, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos alquilo
C1-6;
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y X6 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un tercer subgrupo de compuestos esta formado por compuestos en los cuales R2 representa:
- un grupo alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6- alquilo C1.10, hidroxi-alquilo C1-10, hidrox-alquil C1 -6-cicloalquil C3-7-alquilo C1.6, hidroxi-cicloalquilo C3-10, fluoroalquilo C1-10, fluorocicloalquilo C3-10,
- un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de oxfgeno o un atomo de azufre en forma de dioxido;
y X6 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un cuarto subgrupo de compuestos esta formado por compuestos en los cuales R2 representa:
- un grupo alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6- alquilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidrox-alquil C1 -6-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, hidroxi-cicloalquilo C3-10, fluoroalquilo C1-10, fluorocicloalquilo C3-10;
y X6 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un quinto subgrupo de compuestos esta formado por compuestos en los cuales R2 representa:
- un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de oxfgeno o un atomo de azufre en forma de dioxido;
y X6 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un sexto subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que R2 representa un grupo elegido entre:
-ciclo-propilo
- iso-propilo
- iso-buti lo
- ferc.-butilo
- ciclo-propilmetilo
- 3-metil-butilo
- 2,2-d im etil-propilo
- 2-eti l-butilo
- 3,3-d imetil-buti lo
- ciclo-hexlo
- ciclo-hexilmetilo
- 1,1'-bi(ciclo-propil)-1-ilo
- 2,4,4-trimetilpentan-2-ilo
- biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
- hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-ilo o
- triciclo[3.3.1.037]non-3-ilo
- adamantan-1-ilo o
- triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilo
- 2,2,2-trifluoro-etilo
- (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo
- (s)-2,2,2-trifluoro-1 -meti l-etilo
- 3,3,3-trifluoro-propilo
- 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo
- 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilo
- 4,4,4-trifluoro-butilo
- 4,4-difluoro-ciclo-hexilo
- 4-hidroxi-ciclo-hexilo
- 4-ferc.-butoxiimino-cidohexilo
- 4-m etoxi im ino-cic o hexi l o
- 4-hidroxi-4-metil-ciclohexilo
- 4-hidroxi-4-trifluorometil-ciclohexilo
- 3-hidroxi-2,2-dimeti l-propi lo
- [1-( hidroxi meti l )cicfo-propil]metilo
- 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo
- tetrahidro-2H-piran-4-ilo
- 2,2-d imetil-tetrahidro-2H-piran-4-ilo
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- 2,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-ilo
- oxetan-3-ilo
- 3-metil-oxetan-3-ilmetilo
- tetrahidro-furan-3-ilo
- 1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-ilo
- 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo,
y X6 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un septimo subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que R2 representa un grupo elegido entre:
-c/c/o-propilo
- /so-propilo
- /so-buti lo
- ferc.-butilo
- c/c/o-propilmetilo
- 3-metil-butilo
- 2,2-d im etil-propilo
- 2-eti l-butilo
- 3,3-d imetil-buti lo
- c/c/o-hex/o
- c/c/o-hexilmetilo
- 1,1'-bi(c/c/o-propil)-1-ilo
- 2,4,4-trimetilpentan-2-ilo
- biciclo[2.2.1]hept-2-ilo
- hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-ilo o
- triciclo[3.3.1.037]non-3-ilo
- adamantan-1-ilo o
- triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -ilo
- 2,2,2-trifluoro-etilo
- (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo
- 3,3,3-trifluoro-propilo
- 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilo
- 4,4,4-trifluoro-butilo
- 4,4-difluoro-c/c/o-hexilo
- 4-hidroxi-c/c/o-hexilo
- 3-hidrox-2,2-dimeti l-propi lo
- [1-( hidroxi meti l )c/c/o-propil]meti lo
- 1-metoxi-2-metilpropan-2-ilo
- tetrahidro-2H-piran-4-ilo
- oxetan-3-ilo
- tetrahidro-furan-3-ilo
- 1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-ilo
- 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo,
y X6 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un octavo subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que X6 representa un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o ciano; y R2 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un noveno subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que X6 representa un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo o el grupo ciano; y R2 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un decimo subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que X6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; y R2 y R7 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un undecimo subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que X6 representa un atomo de fluor, cloro o bromo o un grupo metilo, ciclopropilo o ciano; y R2 y R7 son como se definen en la formula general (I).
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Entre los compuestos de formula general (I), un duodecimo subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos independientemente entre:
- un atomo de fluor o cloro o un grupo elegido entre
- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,
- alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
- alquil C1-6tio,
- arilo,
- arilox, aril-alcoxi C1-6,
- fluoroalquilo C1.6,
- fluoroalcoxi C1-6,
- ciano, ciano-alcoxi C1-6,
- NRaRb, NRcSO2Rd, NRcSChNRaRb, CONRaRb, CON(Oc)Rd,
- heteroarilo elegido entre los grupos oxadiazolilo y pirazolilo, opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-6, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con un atomo de fluor,
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o, alternativamente, forman con el atomo que los porta un anillo elegido de entre pirrolidina y morfolina, Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6; y R2 y X6 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un decimotercer subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos independientemente entre:
- un atomo de fluor o cloro,
- metilo o isopropilo, c/c/o-hexilo,
- metoxi, butoxi, c/c/o-propilmetoxi,
- metilsulfanilo,
- fenilo,
- fenoxi,
- benciloxi, 4-fluorobenciloxi,
- trifluorometi lo,
- trifluorometoxi,
- ciano, cianometoxi,
- 4-dimetilamino, morfolin-4-ilo, metanosulfonilamino, (dimetilsulfamoil)amino, dimetilcarbamoilo, c/c/o- propilcarbamoilo, pirrolidina-1-carbonilo, metoxi-metil-carbamoilo y
- 5-metil-[1.3.4] oxadiazol-2-ilo, pirazol-1-ilo;
y R2 y X6 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un decimocuarto subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que R7 representa un grupo naftilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos de manera independiente como se ha descrito previamente para los compuestos de formula general (I), y R2 y X6 son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un decimoquinto subgrupo de compuestos esta formado por compuestos para los que R7 representa un grupo naftilo no sustituido, y R2 y X son como se definen en la formula general (I).
Entre los compuestos de formula general (I), un decimosexto subgrupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula general (I) en la que tanto R2 y/o R7 y/o X6 y/o X7 son como se definen en los subgrupos anteriores.
Entre los compuestos de formula general (I), un decimoseptimo subgrupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula general (I) para los que:
R2 representa:
- un grupo alquilo C1-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquil C1 -0- cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-10,
- un grupo cicloalquilo C3-10, fluorocicloalquilo C3-10, hidroxi-cicloalquilo C3-10,
- un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxilo, fluoroalquilo C1-10y alquil C1-10-oxiimino,
- un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre oxfgeno, o un atomo de azufre en forma de dioxido, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-6,
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- un grupo alquilo C1-10 sustituido con un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo de oxfgeno, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos alquilo
C1-6,
R7 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos de manera independiente de:
- un atomo de fluoro o cloro, o un grupo elegido entre
- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,
- alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
- alquil C1-6tio,
- arilo,
- arilox, aril-alcoxi C1-6,
- fluoroalquilo C1-6,
- fluoroalcoxi C1-6,
- ciano, ciano-alcoxi C1-6,
- NRaRb, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- heteroarilo, elegido entre grupos oxadiazolilo y pirazolilo, opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-6, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con un atomo de fluor,
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o, alternativamente, forman con el atomo que les porta un anillo seleccionado de entre pirrolidina y morfolina,
Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6.
Entre los compuestos de formula general (I), un decimoctavo subgrupo de compuestos esta formado por los compuestos de formula general (I) para los que:
R2 representa:
- un grupo alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6- alquilo C1.10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquil C1 -6-cicloalquil C3-7-alquilo C1.6, hidroxi-cicloalquilo C3-10, fluoroalquilo C1-10, fluorocicloalquilo C3-10,
- un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de oxfgeno o un atomo de azufre en forma de dioxido,
X6 representa un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o ciano;
R7 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos de manera independiente de:
- un atomo de fluoro o cloro o un grupo elegido entre
- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,
- alcoxi C1-6, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
- alquil C1-6tio,
- arilo,
- arilox, aril-alcoxi C1-6,
- fluoroalquilo C1-6,
- fluoroalcoxi C1-6,
- ciano, ciano-alcoxi C1-6,
- NRaRb, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- heteroarilo, elegido entre grupos oxadiazolilo y pirazolilo, opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C1-6, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con un atomo de fluor,
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o, alternativamente, forman con el atomo que les porta un anillo seleccionado de entre pirrolidina y morfolina,
Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6.
La presente invencion se refiere a un decimonoveno subgrupo de compuestos formados por los compuestos de formula general (I) para los que:
R2 representa:
- un grupo alquilo C1-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquilC1-6tio-alquilo C1-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquil C1 -6-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-10, alquil C1 -10-oxiimino-alquilo C1-10,
- un grupo cicloalquilo C3-10, fluorocicloalquilo C3-10, hidroxi-cicloalquilo C3-10,
- un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxilo, fluoroalquilo C1-10y alquil C1-10-oxiimino,
- un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre nitrogeno, oxfgeno, azufre y la forma oxido o dioxido de azufre, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6 y fluoroalquilo C1-6, eligiendose este grupo heterocfclico de entre oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxepanilo, tietanilo,
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tetrahidrotiofenilo, tetra hi d ro-2 W-ti opira nil o, tiepanilo, 1,1-dioxidotietanilo, 1,1-dioXdotetrahidrotiofenilo, 1,1-
dioxidotetrahidro-2H-tiopiranilo y 1,1-dioxidotiepanilo;
- un grupo alquilo C1-10 sustituido con un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre nitrogeno, oxfgeno, azufre y la forma oxido o dioxdo de azufre, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, eligiendose este grupo heterocfclico de entre oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-2W-piranilo, oxepanilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-2W-tiopiranilo, tiepanilo, 1,1-dioxidotietanilo, 1,1-
dioxidotetrahidrotiofenilo, 1,1-dioXdotetrahidro-2H-tiopiranilo y 1,1-dioxidotiepanilo;
X6 representa un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o ciano;
R7 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que pueden ser identicos o diferentes, elegidos de manera independiente;
X7 representa:
- un atomo de halogeno elegido entre atomos de fluor, cloro y bromo o un grupo elegido entre:
- hidroxilo,
- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-cicloalquilo C3-7, hidroxi-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-alcoX C1-6,
- alquil C1-6tio, cicloalquil C3-7tio, cicloalquil C3-7-alquil C1-6tio,
- arilo, aril-alquilo C1-6,
- ariloX, aril-alcoxi C1.6,
- fluoroalquilo C1-6, fluorocicloalquilo C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
- fluoroalcoix C1-6, fluorocicloalcoX C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
- ciano, ciano-alquilo C1-6, ciano-alcoxi C1-6,
- NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
- un grupo heteroarilo,
estando los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes elegidos entre los atomos de fluor, cloro y bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6 o ciano, eligiendose el grupo arilo de fenilo y naftilo, y eligiendose el grupo heteroarilo entre piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo;
Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 o, alternativamente, forman con el atomo que les porta un anillo seleccionado de entre azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina y piperazina, estando este anillo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-6,
Rc y Rd representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6.
Entre los compuestos de formula general (I), se pueden mencionar los siguientes compuestos (nomenclatura IUPAC generada con el software ACD Name):
1. N2-terc.-butil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
2. W2-ferc.-butil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
3. W2-terc.-butil-6-metil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
4. W2-terc.-butil-7-(4-metoxifenil)-6-metil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
5. W2-terc.-butil-6-metil-7-(4-fenoXfenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
6. W2-6-di-ciclo-propil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
7. 6-c/c/o-propil-7-fenil-/V2-(/so-propil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
8. 6-c/c/o-propil-7-(4-metoxifenil)-W2-(/so-propil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
9. 6-c/c/o-propil-7-fenil-/V2-(/so-butil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1W)-dicarboxamida,
10. W2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
11. /V2-ferc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(3-metilfenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a] pirazina-2,8(1W)-dicarboxamida,
12. W2-ferc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(4-metilfenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
13. N2-ferc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(/so-propil) fen i l ]-3,4-d i hi d rop i rrol o [1,2-a]pirazina-2,8(1W)-
dicarboxamida,
14. N2-terc.-butil-7-(4-c/c/o-hexilfenil)-6-ciclo-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
15. 7-(bifenil-4-il)-W2-ferc.-butil-6-dc/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
16. W2-ferc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
17. W2-ferc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
18. W2-ferc-butil-6-dc/o-propil-7-[4-('c/cfo-propilcarbamoil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
19. N2-ferc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
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20. N2-terc.-butil-6-c/c/o-prop i l-7-{4-[metoX (met i l)carbamo i l]feni l}-3,4-d i hidropi rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)- di carboxamida,
21. N2-terc.-butil-7-(3-c ianofen i l)-6-c/c/o-prop i l-3,4-dihi drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxamida,
22. N2-terc.-butil-7-(4-cianofenil)-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
23. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida,
24. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
25. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(naftalen-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
26. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-{3-[(dimetilsulfamoil)amino]fenil}-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
27. N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-[3-(1H-p i razol-1-i l)fen i l]-3,4-d i hi drop i rrolo[1,2-a]p irazi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
28. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(dimetilamino)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
29. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
30. N2-terc.-buti l-6-c/c/o-propi l-7-[4-(morfoli n-4-i l)feni l]-3,4-di hidropi rrolo[1,2-a]pi razi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
31. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida
32. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(3-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
33. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propi l-7-[3-(c/c/o-prop i lmetoxi )feni l]-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
34. 7-[3-(benciloxi)fenil]-N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
35. N-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
36. N2-terc-butil-6-o'c/o-propil-7-[4-(metoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
37. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(ciclo-propilmetoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
38. 7-(4-butoxifenil)-N2-terc.-butil-6-o'c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
39. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(4-fenoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
40. 7-[4-(benciloxi)fenil]-N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
41. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
42. N2-terc.-butil-7-{3-cloro-4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida,
43. N2-terc.-butil-7-[4-(cianometoxi)fenil]-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
44. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
45. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(2-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
46. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
47. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(4-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida,
48. N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(metilsulfanil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
49. N2-c/c/o-hexil-6-c/c/o-propil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
50. N2-(c/c/o-hexilmetil)-6-c/c/o-propil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
51. N2-[1,1'-b i (c/c/o-propi l)-1-i l]-6-c/c/o-prop i l-7-(4-metoxi fenil)-3,4-d i hidropi rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
52. 6-c/c/o-propil-7-fenil-N2-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
53. 6-c/c/o-propil-N2-(hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2- a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida,
54. N'2-(adamantan-1-il)-6-c/c/o-propil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
55. N2-(adamantan-1-il)-6-c/c/o-propil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
56. 6-c/c/o-propil-7-(4-metoxifenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
57. 6-c/c/o-propil-N2-(1-metoxi-2-metil-2-il)-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
58. N2-terc.-butil-6-fluoro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
59. 6-cloro-N2-/so-butil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
60. N2-terc.-butil-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
61. N2-terc.-butil-6-cloro-7-(3-metilfenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
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62. N2-terc.-butil-6-cloro-7-(3-metoxi feni l)-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]pi razi na-2,8(1H)-d icarboxami da,
63. N2-terc.-buti l-6-cloro-7-[3-(tri fluorometox )feni l]-3,4-d i h i drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-d i carboxami da,
64. N2-terc.-butil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
65. N2-terc.-butil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
66. N2-terc.-butil-6-cloro-7-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
67. N2-terc.-butil-6-cloro-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
68. 6-cloro-N2-(c/c/o-propilmetil)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
69. 6-cloro-N2-(3-metilbutil)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
70. 6-cloro-N2-(2,2-dimetilpropil)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
71. 6-cloro-N2-(2-etilbutilo)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
72. 6-cloro-N2-(3,3-dimetilbutil)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
73. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
74. 6-cloro-N2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-7-(3-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
75. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-{[1-(hidroximetil)c/c/o-propil]metil}-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
76. 6-cloro-7-fenil-N2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
77. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8 (1 H)-dicarboxamida,
78. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
79. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(1,1,1 -trifluoro-2-metil-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)- dicarboxamida,
80. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(3,3,3-trifluoropropil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
81. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(4,4,4-trifluorobutil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
82. 6-cloro-N2-ciclo-hexil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
83. trans-6-cloro-(3-fluorofen i l)-N2-(-[(4-hi droxi -c/c/o-hexi l)-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
84. trans-6-cloro-(3-fluorofenil)-N2-(-[(4-hidroxi-4-metil-oc/o-hexil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
85. trans-6-cloro-(3-fluorofenil)-N2-(-[(4-hidroxi-4-trifluorometil-oc/o-hexil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida,
86. trans-6-cloro-(3-fluorofen i l)-N2-(-[(4-metoxi i mi no-c i clohexi l)-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]pi razi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
87. trans-6-cloro-(3-fluorofenil)-N2-(-[(4-terc.butiloxiimino-ciclohexil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida,
88. N2-(b/c/c/o[2.2.1]hept-2-il)-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
89. 6-cloro-N2-(4,4-difluoro-c/c/o-hexil)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
90. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(oxetan-3-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
91. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
92. 6-cloro-7-fenil-N2-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
93. 6-cloro-7-fenil-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
94. 6-cloro-7-(3-metilfenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
95. 6-cloro-7-(3-cianofenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
96. 6-cloro-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
97. 6-cloro-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
98. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
99. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
100. c/s-6-cloro-N2-(2,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida,
101.6- cloro-N2-(1,1 -dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-7-fenil-3,4-di hidropi rrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)- dicarboxamida,
102.6- cloro-N2-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
103.6- cloro-N2-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida,
104.6- bromo-7-(3-fluorofenil)-N2-terc.-butil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
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105.6- ciano-7- (3-fluorofenil)-W2-(terc.-butil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
106.6- ciano-7-(3-fluorofenil)-W2-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
107.6- ciano-7-(3-fluorofenil)-W2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
108.6- ciano-7-(3-fluorofenil)-W2-(4,4,4-trifluorobutil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
109.6- ciano-7-(3-fluorofenil)-W2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)- dicarboxamida,
110.6- ciano-W2-(4,4-difluoro-ciclohexil)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)- dicarboxamida.
Los compuestos de formula (I) pueden comprender uno o mas atomos de carbono asimetricos. Pueden existir, por lo tanto, en forma de enantiomeros o diastereoisomeros. Estos enantiomeros y diastereoisomeros, y tambien mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racemicas, forman parte de la invencion.
Algunos de los compuestos de formula (I) pueden existir en forma de bases o de sales por adicion de acidos. Tales sales por adicion forman parte de la invencion. Estas sales se preparan ventajosamente con acidos farmaceuticamente aceptables, pero las sales de otros acidos que son utiles, por ejemplo, para la purificacion o el aislamiento de los compuestos de formula (I) tambien forman parte de la invencion.
En el contexto de la invencion, se aplican las siguientes definiciones:
- Ct-z, en donde t y z pueden tomar valores de 1 a 7, cadena a base de carbonos que contiene posiblemente de t a z atomos de carbono, por ejemplo C1-7 , una cadena a base de carbonos que puede contener de 1 a 7 atomos de carbono;
- alquilo, un grupo alifatico saturado, lineal o ramificado; por ejemplo un grupo alquilo C1-6 representa una cadena basada en carbonos, lineal o ramificada, de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo o hexilo;
- cicloalquilo, un grupo alquilo condensado, puenteado o espiro-cfclico o policfclico, por ejemplo, puede ser un grupo de entre:
o cicloalquilo C3.10 representa un grupo a base de carbonos cfclico de 3 a 10 atomos de carbono
tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o cicloalquilo C4-10 biciclico condensado representa un grupo a base de carbonos bicfclico condensado de 4 a 10 atomos de carbono tales como biciclo[1.1.0]butano, grupo
biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[3.2.0]heptano o biciclo[3.3.0]octano, o cicloalquilo C5-10 bicfclico puenteado representa un grupo a base de carbonos bicfclico puenteado de 5 a 10 atomos de carbono tal como biciclo[1.1.1]pentano o un
biciclo[2.2.1]heptano,
o cicloalquilo C5-10 espiro-bicfclico representa un grupo a base de carbonos espiro-bicfclico de 5
a 10 atomos de carbono tal como un espiro[2,2]pentano o un espiro[4,4]nonano, o cicloalquilo C4-10 tricfclico representa un grupo a base de carbonos tricfclico de 4 a 10 atomos
de carbono tal como un triciclo[1.1.0.02,4]butano, un triciclo[3.3.3.03,7]nonano o un triciclo[3.3.3.137]decano;
- hidroxilo, un grupo -OH;
- hidroxialquilo, un grupo alquilo en el que un atomo de hidrogeno ha sido reemplazado por un grupo hidroxilo;
- alquiloxi, un grupo -O-alquilo;
- alquiltio, un grupo -S-alquilo;
- fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por un atomo de fluor;
- fluoroalquiloxi, un grupo alquiloxi en el que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por un atomo de fluor;
- fluorocicloalquilo, un grupo cicloalquilo en el que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por un atomo de fluor;
- un grupo heterocfclico, un grupo cfclico saturado a base de carbonos que comprende al menos un
heteroatomo tal como oxfgeno o azufre o las formas oxido o dioxido de los mismos, por ejemplo un grupo de entre oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxepanilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro- 2H-tiopiranilo, tiepanilo, 1,1-dioxidotietanilo, 1,1-dioxidotetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-
tiopiranilo y 1,1 -dioxidotiepanilo;
- heteroarilo, un grupo cfclico a base de carbonos aromatico que comprende al menos un heteroatomo tal como nitrogeno, oxfgeno o azufre, por ejemplo un grupo de entre piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo;
- un atomo de halogeno, un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo;
- arilo, un grupo aromatico monociclico o bicfclico que comprende entre 6 y 10 atomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo o naftilo;
- arilox, un grupo -O-arilo.
Para los fines de la presente invention, hay que senalar que las expresiones "que oscilan entre ... y ..." y "entre ... y 5 ..." significan que tambien se induyen los lfmites.
De acuerdo con la invencion, los compuestos de formula general (I) se pueden preparar segun el procedimiento general descrito en el Esquema 1 que figura a continuation:
imagen2
Por lo tanto, otro objeto de la invencion esta dirigido a un procedimiento para preparar compuestos de formula (I) de 10 acuerdo con la invencion, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un derivado de 1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-alpirazina-8-carboxamida, que es un compuesto de la formula (II) siguiente:
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en que R7 y X6 son como se definen previamente en la formula general (I) arriba definida, - con un compuesto de formula
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imagen4
en que R2 es como se define previamente en la formula general (I) arriba definida y R representa un grupo tal como fenilo, pentafluorofenilo o 4-nitrofenilo, en un disolvente aprotico tal como acetonitrilo y en presencia de una base mineral tal como carbonato de sodio; o, alternativamente,
20 - con un compuesto de formula
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(Ha)
en que R2 es como se define previamente en la formula general (I) arriba definida, en un disolvente aprotico tal como diclorometano y opcionalmente en presencia de una amina organica tal como trietilamina.
Los compuestos de formula general (I) tambien se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 2 que figura a continuacion.
imagen6
Por lo tanto, otro objeto de la invencion se dirige a un procedimiento para preparar los compuestos de formula (I) de 5 acuerdo con la invencion, que comprende la etapa que consiste en hidratar la funcion nitrilo de un derivado de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (III),
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en que R2, X6 y R7 son como se definio previamente y Gs representa un grupo nitrilo. Esta transformacion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno y una base tal como hidroxido de 10 sodio.
Sin embargo, tal como se ilustra en el Esquema 2, los derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida de formula general (I), en que R2, X6 y R7 son como se ha definido previamente, se pueden preparar tambien a partir de un derivado de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (III), en que R2, X6 y R7 son como se definio previamente y Gs representa un grupo carboxilato de alquilo, preferentemente un carboxilato de 15 metilo o etilo. Los derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida de formula general (I) tal como se definio previamente, se preparan entonces por saponificacion del grupo carboxilato de alquilo del derivado de formula general (III) con el acido carboxilico correspondiente, seguido de amidacion de esta funcion acido carboxilico. Esta amidacion se puede realizar, por ejemplo, por la activacion del acido utilizando un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazol en diclorometano y tratamiento del acido activado utilizando amoniaco 20 acuoso.
Los compuestos de formula general (I) tambien se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 3 que figura a continuacion.
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Por lo tanto, otro objeto de la invention esta dirigido a un procedimiento para preparar compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un derivado de 1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazrna-2-carboxamida de formula general (IV)
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en que R2 y X son como se definen arriba y G7 representa un atomo de cloro, bromo o yodo, preferentemente un atomo de bromo, a traves de acoplamiento metalo-catalizado, tal como la reaction de Suzuki con un derivado de formula general M-R7 (IVa), en que R7 es como se definio previamente y M representa un grupo dihidroxiborilo o dialquiloxiborilo, habitualmente un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,3,2-dioxaborolan-2-ilo. Esta reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presenca de carbonato de cesio o carbonato de sodio, y 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Mas especfficamente, los derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida de formula general (I), en que R2 y R7 son como se definen previamente y X representa un atomo de hidrogeno, tambien se pueden preparar a partir de un derivado de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida de formula general (I), en que R2 y R7 son como se define arriba y X6 representa un atomo de cloro. Esta transformadon se puede realizar, por ejemplo, a traves de una reaccion de hidrogenadon en presenda de un catalizador tal como paladio sobre carbon vegetal.
Preparagon de los precursores (II)
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida de formula general (II) tal como se define arriba y para la cual X representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3- 7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 o fluoroalquilo C1-6 se pueden preparar en 5 etapas (Esquema 4) a partir de un derivado de piperazina-1,3-dicarboxilato de formula general (IX) en que X6 representa un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 o fluoroalquilo C1- 6 y PG representa un grupo protector labil en medio addo para la fundon amina tal como un grupo terc.- butiloxicarbonilo.
De acuerdo con el metodo descrito en el documento WO 03/024967, el tratamiento de la sal de sodio o potasio de un derivado de piperazina-1,3-dicarboxilato de formula general (IX) utilizando un cloruro de tosilo, seguido de tratamiento con 2-cloroacrilonitrilo y una base organica tal como trietilamina en un disolvente tal como didorometano, conduce a un derivado de 8-ciano-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (VIII), en que X y PG son como se definen arriba.
Estos derivados de formula general (VIII) se transforman luego en derivados de 8-carbamoil-3,4-dihidro-1 H- pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (VII) en que X6 y PG son como se definen previamente, mediante tratamiento con disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno y una base mineral tal como hidroxido de sodio acuoso en un disolvente tal como metanol.
Los derivados de 8-carbamoil-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (VII) tal como se definieron previamente se transforman a continuation en derivados de formula general (VI) en la que X6 y PG son como se ha definido arriba y G7 representa un atomo de cloro, bromo o yodo, mas particularmente bromo, por halogenacion regioselectiva. En el caso de bromo, esta halogenacion se realiza, por ejemplo, por tratamiento con N- bromosucdnimida en un disolvente tal como diclorometano.
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Los derivados de formula general (VI) tal como se definen arriba se transforman en derivados de formula general (V) en que X6 y PG son como se definen arriba y R7 es como se define en la formula general (I) por acoplamiento metalo-catalizado, por ejemplo por reaccion de Suzuki con un derivado de formula general (IVa) tal como se define 5 previamente. Esta reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de carbonato de cesio y 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
A continuacion, se obtiene el compuesto de formula general (II) a partir del derivado 8-carbamoil-3,4-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a] de formula general (V) por separacion del grupo protector PG, por ejemplo por tratamiento con cloruro de trimetilsililo en un disolvente tal como metanol cuando PG representa ferc.-butiloxicarbonilo.
10 Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida de formula general (II) tal como se define arriba, en que X6 representa un atomo de cloro, pueden prepararse en 6 etapas (Esquema 5) a partir de un derivado de piperazina-1,3-dicarboxilato de formula general (XV), en que PG representa un grupo protector labil en medio acido para la funcion amina tal como un ferc.-butiloxicarbonilo.
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De acuerdo con el metodo descrito en el documento WO 03/024 967, el tratamiento con la sal de sodio o potasio de 5 un derivado de piperazina-1,3-dicarboxilato de formula general (XV) utilizando doruro de tosilo, seguido de tratamiento con 2-cloroacrilonitrilo y una base organica tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano conduce a un derivado de 8-ciano-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XIV) en la que PG es como se define arriba.
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Estos derivados de 8-ciano-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XIV) como se definieron arriba se transforman a continuacion en derivados de 8-carbamoil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XIII), en que PG es como se define arriba, por tratamiento con una disolucion de peroxido de hidrogeno acuoso y una base mineral tal como hidroxido de sodio acuoso en un disolvente tal como metanol.
Los derivados de formula general (XIII) tal como se definen arriba se transforman a continuacion en derivados de 6- cloro-8-carbamoil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XII), en que PG es como se define arriba y X6 representa un atomo de cloro mediante cloracion regioselectiva. Esta halogenacion se lleva a cabo, por ejemplo, por tratamiento con W-clorosuccinimida en un disolvente tal como diclorometano.
Los derivados de formula general (XII) tal como se definen arriba se transforman a continuacion en derivados de 7- bromo-6-cloro-8-carbamoil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XI) en la que GP, X6 y G7 son como se definen arriba por bromacion regioselectiva. Esta halogenacion se lleva a cabo, por ejemplo, por tratamiento con W-bromosuccinimida en una mezcla de disolventes tal como diclorometano y acetato de etilo.
Los derivados de formula general (XI) tal como se definen arriba se transforman en derivados de 6-cloro-8- carbamoil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (X), en que PG es como se define arriba y R7 es como se define en la formula general, por acoplamiento metalo-catalizado, por ejemplo, por reaccion de Suzuki con un derivado de formula general (IVa) como se define previamente. Esta reaccion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de carbonato de cesio y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
El compuesto de formula general (II) para la que X6 representa un atomo de cloro se obtiene a continuacion a partir de derivados de formula general (X) por separacion del grupo protector PG, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de trimetilsililo en un disolvente tal como metanol o por tratamiento con un acido tal como acido trifluoroacetico en un disolvente tal como diclorometano cuando PG representa un grupo terc.-butiloxicarbonilo.
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida de formula general (II) tal como se definen arriba y para la cual X6 representa un atomo de fluor o cloro, se pueden preparar en 6 etapas, partiendo con un derivado de pirrol de formula general (XX) para la cual R7 es como se define arriba y Gs representa un grupo nitrilo o un grupo carboxilato de alquilo, preferentemente un carboxilato de metilo o etilo (Esquema 6).
Los derivados de pirrol de formula general (XX) estan, por lo tanto, halogenados regioselectivamente en la posicion 6 por tratamiento con W-clorosuccinimida en un disolvente tal como tetrahidrofurano o utilizando 1-clorometil-4- fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (SelectFluor) en un disolvente tal como acetonitrilo para dar un derivado de formula general (IXX) para la cual R7 y G8 son como se definen arriba y X6 representa un atomo de fluor o cloro.
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Los derivados de pirrol de formula general (IXX) se alquilan despues utilizando derivados de aminoetilo de formula general (IXXb) para la que X representa un grupo labil, por ejemplo un atomo de cloro y PG constituye un grupo protector labil en medio acido tal como ferc.-butiloxicarbonilo, para dar un derivado de pirrol de formula general 5 (XVIII) para la que X6 representa un atomo de fluor o cloro, R7 y Gs son como se han definido previamente y PG constituye un grupo protector labil en medio acido tal como ferc.-butiloxicarbonilo. Esta reaccion de alquilacion se lleva a cabo, por ejemplo, en presencia de una base mineral tal como hidroxdo de sodio y un catalizador de transferencia de fases tal como hidrogeno-sulfato de tetrabutilamonio, y en un disolvente tal como acetonitrilo.
Los derivados de pirrol de formula general (XVIII) se tratan en medio de caracter acido en presencia de formaldehfdo 10 o paraformaldehfdo para dar, despues de la desproteccion del grupo protector PG y de la ciclacion, los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XVII) para la que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 y Gs son como se definen arriba. Esta etapa se realiza, por ejemplo, utilizando disolucon acuosa de acido clorhfdrico y formaldehfdo o paraformaldehfdo.
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Un objeto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de formula (XVII) para la que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 es como se define previamente en la formula general (I), y G8 representa un grupo nitrilo o un grupo carboxilato de alquilo tal como un carboxilato de metilo o etilo, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un derivado de pirrol, que es un compuesto de formula (XVIII) con una disolucion de caracter acido, por ejemplo una disolucion acuosa de acido clorhfdrico, y formaldehfdo o paraformaldehfdo, para dar los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XVII), en la que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 es como se define previamente en la formula general (I), y G8 representa un grupo nitrilo o un grupo carboxilato de alquilo tal como un carboxilato de metilo o etilo.
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de la formula general (XVII) son entonces protegidos como derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XVI) para la X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 y G8 son como se define arriba y PG representa un grupo protector labil en medio acido, por ejemplo ferc.-butiloxcarbonilo. La reaccion se lleva a cabo entonces mediante tratamiento con dicarbonato de di- ferc.-butilo en un disolvente tal como diclorometano.
Dependiendo de la naturaleza del grupo G8, el procedimiento puede llevarse a cabo de acuerdo con una de las alternativas descritas a continuacion.
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XVI), para la que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 y PG son como se define arriba y G8 representa un grupo nitrilo, se transforman en derivados de 8-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (X) para los que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 y PG son como se definio previamente, mediante hidratacion de la funcion nitrilo. Esta transformacion se puede realizar, por ejemplo, en presencia de disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno y una base tal como hidroxido de sodio.
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XVI), para la que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 y PG son como se define arriba y G8 representa un grupo carboxilato de alquilo, se transforman en derivados de 8-carbamoil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (X) tal como se define previamente, en dos etapas. Por lo tanto, los derivados de 3,4-dihidropirrolo [1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida de formula general (XVI) tal como se definen arriba se saponifican utilizando una base para dar el acido carboxflico correspondiente de formula general (XVIb) para la que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 y PG son como se definen arriba. Esta reaccion se lleva a cabo, por ejemplo, por tratamiento con hidroxido de potasio, sodio o litio, preferentemente hidroxido de litio, en una mezcla de disolventes tales como agua, metanol y tetrahidrofurano.
La transformacion de los derivados de acido carboxflico de formula general (XVIb) en derivados de 8-carbamoil- 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (X), para la que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 y PG son como se definen arriba, puede realizarse por amidacion de la funcion acido carboxflico. Esta amidacion se puede realizar, por ejemplo, mediante la activacion del acido con un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazol en tetrahidrofurano, y despues tratamiento del acido de activacion formado utilizando amoniaco acuoso en un disolvente tal como dimetilformamida.
A continuacion, se obtiene el compuesto de formula general (II) a partir de derivados de formula general (X) de acuerdo con el protocolo arriba descrito.
Alternativamente, y todavfa de acuerdo con el Esquema 6, los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8- carboxamida de formula general (II) tal como se definen arriba y para la cual X6 representa un atomo de bromo o un grupo ciano, se pueden preparar en 5 etapas partiendo de un derivado de pirrol de formula general (XVI) para la que R7 es como se define previamente, X6 representa un atomo de hidrogeno, G8 representa un grupo carboxilato de alquilo, preferentemente un carboxiiato de metilo o etilo y PG constituye un grupo protector labil en medio acido tal como terc-butiloxicarbonilo.
Estos derivados de pirrol de formula general (XVI) para la que X6 representa un atomo de hidrogeno son, por lo tanto, bromados o cianados regioselectivamente en la posicion 6, respectivamente, mediante tratamiento con N- bromosuccinimida en un disolvente tal como tetrahidrofurano o utilizando isocianato de clorosulfonilo en una mezcla de disolventes tal como diclorometano y dimetilformamida para dar el derivado correspondiente de formula general (XVI) para la que R7, G8 y PG son como se definio arriba y X6 representa un atomo de bromo o un grupo ciano.
Los compuestos de formula general (II), para la que X6 representa un atomo de bromo o un grupo ciano, se obtienen entonces de acuerdo con el protocolo arriba descrito, comenzando con el derivado de formula general (XVI), despues de la etapa de saponificacion para dar el acido carboxflico correspondiente, la activacion del acido
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carboxflico utilizando un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazol y despues tratamiento de la forma activada con amoniaco acuoso y la separacion del grupo protector PG utilizando un acido.
Los derivados de pirrol de formula general (XVI) para la que R7 es como se define arriba, X6 representa un atomo de hidrogeno, Gs representa un grupo carboxilato de alquilo y PG constituye un grupo protector labil en medio acido tal como ferc.-butiloxicarbonilo, pueden prepararse a partir del correspondiente derivado de pirrol de formula general (XVI) para la que R7 es como se ha definido arriba, X6 representa un atomo de cloro o bromo, Gs representa un grupo carboxilato de alquilo y PG constituye un grupo protector labil en medio acido tal como ferc.-butiloxicarbonilo. Esta transformadon se puede realizar, por ejemplo, a traves de una reaccion de hidrogenacion en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbon vegetal.
Preparacion de los precursores (III)
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (III), en la que R2, X6 y R7 son como se ha definido arriba y Gs representa un grupo nitrilo o un grupo carboxilato de alquilo, se pueden preparar en dos etapas a partir de derivados de formula general (XVI), en la que X6 y R7 son como se ha definido arriba, Gs representa un grupo nitrilo o carboxilato de alquilo y PG representa un grupo protector labil en medio acido tal como un grupo ferc.-butiloxicarbonilo.
Por lo tanto, los derivados de formula general (XXI), en la que X6 y R7 son como se han definido previamente y Gs representa un nitrilo o un grupo carboxilato de alquilo se obtienen entonces a partir de derivados de formula general (XVI) por separacion del grupo protector PG, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de trimetilsililo en un disolvente tal como metanol o mediante tratamiento con un acido tal como acido trifluoroacetico en un disolvente tal como diclorometano. Los derivados de formula general (III) tal como se han definido arriba, pueden prepararse entonces a partir de derivados de formula general (XXI) tal como se definio arriba:
- mediante tratamiento con un derivado de isocianato de formula general (IIa) en la que R2 es como se define previamente, en un disolvente aprotico tal como diclorometano y opcionalmente en presencia de una amina organica tal como trietilamina,
- o mediante tratamiento con un derivado de carbamato de formula general (IIb), en la que R2 es como se define previamente y R representa un grupo tal como fenilo, pentafluorofenilo o 4-nitrofenilo, en un disolvente aprotico tal como acetonitrilo y en presencia de una base mineral tal como carbonato de sodio.
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Preparacion de los precursores (IV)
Los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (IV), en la que R2, X6 y G7 son como se han definido arriba, se pueden preparar en dos etapas a partir de derivados de formula general (VI), en la que X6 y G7 son como se definen arriba, y PG representa un grupo protector de labil en medio acido tal como ferc.- butiloxicarbonilo.
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Por lo tanto, los derivados de formula general (XXII), en la que X6 y G7 son como se han definido arriba, se obtienen entonces a partir de derivados de formula general (VI) por separacion del grupo protector PG, por ejemplo mediante tratamiento con cloruro de trimetilsililo en un disolvente tal como metanol o mediante tratamiento con un acido tal como acido trifluoroacetico en un disolvente tal como diclorometano. Los derivados de formula general (IV) tal como se han definido arriba, pueden prepararse entonces a partir de derivados de formula general (XXII) tal como se define arriba:
- mediante tratamiento con un derivado de isocianato de formula general (IIa), en la que R2 es como se define previamente, en un disolvente aprotico tal como diclorometano y, opcionalmente, en presencia de una amina organica tal como trietilamina,
- o mediante tratamiento con un derivado de carbamato de formula general (IIb), en la que R2 es como se define previamente y R representa un grupo tal como fenilo, pentafluorofenilo o 4-nitrofenilo, en un disolvente aprotico tal como acetonitrilo y en presencia de una base mineral tal como carbonato de sodio.
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Derivados de isocianato de formula general (IIa)
Los derivados de isocianato de la formula general (IIa), en la que R2 es como se define, estan disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
Derivados de carbamato de formula general (IIb)
Los derivados de carbamato de formula general (IIb), en la que R2 es como se define previamente y R representa un grupo tal como fenilo, pentafluorofenilo o 4-nitrofenilo, se preparan a partir de la correspondiente amina R2NH2 por reaccion con el cloroformiato correspondiente de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
Grupos labiles
En el texto de antes en esta memoria, la expresion "grupo labil" significa un grupo que puede ser facilmente escindido de una molecula por ruptura de un enlace heterolftico, con perdida de un par de electrones. Este grupo puede, por ejemplo, por lo tanto ser facilmente reemplazado por otro grupo durante una reaccion de sustitucion. Grupos labiles de este tipo son, por ejemplo, halogenos o un grupo hidroxilo activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos labiles y referencias para su preparacion se dan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3a edicion, Wiley Interscience, pags. 310-316.
Grupos protectores
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Para los compuestos de form ula general (I) tal como se definen arriba y en el caso en el que el grupo R2 comprende una funcion hidroxilo, esta funcion puede estar opcionalmente protegida durante la sintesis con un grupo protector, por ejemplo un terc.-butildifenilsililo. Este grupo protector se separa al final de la smtesis. Ejemplos de grupos protectores de la funcion hidroxilo y referencias para su preparacion y separacion se dan en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis" (Cuarta Edicion), Peter G.M. Wuts, Theodora W. Green, John Wiley & Sons, Inc.
Los ejemplos que siguen describen la preparacion de ciertos compuestos de acuerdo con la invencion. Estos ejemplos no son limitativos, y sirven meramente para ilustrar la invencion. Los numeros de los compuestos dados como ejemplos se refieren a los dados en la Tabla 1 que figura mas adelante, que ilustran las estructuras qmmicas y las propiedades fisicas, respectivamente, de un cierto numero de compuestos de acuerdo con la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1 (compuesto 80): 6-cloro-7-(3-fluorofenil)W2-(4,4,4-trifluorobutil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)- dicarboxamida
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A una disolucion de 0,35 g (2,75 mmol) de 4,4,4-trifluoro-butilamina (CAS 819-46-5) en 20 ml de diclorometano, enfriada a -15°C, se anade gota a gota 1,00 g (4,96 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (CAS 7693-46-1) disuelto en 15 ml de diclorometano, manteniendo la temperatura a -15°C. Despues se anaden 0,48 ml (2,75 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano todavi'a a -15°C. Se continua agitando a -15°C durante 45 minutos, y luego se deja que la temperatura de la mezcla vuelva a 0°C durante 30 minutos. A continuacion, se anaden 20 ml de disolucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio. La fase organica se separa por decantacion y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa parcialmente por evaporacion a presion reducida hasta un volumen de aproximadamente 8 ml. Esta disolucion se somete a cromatografia sobre una columna de gel de sflice de 40 g, eluyendo con una mezcla de ciclohexano al 20% en diclorometano, para dar 0,76 g de 4,4,4 trifluorobutilcarbamato de 4-nitrofenilo en forma de un solido blanco. p.f.: 118-120°C
1H RMN (CDCh) 5: 8,20 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 5,15 (s ancho, 1H); 3,3 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 1,8 (m, 2H) ppm.
Etapa 1.2. (E) y (Z) 3-(3-fluorofenil)-2-propenonitrilo (CAS 82344-56-7 y 115665-80-0)
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Una mezcla de 35,0 g (411 mmol) de acido cianoacetico (CAS 372-09-8) y 56,2 g (453 mmol) de 3- fluorobenzaldehido (CAS 456-48-4) en una mezcla de 400 ml de tolueno y 220 ml de piridina se somete a reflujo durante 22 horas utilizando un aparato Dean-Stark para separar el agua formada durante la reaccion. A continuacion, el disolvente se separa a presion reducida y el residuo se co-evapora 3 veces con tolueno. El residuo se recoge a continuacion en acetato de etilo y la fase organica se lava sucesivamente con una disolucion acuosa de
hidroxido de sodio 1 N, disolucion acuosa de acido clorhidrico 1N y despues con disolucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seca luego sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite pardo, que se cromatograffa en una columna de gel de sflice, eluyendo con tolueno, para dar 48,5 g de una mezcla de (E) y (Z) 3-(3-fluorofenil)-2-propenonitrilo en una relacion de (7/3)
5 1H RMN (CDCl3) 6: 7,55-7,00 (m, 5H); 5,85 y 5,55 (d , d, 1H) ppm.
Etapa 1.3. 4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (CAS 87388-09-8)
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A una suspension de 19,8 g (494 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite en 350 ml de tetrahidrofurano anhidro, se anade gota a gota una mezcla de 48,5 g (330 mmol) de la mezcla de (Z) y (E) 3-(3-fluorofenil)-2-propenonitrilo en 10 una relacion de (7/3) y se disuelven 64,4 g (330 mmol) de isocianuro de tosilmetilo (CAS 36635-61-7) en 250 ml de tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura del medio de reaccion a aproximadamente 25°C. La mezcla se agita a continuacion durante 1 hora a temperatura ambiente y despues se vierte en agua helada. El producto de reaccion se extrae a continuacion con acetato de etilo, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido pardo, que se disuelve en 350 ml de cloroformo caliente y se 15 purifica mediante cromatograffa en una columna de 600 g de gel de sflice, eluyendo con diclorometano y despues con una mezcla de metanol al 1% en diclorometano, para dar 41,5 g de 4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo en forma de un solido de color beige despues de triturar en diclorometano, separar por filtracion y secar. p.f.: 140-142°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 12,0 (s ancho, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,55-7,00 (m, 4H); 7,10 (m, 1H) ppm.
20 Etapa 1.4. 5-cloro-4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo
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A una disolucion de 41,0 g (220 mmol) de 4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo en 400 ml de tetrahidrofurano se anaden en porciones 33,0 g (242 mmol) de W-clorosuccinimida (CAS 128-09- 6) y la mezcla se agita a continuacion durante 24 horas a reflujo. Despues de enfriar, se anaden 200 ml de agua que contiene 5 g de tiosulfato de sodio y,
25 despues de agitar durante 5 minutos, el producto de reaccion se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar 45,5 g de 5-cloro- 4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo en forma de un polvo blanquecino despues de triturar en 200 ml de diclorometano, separar por filtracion y secar. p. f.: 158-161°C
30 1H RMN (DMSO-d6) 6: 12,9 (s ancho, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,25 (m, 1H) ppm.
Etapa 1.5. (2-f2-cloro-4-ciano-3(3-fluorofenil)-1H-pirrol-1-il1etil}carbamato de ferc.-butilo
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A una disolucion de 39,5 g (179 mmol) de 5-cloro-4-(3-fluorofenil)-1 H-pirrol-3-carbonitrilo en 450 ml de acetonitrilo se anaden 14,3 g (358 mmol) de hidroxido sodico en polvo y 2,43 g (7,1 mmol) de hidrogeno-sulfato de 35 tetrabutilamonio, y la mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos, a continuacion se anaden 48,1 g (214
mmol) de (2-bromoetil)-carbamato de ferc.-butilo (CAS 39684-80-5) y la mezcla se agita a continuacion durante 17 horas a reflujo. Despues de enfriar, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida, y el residuo se recoge en acetato de etilo. A continuacion, la fase organica se lava con disolucion saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar 47,3 g de {2-[2- 5 cloro-4-ciano-3-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-1-il]etil}-carbamato de ferc.-butilo en forma de un polvo de color beige,
despues de triturar en 150 ml de diisopropileter, separar por filtracion y secar. p.f.: 97-99°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,85 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,0 (t ancho, 1H); 4,10 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 1,40 (s, 9H) ppm.
10 Etapa 1.6. 6-cloro-7-(3-fluorofenil-1,2.3.4-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirazina-8-carbonitrilo
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A una disolucion de 47,3 g (130 mmol) de {2-[2-cloro-4-ciano-3-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-1-il]etil}-carbamato de ferc.- butilo en 85 ml de etanol se anaden lentamente 488 ml (1465 mmol) de disolucion acuosa de acido clorhidrico 3N. Rapidamente se observa la sedimentacion de un solido, y luego el medio se vuelve transparente. Despues de 45 15 minutos, se anaden 5,56 g (48,1 mmol) de paraformaldehfdo y se continua el calentamiento a 70°C durante 2 horas y 30 minutos. Despues de enfriar, el medio de reaccion se vierte lentamente en una disolucion acuosa de hidroxdo de sodio 4N enfriada con hielo. El producto se extrae con diclorometano, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite pardo, que se cromatograffa en una columna gel de sflice de 300 g, eluyendo con una mezcla de metanol al 1 a 2% en diclorometano, para dar 20 21,0 g de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carbonitrilo en forma de un polvo de color
beige, despues de triturar en 150 ml de diisopropileter, a reflujo, enfriar rapidamente, separar por filtracion y secar. p. f.: 104-106°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,55 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,25 (m, 1H); 4,00 (s, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 1,70 (s ancho, 1H) ppm.
25 Etapa 1.7. N-ferc-butil-6-cloro-8-ciano-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H) carboxamida
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A una disolucion de 21,0 g (76,0 mmol) de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8- carbonitrilo en 200 ml de diclorometano son anaden lentamente 18,2 g (83,6 mmol) de dicarbonato de di-ferc-butilo (CAS 24424-99-5) disueltos en aproximadamente 100 ml de diclorometano. Despues de agitar durante 45 minutos a 30 temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite pardo, que se cristaliza en 100 ml de diisopropileter para dar 26,3 g de N-ferc-butil-6-cloro-8-ciano-7-(3-fluorofenil)-3,4- dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxamida en forma de un polvo de color beige despues de separar por filtracion y secar. p. f.: 144-116°C
35 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,58 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 4,70 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 3,85 (t, 2H);
1,50 (s, 9H) ppm.
Etapa 1.8. 8-carbamoil-6-cloro-7-(3-fluorofenil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-a1pirazina-2(1 H)-carboxilato de ferc.-butilo
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A una disolucion de 26,6 g (70,8 mmol) de N-terc-butil-6-cloro-8-ciano-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo [1,2-a] pirazina-2(1 H) carboxamida en 270 ml de metanol y dimetilsulfoxido (3:2) se anaden 6,15 ml (74,3 mmol) de disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 35% y despues 12,4 ml (142 mmol) de 35 volumenes de disolucion 5 acuosa de peroxido de hidrogeno en 4 fracciones cada 30 minutos. Despues de la reaccion durante 18 horas a 60°C, la mezcla se enfrfa, se concentra parcialmente a presion reducida y se recoge en acetato de etilo. La disolucion se lava con disolucion acuosa de tiosulfato de sodio al 5% y despues con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido de color naranja, que se cristaliza en aproximadamente 200 ml de acetonitrilo 10 para dar 19,8 g de 8-carbamoil-6-cloro-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H) -carboxilato de terc.- butilo en forma de un polvo blanquecino despues de separar por filtracion y secar.
Despues de la evaporacion del disolvente a presion reducida y de la purificacion de las aguas madres de cristalizacion por cromatograffa en una columna de 80 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 4% en diclorometano, da 2,35 g de producto adicional despues de cristalizacion en acetonitrilo, separacion por filtracion 15 ysecado.
p. f.: 189-192°C
1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,55 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,1 (s ancho, 1H); 6,2 (s ancho, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,00 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 1,50 (s, 9H) ppm.
Etapa 1.9. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2.3.4-tetrahidropirrolo[1.2-a1pirazina-8-carboxamida
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A una disolucion de 22,0 g (70,8 mmol) de 8-carbamoil-6-cloro-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihydropirrolo-[1,2-a]pirazina- 2(1H)-carboxilato de terc.-butilo en 130 ml de diclorometano se anaden lentamente 128 ml (1,680 mmol) de acido trifluoroacetico.
Despues de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion a presion 25 reducida, el residuo se recoge en disolucion acuosa de acido clorhfdrico 3 N y la fase acuosa se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se basifica mediante la adicion de amoniaco acuoso y el producto se extrae con cloroformo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presion reducida. El residuo se tritura en caliente en 80 ml de acetonitrilo caliente. Despues de enfriar, se afslan 15,4 g de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida en forma de un polvo blanquecino despues de separacion por 30 filtracion y secado a presion reducida. p. f.: 226-228°C
1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,55 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 6,9 (s ancho, 1H); 6,2 (s ancho, 1H); 4,00 (s, 2H); 3,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H) ppm
Etapa 1.10. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(4,4,4-trifluorobutil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida
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Una suspension de 0,165 g (0,56 mmol) de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8- carboxamida, 0,197 g (0,67 mmol) de 4,4,4-trifluorobutilcarbamato de 4-nitrofenilo y 0,155 g (1,12 mmol) de
carbonato de sodio en 3 ml de acetonitrilo se calienta a 65°C durante 1 hora y 30 minutos. Despues de enfriar, la mezcla se verte en una disolucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y el producto se extrae con diclorometano. Despues de secar sobre sulfato de sodio y filtrar, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo se purifica por cromatograffa en una columna de 24 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol 5 al 3% en diclorometano, para dar 0,192 g de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-W2-((4,4,4-trifluorobutil)-3,4-dihidropirrolo[1,2- a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en forma de un polvo blanco despues de la cristalizacion en 8 ml de acetonitrilo, separacion por filtracion y secado a presion reducida. p. f.: 100-117°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,50 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,05 (s ancho, 1H); 6,90 (t, 1H); 6,20 (s ancho, 1H); 4,75 (s, 2H); 10 3,90 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 1,70 (m, 2H) ppm.
Eiemplo 2 (compuesto 78): 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-W2-(1,1,1-trifluoro-2-metil-2-il)-3,4-dihidropirrolo-[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida
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Etapa 2.1. 1.1.1-trifluoro-2-metil-propan-2-ilcarbamato de 4-nitrofenilo
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A una disolucion de 0,35 g (2,75 mmol) de 1,1,1-trifluoro-2-metil-2-ilamina (CAS 812-18-0) en 20 ml de diclorometano, enfriada a -15°C, se anade gota a gota 1,00 g (4,96 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (CAS 7693-46-1) disuelto en 15 ml de diclorometano, manteniendo la temperatura a -15°C. Despues, se anaden 0,48 ml (2,75 mmol) de diisopropiletilamina en 10 ml de diclorometano, todavfa a -15°C. Se continua agitando a -15°C 20 durante 2 horas, y luego se deja que la mezcla vuelva a 0°C durante 1 hora. A continuacion, se anaden 20 ml de disolucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio. La fase organica se separa por decantacion y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa parcialmente por evaporacion a presion reducida hasta un volumen de aproximadamente 8 ml. Esta disolucion se somete a cromatograffa sobre una columna de 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano al 20% en diclorometano, para dar 0,21 g de 1,1,1-trifluoro-2-metil-2- 25 ilcarbamato de 4-nitrofenilo en forma de un solido blanco. p. f.: 77-80°C
1H RMN (CDCla) 6: 8,30 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 5,25 (s ancho, 1H); 1,65 (s, 6H) ppm.
Etapa_____22_____6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-( 1,1.1-trifluoro-2-metil-2-il)-3.4-dihidropirrolo[1.2-a1pirazina-2.8(1 H)-
dicarboxamida
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Una suspension de 0,165 g (0,56 mmol) de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8- carboxamida, 0,197 g (0,67 mmol) de 1,1,1-trifluoro-2-metil-2-ilcarbamato de 4-nitrofenilo y 0,155 g (1,12 mmol) de carbonato de sodio en 3 ml de acetonitrilo se calienta a 65°C durante 1 hora y 30 minutos. Despues de enfriar, la mezcla se vierte en una disolucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y el producto se extrae con diclorometano.
35 Despues de secar sobre sulfato de sodio y filtrar, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo se purifica por cromatograffa en una columna de 24 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol
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al 3% en diclorometano, para dar 0,125 g de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-W2-(1,1,1-trifluoro-2-metil-2-il)-3,4- dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en forma de un polvo blanco despues de cristalizacion en 4 ml de acetonitrilo, separacion por filtracion y secado a presion reducida. p. f.: 183-187°C
1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,50 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,05 (s ancho, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,25 (s ancho, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 1,50 (s, 6H) ppm.
Eiemplo 3 (compuesto 73): 6-cloro-(3-fluorofenil)-W2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida
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Etapa 3.1.3-(ferc.-butildifenilsilanoxi)-2,2-dimetilpropilamina
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A una disolucion a 0°C de 0,500 g (4,85 mmol) de 3-amino-2,2-dimetilpropanol (CAS 26734-09-8) en 12 ml de diclorometano se anaden 0,059 g (0,48 mmol) de dimetilaminopiridina y 1,35 ml (9,7 mmol) de trietilamina. Despues se anaden gota a gota 1,60 g (5,82 mmol) de cloruro de ferc.-butildifenilsililo disueltos en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C y luego durante 2 horas a temperature ambiente. A continuacion, se anaden 20 ml de agua. La fase organica se separa por decantacion, se lava con agua y despues con una disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite, el cual se cromatograffa en una columna de gel de sflice y aminopropilo, eluyendo con una mezcla de metanol al 0-10% en diclorometano, para dar 1,20 g de 3-(ferc-butildifenil-silanoxi)-2,2- dimetilpropilamina en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (CDCla) 8: 7,70 (m, 4H); 7,45 (m, 6H); 3,40 (s, 2H); 2,65 (s, 2H); 1.5 (s ancho, 2H); 1,10 (s, 9H); 0,90 (s, 4H) ppm.
Etapa 3.2. 3-(ferc-butildifenilsilanoxi)-2,2-dimetilpropilcarbamato de 4-nitrofenilo
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A una disolucion, a 0°C, de 0,120 g (3,51 mmol) de 3-(ferc-butildifenilsilanoxi)-2,2-dimetilpropilamina en 25 ml se anaden gota a gota 1,42 g (7,03 mmol) de doroformiato de 4-nitrofenilo (cAs 7693-46-1) disueltos en 5 ml de diclorometano. Despues se anaden 0,63 ml (3,5 mmol) de diisopropiletilamina. Se continua agitando a 0°C durante 45 minutos, y luego se deja que la mezcla vuelva a 0°C durante 1 hora. A continuacion, se anaden 20 ml de disolucion de acuosa saturada de hidrogeno carbonato de sodio. La fase organica se separa en un cartucho de filtro hidrofobo y el disolvente se separa parcialmente por evaporacion a presion reducida hasta un volumen de aproximadamente 8 ml. Esta disolucion se somete a cromatograffa sobre una columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 5 a 40% en ciclohexano, para dar 0,21 g de 3-(ferc.-butildifenilsilanoxi)-2,2- dimetilpropilcarbamato de 4-nitrofenilo en forma de un aceite.
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1H RMN (CDCI3) 8: 8,28 (d, 2H); 7,73 (m, 4H); 7,5 (m, 6H); 7,34 (d, 2H); 5,9 (s ancho, 1H); 3,50 (s, 2H); 2,29 (d, 2H); 1,16 (s, 9H); 1,00 (s, 4H) ppm
Etapa 3.3 N2-(3-(terc.-butiIdifeniIsiIanoxi)-2.2-dimetiIpropiI)-6-cIoro-7-(3-fIuorofeniI)-3.4-dihidropirroIoH.2-alpirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida
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Una suspension de 0,250 g (0,85 mmoI) de 6-cIoro-7-(3-fIuorofeniI)-1,2,3,4-tetrahidropirroIo[1,2-a]pirazina-8- carboxamida, 0,518 g (1,02 mmoI) de 3-(ferc.-butiIdifeniIsiIanoxi)-2,2-dimetiIpropiIcarbamato de 4-nitrofeniIo y 0,235 g (1,70 mmoI) de carbonato de sodio en 3 mI de acetonitriIo se caIienta a 65°C durante 1 hora y 30 minutos. Despues de enfriar, Ia mezcIa se vierte en una disoIucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y eI producto se extrae con dicIorometano. Despues de secar sobre suIfato de sodio y fiItrar, eI disoIvente se separa por evaporacion a presion reducida y eI residuo se purifica por cromatograffa en una coIumna de geI de sfIice, eIuyendo con una mezcIa de acetato de etiIo aI 35 a 65% en cicIohexano, para dar 0,44 g de /V2-(3-(ferc.-butiIdifeniisiIanoxi )-2,2-dimetiIpropiI)-6- cIoro-7-(3-fIuorofeniI)-3,4-dihidropirroIo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en forma de una espuma de coIor amariIIo paIido.
1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,59 (m, 4H); 7,3 (m, 7H); 7,1 (m, 3H); 5,20 (s ancho, 2H); 4,8 (t ancho, 1H); 6,25 (s ancho, 1H); 3,80 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 3,34 (s, 2H); 3,21 (d, 2H); 1,01 (s, 9H); 0,85 (s, 6H) ppm.
Etapa______3.4______6-cIoro(3-fIuorofeniI)-N2-(3-hidroxi-2,2-dimetiIpropiI)-3,4-dihidropirroIo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-
dicarboxamida
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A una disoIucion a 0°C de 0,44 g (0,65 mmoI) de N2-(3-(ferc.-butiIdifeniIsiIanoxi)-2,2-dimetiIpropiI)-6-cIoro-7-(3- fIuorofeniI)-3,4-dihidropirroIo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en 1,3 mI de tetrahidrofurano se anaden 0,73 mI (0,73 mmoI) de una disoIucion 1 M de fIuoruro de tetrabutiIamonio en tetrahidrofurano. La mezcIa se agita durante 30 minutos a 0°C y Iuego durante 4 horas a temperatura ambiente, y a continuacion se diIuye con 20 mI de dicIorometano. La disoIucion se Iava con disoIucion acuosa de amoniaco y Ia fase organica se separa en un cartucho hidrofobo y despues se concentra a presion reducida. EI residuo se purifica por cromatograffa en una coIumna de geI de sfIice, eIuyendo con una mezcIa de metanoI aI 2 a 5% en dicIorometano, para dar 0,095 g de 6-cIoro-(3- fIuorofeniI)-N2-(-[(3-hidroxi-2,2-dimetiIpropiI)-3,4-dihidropirroIo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en forma de un soIido bIanco despues de recristaIizacion en acetonitriIo y secado. p. f.: 205-207°C
1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,48 (m, 1H); 7,2 (m, 4H); 6,86 (t ancho, 1H); 6,9 (s ancho, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,65 (t, 1H); 3,92 (m, 2H); 3,84 (m, 2H); 3,06 (d, 2H); 2,97 (d, 2H); 0,79 (s, 6H) ppm.
Eiemplo 4 (compuesto 60): N2-( ferc.-butiI)-6-cIoro-7-feniI-3,4-dihidropirroIo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida
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Etapa 4.1. 4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (CAS 40167-37-1) (Organic Reactions. Vol. 57, editado por Larry E. Overman et al. 2001 Organic Reactions, Inc. publicado por John Wiley & Sons)
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A una suspension de 53,7 g (464 mmol) de terc-butoxido de potasio en 500 ml de tetrahidrofurano anhidro se anade 5 gota a gota una mezcla de 48,5 g (330 mmol) de la mezcla de 50,0 g (387 mmol) de cinamonitrilo (CAS 1885-38 -7) y 75,6 g (387 mmol) de isocianuro de tosilmetilo (CAS 36635-61-7) disuelto en 500 ml de tetrahidrofurano, mientras se mantiene la temperatura del medio de reaccion a aproximadamente 25°C. La mezcla se agita a continuacion durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente y luego se vierte en disolucion saturada de cloruro de sodio. El producto de reaccion se extrae a continuacion con acetato de etilo, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y 10 el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido pardo, que se disuelve en 350 ml de cloroformo caliente y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con diclorometano, para dar 44,3 g de 4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo en forma de un polvo de color beige despues de trituracion en diisopropileter, separacion por filtracion y secado.
1H RMN (CDCla) 6: 7,7-7,6 (m, 2H); 7,5-7,3 (m, 3H); 7,00 (t, 1H) ppm.
15 Etapa 4.2. 5-cloro-4-fenil-1H-oirrol-3-carbonitrilo
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A una disolucion de 44,3 g (263 mmol) de 4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (CAS 40167-37-1) en 600 ml de tetrahidrofurano se anaden en porciones 35,8 g (268 mmol) de N-clorosuccinimida (CAS 128-09-6) y despues la mezcla se agita durante 48 horas a reflujo. Despues de enfriar, el medio de reaccion se concentra a presion reducida 20 y a continuacion el residuo se recoge en agua. El producto de reaccion se extrae con acetato de etilo, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido, que se tritura en diisopropileter y despues se afsla por filtracion. El filtrado se concentra a presion reducida y el residuo solido obtenido se tritura en diisopropileter y luego se afsla por filtracion. Los dos lotes de solidos se combinan para dar 51,7 g de 5-cloro-4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo en forma de un polvo de color beige 25 p. f.: 140-142°C
1H RMN (CDCla) 6: 7,65-7,55 (m, 2H); 7,5-7,3 (m, 3H); 7,30 (d, 1H) ppm.
Etapa 4.3. {2-[2-cloro-4-ciano-3-fenil-1H-pirrol-1-il1etil}carbamato de terc.-butilo
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A una disolucion de 51,6 g (254 mmol) de 5-doro-4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo en 400 ml de acetonitrilo se anaden 30 20,4 g (509 mmol) de hidroxido de sodio finamente molido y 3,46 g (10,2 mmol) de hidrogeno-sulfato de
tetrabutilamonio, y la mezcla se agita vigorosamente durante unos pocos minutos, seguido de la adicion de 68,5 g (255 mmol) de (2-bromo-etil)carbamato de terc.-butilo (CAS 39684-80-5), y la mezcla se agita a continuacion durante 4 horas a reflujo.[Despues de enfriar, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida, el residuo se recoge en agua y el producto se extrae con acetato de etilo]. A continuacion, la fase organica se seca sobre sulfato 35 de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar 67,9 g de {2-[2-cloro-4-ciano-3-fenil- 1H-pirrol-1-il]etil}carbamato de terc.-butilo en forma de un polvo blanco despues de recristalizacion en acetonitrilo, filtracion y secado.
p. f.: 114-116°C
1H RMN (CDCI3) 8: 7,6-7,55 (m, 2H); 7,5-7,3 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 4,65 (s ancho, 1H) ; 4,15 (t ancho, 2H); 3,45 (m, 2H); 1,46 (s, 9H) ppm.
Etapa 4.4. 6-cloro-7-fenil-1,2.3.4-tetrahidropirrolo-[1,2-a1pirazina-8-carbonitrilo
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A una suspension de 66,9 g (193 mmol) de {2-[2-cloro-4-ciano-3-fenil-1H-pirrol-1-il]etil}carbaimato de terc.-butilo en 150 ml de etanol se anaden lentamente 688 ml (2670 mmol) de disolucion acuosa de acido clorhudrico 4 N y la mezcla se calienta a 90°C. Se observa rapidamente el desprendimiento de gas, y despues de 1 hora, el medio es transparente. A continuacion, se anaden 6,44 g (71,5 mmol) de paraformaldehfdo y se continua el calentamiento 10 durante otras 4 horas. Despues de enfriar, el medio de reaccion se basifica lentamente mediante la adicion de amonfaco acuoso, el producto se extrae con diclorometano, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido amarillo, que se tritura en acetonitrilo y, a continuacion, se afsla por filtracion. El filtrado se concentra a presion reducida y el residuo solido obtenido se tritura en acetonitrilo y se afsla por filtracion. Los dos lotes de solidos se combinan para dar 30,6 g de 6-cloro-7-fenil- 15 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carbonitrilo en forma de un polvo de color beige despues del secado. p. f.: 128-130°C
1H RMN (CDCl3) 8: 7,6 (m, 2H); 7,5-7,3 (m, 6H); 4,20 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 1,7 (s ancho, 1H) ppm.
Etapa 4.5. N-ferc-butil-S-cloro^-ciano^-fenil-BA-dihidropirroloH^-alpirazina^dffl-carboxamida
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20 A una disolucion de 34 g (119 mmol) de N-terc.-butil-6-cloro-8-ciano-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1 H) carboxamida en 300 ml de diclorometano se anaden 16,3 ml (143 mmol) de isocianato de terc-butilo (CAS1609-86- 5). Despues de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido de color naranja, que se cristaliza en acetonitrilo para dar 40,0 g de N-ferc.-butil-6-cloro- 8-ciano-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)carboxamida en forma de un polvo amarillo despues de 25 filtracion y secado. p. f.: 174-176°C
1H RMN (CDCla) 8: 7,6 (m, 2H); 7,5-7,3 (m, 3H); 4,35 (s, 2H); 4,4 (s ancho, 1H); 4,0 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 1,4 (s, 9H) ppm.
Etapa 4.6 N2-(terc-butil -6-cIoro-7-feniI-3.4-dihidropirroIo[1.2-a1pirazina-2.8(1H)-dicarboxamida
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A una disolucion a 65°C de 40,0 g (112 mmol) de W-ferc-butil-6-cloro-8-ciano-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2(1H)carboxamida en 400 ml de metanol y dimetil sulfoxido (3:2) se anaden 10,1 ml (118 mmol) de disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 35% y despues 19,8 ml (21,8 mmol) de disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno acuoso de 35 volumenes en 4 fracciones cada 15 minutos. Despues de la reaccion durante 30 minutos a 65°C, la
mezcla se enfrfa, se concentra parcialmente a presion reducida y se recoge en diclorometano. La fase organica se lava con agua y se seca a continuacion sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido amarillo, que se cristaliza en acetonitrilo y despues se recristaliza en acetonitrilo, para dar 25,2 g de W2-(terf.-butil)-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en forma de un 5 polvo blanco despues de filtracion y secado. p. f.: 197-199°C
1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,45 (m, 2H); 7,35 (m, 3H); 7,0 (s ancho, 1H); 6,15 (s, 1H); 5,85 (s ancho, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 1,30 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 5 (compuesto 89): 6-cloro-7-(3-cianofenil)-W2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 10 2,8(1 H)-dicarboxamida
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Etapa 5.1. tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de 4-nitrofenilo
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A una disolucion de 5,00 g (36,3 mmol) de hidrocloruro de tetrahidro-2H-piran-4-il-amina (CAS 38041-19-9) en 300 15 ml de diclorometano, enfriada a -15°C, se anaden en porciones 13,2 g (65,4 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (CAS 7693-46-1) y luego 12,7 ml (72,7 mmol) de diisopropiletilamina. Se continua agitando a -0°C durante 2 horas, y luego se anaden 20 ml de disolucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio La fase organica se separa por decantacion y se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en una columna de gel de sflice de 80 g, eluyendo con una mezcla de acetona 20 al 20% en diclorometano, para dar 8,26 g de tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de 4-nitrofenilo en forma de un polvo blanco.
p. f.: 174-176°C
1H RMN (CDCla) 8: 8,25 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 5,10 (d ancho, 1H); 4,05 (m d, 2H); 3,85 (m, 1H); 3,50 (t d, 2H); 2,0 (m, 2H); 1,60 (m, 2H) ppm.
25 Etapa 5.2. 4-(3-cianofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
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A una suspension de 12,0 g (107 mmol) de terc-butoxido de potasio al 60% en aceite, en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se anade gota a gota una mezcla de 13,3 g (71,1 mmol) de (E)-3-(3-cianofenil)acrilato de metilo (CAS 193151-10-9) y 13,9 g (71,1 mmol) de isocianuro de tosilmetilo (cAs 36635-61-7) disueltos en 100 ml de 30 tetrahidrofurano, mientras se mantiene la temperature del medio de reaccion a aproximadamente 25°C. La mezcla se agita a continuacion durante 2 horas a temperatura ambiente, y despues se concentra parcialmente a presion reducida. Esta disolucion se vierte a continuacion en agua helada y el producto de reaccion se extrae con diclorometano. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido pardo, que se tritura en cloroformo para dar 10,8 g de 4-(3-cianofenil)-1H-pirrol-3- 35 carboxilato de metilo en forma de un solido de color beige despues de enfriamiento, filtracion y secado. p. f.: 181-183°C
1H RMN (CDCla) 8: 8,6 (s ancho, 1H); 7,70-7,80 (m, 2H); 7,40-7,60 (m, 3H); 6,85 (t, 1H); 3,75 (s, 3H) ppm.
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A una disolucion de 16,5 g (72,9 mmol) de 4-(3-ciano-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en 150 ml de tetrahidrofurano se anaden en porciones 9,93 g (74,4 mmol) de N-clorosuccinimida (CAS 128-09-6) y despues la 5 mezcla se agita durante 6 horas a reflujo. Despues de enfriar, se anaden 250 ml de agua y el producto de reaccion se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar 17,1 g de 5-cloro-4-(3-cianofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un polvo de color beige despues de recristalizacion en acetonitrilo, filtracion y secado. p. f.: 194-196°C
10 1H RMN (CDCla) 6: 8,6 (s ancho, 1H); 7,7-7,6 (m, 3H); 7,50 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 3,73 (s, 3H) ppm.
Etapa 5.4. 1-(2-terc-butoxicarbonIlaminoetIl)-5-cloro-4-(3-cianofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
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A una disolucion de 9,38 g (36,0 mmol) de 5-cloro-4-(3-ciano-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en 60 ml de acetonitrilo se anaden 2,88 g (72,0 mmol) de hidroxido de sodio en polvo y 0,49 g (1,4 mmol) de hidrogeno-sulfato 15 de tetrabutilamonio, y la mezcla se agita vigorosamente durante unos pocos minutos, seguido de la adicion de 9,68 g (43,2 mmol) de (2-bromoetil)carbamato de ferc.-butilo (CAS 39684-80-5 ), y la mezcla se agita a continuacion durante 6 horas a reflujo. Despues de enfriar, la mezcla se recoge en 250 ml de agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca luego sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite de color naranja, que se purifica por cromatograffa en una columna de 150 g de 20 gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 2% en diclorometano, para dar 13,5 g de 1-(2-terc.- butiloxicarbonilaminoetill)-5-doro-4-(3-cianofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (CDCla) 6: 7,60-7,75 (m, 3H); 7,50 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 4,68 (s ancho, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,47 (q, 2H); 1,46 (s, 9H) ppm
Etapa 5.5. 1-(2-aminoetil)-5-cloro-4-(3-dano-fenil)-1H-oirrol-3-carboxilato de metilo
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A una disolucion de 13,5 g (33,4 mmol) de 1-(2-terc.-butiloxicarbonilaminoetil)-5-cloro-4-(3-cianofenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de metilo en 50 ml de metanol se anaden 80 ml (320 mmol) de acido dorhfdrico 4 N y se calienta la mezcla vigorosamente a 60°C durante 2 horas. A continuacion, se anaden 150 ml de agua y la disolucion se basifica mediante la adicion de amonfaco acuoso. El producto se extrae con diclorometano, a continuaaon se seca la fase 30 organica sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite amarillo, que se purifica por cromatograffa en una columna de 80 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de amonfaco acuoso al 0,3% y metanol al 3% en diclorometano, para dar 8,4 g de 1-(2-aminoetil)-5-cloro-4-(3- cianofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un polvo blanco despues de la cristalizacion, trituracion en diisopropileter, filtracion y secado.
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1H RMN (CDCI3) 8: 7,80-7,4 (m, 5H); 4,09 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 1,4 (s ancho, 2H) ppm. Etapa 5.6. 6-cIoro-7-(3-cianofeniI)-1.2.3.4-tetrahidropirroIo[1,2-a]pirazina-8-carboxiIato de metilo
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A una disolucion de 8,41 g (27,7 mmol) de 1-(2-amino-etiI)-5-cIoro-4-(3-cianofeniI)-1H-pirroI-3-carboxiIato de metilo en 20 ml de metanol, se anaden 84 ml (340 mmol) de disolucion acuosa de acido clorhfdrico 4N. Se observa rapidamente la formacion de un precipitado de color blanco y, a continuacion, el medio se vuelve claro, mientras que la mezcla se calienta a 90°C y se anaden 0,92 g (10 mmol) de paraformaldehfdo. Se continua el calentamiento a 90°C durante 4 horas. Despues de enfriar, el medio de reaccion se vierte en 200 ml de agua y la disolucion se basifica mediante la adicion de amonfaco acuoso. El producto se extrae con acetato de etilo, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite de color naranja, que se cromatograffa en una columna de 80 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 2% en diclorometano, para dar 7,1 g de 6-cIoro-7-(3-cianofeniI)-1,2,3,4-tetrahidropirroIo[1,2-a] pirazina-8-carboxiIato de metilo en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (CDCI3) 8: 7,65-7,40 (m, 4H); 4,35 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,35 (t, 2H) ppm.
Etapa 5.7. 6-cIoro-7-(3-cianofeniI)-3.4-dihidropirroIo[1.2-a1pirazina-2.8(1H)dicarboxiIato de 2-terc.-butiIo 8-metiIo
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A una disolucion de 7,10 g (22,5 mmol) de 6-cIoro-7-(3-cianofeniI)-1,2,3,4-tetrahidropirroIo[1,2-a]pirazina-8- carboxilato de metilo en 50 ml de diclorometano se anaden lentamente 5,40 g (24,7 mmol) de dicarbonato de di- terc.-butilo (CAS 24424-99-5) disueltos en aproximadamente 20 ml de diclorometano. Despues de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite amarillo, que se purifica por cromatograffa en una columna de 80 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 20% en ciclohexano para dar 7,5 g de 6-cIoro-7-(3-cianofeniI)-3,4-dihidropirroIo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)dicarboxlato de 2-terc.-butiIo 8-metiIo en forma de un aceite transparente que cristaliza en metanol. p. f.: 154-156°C
1H RMN (CDCI3) 8: 7,65-7,40 (m, 4H); 4,90 (s, 2H); 3,9 (2m, 4H); 3,70 (s, 3H); 1,50 (s, 9H) ppm.
Etapa 5.8. Acido 2-(terc.-butoxicarboniI)-6-cIoro-7-(3-cianofeniI)-1 ,2,3,4-tetrahidropirroIo[1,2-a]pirazina-8-carboxfIico
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A una suspension de 5,50 g (13,2 mmol) de 6-doro-7-(3-cianofeniI)-3,4-dihidropirroIo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxilato de 2-terc.-butiIo 8-metiIo en 60 ml de una mezcla de metanol, agua y tetrahidrofurano (1: 1: 2) se anaden 0,38 g (15,9 mmol) de hidroxido de litio, y la mezcla se calienta a 60°C durante 18 horas. La mezcla se recoge a continuacion en 100 ml de diclorometano y 100 ml de agua, y luego se acidifica por adicion de acido sulfurico 1 N acuoso. La fase organica se separa y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por
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evaporacion a presion reducida para dar un solido amarillo, que se purifica por cromatograffa en una columna de 80 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 2% en diclorometano, para dar 3,35 g de acido 2-(terc.- butiloxicarbonil)-6-cloro-7-(3-cianofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a] pirazin-8-carboxflico en forma de un polvo blanco despues de trituracion en acetonitrilo, filtracion y secado. p. f.: 208-210°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 12,1 (s ancho, 1H); 7,8-7,5 (m, 4H); 4,80 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 1,45 (s, 9H) ppm.
Etapa 5.9. 6-cloro-7-(3-cianofenil)-8-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc.-butilo
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A una disolucion de 3,1 g (7,71 mmol) de acido 2-(terc.-butiloxicarbonil)-6-cloro-7-(3-cianofenil)-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxflico en 20 ml de tetrahidrofurano se anaden 1,38 g (8,49 mmol) de carbonildiimidazol (CAS 530-62-1). Despues de reaccion durante 2 horas a 60°C, la mezcla se enfrfa y se concentra a presion reducida. El residuo se recoge en 60 ml de agua y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite amarillo, que se purifica por cromatograffa en una columna de 80 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 2% en diclorometano, para dar 3,38 g de 6-cloro-7-(3-cianofenil)-8-(1 H-imidazol-1-ilcarbonil)-3,4- dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (CDCla) 6: 7,60 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,05 (t, 2H); 3,95 (m, 2H); 1,50 (s, 9H) ppm
Etapa 5,10. 8-carbamoil-6-cloro-7-(3-danofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc.-butilo
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A una disolucion de 3,28 g (7,26 mmol) de 6-cloro-7-(3-cianofenil)-8-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3,4-dihidropirrolo[1,2- a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de terc.-butilo en 4 ml de dimetilformamida en un autoclave se anaden 6 ml de amonfaco acuoso al 33%. La mezcla se agita durante 3 horas a 110°C y, despues de enfriar, se vierte a continuacion en 80 ml de agua y el solido se separa por filtracion. El solido se recoge en diclorometano, luego la disolucion se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar 2,9 g de 8-carbamoil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de terc.-butilo despues del secado. p. f.: 206-208°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,85-7,75 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,65-7,60 (m, 2H); 7,1 (s ancho, 1H); 6,45 (s ancho, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,8 (m, 2H); 1,45 (s, 9H) ppm
Etapa 5.11.6-cloro-7-(3-cianofenil)-1.2.3.4-tetrahidro-pirrolo[1.2-a1pirazina-8-carboxamida
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A una disolucion de 2,90 g (7,23 mmol) de 8-carbamoil-6-doro-7-(3-cianofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2(1H)-carboxilato de terc.-butilo en 7 ml de diclorometano se anaden lentamente 7 ml (72 mmol) de acido trifluoroacetico. Despues de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida, el residuo se recoge en agua y la fase acuosa se basifica mediante la adicion de amonfaco 5 acuoso. El solido formado se separa por filtracion, se enjuaga con agua y se tritura en acetonitrilo para dar 1,7 g de 6-cloro-7-(3-cianofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a] pirazina-8-carboxamida en forma de un polvo blanco despues de la separacion por filtradon y secado a presion reducida. p. f.: 151-153°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,80-7,65 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,6-7,5 (m, 2H); 7,0 (s ancho, 1H); 6,5 (s ancho, 1H); 4,00 (s, 10 2H); 3,75 (t, 2H); 3,10 (t, 2H) ppm.
Eta pa_____5,12._____6-cloro-7-(3-cianofenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-
dicarboxamida
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Una suspension de 0,67 g (2,23 mmol) de 6-cloro-7-(3-danofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8- 15 carboxamida, 0,712 g (2,67 mmol) de tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamato de 4-nitrofenilo y 0,616 g (1,12 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de acetonitrilo se calienta a 65°C durante 1 hora y 30 minutos. Despues de enfriar, la mezcla se concentra a presion reducda, el residuo se diluye con didorometano y la disolucion se lava con disolucion acuosa de hidroxido de sodio 1 N. La fase organica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en una columna de 20 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 2 a 5% en diclorometano, para dar 0,79 g de 6-cloro-7-
(3-cianofenil)-W2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8 (1H)-dicarboxamida en forma de un polvo blanqueano despues de recristalizacion en 100 ml de etanol, separacion por filtracion y secado a presion reducida. p. f.: 236-238°C
25 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,80 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,65 (, 2H); 7,05 (s ancho, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,50 (s ancho, 1H);
4,75 (s, 2H); 3,95-3,75 (m, 6H); 3,70 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,50 (m, 2H) ppm
Ejemplo 6 (compuesto 58): N2-( terc.-butil)-6-fluoro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida
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Etapa 6.1.5-fluoro-4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
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A una disolucion de 9,50 g (56,5 mmol) de 4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (CAS 40167-37-1) en 300 ml de acetonitrilo se anaden en porciones 24,0 g (67,8 mmol) de bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabicico[2.2.2]octano (SelectFluor - CAS 140681-55-6) observandose una cierta cantidad de exotermicidad. La mezcla se agita durante 18 horas a 60°C. Despues de enfriar, el medio de reaccion se concentra a presion 35 reducida y luego el residuo se recogio en 500 ml de acetato de etilo. La disolucion se lava dos veces con 250 ml de
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agua y despues con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite pardo, que se cromatograffa en una columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 15% en ciclohexano, para dar 3,75 g de 5- fluoro-4-fenil-1H-pirrol-3-carbonitrilo en forma de un aceite de color rojo despues del secado, que es el producto que se utiliza tal como se obtiene para el resto de la smtesis.
1H RMN (CDCb) 6: 8,7 (s ancho, 1H); 7,7-7,3 (m, 5H); 6,95 (m, 1H) ppm.
Etapa 6.2. {2-[4-ciano-2-fluoro-3-fenil-1H-pirrol-1-il1etil}carbamato de ferc.-butilo
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A una disolucion de 3,75 g (20,1 mmol) de 5-fluoro-4-fenil-1 H- pirrol-3-carbonitrilo en 101 ml de acetonitrilo se anaden 1,6 g (40 mmol) de hidroxido de sodio finamente molido y 0,27 g (0,81 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamonio, y la mezcla se agita vigorosamente durante unos pocos minutos, seguido de la adicion de 5,42 g (24,2 mmol) de (2-bromoetil)carbamato de ferc.-butilo (CAS 39684-80-5), y la mezcla se agita a continuacion durante 18 horas a 90°C. Despues de enfriar, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo se recoge en dos veces 125 ml de agua. El producto se extrae con acetato de etilo. La fase organica se lava despues con disolucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en una columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 15 a 50% en ciclohexano, para dar 2,5 g de 5-fluoro-4-fenil-1H-pirrol-3- carbonitrilo en forma de un aceite de color pardo.
1H RMN (CDCb) 6: 7,65 (d, 2H); 7,55 (t, 2H); 7,30 (d, 1H); 4,7 (s ancho, 1H); 4.05 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 1,46 (s, 9H) ppm.
Etapa 6.3. 6-fluoro-7-fenil-1.2.3.4-tetrahidropirrolo-H ,2-a1pirazina-8-carbonitrilo
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A una suspension de 2,50 g (7,59 mmol) de {2-[2-fluoro-4-ciano-3-fenil-1H-pirrol-1-il]etil}carbamato de ferc.-butilo en 5 ml de etanol se anaden lentamente 25 ml (100 mmol) de disolucion acuosa de acido clorhudrico 4 N y 0,25 g (2,8 mmol) de paraformaldel'ffdo. La mezcla se calienta a 90°C durante otras 2 horas. Despues de enfriar, el medio de reaccion se basifica lentamente mediante la adicion de amoniaco acuoso y el producto se extrae con diclorometano, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El aceite negro obtenido se purifica por cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 2 a 5% en diclorometano, para dar 0,75 g de 6-fluoro-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8- carbonitrilo en forma de un aceite de color pardo despues del secado.
1H RMN (CDCb) 6: 7,7 (m, 1H); 7,5-7,3 (m, 4H); 4,20 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 1,8 (s ancho, 1H) ppm.
Etapa 6.4 N-ferc.-butil-8-ciano-6-fluoro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a1pirazina-2(1H)carboxamida
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A una disolucion enfriada a 0°C de 0,75 g (3,1 mmol) de 6-fluoro-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8- carbonitrilo en 50 ml de diclorometano se anaden gota a gota 1,4 ml (10 mmol) de trietilamina y luego 0,37 g (3,7 mmol) de isocianato de terc.-butilo (CAS1609-86-5). Despues de agitar durante 2 horas a temperature ambiente, el medio se vierte en agua, la fase organica se separa y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido en forma de una espuma verde, que se purifica por cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 20 a 50% en ciclohexano, para dar 0,36 g de N-terc-butil-8-ciano-6-fluoro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)carboxamida en forma de un solido gomoso de color naranja.
1H RMN (CDCla) 6: 7,65 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,35 (m, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,5 (s ancho, 1H); 3,95 (m, 2H); 1,4 (s, 9H) ppm.
Etapa 6.5. N2-(terc.-butil)-6-fluoro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida
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A una disolucion de 0,360 g (1,06 mmol) de N-terc.-butil-6-fluoro-8-ciano-7-fenil-3,4-dihidropirrolo [1,2-a]pirazina- 2(1H)carboxamida en 4,2 ml de metanol se anaden 0,1 ml (1,1 mmol) de disolucion acuosa de hidroxido de sodio al 35% y luego 0,28 ml (3,2 mmol) de 35 volumenes de disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno. Despues de agitar durante 2 horas a 60°C, se anaden otros 0,05 ml (0,5 mmol) de 35 volumenes de disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno y la mezcla se agita durante 16 horas a 60°C. Despues de enfriar, se anaden 0,25 g de tiosulfato de sodio disuelto en 0,5 ml de agua y la mezcla heterogenea se diluye con 75 ml de acetato de etilo. La fase organica se separa, se lava dos veces con 25 ml de agua y luego con 25 ml de disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, despues de lo cual se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un aceite amarillo, que se purifica por cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 2 a 6% en diclorometano, para dar 0,06 g de 6-fluoro-7-fenil-N2-(terc.-butil-3,4-dihidropirrolo[1,2- a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en forma de un solido despues de la trituracion en diisopropileter, filtracion y secado. p. f.: 213-215°C
1H RMN (CDCla) 6: 7,4 (m, 5H); 7,05 (s ancho, 1H); 6,15 (s ancho y s, 2H); 4,70 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 1,30 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 7 (compuesto 60): N2- terc.-butil-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H )-dicarboxamida
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La sfntesis de este compuesto tambien se describe en el Ejemplo 4.
Etapa 7.1: 8-ciano-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(7H)-carboxilato de terc. -butilo
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A una disolucion bajo nitrogeno de 28,7 g (102 mmol) de 4-(terc.-butiloxicarbonil)-1-formilpiperazina-2-carboxilato de sodio (CAS 1108698-36-7) en 1 l de diclorometano se anaden 21,5 g (113 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo. Despues de agitar durante 40 minutos, se anaden 8,2 ml (102 mmol) de 2-cloroacrilonitrilo. Despues de agitar durante 40 minutos, se anaden gota a gota 32,8 ml (235 mmol) de trietilamina y la mezcla se agita durante la noche
a temperature ambiente, y a continuacion se somete a reflujo durante 1 hora. La disolucion se enfrfa a temperatura ambiente. Se anaden 150 ml de agua. La fase organica se separa por decantacion, se lava dos veces con 100 ml de agua, se seca sobre sulfato sodico y se filtra y concentra a presion reducida. El residuo obtenido se somete a cromatograffa sobre una columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 0 a 10% en 5 diclorometano, para dar 17,5 g de 8-ciano-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato ferc.-butilo en forma de un solido blanco despues de disolver en una mezcla de ciclohexano y diclorometano y despues precipitando por concentracion lenta y secado a presion reducida. p. f.: 97°C
1H RMN (CDCl3) 6: 6,60 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,0 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 1,55 (s, 9H) ppm.
10 Etapa 7.2. 8-carboxilato-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(7H)-carboxilato ferc.-butilo
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A una disolucion de 26,7 g (108 mmol) de 8-ciano-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en 490 ml de metanol se anaden 80 ml (864 mmol) de hidroxido de sodio acuoso concentrado al 32% y 4,0 g (41 mmol) de disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 35%. El medio de reaccion se calienta a 55°C durante 2 15 horas. Se anaden entonces 4 veces 4,0 g (41 mmol) de disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 35% cada 2 horas y a continuacion el calentamiento continua a 55°C durante 18 horas. El medio se trata a continuacion con una disolucion acuosa de 30 g (190 mmol) de tiosulfato de sodio en 250 ml de agua y la mezcla de reaccion se agita durante 1 hora y luego se concentra parcialmente a presion reducida. El producto se extrae con 350 ml y despues dos veces 100 ml de diclorometano, y las fases organicas se reunen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se 20 concentran a presion reducida. El residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo y luego precipita por concentracion lenta para dar 21,1 g de 8-carbamoil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de ferc.-butilo en forma de un solido blanco despues de secar en una estufa de secado a 60°C a presion reducida. p.f.: 181°C
1H RMN (CDCla) 6: 6,55 (d, 1H); 6,30 (d, 1H); 5,5 (s ancho, 2H); 4,95 (s, 2H); 4,0 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 1,50 (s, 9H) 25 ppm.
Etapa 7.3: 8-carbamoil-6-cloro-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(7H)-carboxilato de ferc.-butilo
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A una disolucion bajo nitrogeno de 21,1 g (79,6 mmol) de 8-carbamoil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1 H)- carboxilato de ferc.-butilo en 600 ml de diclorometano, enfriada a -40°C, se anade gota a gota una disolucion de 10,6 30 g (79,6 mmol) de N-clorosuccinimida en 200 ml de diclorometano a lo largo de aproximadamente 40 minutos. Se continua la agitacion durante 6 horas a una temperatura de -40°C, luego se anaden 150 ml de agua y se deja que el medio de reaccion se caliente a temperatura ambiente. El producto se afsla por filtracion y se lava con agua para dar 17,5 g de 8-carbamoil-6-doro-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en forma de un solido blanquecino despues de secar a presion reducida a 40°C en presencia de pentoxido de fosforo.
35 p. f.. = 223-225°C
1H RMN (DMSO) 6: 7,35 (s ancho, 1H); 6,85 (s ancho, 1H); 6,75 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 1,45 (s, 9H) ppm.
Etapa 7.4. 7-bromo-8-carbamoil-6-cloro-3.4-dihidropirrolo[1.2-a1pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo
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A una disolucion de 10,5 g (35,1 mmol) de 8-carbamoil-6-cloro-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en 1 l de una mezcla de acetato de etilo al 50% en diclorometano pre-enfriado a 0°C, se anade lentamente una disolucion de 6,90 g (38,6 mmol) de N-bromosuccinimida en 200 ml de diclorometano. La reaccion se agita durante 5 horas a 0°C y despues durante 12 horas, al tiempo que se permite que la temperature vuelva a la temperatura ambiente. A continuacion, se anaden 300 ml de agua, la fase organica se separa por decantacion y despues la fase acuosa se lava con dos veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases organicas se reunen y se concentran parcialmente a presion reducida. La disolucion se recoge en 60 ml de agua y los disolventes organicos se separan por evaporacion a presion reducida. La materia insoluble suspendida en el agua se afsla por filtracion, se lava con agua y despues se seca a presion reducida en presencia de pentoxido de fosforo. El residuo obtenido se somete a cromatograffa sobre columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla acetato de etilo al 5 a 50% en diclorometano, para dar 5,0 g de 7-bromo-8-carbamoil-6-cloro-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(7H )-carboxilato de ferc.-butilo en forma de un solido blanco despues de trituracion en acetato de etilo y secado a 60°C a presion reducida. p. f.: 214-216°C
1H RMN (CDCla) 6: 6,7 (s ancho, 1H); 5,5 (s ancho, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,9 (m, 4H); 1,50 (s, 9H) ppm.
Etapa 7.5. 8-carbamoil-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(7H )-carboxilato de ferc.-butilo
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A una disolucion bajo nitrogeno de 3,78 g (9,98 mmol) de 7-bromo-8-carbamoil-6-cloro-3,4-dihidropirrolo[1,2- a]pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en 160 ml de tetrahidrofurano g se anaden 1,34 g (11,0 mmol) de acido bencenoboronico (CAS 98-80-6), 8 ml de agua, 9,76 g (30,0 mmol) de carbonato de cesio y 0,98 g (1,20 mmol) de un complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodidoropaladio(II) y diclorometano (PdCl2(dppf)CH2Cl2 - CAS 95464- 05-4).La mezcla se agita durante 6 horas a 100°C y luego durante 15 horas a 80°C, despues se enfrfa a temperatura ambiente y se filtra a traves de Celite™. El Celite se enjuaga con 100 ml de acetato de etilo y se anaden 30 ml de agua a los filtrados reunidos. La fase organica se separa por decantacion, se seca sobre sulfato sodico, se filtra y se concentra a presion reducida. El residuo obtenido se somete a cromatograffa sobre columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 5 a 50% en diclorometano, para dar 1,50 g de 8-carbamoil-6-cloro-7- fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en forma de un solido blanco despues de recristalizacion en acetato de etilo y secado a 60°C a presion reducida. p. f.: 178-180°C
1H RMN (CDCla) 6: 7,4-7,25 (m, 5H); 5,1 (s ancho, 2H); 4,9 (s, 2H); 3,85 (m, 4H); 1,45 (s, 9H) ppm.
Etapa 7.6. Hidrocloruro de 8-carbamoil-6-cloro-7-fenil-1 ,2,3,4-dihIdropIrrolo[1,2-a] pirazina
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A una disolucion enfriada a aproximadamente 0°C de 5,99 g (15,9 mmol) de 8-carbamoil-6-cloro-7-fenil-3,4- dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en 50 ml de diclorometano y 200 ml de metanol se anaden en porciones 12,6 g (116 mmol) de trimetilclorosilano. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y el medio de reaccion se concentra a continuacion a presion reducida y se co-evapora dos veces con
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acetato de etilo. El residuo se cristaliza en acetato de etilo para dar 4,88 g de hidrocloruro de 8-carbamoil-6-cloro-7- fenil-1,2,3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina en forma de un solido blanco despues de secar a 60°C a presion reducida. p. f.: 227-230°C (descomposicion)
1H RMN (DMSO) 6: 9,5 (s ancho, 2H); 7,55-7,30 (m, 5H); 7,20 (s ancho, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,65 (m, 2H) ppm.
Etapa 7.7 N2-ferc.-butil-6-cloro-7-fenil-3.4-dihidropirrolor1.2-a1pirazina-2.8(7H)-dicarboxamida
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A una disolucion bajo nitrogeno y enfriada a aproximadamente 0°C de 2,06 g (6,6 mmol) de hidrocloruro de 8- carbamoil-6-cloro-7-fenil-1,2,3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina en 60 ml de diclorometano se anaden 2,76 ml (19,8 mmol) de trietilamina y luego 0,90 ml (7,92 mmol) de isocianato de ferc.-butilo. La disolucion se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se anaden 20 ml de agua. La fase organica se separa por decantacion, se lava dos veces con 20 ml de agua, se seca sobre sulfato sodico y se filtra y se concentra a presion reducida. El residuo se cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 5 a 50% en diclorometano, y el producto obtenido se recristaliza en acetato de etilo, para dar 0,46 g de N2-terc.-butil-6-cloro-7- fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H )-dicarboxamida en forma de un solido blanco despues de secar a 60°C a presion reducida. p. f.: 192 - 195°C
1H RMN (DMSO) 6: 7,45 (m, 2H); 7,35 (m, 3H); 7,0 (s ancho, 1H); 6,15 (s, 1H); 5,85 (s ancho, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 1,30 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 8 (compuesto 1): N 2-ferc.-butil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida
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Una mezcla de 0,866 g (2,31 mmol) de N2-terc.--butil-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)- dicarboxamida, 6,0 g (95 mmol) de formiato de amonio y 0,20 g (0,09 mmol) de paladio sobre carbon vegetal al 10% que contiene agua al 50% en 50 ml de metanol se somete a reflujo durante 6 horas. Despues de enfriar, la mezcla se filtra a traves de Celite y el Celite se enjuaga con diclorometano. El filtrado se concentra luego a presion reducida y el residuo se recoge en diclorometano. La disolucion se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y despues se concentra a presion reducida. El producto se purifica despues por cromatograffa en una columna de 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 95 a 50% en diclorometano, para dar 0,31 g de N2-terc.- butil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida en forma de un solido blanco despues de cristalizacion en dietileter y secado. p. f.: 156-158°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,4 (m, 4H); 7,25 (m, 1H); 6,9 (s ancho, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,2 (s ancho, 1H); 6,05 (s, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 1,33 (s, 9H) ppm
Ejemplo 9 (compuesto 65): N2-terc.-butil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a] pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida
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Etapa 9.1.8-carbamoil-6-cloro-7-(3-ciano-fenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a1pirazina-2(7H)-carboxilato de terc.-butilo
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A una disolucion bajo nitrogeno de 6,50 g (17,2 mmol) de 7-bromo-8-carbamoil-6-cloro-3,4-dihidropirrolo[1,2- a]pirazina-2(7H)-carboxilato de ferc.-butilo en 200 ml de tetrahidrofurano se anaden 2,52 g (17,2 mmol) de acido 3- cianofenilboronico (CAS 150255-96-2), 10 ml de agua, 16,8 g (52,4 mmol) de carbonato de cesio y 1,68 g (2,06 5 mmol) de un complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y diclorometano (PdCl2(dppf)CH2Cl2 - CAS 95464-05-4). La mezcla se agita durante 6 horas a 100°C y luego durante 15 horas a 80°C, despues se enfrfa a temperatura ambiente y se filtra a traves de Celite™. El Celite se enjuaga con 200 ml de acetato de etilo y se anaden 30 ml de agua a los filtrados reunidos. La fase organica se separa por decantacion, se seca sobre sulfato sodico, se filtra y se concentra a presion reducida. El residuo obtenido se cromatograffa en una columna de gel de sflice, 10 eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 2 a 50% en diclorometano, para dar 3,69 g de 8-carbamoil-6-cloro-7- (3-cianofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en forma de un solido blanco despues de recristalizacion en acetato de etilo y secado a 60°C a presion reducida. p. f.: 209-210°C
1H RMN (CDCla) 6: 7,8-7,55 (m, 4H); 5,1 (s ancho, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,95 (m, 4H); 1,55 (s, 9H) ppm.
15 Etapa 9.2. Hidrocloruro de 8-carbamoil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-1,2.3.4-dihidropirrolo[1.2-a1pirazina
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A una disolucion enfriada a aproximadamente 0°C de 2,12 g (5,29 mmol) de 8-carbamoil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-3,4- dihidropirrolo[1,2-a] pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en una mezcla de 50 ml de diclorometano y 150 ml de metanol se anaden en porciones 2,75 g (31,7 mmol) de trimetilclorosilano. La mezcla se agita durante 18 horas a 20 temperatura ambiente y el medio de reaccion se concentra a continuacion a presion reducida y se co-evapora dos veces con acetato de etilo. El residuo se afsla despues de la concentracion a presion reducida mediante separacion por filtracion y enjuagado con eter, para dar 1,78 g de hidrocloruro de 8-carbamoil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-1,2,3,4- dihidropi rrolo-[1,2-a]pirazina en forma de un solido blanco. p. f.: 254-256°C
25 1H RMN (DMSO) 6: 9,9 (s ancho, 2H); 7,80 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,20 (s ancho, 1H); 6,5 (s ancho, 1H);
4,45 (s, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,50 (m, 2H) ppm.
Etapa 9.3. N2-ferc.-butil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8( 1H)-dicarboxamida
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A una disolucion, bajo nitrogeno y enfriada a aproximadamente 0°C, de 1,11 g (3,29 mmol) de hidrocloruro de 830 carbamoil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-1,2,3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina y 1,15 ml (8,23 mmol) de trietilamina en 40 ml de diclorometano se anaden 0,45 ml (3,95 mmol) de isocianato de ferc.-butilo. La disolucion se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se anaden 30 ml de agua. La fase organica se separa por decantacion, se lava con disolucion acuosa saturada de acido clorhfdrico 1 N, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y se concentra a presion reducida. El residuo se cromatograffa en una columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol 35 al 10 a 50% en diclorometano, y el producto obtenido se recristaliza en acetato de etilo, para dar 0,97 g de N2-ferc.- butil-6-doro-7-(3-cianofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida en forma de un solido blanco despues del secado.
p. f.: 192 - 195°C
1H RMN (DMSO) 8: 7,80 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,1 (s ancho, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,15 (s ancho, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 1,30 (s, 9H) ppm
Ejemplo 10 (compuesto 64): W2-ferc.-butil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)- 5 dicarboxamida
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Etapa 10.1.8-carbamoil-6-cloro-7-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidropirrolo[1.2-a1pirazina-2(7H)-carboxilato de ferc.-butilo
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A una mezcla bajo nitrogeno de 4,00 g (10,6 mmol) de 7-bromo-8-carbamoil-6-cloro-3,4-dihidropirrolo[1,2-a] pirazina- 10 2(7H)-carboxilato de ferc.-butilo, bajo N2 con el derivado de bromo de pirrolo[1,2-a]pirazina, 1,77 g (11,6 mmol) de
acido 4-metoxifenilboronico y 10,3 g (31,7 mmol) de carbonato de cesio en una mezcla de 80 ml de tetrahidrofurano y 4 ml de agua se anaden 0,863 g (1,06 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (CAS 72287-264). La mezcla se calienta a 100°C durante 20 horas y, despues de enfriar, el medio se diluye a continuacion con acetato de etilo y se filtra a traves de Celite. El filtrado se lava con agua, la fase organica se seca sobre sulfato de 15 sodio y se concentra a presion reducida, y el residuo se cromatograffa en una columna de 40 g de gel de s fl ice, eluyendo con acetato de etilo al 5-100% en diclorometano, para dar 3,35 g de 8-carbamoil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)- 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(7H)-carboxilato de ferc.-butilo despues de cristalizacion en acetato de etilo y secado. p. f.: 188.5°C
20 1H RMN (CDCla) 8: 7,35 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 5,3 (s ancho, 1H); 5,2 (s ancho, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,95 (m, 4H); 3,90
(s, 3H); 1,55 (s, 9H) ppm
Etapa 10.2 Hidrocloruro de 8-carbamoil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)-1.2.3.4-dihidropirrolo[1.2-a1pirazina
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A una disolucion de 3,35 g (8,25 mmol) de 8-carbamoil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo-[1,2-a] pirazina- 25 2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en 100 ml de metanol se anaden 6,29 ml (5,38 mmol) de trimetilclorosilano. Despues
de agitar durante 19 horas, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo de la evaporacion se co-evapora varias veces con acetato de etilo para dar 2,75 g de hidrocloruro de 8-carbamoil-6-cloro- 7-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina se afsla por filtracion, se enjuaga con eter y se seca. El producto se utiliza tal como se obtiene en el resto de la sfntesis.
30 Etapa 10.3 N2-ferc.-butil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a1pirazina-2,8( 1H)-dicarboxamida
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A una disolucion, bajo nitrogeno y a 0°C, de 1,55 g (4,53 mmol) de hidrocloruro de 8-carbamoil-6-cloro-7-(4- metoxifenil)-1,2,3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina en 70 ml de diclorometano se anaden 1,89 ml (13,7 mmol) de trietilamina y 0,62 ml (5,44 mmol) de isocianato de ferc.-butilo. La mezcla se agita durante tres horas al tiempo que se permite que la temperatura vuelva a la temperatura ambiente, y despues se anaden agua y 30 ml de diclorometano. La fase organica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 20 a 50% en diclorometano, para dar 0,48 g de W2-ferc.-butil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)-3,4- dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en forma de un solido de color amarillo palido despues de cristalizacion en acetato de etilo y secado. p. f.: 168-170°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,25 (d, 2H); 7,00 (d y s ancho, 3H); 6,15 (s, 2H); 5,70 (s ancho, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 1,30 (s, 9H) ppm
Eiemplo 11 (compuesto 2): W2-ferc.-butil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida
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Una mezcla de 1,20 g (2,96 mmol) de W2-ferc.-butil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)- dicarboxamida, 6,0 g (95 mmol) de formiato de amonio y 0,22 g (0,10 mmol) de paladio sobre carbon vegetal al 10% que contiene 50% de agua en 80 ml de metanol se calienta a reflujo durante 6 horas. Despues de enfriar, la mezcla se filtra a traves de Celite y el Celite se enjuaga con metanol y diclorometano. A continuacion, el filtrado se concentra a presion reducida y el residuo se recoge en diclorometano. La disolucion se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y despues se concentra a presion reducida. El producto se purifica despues por cromatograffa en una columna de 70 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 20 a 50% en diclorometano, para dar 0,64 g de W-ferc.-butil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida en forma de un solido blanco despues de cristalizacion en acetato de etilo y secado. p. f.: 197-198°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,30 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 6,85 (s ancho, 1H); 6,15 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 5,95 (s ancho, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,70 (m, 2H); 1,30 (s, 9H) ppm
Eiemplo 12 (compuesto 36): W2-ferc.-butil-6-dclopropil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)- dicarboxamida
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Etapa 12.1.3-metil-4-ciclopropanocarbonilpiperazina-1,3-dicarboxilato de 1-ferc.-butilo
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A una disolucion enfriada a 0°C de 10,0 g (35,6 mmol) de hidrocloruro de piperazina-1,3-dicarboXlato de 1-terc.- butilo 3-metilo (CAS 129799-08-2) en 350 ml de diclorometano se anaden 11,0 ml (79,1 mmol) de trietilamina y, a continuacion, durante 35 minutos, 3,6 ml (40 mmol) de cloruro de ciclopropilcarbonilo disueltos en 50 ml de diclorometano. El medio se agita de 0°C a temperatura ambiente durante 4 horas 30 minutos y luego se lava dos 5 veces con 40 ml de agua y se seca sobre sulfato de sodio. El disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo se cromatograffa en una columna de 90 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 5 a 50% en diclorometano, para dar 11,5 g de 4-ciclopropanocarbonilpiperazina-1,3-dicarboxilato de 1- terc.-butilo 3-metilo en forma de un aceite viscoso.
1H RMN (DMSO-d6 - 110°C) 6: 5,6 (m, 1H); 4,95 (d ancho, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,30 (s, 3H); 4,05 (s, 1H); 10 3,85 (dd, 1H); 3,60 (t ancho, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,0 (s, 9H); 1,4 (m, 4H) ppm
Etapa 12.2. 4-ciclopropanocarbonilpiperazina-1,3-dicarboxilato sodico de 1-terc.-butilo
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A una disolucion de 11,5 g (36,8 mmol) de 3-metil-4-ciclopropanocarbonilpiperazina-1,3-dicarboxilato de 1-terc.- butilo 3-metilo en 127,5 ml de metanol se anaden 1,77 g de hidroxido sodico disuelto en 22,5 ml de agua. La mezcla 15 se agita durante 24 horas y el medio de reaccion se concentra a continuacion a presion reducida y el residuo se co- evapora con tolueno, para dar 12,6 g de 4 ciclopropanocarbonilpiperazina-1,3-dicarboxilato sodico de 1-terc.-butilo en forma de un polvo blanco despues del secado, y se utiliza tal como se obtiene en el resto de la sfntesis.
1H RMN (DMSO-d6 - 110°C) 6: 4,50 (m, 1H); 4,35 (dd, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,35 (s ancho, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,85-0,55 (m, 4H) ppm.
20 Etapa 12.3. 8-ciano-6-ciclopropil-3.4-dihidro-1H-pirroloM.2-a1pirazina-2-carboxilato de terc.-butilo (CAS502933-77-9;
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A una disolucion de 57,4 g (179 mmol) de 4-ciclopropanocarbonilpiperazina-1,3-dicarboxilato sodico de 1-terc.-butilo en 900 ml de diclorometano se anaden 35,9 g (188 mmol) de cloruro de tosilo. Despues de agitar durante 20 minutos 25 se anaden 14,3 ml de cloroacrilonitrilo (CAS 920-37-6). Despues de otros 20 minutos, se anaden 52,7 ml de trietilamina, mientras se observa el desprendimiento de gas al inicio de la adicion. La agitacion se mantiene durante 18 horas, y despues la disolucion se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presion reducida. El residuo se cromatograffa en una columna de 330 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano al 0 a 80%, diclorometano al 20 a 95% y acetato de etilo al 0 a 5%, para dar 10 g de un aceite que 30 contiene predominantemente 8-ciano-6-dclopropil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de terc.-butilo (CAS 502933-77-
9; documento WO 2003/024 967) y en menor cantidad 7-ciano-6-ciclopropil-3,4-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de terc.-butilo.
1H RMN (CDCla) 6: 6,00 y 5,95 (s y s, 1H); 4,65 y 4,45 (s y s, 2H); 3,95 y 3,80 (m y m, 4H); 1,6 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 1,1-0,75 (m, 3H); 0,55 (m, 1H) ppm.
35 Etapa 12.4 8-carbamoil-6-ciclopropil-3.4-dihidro-1H-pirrolo[1.2-a1pirazina-2-carboxilato de terc.-butilo
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A una disolucion de 9,8 g (34,1 mmol) de 8-ciano-6-ciclopropil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de ferc.-butilo (CAS 502933-77-9; documento WO 2003/024 967) y 7-ciano-6-ciclopropil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de ferc.-butilo (502933-78-
0; documento wO 2003/024 967) obtenida durante la etapa 10.3. en 200 ml de metanol se anaden 8,6 ml (290 mmol) de hidroxido de sodio acuoso al 35% en peso y 8,0 ml (93 mmol) 5 de disolucion acuosa de peroxido de hidrogeno al 35% cuatro veces cada 2 horas, mientras que la mezcla se mantiene a 45°C. Despues de 18 horas a esta misma temperatura, la mezcla se enfrfa y se trata con 10,7 g (68 mmol) de tiosulfato de sodio y 50 ml de agua y a continuacion se agita durante 1 hora. El disolvente se concentra parcialmente y el producto de reaccion se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presion reducida, y el residuo se cromatograffa en una columna de 80 g de gel de sflice, 10 eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 5 a 50% en diclorometano, para dar 2,82 g de 7-carbamoil-6- ciclopropil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de ferc.-butilo y 4,82 g de 8-carbamoil-6-ciclopropil-3,4- dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de ferc.-butilo despues de cristalizacion en acetato de etilo y secado.
1H RMN (CDCla) 6: 5,95 (s, 1H) ; 5,45 (s ancho, 2H); 4,95 (s, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 1,7 (m, 1H); 1,50 (s, 9H); 0,90 (m, 2H); 0,60 (m, 2H) ppm
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A una disolucion de 12.8 g (41.9 mmol) de 8-ciano-6-ciclopropil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de ferc.-butilo (CAS 502933-77-9
; documento WO 2003/024 967) en 350 ml de diclorometano, enfriada entre -30 y- 35°C, se anaden en porciones 8,36 g (47,0 mmol) de N-bromosuccinimida (CAS 128-08-5). Despues de agitar durante 1 hora a esta misma temperatura, se anade agua y la mezcla se agita hasta que ha vuelto a la temperatura ambiente. La fase organica se separa y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El residuo solido se tritura en agua, se afsla por filtracion, se enjuaga con agua y se seca al aire. El solido se purifica a continuacion por cromatograffa en una columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 10 a 50% en diclorometano, para dar 11,8 g de 7-bromo-8-carbamoil-6-ciclopropil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de ferc.-butilo en forma de un solido blanco despues de cristalizacion en una cantidad minima de acetato de etilo, enjuagando con dietileter y secando. p. f.: 162.1°C
1H RMN (CDCb) 8: 6,85 (s ancho, 1H); 5,40 (s ancho, 1H); 5,00 (s, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 1,55 (m y s, 10H); 1,10 (m, 2H); 0,85 (m, 2H) ppm.
Etapa 12.6. 8-carbamoil-6-ciclopropil-7-(4-metoxifenil)-3.4-dihidro-1H-pirrolo[1.2-alpirazina-2-carboxilato de ferc.- butilo
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A una mezcla de 3,00 g (7,81 mmol) de 7-bromo-8-ciano-6-ciclopropil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxilato de ferc.-butilo, 1,54 g (10,2 mmol) de acido 4-metoxifenilboronico (CAS 5720-07-0) y 7,63 g (23,4 mmol) de carbonato de cesio en una mezcla de 80 ml de tetrahidrofurano y 4 ml de agua bajo argon se anaden 0,64 g (0,78 mmol ) de 1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) (CAS 72287-26-4), y la mezcla se calienta a 100°C durante 20 horas. Despues de enfriar, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se filtra a traves de Celite, la fase organica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y la disolucion se concentra a presion reducida. El residuo se cromatograffa en una columna de 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 20 a 50% en diclorometano, para dar 1,51 g de 8-ciano-6-ciclopropil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxilato de ferc.-butilo en forma de un solido blanco despues de la cristalizacion en una cantidad minima de acetato de etilo, enjuagando con dietileter y secando. p. f.: 181-182°C
1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,20 (d, 1H); 7,00 (d, 2H); 6,75 (s ancho, 1H); 5,25 (s ancho, 1H); 4.80 (s, 2H); 4.00 (m, 2H); 3,80 (m y s, 5H); 1,65 (m, 1H); 1,5 (s, 9H); 0,60 (m, 2H); 0,15 (m, 2H) ppm.
Etapa 12.7. Hidrocloruro de 8-carbamoil-6-dclopropil-7-(4-metoxi-fenil)-1.2.3.4-dihidropirrolo[1.2-alpirazina
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A una disolucion de 1,47 g (3,57 mmol) de 8-ciano-6-ciclopropil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2- a]pirazina-2- carboxilato de ferc.-butilo en 60 ml de metanol se anaden 2,7 ml (21 mmol) de cloruro de trimetilsililo. Despues de agitar durante 20 horas, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo se co- evapora varias veces con acetato de etilo, para dar 1,1 g de hidrocloruro de 8-carbamoil-6-ciclo-propil-7-(4- metoxifenil)-1,2,3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina en forma de un solido blanco despues de cristalizacion en una cantidad minima de acetato de etilo y secado. Se utiliza a continuacion tal como se obtiene en el resto de la sintesis. p. f.: 267-271°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 9,9 (s ancho, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,90 (d, 2H); 6,80 (s ancho, 1H); 5,15 (s ancho, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 0,55 (m, 2H); 0,00 (m, 2H) ppm.
Etapa 12.8. N2-ferc.-butil-6-ciclopropil-7-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida
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A una disolucion de 0,25 g (0,72 mmol) de hidrocloruro de 8-carbamoil-6-ciclo-propil-7-(4-metoxifenil)-1,2,3,4- dihidropirrolo[1,2-a]pirazina en 30 ml de diclorometano se anade 0,25 ml (1,8 mmol) de trietilamina y, a continuacion, a 0°C, 0,10 ml (0,86 mmol) de isocianato de ferc.-butilo. Despues de agitar durante 3 horas a 0°C, se anaden diclorometano y agua y la fase organica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presion reducida. El residuo se cromatografia en una columna de 12 g de gel de silice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 20 a 50% en diclorometano, para dar 0,22 g de W2-ferc.-butil-6-ciclopropil-7-(4-metoxifenil)-3,4- dihidropirrolo-[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida en forma de un solido blanco despues de cristalizacion en una cantidad minima de acetato de etilo, enjuagando con dietileter y secando. p. f.: 177-179°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,10 (d, 2H); 6,90 (d, 2H); 6,60 (s ancho, 1H); 5,95 (s, 1H); 5,20 (s ancho, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,20 (s, 9H); 0,55 (m, 2H); 0,05 (m, 2H) ppm
Ejemplo 13 (compuesto 36): W2-ferc.-butil-6-dclopropil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)- dicarboxamida
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La sintesis de este compuesto ya se ha descrito en el Ejemplo 12 a traves de un procedimiento alternative. Etapa 13.1.7-bromo-6-cidopropil-3.4-dihidropirrolo[1.2-a1pirazina
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A una disolucion bajo nitrogeno de 6,34 g (16,5 mmol) de 7-bromo-8-carbamoil-6-ciclopropil-3,4-dihidro-1H- pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de ferc.-butilo en 120 ml de metanol se anaden 10,5 ml de cloruro de trimetilsililo. Despues de la reaccion durante 18 horas, el medio se concentra a presion reducida, el residuo se recoge en tolueno y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. Se obtienen asf 5,4 g de hidrocloruro de 7-bromo-6- ciclopropil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina en forma de un polvo amarillo.
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p. f.: 240-241°C
1H RMN (DMSO-da) 6: 9,8 (s ancho, 2H); 7,35 (s ancho, 1H); 6,75 (s ancho, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,00 (m, 2H); 0,70 (m, 2H) ppm.
Etapa 13.2. N2-ferc.-butil-7-bromo-6-ciclopropil-3.4-dihidropirroloH.2-a1pirazina-2.8( 1H )-dicarboxamida
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A una mezcla de 5,2 g (16,5 mmol) de hidrocloruro de 7-bromo-6-ciclopropil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina y 6,90 ml (49,5 ml) de trietilamina en 200 ml de diclorometano a 0°C se anaden 2,1 ml (18 mmol) de isocianato de ferc.- butilo. Despues de agitar durante 2 horas, se anaden 50 ml de agua y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presion reducida. El residuo se cromatograffa en una columna de 70 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 5 a 50% en diclorometano, para dar 4,5 g de W2-ferc.-butil-7-bromo-6-ciclopropil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1H)-dicarboxamida en forma de un solido blanco despues de la cristalizacion en una cantidad minima de acetato de etilo, enjuagando con dietileter y secando. p. f.: 204-208°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 6,95 (s ancho, 1H); 6,45 (s ancho, 1H); 5,85 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 1,40 (m, 1H); 1,15 (s, 9H); 0,75 (m, 2H); 0,50 (m, 2H) ppm
Etapa 13.3. ^-ferc.-butil^-cidopropil^^-metoX-fenin^^-dihidropirroloH^-alpirazina^^dH )-dicarboxamida
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A una mezcla bajo nitrogeno de 0,750 g (1,96 mmol) de W2"ferc.-butil-7-bromo-6-ciclopropil-3,4-dihidropirrolo[1,2- a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 0,446 g (2,94 mmol) de acido 4-metoxifenilboronico (CAS 5720-07-0) y 5,8 ml (12 mmol) de disolucion acuosa de carbonato de cesio 2M en una mezcla de 15 ml de tolueno y 15 ml de etanol bajo argon, se anaden 0,64 g (0,78 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (CAS 14221-01-3), y la mezcla se calienta a 100°C durante 17 horas. Despues de enfriar, la mezcla se filtra a traves de Celite y el filtrado se concentra a presion reducida. El residuo se recoge despues en diclorometano, la fase organica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y la disolucion se concentra a presion reducida. El residuo se cromatograffa en una columna de 15 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 10 a 100% en diclorometano, para dar 0,19 g de W2-ferc.-butil-6-ciclo-propil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-clicarboxamida en forma de un solido blanco despues de la cristalizacion en una cantidad minima de acetato de etilo, enjuagando con dietileter y secando, y es identico al compuesto obtenido de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12.
Eiemplo 14 (compuesto 16): W2-terc.-butil-6-ciclopropil-7-(3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1H)-dicarboxamida
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A una mezcla de 57,0 mg (0,300 mmol) de acido (3-trifluorometilfenil)bor6nico y 76,7 mg (0,200 mmol) de N2-terc.- butil-7-bromo-6-ciclopropil-3,4-dihidropirrolo-[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida en un tubo de reacci6n, se anaden 2 ml de tetrahidrofurano desgasificado previamente bajo arg6n durante 15 minutos y 63,6 mg (0,60 mmol) de carbonato de disodio disueltos en 1 ml de agua. El tubo se purga luego con arg6n y se anaden aproximadamente 16 5 mg (0,02 mmol) de un complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y diclorometano (PdCl2(dppf) CH2Cl2 - CAS 95464-05-4) suspendido en 2 ml de tetrahidrofurano desgasificado bajo arg6n de antemano. A continuaci6n, el tubo se agita a 70°C durante 20 horas, la mezcla se enfrfa y el disolvente se separa por evaporaci6n a presi6n reducida. El residuo se recoge en 5 ml de tetrahidrofurano y se anaden 100 mg de s nice injertada con propanotiol (Si-Thiol, Biotage). La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y la sflice 10 injertada se separa por filtraci6n en un cartucho de Celite, el Celite se lava dos veces con 1 ml de tetrahidrofurano y el filtrado se concentra a presi6n reducida. El residuo se purifica a continuaci6n por purificaci6n SFC, para dar 0,017 g de N2-terc.-butil-6-cidopropil-7-(3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H )-dicarboxamida.
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,60 (d, 3H); 6,90 (s ancho, 1H); 6,20 (s ancho, 1H); 6,10 (s, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 1,80 (m, 1H); 1,30 (s, 9H); 0,7 (m, 2H); 0,00 (m, 2H) ppm.
15 Ejemplo 15 (compuesto 82): trans-6-cloro(3-fluorofenil)-N2-(-[(4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1 H)-dicarboxamida
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A una disoluci6n de 0,480 g (4,17 mmol) de trans-4-amino-ciclohexanol (CAS27489-62-9) en 10 ml de diclorometano se anaden 0,84 g (4,17 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (CAS 7693-46-1), seguido de la adici6n de 1,36 g 20 (2,52 mmol) de diisopropiletilamina. Despues de 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se separa por arrastre
por evaporaci6n a presi6n reducida y el residuo se suspende en 21 ml de acetato de etilo. Se anaden a continuaci6n 1,00 g (3,42 mmol) de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida y 0,90 g (0,70 mmol) de diisopropiletilamina y la mezcla se agita durante 30 minutos a reflujo, para dar una disoluci6n homogenea. Despues de enfriar, el disolvente se separa por arrastre por evaporaci6n a presi6n reducida, el residuo se recoge a 25 continuaci6n en acetato de etilo y la disoluci6n se lava con disoluci6n acuosa de hidr6geno-carbonato de sodio y despues con una disoluci6n acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seca sobre sulfato s6dico y despues se concentra a presi6n reducida. El residuo se purifica por dos cromatograffas sucesivas en una columna de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 2 a 10% en diclorometano, para dar 0,37 g de trans-6-cloro- (3-fluorofenil)-N2-(-[(4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(7H)-dicarboxamida en forma de un s6lido 30 despues de recristalizaci6n en una mezcla de metanol y diisopropileter y secado. p. f.: 251-253°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,45 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,05 (s ancho, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,2 (s ancho, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,45 (d, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,2 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 16 (compuesto 96): 6-bromo-N2-terc.-butil-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)- 35 dicarboxamida
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Etapa 16.1.4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
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A una suspension de 38,3 g (341 mmol) de ferc-butoxido de potasio al 60% en aceite en 500 ml de tetrahidrofurano anhidro se anade gota a gota una mezcla de 55,2 g (284 mmol) de (E)-3-(3-fluorofenil)acrilato de etilo (CAS 16625000-6) y 55,5 g (284 mmol) de isocianuro de tosilmetilo (CAS 36635-61-7) disueltos en 500 ml de tetrahidrofurano, 5 mientras se mantiene la temperature del medio de reaccion a aproximadamente 25°C. La mezcla se agita a continuacion durante 1 hora y 30 minutos a temperatura ambiente. A continuacion, la mezcla se vierte en la disolucion acuosa saturada y el producto de reaccion se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar un solido pardo, que se cromatograffa en una columna de gel de sflice, eluyendo con diclorometano, para dar 40,7 g de 4-(3-fluorofenil)-1H- 10 pirrol-3-carboxlato de etilo, en forma de un polvo blanco despues de triturar en diisopropileter, filtrar y secar. p. f.: 120-122°C
1H RMN (CDCla) 6: 8,55 (s ancho, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,00 (m, 1H); 6,80 (d, 1H); 4,25 (q, 2H); 1,30 (t, 3H) ppm.
Etapa 16.2. 5-bromo-4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
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A una disolucion de 38,3 g (164 mmol) de 4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en 380 ml de tetrahidrofurano se anaden, durante 30 minutos, 32,1 g (181 mmol) de W-bromosuccinimida (CAS 128-08-5), y la mezcla se agita a continuacion durante 3 horas a reflujo. Despues de enfriar, se anaden 200 ml de disolucion acuosa de tiosulfato de sodio al 5% y el producto de reaccion se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre 20 sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida para dar 17,1 g de 5-bromo-4-(3- fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo blanco despues de recristalizacion en diisopropileter, filtracion y secado. p. f.: 114-117°C
1H RMN (CDCla) 6: 8,55 (s ancho, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 4,20 (q, 2H); 1,20 (t, 25 3H)ppm.
Etapa 16.3. 1-(2-ferc.-butoxicarbonilaminoetil)-5-bromo-4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
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A una disolucion de 39,6 g (127 mmol) de 5-bromo-4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en 275 ml de acetonitrilo se anaden 10,1 g (253 mmol) de hidroxido de sodio en polvo y 1,7 g (5,1 mmol) de hidrogeno-sulfato de 30 tetrabutilamonio, y la mezcla se agita vigorosamente durante unos pocos minutos, seguido de la adicion de 34,1 g (152 mmol) de carbamato de (2-bromoetil)carbamato de ferc.-butilo (CAS 39684-80-5), y la mezcla se agita a continuacion durante 17 horas a reflujo. Despues de enfriar, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo se recoge en acetato de etilo. La disolucion se lava con disolucion acuosa saturada de cloruro de sodio, la fase organica se seca a continuacion sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a 35 presion reducida, para dar un aceite pardo, que se cristaliza en diisopropileter para dar 43 g de 1-(2-ferc.-
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butoxicarbonilaminoetil)-5-bromo-4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color beige despues de filtracion y secado. p. f.: 108-110°C
1H RMN (CDCb) 6: 7,50 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 4,70 (s ancho, 2H); 4,15 (m, 4H); 3,50 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,2 (t, 3H) ppm.
Etapa 16.4. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a1pirazina-8-carboxilato de etilo
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A una disolucion de 38,4 g (84,3 mmol) de 1-(2-terc.-butoxicarbonilaminoetil)-5-bromo-4-(3-fluorofenil)-1H-pirrol-3- carboxilato de etilo en 80 ml de etanol se anaden lentamente 271 ml (949 mmol) de disolucion acuosa de acido clorhfdrico 3,5 N. Se observa rapidamente la formacion de un precipitado de color blanco y luego, despues de 45 minutos, el medio se vuelve transparente, mientras que la mezcla se calienta a 70°C, y se anaden 3,00 g (31,2 mmol) de paraformaldehfdo. Se continua el calentamiento a 70°C durante 1 hora. Despues de enfriar, el medio de reaccion se vierte en una mezcla de hielo y disolucion acuosa de hidroxido de sodio 4N. El producto se extrae con diclorometano, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y se separa por evaporacion el disolvente a presion reducida, para dar un aceite pardo, que se cromatograffa en columna de gel de sflice de 330 g, eluyendo con una mezcla de metanol al 3% en diclorometano, para dar 14,3 g de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazina-8-carboxilato de etilo despues de la cristalizacion en 50 ml de diisopropileter. p. f.: 96-98°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,40 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 4,10 (s, 2H); 4,05 (q, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 2,8 (s ancho, 1H); 1,1 (t, 3H) ppm.
Etapa 16.5. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a1pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc.-butilo 8-etilo
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A una disolucion de 12,7 g (34,7 mmol) de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8- carboxilato de etilo en 150 ml de diclorometano se anaden lentamente 7,95 g (36,4 mmol) de dicarbonato de di-terc.- butilo (CAS 24424-99-5) disuelto en diclorometano. Despues de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida, para dar un aceite de color naranja, que se purifica por cromatograffa en una columna de 220 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al15% en ciclohexano para dar 17,0 g de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2- terc.-butilo 8 -etilo en forma de un aceite amarillo palido, que se cristaliza en 60 ml de hexano, para dar 14,2 g de un polvo de color beige. p. f.: 84-86°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,45 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 4,80 (s, 2H); 4,05 (q, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 1,50 (s, 9H); 1,10 (t, 3H) ppm
Etapa 16.6. 7-(3-fluorofenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a1pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc.-butilo 8-etilo
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Una mezcla de 6,00 g (14,2 mmol) de 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc.-butilo 8 -etilo, 13,4 g (212 mmol) de formiato de amonio (CAS 540-69-2) y 0,6 g de paladio al 10% sobre carbon vegetal que contiene 50% de agua en 50 ml de metanol se agita a reflujo durante 45 minutos. Despues de enfriar, la mezcla se filtra a traves de un embudo Buchner y el filtrado se concentra a presion reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo, la disolucion se lava con disolucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N y despues se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida, para dar 5,5 g de 7-(3- fluorofenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc.-butilo 8-etilo en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,35 (m, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,05 (q, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,20 (t, 3H) ppm
Etapa 16.7. 6-bromo-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc.-butilo 8 etilo
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A una disolucion de 2,00 g (5,15 mmol) de 7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de etilo en 12 ml de tetrahidrofurano se anaden en porciones 1,01 g (5,66 mmol) de W-bromosuccinimida (CAS 128-085) durante 30 minutos. Despues de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La disolucion se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida, para dar 2,4 g de 6-bromo-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxlato de 2-terc.-butilo 8 etilo en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,50 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,05 (t, 3H) ppm
Etapa 16.9. Acido 2-(terc.-butoxicarbonil) -6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-
carboxilico
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A una suspension de 2,41 g (5,16 mmol) de 6-bromo-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxilato de 2-terc.-butilo 8-metilo en 18 ml de etanol se anaden 10,3 ml (10,3 mmol) de disolucion de hidroxido de sodio 1 N y la mezcla se calienta a 70°C durante 2 dfas. La mezcla se recoge a continuacion en diclorometano y se acidifica mediante la adicion de 25 ml de acido sulfurico acuoso 1N. La fase organica se separa y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida, para dar un solido amarillo, que se purifica por cromatograffa en una columna de 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 4% en diclorometano, para dar 1,65 g de acido 2-(terc.-butoxicarbonil)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazin-8-caribox[lico en forma de un polvo de color amarillo palido. p. f.: 199-201°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 12,0 (s ancho, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 4,80 (s, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,80 (m, 2H); 1,45 (s, 9H)ppm
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Etapa 16,10. 6-bromo-7-(3-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de ferc.-butilo
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A una disolucion de 1.87 g (4.27 mmol) de acido 2- (ter-butiloxicarbonil)-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1.2.3.4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carbox[lico en 10 ml de tetrahidrofurano se anaden 0.831 g (5.12 mmol) de carbonildiimidazol (CAS 530-62-1). Despues de la reaccion durante 1 hora a 50°C. la mezcla se enfrio y se recogio en agua. y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. para dar un aceite amarillo. que cristaliza en 25 ml de diisopropileter. para dar 1.82 g de 6-bromo-7-(3-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-a]pirazina-2(1 H)- carboxilato de ferc.-butilo en forma de un polvo de color beige. p. f.: 168-169°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7.75 (s. 1H); 7.35 (s. 1H); 7.25 (m. 1H); 7.0 (m. 3H); 6.75 (s. 1H); 4.70 (s. 2H); 4.05 (m. 2H); 3.85 (m. 2H); 1.45 (s. 9H) ppm
Etapa 16.11.8-carbamoil-6-bromo-7-(3-fluoro-fenil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-alpirazina-2(1H)-carboxilato de fferc.-butilo
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A 1.79 g (3.66 mmol) de 6-bromo-7-(3-fluorofenil)-8-(1 H-imidazol-1-ilcarbonil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-a]pirazina- 2(1 H)- carboxilato de fferc.-butilo en un autoclave se anaden 30 ml de amonfaco acuoso al 33%. La mezcla se agita durante 5 horas 30 minutos a 90°C y. despues de enfriar. se vierte a continuacion en agua. para dar 1.26 g de 8-carbamoil-6- bromo-7-(3-fluoro-fenil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de fferc.-butilo despues de secado sobre hidroxido de potasio. p. f.: 168-174°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7.50 (m. 1H); 7.20 (m. 3H); 7.05 (s ancho. 1H); 6.00 (s ancho. 1H); 4.75 (s. 2H); 3.95 (m. 2H); 3.80 (m. 2H); 1.45 (s. 9H) ppm.
Etapa 16.12. 6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1.2.3.4-tetrahidro-pirrolo[1.2-alpirazina-8-carboxamida
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A una disolucion de 1.24 g (2.83 mmol) de 8-carbamoil-6-bromo-7-(3-fluorofenil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-a]pirazina- 2(1H)-carboxilato de fferc.-butilo en 10 ml de diclorometano se anaden lentamente 2.8 ml (28 mmol) de acido trifluoroacetico. Despues de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. el residuo se recoge en agua y la fase acuosa se basifica mediante la adicion de amonfaco acuoso. El solido formado se separa por filtracion y se lava con agua. para dar 0.92 g de 6-bromo-7-(3-fluorofenil)- 1.2.3.4-tetrahidro-pirrolo[1.2-a]pirazina-8-carboxamida en forma de un polvo de color beige despues de secar a presion reducida en presencia de hidroxido de potasio. p. f.: 216-218°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7.35 (m. 1H); 7.05 (m. 3H); 6.80 (s ancho. 1H); 6.00 (s ancho. 1H); 3.95 (s. 2H); 3.65 (t. 2H); 3.00 (t. 2H) ppm
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A una suspension de 0.24 g (0.71 mmol) de 6-bromo-7-(3-fluorofenil)-1.2.3.4-tetrahidropirrolo[1.2-a]pirazina-8- carboxamida se anaden 0,30 ml (2,13 mmol) de trietilamina y. a continuacon, a 0°C, 0,10 ml (0,85 mmol) de isocianato de ferc.-butilo. Despues de la reaccion durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se trata con disolucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y se filtra, y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. El residuo se purifica por cromatograffa en una columna de 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de metanol al 4% en diclorometano. para dar 0,16 g de 6-bromo-W2-(terc.-butil)-7-(3-fluorofenil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-a]pirazina-2.8(1H)- dicarboxamida en forma de un polvo despues de recristalizacion en 10 ml de acetonitrilo, filtrado y secado a presion reducida. p. f.: 184-189°C
1H RMN (DMSO-d6) 8: 7,45 (m. 1H); 7,15 (m. 3H); 7,00 (s ancho, 1H); 6,15 (s ancho y s. 2H); 4,80 (s. 2H); 3,90 (m. 2H); 3,75 (m. 2H); 1,30 (m. 9H) ppm.
Ejemplo 17 (compuesto 97): W2-(ferc.-butil)-6-ciano-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)- dicarboxamida
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Etapa 17.1.6-ciano-7-(3-fluorofenil)-3.4-dihidropirrolo[1.2-alpirazina-2.8( 1 H)-dicartooxilato de 2-ferc.-butilo 8-etilo
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A una disolucion. bajo argon y enfriada a 10°C, de 2,52 g (6,49 mmol) de 7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2- a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-ferc.-butilo 8 metilo en 20 ml de diclorometano. se anaden gota a gota 0,62 ml (7,14 mmol) de isocianato de clorosulfonilo (CAS 1189-71-5) y la mezcla se deja en agitacion a 0°C durante 1 hora. A continuacion, se anaden gota a gota a la mezcla 3.3 ml (65 mmol) de dimetilformamida, enfriada a -10°C. Despues de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente. la mezcla se vierte en 60 ml de disolucion acuosa de hidroxido sodico 1 N y el producto se extrae con diclorometano. La disolucion se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida. para dar un aceite amarillo, que se cromatograffa en una columna de 80 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 20% en ciclohexano, para dar 1,24 g de 6-ciano-7- (3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-ferc.-butilo 8-etilo en forma de un polvo blanco despues de cristalizacion en diisopropileter, filtracion y secado. p. f.: 129-131°C
1H RMN (DMSO-da) 6: 7,6-7,2 (m, 4H); 4,84 (s, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,10 (q, 2H); 3,83 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,10 (t, 3H) ppm.
Etapa 17.2. Acido 2-(ferc.-butoxicarbonil)-6-ciano-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-
carboxilico
5
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A una suspensipn de 1,24 g (3,00 mmol) de 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxlato de 2-ferc.-butilo 8-metilo en 15 ml de una mezcla de etanol, agua y tetrahidrofurano (1: 1: 1) se anaden 0,086 g (3,6 mmol) de hidrpxido de litio, y la mezcla se calienta a 60°C durante 1 dfa. La mezcla se recoge a continuacipn en 60 ml de diclorometano y se acidifica por adicipn de acido sulfurico acuoso 1N. La fase organica se 10 separa y se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa por evaporacipn a presipn reducida para dar un splido, que se tritura en acetonitrilo para dar 1,07 g de acido 2-(ferc.-butoxicarbonil)-6-ciano-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4- tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxflico en forma de un polvo blanco. p. f.: > 210°C
1H RMN (DMSO-d6) 6: 12,5 (s ancho, 1H); 7,45 (m, 1H) 7,25 (m, 3H); 4,83 (s, 2H); 4,12 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 1,45 15 (s, 9H) ppm.
Etapa 17.3. 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-8-(1 H-imidazol-1-ilcarbonil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de ferc.-butilo
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A una disolucipn de 1,21 g (3,14 mmol) de acido 2-(ferc.-butiloxicarbonil)-6-ciano-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4- 20 tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxflico en 10 ml de tetrahidrofurano se anade 0,560 g (3,45 mmol) de carbonildiimidazol (CAS 530-62-1). Despues de reaccionar durante 1 hora y 30 minutos a 60°C, la mezcla se enfrfa y se recoge en agua, y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por evaporacipn a presipn reducida, para dar un aceite amarillo, que se cromatograffa en una columna de gel de snice de 24 g, eluyendo con una mezcla de metanol al 3% en diclorometano, para dar 1,35 g de 25 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de ferc.-butilo
en forma de una espuma blanca.
1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,64 (s, 1H); 7,3-6,9 (m, 5H); 6,84 (m, 1H); 4,90 (s, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 1,51 (s, 9H)ppm
Etapa 17.4. 8-carbamoil-6-ciano-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo
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A 1,35 g (3,10 mmol) de 6-dano-7-(3-fluorofenil)-8-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1 H)- carboxilato de ferc.-butilo en un autoclave, se anaden 10 ml de amomaco acuoso al 30%. La mezcla se agita durante 1 hora a 50°C y, despues de enfriar, se vierte en 60 ml de agua, para dar 1,05 g de 8-carbamoil-6-ciano-7-(3- fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazna-2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo despues de secado sobre hidroxido de 5 potasio.
p. f.: 208-210°C
1H RMN (CDCl3) 5: 7,6-7,1 (m, 4H); 5,20 (s ancho, 2H); 5,00 (s, 2H); 4,14 (m, 2H); 3,93 (m, 2H); 1,52 (s, 9H) ppm. Etapa 17.5. 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-1.2.3.4-tetrahidro-pirrolo[1.2-a1pirazina-8-carboxamida
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10 A una disoluaon de 1,05 g (2,73 mmol) de 8-carbamoil-6-dano-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2(1H)-carboxilato de ferc.-butilo en 10 ml de diclorometano se anaden lentamente 2,7 ml (27 mmol) de acido trifluoroacetico. Despues de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida, el residuo se recoge en agua y la fase acuosa se basifica mediante la adicion de amomaco acuoso. El solido formado se separa por filtracion y se lava con agua, para dar 0,71 g de 6-dano-7-(3-fluorofenil)- 15 1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazna-8-carboxamida en forma de un polvo blanco despues de secado a presion
reducida.
p. f.: 195°C (descomposiaon)
1H RMN (DMSO-d6) 5: 7,5 (m, 1H); 7,25 (m, 3H); 6,80 (s ancho, 1H); 4,02 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,10 (t, 2H) ppm.
Etapa 17.6. N2-(ferc.-butil)-6-ciano-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida
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A una suspension de 0,50 g (0,53 mmol) de 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazna-8- carboxamida se anaden 0,07 ml (0,6 mmol) de isodanato de ferc.-butilo. Despues de la reacdon durante 2 horas a temperatura ambiente, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo solido se recristaliza en acetonitrilo, para dar 0,16 g de N2-(ferc.-butil)-6-dano-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- 25 dicarboxamida en forma de un polvo blanco despues de filtracion y secado a presion reducida. p. f.: > 217°C
’H RMN (DMSO-d6) 5: 7,6 y 7,3 (m y m, 4H); 6,95 (s ancho, 1H); 6,25 (s, 1H); 4,75 (s, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 1,33 (m, 9H) ppm.
Ejemplo 18 (compuesto 86): 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-[4-[(1,1-dimetil-etoxi)imino]ciclohexil]-3,4-dihidropirrolo-[1,2- 30 a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida
Etapa 18.1._____[4-[(1.1-dimetiletoxi)imino1ciclohexil1 carbamato de 4-nitrofenilo
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A una suspension de 1,15 g (5,16 mmol) de hidrocloruro de [4-[(1,1-dimetiletoxi)imino]ciclohexil]amina (CAS 70124971-0) en 30 ml de diclorometano enfriada a aproximadamente 0°C se anaden 1,15 g (5,68 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo (CAS 7693-46-1). A continuation, se anaden en porciones 1,58 ml (11,4 mmol) de diisopropiletilamina. Se continua agitando a 0°C durante 2 horas y luego se deja que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se 5 agita durante otras 2 horas. A continuacion, el disolvente se separa por evaporation parcialmente a presion reducida a un volumen de aproximadamente 8 ml. Esta disolucion se somete a cromatograffa sobre una columna de 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (100/0 a 50/50), para dar 1,19 g de [4-[(1,1- dimetiletoxi)imino]ciclohexil]carbamato de 4-nitrofenilo en forma de un solido blanco. p. f.: 132.4°C
10 'H RMN (CDCls) 5: 8,20 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 4,95 (s ancho, 1H); 3,75 (s ancho, 1H); 3,15 (m, 1H); 2,45 (m, 1H);
2,25-1,90 (m, 4H); 1,55-1,30 (m, 4H); 1,20 (s, 9H) ppm
Etapa 18.2. 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-[4-[(1,1-dimetiletoxi)imino1ciclohexil1-3.4-dihidropirrolo[1.2-a1pirazina-2.8(1H)- dicarboxamida
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15 Una suspension de 0,27 g (0,82 mmol) de hidrocloruro de 6-doro-7-(3-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2- a]pirazina-8-carboxamida, 0,37 g (1,06 mmol) de [4-[(1,1-dimetiletoxi)imino]ciclohexil]-carbamato de 4-nitrofenilo y 0,33 g (2,45 mmol) de carbonato de sodio en 30 ml de acetonitrilo se calienta a 60°C durante 3 horas. Despues de enfriar, la mezcla se vierte en agua y el producto se extrae con diclorometano. Despues de secar sobre sulfato de sodio y filtration, el disolvente se separa por evaporacion a presion reducida y el residuo se purifica por 20 cromatograffa en una columna de 40 g de gel de sflice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (60/40 a 20/80), para dar 0,18 g de 6-doro-7-(3-fluorofenil)-N2-[4-[(1,1-dimetiletoxi)imino]ciclohexil]-3,4- dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida en forma de un polvo amarillento, despues de evaporar las fracciones a un pequeno volumen de disolvente, separar por filtracion el producto cristalizado, se lava con acetato de etilo y se seca a presion reducida.
25 p. f.: 195-198°C
1H RMN (DMSO-d6) 5: 7,45 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,05 (s ancho, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,20 (s ancho, 1H); 4,70 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 2H+1H); 3,00 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,00-1,80 (m, 3H); 1,50-1,25 (m, 2H); 1,20 (s, 9H) ppm
La Tabla 1 siguiente ilustra las estructuras qufmicas y las propiedades ffsicas de un cierto numero de compuestos de 30 acuerdo con la invention.
En esta tabla:
- la columna "p.f. °C" da los puntos de fusion de los productos en grados Celsius. "N.D" significa que no se determina el punto de fusion,
- la columna "m/z" da el ion molecular (M+H+) o (M-H-) observado en el analisis de los productos por LC-MS.
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N°
R2 X6 R7 RT min PM m/z p. f., °C
1
ferc.-butilo hidrogeno fenilo 340,425 339 (M+H-) 156-158
2
ferc.-butilo hidrogeno 4-metoxi-fenilo 370,45 371 (M+H+) 197-198
3
ferc.-butilo metilo Fenilo 354,451 355 (M+H+) 187-189
4
ferc.-butilo metilo 4-metoxi-fenilo 384,477 385 (M+H+) 164-166
5
ferc.-butilo metilo 4-fenoxi-fenilo 446,548 447 (M+H+) 207-210
6
c/c/o-propilo c/c/o-propilo 4-metoxi-fenilo 394,472 395 (M+H+) 231-234
7
/so-propilo c/c/o-propilo Fenilo 2,99 (C) 366,462 367 (M+H+)
8
/so-propilo c/c/o-propilo 4-metoxi-fenilo 396,488 397 (M+H+) 212-215
9
/so-butilo c/c/o-propilo Fenilo 380,489 381 (M+H+) 173-175
10
ferc.-butilo c/c/o-propilo Fenilo 380,489 381 (M+H+) 223-225
11
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-metil-fenilo 1,15 (A) 394,516 395 (M+H+)
12
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-metil-fenilo 1,22 (A) 394,516 395 (M+H+)
13
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-isoprop il -fen il o 1,12 (A) 422,57 423 (M+H+)
14
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-c/c/o-hexil-fenilo 1,29 (A) 462,634 463 (M+H+)
15
ferc.-butilo c/c/o-propilo bifenilo-4-ilo 1,09 (A) 456,587 457 (M+H+)
16
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-trifl u o rometi l- fenilo 1,23 (A) 448,486 449 (M+H+)
17
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-dim etilocarbamoil- fenilo 1,24 (A) 451,568 452 (M+H+)
18
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-c/c/o- propilcarbamoil- fenilo 1,14 (A) 463,579 464 (M+H+)
19
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-(pirrolidina-1- carbonil)-fenilo 1,25 (A) 477,606 478 (M+H+)
20
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-(metox-metil- carbamoil)-fenilo 1,20 (A) 467,567 468 (M+H+)
21
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-ciano-fenilo 1,25 (A) 405,499 406 (M+H+)
22
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-ciano-fenilo 1,28 (A) 405,499 406 (M+H+)
23
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-(5-metil- [1.3.4]oxadiazol-2- il)-fenilo 0,95 (A) 462,551 463 (M+H+)
24
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-trifl u o rometi l- fenilo 1,77 (B) 448,486 449 (M+H+)
25
ferc.-butilo c/c/o-propilo naftalen-2-ilo 1,24 (A) 430,549 431 (M+H+)
26
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-[(dimetil- sulfamoil)- amino]fenilo 1,27 (A) 502,637 503 (M+H+)
27
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-pirazol-1 -il-fenilo 1,23 (A) 446,552 447 (M+H+)
28
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-dimetil-amino- fenilo 1,10 (A) 423,558 424 (M+H+)
29
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-metanosulfonil- 1,16 473,595 474
aminofenilo (A) (M+H+)
30
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-morfolin-4-il-fenilo 1,12 (A) 465,594 466 (M+H+)
31
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-pirazol-1 -il-fenilo 1,18 (A) 446,552 447 (M+H+)
32
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-metoxi-fenilo 1,97 (B) 410,515 411 (M+H+)
33
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-c/c/o- propilometoxi-fenilo 1,15 (A) 450,58 451 (M+H+)
34
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-bencilox-fenilo 486,613 487 (M+H+) 156-158
35
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-trifluoro-metoxi- fenilo 1,17 (A) 464,485 465 (M+H+)
36
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-metoxi-fenilo 1,19 (A) 410,515 411 (M+H+) 177-179
37
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-c/c/o-propi lmetoxi- fenilo 1,17 (A) 450,58 451 (M+H+)
38
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-butoxi-fenilo 1,14 (A) 452,595 453 (M+H+)
39
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-fenoxi-fenilo 1,11 (A) 472,586 473 (M+H+) 157-159
40
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-benciloxi-fenilo 486,613 487 (M+H+) 203-206
41
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-(4-fluoro- benciloxi)-fenilo 1,49 (B) 504,603 505 (M+H+)
42
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-cloro-4-(4-fl uoro- benciloxi)-fenilo 1,69 (B) 539,048 539 (M+H+)
43
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-cianometoxi-fenilo 1,23 (A) 435,525 436 (M+H+)
44
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-trifluorometoxi- fenilo 1,10 (A) 464,485 465 (M+H+)
45
ferc.-butilo c/c/o-propilo 2-fluorofenilo 1,21 (A) 398,479 399 (M+H+)
46
ferc.-butilo c/c/o-propilo 3-fluorofenilo 1,22 (A) 398,479 399 (M+H+)
47
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-fluorofenilo 398,479 399 (M+H+) 220-223
48
ferc.-butilo c/c/o-propilo 4-meti lsulfanil-fenilo 1,17 (A) 426,582 427 (M+H+)
49
c/c/o-hexilo c/c/o-propilo Fenilo 3,34 (C) 406,527 407 (M+H+)
50
c/c/o-hexilmetilo c/c/o-propilo Fenilo 3,54 (C) 420,554 421 (M+H+)
51
1,1'-bi(ciclo- propil)-1-ilo c/c/o-propilo 4-metoxi-fenilo 434,537 435 (M+H+) 175-177
52
2,4,4-trimetilo- pentan-2-ilo c/c/o-propilo Fenilo 3,74 (C) 436,596 437 (M+H+)
53
hexahidro-2,5- metanopentalen- 3a(1H)-ilo c/c/o-propilo 4-metoxi-fenilo 474,602 475 (M+H+) 216-219
54
adamantan-1-ilo c/c/o-propilo Fenilo 2,53 (D) 458,603 459 (M+H+)
55
adamantan-1-ilo c/c/o-propilo 4-metoxi-fenilo 488,628 489 (M+H+) 224-226
56
tetrahidro-2H- piran-4-ilo c/c/o-propilo 4-metoxi-fenilo 438,525 439 (M+H+) 176-177
57
1-metoxi-2- metilopropan-2- ilo c/c/o-propilo 4-metoxi-fenilo 440,541 441 (M+H+) 168-170
58
ferc.-butilo fluoro Fenilo 358,415 359 (M+H+) 213-215
59
/so-butilo cloro Fenilo 374,87 373 (M-H-) 211-213
60
ferc.-butilo cloro Fenilo 374,87 375 (M+H+) 197-199* 192-195**
61
ferc.-butilo cloro 3-metil-fenilo 388,896 389 (M+H+) 196-197
62
ferc.-butilo cloro 3-metoxi-fenilo 404,896 405 (M+H+) 206-209
63
ferc.-butilo cloro 3-trifluoro-metoxi- fenilo 458,866 457 (M-H-) 186-188
64
ferc.-butilo cloro 4-metoxi-fenilo 404,896 405 (M+H+) 168-170
65
ferc.-butilo cloro 3-ciano-fenilo 399,88 400 (M+H+) 192-195
66
ferc.-butilo cloro 3-trifl u o rometi l- fenilo 442,867 441 (M-H-) 196-198
67
ferc.-butilo cloro 3-fluorofenilo 392,86 393 (M+H+) 196-198
68
ciclo-propil- metilo cloro Fenilo 372,854 371 (M-H-) 205-207
69
3-metil-butilo cloro Fenilo 388,896 389 (M+H+) 154-155
70
2,2-dim etil- propilo cloro Fenilo 388,896 387 (M-H-) 224-226
71
2-eti l-butilo cloro Fenilo 402,923 401 (M-H-) 171-173
72
3,3-dim etil-butilo cloro Fenilo 402,923 401 (M-H-) 182-184
73
3-hidroxi-2,2- dimetil-propilo cloro 3-fluorofenilo 422,886 423 (M+H+) 205-207
74
3-hidroxi-2,2- dimetil-propilo cloro 3-trifl u o rometi l- fenilo 472,893 473 185-187
75
[1 -(hidroxim etil)- ciclo-propil]- metilo cloro 3-fluorofenilo 420,87 421 (M+H+) 204-206
76
2,2,2- trifluoroetilo cloro Fenilo 400,786 401 (M+H+) 210-213
77
2,2,2- trifluoroetilo cloro 3-fluorofenilo 418,776 419 (M+H+) 208-213
78
(2S)-1,1,1- trifluoropropan- 2-ilo cloro 3-fluorofenilo 432,803 433 (M+H+) 190-193
79
1,1,1 -trifluoro-2- metilpropan-2-ilo cloro 3-fluorofenilo 446,83 447 (M+H+) 183-187
80
3,3,3- trifluoropropilo cloro 3-fluorofenilo 432,803 433 (M+H+) 119-124
81
4,4,4- trifluorobutilo cloro 3-fluorofenilo 446,83 447 (M+H+) 100-117
82
c/c/o-hexilo cloro Fenilo 400,908 401 (M+H+) 208-209
83
4-hidroxi-c/c/o- hexilo cloro 3-fluorofenilo 434,897 435 (M+H+) 251-253
84
frans-4-hidroxi- 4-metil-ciclo- hexilo cloro 3-fluorofenilo 448,923 449 (M+H+) 228-232
85
frans-4-hidroxi- 4-trifl u o rometi l- ciclohexilo cloro 3-fluorofenilo 502,894 503 (M+H+) 153-168
86
(4-metil- oxiimino- ciclohexilo) cloro 3-fluorofenilo 461,922 462 (M+H+) 180-182
87
(4-ferc.-butil- oxiimino- ciclohexilo) cloro 3-fluorofenilo 504,003 504 (M+H+) 195-198
88
biciclo[2.2.1]hept -2-ilo cloro Fenilo 412,918 414 (M+H+) 231-233
89
4,4-difluoro- ciclohexilo cloro 3-fluorofenilo 454,878 455 (M+H+) 212-214
90
2-oxetan-3-ilo cloro 3-fluorofenilo 392,816 393 (M+H+) 184-186
91
3-metil-oxetan- 3-il-metilo cloro 3-fluorofenilo 420,870 421 (M+H+) 249-253
92
tetrahidro-furan- 3-ilo cloro Fenilo 388,853 389 (M+H+) 181-185
93
tetrahidro-2H- piran-4-ilo cloro Fenilo 402,88 403 (M+H+) 227-229
94
tetrahidro-2H- piran-4-ilo cloro 3-metil-fenilo 416,906 417 (M+H+) 231-234
95
tetrahidro-2H- piran-4-ilo cloro 3-ciano-fenilo 427,89 428 (M+H+) 236-238
96
tetrahidro-2H- piran-4-ilo cloro 3-trifl u o rometi l- fenilo 470,877 471 (M+H+) 220-222
97
tetrahidro-2H- piran-4-ilo cloro 3-trifluoro-metoxi- fenilo 486,876 487 (M+H+) 203-205
98
tetrahidro-2H- piran-4-ilo cloro 3-fluoro-fenilo 420,87 421 (M+H+) 223-225
99
2,2-dim etil- tetrahidro-2H- piran-4-ilo cloro 3-fluoro-fenilo 448,923 449 141-143
100
c/s-2,6-dimetil- tetrahidro-2H- piran-4-ilo cloro 3-fluoro-fenilo 448,923 449 124-127
101
1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-ilo cloro fenilo 436,918 437 (M+H+) 206-207
102
1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-ilo cloro 3-fluoro-fenilo 454,908 455 (M+H+) 224-226
103
1,1-dioxidotetra- hidro-2H- tiopiran-4-ilo cloro 3-fluoro-fenilo 468,935 469 (M+H+) 238-239
104
terc.-butilo bromo 3-fluoro-fenilo 437,31 437 (M+H+) 184-189
105
ferc.-butilo ciano 3-fluoro-fenilo 383,425 384 (M+H+) >217***
106
(2S)-1,1,1-tri- fluoropropan-2- ilo ciano 3-fluoro-fenilo 423,368 424 176-178
107
1,1,1 -trifluoro-2- metilpropan-2-ilo ciano 3-fluoro-fenilo 437,395 438 202-204
108
4,4,4-trifluoro- butilo ciano 3-fluoro-fenilo 437,395 438 169-171
109
tetrahidro-2H- piran-4-ilo ciano 3-fluoro-fenilo 411,435 412 232-234
110
4,4-difluoro- ciclohexilo ciano 3-fluoro-fenilo 445,443 446 237-240
- Ejemplo 78 -6-cloro-7-(3-fluorofenil)-W2-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida aD + 9,1 (c = 0,345, metanol)
5 * acetonitrilo
** acetato de etilo *** descomposicion
(A): Los espectros de LC/MS se registraron utilizando una columna BEH C18 (2,1 x 50 mm; 1,7 pm) de fase inversa utilizando un gradiente de agua que contiene acido formico al 0,1% y acetonitrilo que contiene acido formico al 10 0,08% a partir de 95:5 a 5:95 (1,1 minutos); de 5:95 a 5:95 (1,7 minutos); de 5:95 a 95:5 (1,8 minutos); de 95:5 a
95:5 (2 minutos)
La deteccion por espectrometrfa de masas se realizo utilizando un sistema Waters SQQ cuadrupolo simple con ionizacion por electroproyeccion ES +
5
10
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20
25
30
35
40
45
(B) : Los espectros de LC/MS se registraron utilizando una columna Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, (50 * 2 mm) de fase inversa utilizando un gradiente de agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,05% y acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,05% a partir de 98:2 a 98:2 (0,2 minutos); de 98:2 a 2:98 (2,4 minutos); de 2:98 a 2:98 (3,2 minutos); de 2:98 a 98:2 (3,3 minutos); de 98:2 a 98:2 (4 minutos) a un caudal de 2,0 ml / min.
La deteccion por espectrometrfa de masas se realizo utilizando un sistema TOF-MS clasico Waters LCT.
(C) Los espectros de LC/MS se registraron utilizando una columna YMC-Pack Jsphere H80 2,4 x 33 mm; 4 pm) de fase inversa, utilizando un gradiente de agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,05% y acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,05% a partir de 98:2 a 98:2 (1 minuto); de 98:2 a 5:95 (5 minutos); de 5:95 a 2:98 (5,95 minutos) a un caudal de 2,0 ml/min.
La deteccion por espectrometrfa de masas se realizo con un sistema TOF-MS clasico Waters LCT.
(D) Los espectros de LC/MS se registraron utilizando una columna WatersXBridgeC18 (4,6 * 50 mm; 2,5 pm) de fase inversa, utilizando un gradiente de agua que contiene acido trifluoroacetico al 0,05% y acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico al 0,05% a partir de 95:5 a 98:2 (0,2 minutos); de 95:5 a 5:95 (2,4 minutos); de 5:95 a 5:95 (5: 3,6 minutos) a un caudal de 1,7 ml/min y a 50°C.
Ejemplos biologicos
La capacidad de los compuestos de la invencion para inhibir la fosforilacion de casefna por parte de casefna quinasa 1 epsilon y/o delta se puede evaluar de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento U
S 2005/0 131
012.
Ensayo A: Actividad inhibidora basada en CK1 epsilon medida por el ensayo en una placa de filtro de ATP-33P
El efecto de los compuestos sobre la inhibicion de la fosforilacion de casefna por parte de la enzima casefna quinasa 1 epsilon (CK1 epsilon) se mide utilizando un ensayo de casefna a traves de filtracion de ATP-33P in vitro.
La casefna quinasa 1 epsilon (0,58 mg/ml) se obtiene a traves de procesos de fermentacion y purificacion realizados de acuerdo con metodos que son bien conocidos para los expertos en la tecnica, o tambien se pueden obtener de Invitrogen Corporation™ (epsilon CK1 humana).
Los compuestos se ensayan a cinco concentraciones diferentes a fin de generar valores IC50, es decir, la concentracion a la que un compuesto es capaz de inhibir la actividad enzimatica en un 50% o, alternativamente, el porcentaje de inhibicion a una concentracion 10 micromolar.
Placas Falcon de fondo en "U" se preparan mediante la colocacion de 5 pL de disoluciones de los compuestos de acuerdo con la invencion a concentraciones de 10, 1, 0,1, 0,01 o 0,001 pM en diferentes pocillos. Las disoluciones de los compuestos de acuerdo con la invencion a estas diversas concentraciones se preparan diluyendo en un tampon de ensayo (Tris 50 mM pH 7,5, MgCh 10 M, DTT 2 mM y EGTA 1 mM) de una disolucion madre en DMSO a una concentracion 10 mM. A continuacion, 5 pL de casefna desfosforilada se anaden a una concentracion final de 0,2 pg/pL, 20 pL de CK1 epsilon a una concentracion final de 3 ng/pL, y 20 pL de ATP-33P a una concentracion final de 0,02 pCi/pL mezclada con ATP frfo (10 pM final - aproximadamente 2x106CPM por pocillo). El volumen de ensayo total final por pocillo es igual a 50 pL.
La placa de ensayo Falcon® de fondo en "U" arriba mencionada se agito en vortice, y despues se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de 2 horas, la reaccion se detiene mediante la adicion de una solucion enfriada con hielo de 65 pL de ATP frfo (2 mM), preparado en tampon de ensayo.
100 pL de la mezcla de reaccion se transfieren a continuacion de la placa Falcon® de fondo en "U" a placas de filtro Millipore® MAPH, impregnadas previamente con 25 pL de TCA al 100% helado.
Las placas de filtro Millipore® MAPH se agitan suavemente y se dejan reposar a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos para precipitar las protefnas.
Despues de 30 minutos, las placas de filtro se lavan secuencialmente y se filtran con 2 x 150 pL de TCA al 20%, 2 x 150 pL de TCA al 10% y 2 x 150 pL de TCA al 5% (6 lavados en total por placa/900 pL por pocillo).
Las placas se dejan secar durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, se anaden 40 pL de lfquido de centelleo Microscint-20 Packard® por pocillo y las placas se cierran de manera estanca. La radiacion emitida por
cada uno de los pocillos se mide a continuacion, durante 2 minutos en un contador de centelleo TopCount NXT Packard®, en el que se miden los valores de CPM/pocillo.
El porcentaje de inhibicion de la capacidad de la enzima de fosforilar el sustrato (casefna) se determina para cada una de las concentraciones de compuesto de ensayo. Estos datos de inhibicion, expresados como porcentajes, se 5 utilizan para calcular el valor IC50 para cada uno de los compuestos en comparacion con los controles.
Los estudios cineticos determinaron el valor Km para ATP como 21 pM en este sistema de ensayo.
La Tabla 2 a continuacion proporciona los valores IC50 o los intervalos de inhibicion IC50 (resultado de varios experimentos) para la fosforilacion de casefna quinasa 1 epsilon para un cierto numero de compuestos de acuerdo con la invencion.
10
Tabla 2
N°
CK1 epsilon IC50 (nM) N° CK1 epsilon IC50 (nM) N° CK1 epsilon IC50 (nM)
1
12-35 38 152 75 4-5
2
<1 39 4-36 76 10-27
3
5-104 40 38 77 2-8
4
1-3 41 42 78 3-3
5
34-78 42 16 79 1-4
6
28-57 43 24 80 2-16
7
42 44 33 81 2-16
8
221-273 45 12 82 1-7
9
49 46 5-11 83 2-4
10
15-77 47 45-146 84 1
11
3-6 48 1-2 85 2
12
12-12 49 17-28 86 <1
13
450-1000 50 25 87 <1
14
136-1090 51 40 88 3-5
15
2-4 52 45 89 1-3
16
19-57 53 7 90 6-7
17
958 54 6-6 91 4
18
963 55 3-5 92 11-13
19
587 56 26-38 93 21-28
20
620 57 36 94 2-18
21
26-46 58 5-28 95 6
22
25 59 8-13 96 19
23
65 60 1-12 97 122
24
84 61 1-8 98 2-16
25
33 62 1-4 99 4
26
521 63 29 100 > 1
27
23 64 1-5 101 9-24
28
4 65 1-2 102 4-11
29
532 66 3-6 103 7-14
30
331 67 1-5 104 <1
31
5-29 68 10 105 <1-1
32
1-7 69 5 106 2
33
847 70 4 107 <1
34
315 71 4 108 4
35
25 72 1-17 109 9
36
46-75 73 1-11 110 <1
37
62 74 6
En estas condiciones, los compuestos de la invencion que son los mas activos tienen valores IC50 (concentraciones que inhiben el 50% de la actividad enzimatica de la casefna quinasa 1 epsilon) de entre 1 nM y 1 pM, y mas particularmente entre 1 nM y 100 nM.
Ensayo B: Actividad inhibidora de CK1 delta medida por FRET
5
10
15
20
25
30
35
40
La capacidad de los compuestos de la invencion para inhibir la fosforilacion de casefna por parte de casefna quinasas 1 epsilon y delta se puede evaluar utilizando un ensayo de fluorescencia FRET (fluorescencia de transferencia de energfa de resonancia) con ayuda del "kit de ensayo de quinasa Z'Lyte™ " (referencia PV3670; Invitrogen Corporation™) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Las casefna quinasas 1 utilizadas se obtienen de Invitrogen Corporation (CK1 epsilon humana PV3500 y CK1 delta humana PV3665).
Un sustrato peptfdico marcado en ambos extremos con un grupo donante de fluoroforos (cumarina) y un grupo aceptor de fluoroforos (fluorescefna) que constituye un sistema FRET es desfosforilado en presencia de ATP por la casefna quinasa 1 epsilon o delta en presencia de concentraciones crecientes de compuestos de la invencion.
La mezcla se trata con una proteasa especffica del sitio que escinde especfficamente el sustrato peptfdico para formar dos fragmentos fluorescentes que tienen una relacion de emision de fluorescencia grande.
La fluorescencia observada se relaciona, por lo tanto, con la capacidad de los productos de la invencion de inhibir la fosforilacion del peptido sustrato por parte de la casefna quinasa 1 epsilon o la casefna quinasa 1 delta.
Los compuestos de la invencion se disuelven a diferentes concentraciones partiendo de una solucion madre 10 mM en DMSO diluida en un tampon que contiene HEPS 50 mM, pH 7,5, EGtA 1 mM, Brij-35 al 0,01%, MgCh 10 mM para la casefna quinasa 1 epsilon y complementado con Trizma base (50 mM), pH 8,0 y NaN3 (0.01% final) para la casefna quinasa 1 delta.
La fosforilacion del peptido sustrato SER/THR 11 obtenido de Invitrogen Corporation™ se realiza a una concentracion final de 2 pM. La concentracion de ATP es 4 veces la Km, siendo este valor de 2 pM para la casefna quinasa epsilon 1 y de 4 pM para la casefna quinasa 1 delta.
La fluorescencia emitida se mide a longitudes de onda de 445 y 520 nm (excitacion a 400 nm).
La Tabla 3 que figura a continuacion proporciona los valores IC50 para la inhibicion de la fosforilacion de la casefna quinasa 1 delta para un cierto numero de compuestos de acuerdo con la invencion.
Tabla 3
Compuesto
CK1 delta IC50 (nM)
10
31
En estas condiciones, los compuestos de la invencion que son los mas activos tienen valores IC50 (concentracion que inhibe el 50% de la actividad enzimatica de la casefna quinasa 1 delta) de entre 1 nM y 1 pM, y mas particularmente entre 1 nM y 100 nM.
Por lo tanto, se ve que los compuestos de acuerdo con la invencion tienen actividad inhibidora de la enzima casefna quinasa 1 epsilon o la casefna quinasa 1 delta.
Ensayo C: Protocolo experimental para el ensayo celular circadiano
Cultivos de fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) se prepararon dividiendo los cultivos cada 3-4 dfas (aproximadamente el 10-20% de confluencia) en frascos de cultivo de tejidos de poliestireno desgasificado de 150 cm2 (Falcon® n° 35-5001) y se mantuvieron en medio de crecimiento [EMEM (Cellgro n° 10-010-CV); suero bovino fetal al 10% (FBS; Gibco n° 16000-044); y 50 U.I./mL de penicilina-estreptomicina (Cellgro n° 30-001 -Cl)] a 37°C y bajo 5% de CO2.
Las celulas obtenidas de los cultivos de fibroblastos Rat-1 a un 30-50% de confluencia tal como se describe arriba fueron co-transfectadas con vectores que contienen el marcador de seleccion para la resistencia a zeocina para una transfeccion estable y un gen informador de luciferasa dirigido por el promotor mPer-1. Despues de 24 a 48 horas, los cultivos se dividieron en placas de 96 pocillos y se mantuvieron en medio de crecimiento complementado con 50 a 100 pg/mL de zeocina (Invitrogen® n° 45-0430) durante 10-14 dfas. Se evaluaron los transfectantes estables resistentes a la zeocina en cuanto a la expresion del informador anadiendo al medio de crecimiento luciferina 100 MM (Promega® n° E1603®) y ensayando la actividad de luciferasa en un contador de centelleo TopCount® (Packard modelo n° C384V00). Los clones de celulas Rat-1 que expresan tanto resistencia a zeocina como actividad de
10
15
20
25
30
35
40
luciferasa dirigida por mPerl fueron sincronizados al choque con suero de caballo al 50% [HS (Gibco® n° 16050122)] y se evaluo la actividad del informador circadiano. El clon P2C4 de fibroblastos Mper1-luc Rat-1 fue seleccionado para testar el compuesto.
Los fibroblastos Mper1-luc Rat-1 (P2C4) a 40-50% de confluencia obtenidos de acuerdo con el protocolo arriba descrito se sembraron en placas de 96 pocillos de cultivo de tejidos opacas (Perkin Elmer® n° 6005680). Los cultivos se mantienen en medio de crecimiento complementado con 100 pg/mL de zeocina (Invitrogen n° 45-0430) hasta que alcanzaron 100% de confluencia (48-72 horas). Los cultivos se sincronizaron despues con 100 pL de medio de sincronizacion [EMEM (Cellgro n° 10-010-CV); 100 U.I./mL de penicilina-estreptomicina (Cellgro n° 30-001-C1); HS al 50% (Gibco n° 16050-122)] durante 2 horas a 37°C y bajo 5% de CO2. Despues de la sincronizacion, los cultivos se enjuagaron con 100 pL de EMEM (Cellgro n° 10-010-CV) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Despues de enjuagar, el medio se reemplazo con 300 pL de medio independiente de CO2 [CO2I (Gibco n° 18045-088); L- glutamina 2 mM (Cellgro n° 25-005-C1); 100 U.I./mL de penicilina-estreptomicina (Cellgro n° 30-001-C1); luciferina 100 pM (Promega n° E 1603)]. Los compuestos de la invencion ensayados en cuanto a los efectos circadianos se anadieron a medio independiente de CO2 en DMSO a 0,3% (concentracion final). Los cultivos se cerraron inmediatamente de manera estanca con pelfcula TopSeal-A® (Packard n° 6005185) y se transfirieron para medir la actividad de luciferasa.
Despues de la sincronizacion, las placas de ensayo se mantuvieron a 37°C en un horno de cultivo de tejidos (Forma Scientific Modelo n° 3914). La actividad in vivo de luciferasa se estimo midiendo la emision de luz relativa en un contador de centelleo TopCount (Packard modelo n° C384V00).
El analisis periodo se llevo a cabo, ya sea mediante la determinacion del intervalo entre los mfnimos de emision de luz relativa a lo largo de varios dfas o por transformada de Fourier. Los dos metodos produjeron un periodo de estimacion virtualmente identico en una gama de periodos circadianos. La potencia se da en EC Delta (t + 1h), que se presenta como la concentracion micromolar eficaz que induce una prolongacion de 1-hora del periodo. Los datos se analizaron mediante el ajuste de una curva hiperbolica a los datos expresados como cambio de periodo (eje y) como una funcion de la concentracion del compuesto de ensayo (eje x) en el software XLfit™ y la EC Delta (t + 1h ) fue interpolada a partir de esta curva.
La Tabla 4 que figura a continuacion da la EC Delta (t + 1h) o los intervalos de EC Delta (t + 1h) (resultados de varios experimentos) para un cierto numero de compuestos de acuerdo con la invencion.
Tabla 4
Compuesto
EC Delta (t + 1h) (nM)
3
8
25
26
54
15
60
3-20
En estas condiciones, los compuestos de la invencion que son los mas activos tienen valores EC Delta (t + 1h) (concentracion micromolar eficaz que indujo una prolongacion de 1-hora del periodo) de entre 1 nM y 2 pM, y mas particularmente entre 1 nM y 500 nM.
Mediante la inhibicion de la enzimas CK1epsilon y/o CK1delta, los compuestos que son el objeto de la invencion modulan la periodicidad circadiana, y pueden ser utiles para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden utilizar especialmente para la preparacion de un medicamento para prevenir o tratar trastornos del sueno; trastornos del ritmo circadiano, en especial tales como los provocados por el desfase horario, trabajo por turnos, sindrome de fase retardada del sueno y el sindrome de fase de sueno avanzado.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para prevenir o tratar trastornos del sueno; trastornos del ritmo circadiano, en especial tales como los provocados por el desfase horario, trabajo por turnos, sindrome de fase retardada del sueno y el sindrome de fase de sueno avanzado.
Entre los trastornos del sueno que se distinguen especialmente se encuentran los trastornos primarios del sueno tales como disomnia (por ejemplo, insomnio primario), parasomnia, hipersomnia (por ejemplo, somnolencia excesiva), narcolepsia, trastornos del sueno relacionados con la apnea del sueno, trastornos del sueno relacionados
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con el ritmo circadiano y otra disomnias no especificadas, trastornos del sueno asociados con trastornos medicos/psiquiatricos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos que son el objeto de la invencion tambien provocan un cambio de fase circadiano y una propiedad de este tipo puede ser util en el contexto de una monoterapia potencial o terapia de combinacion que es clfnicamente eficaz en el caso de los trastornos del estado de animo y/o en los trastornos del movimiento de la fase circadiana relacionados con la edad y/o el envejecimiento.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, en el contexto de una monoterapia potencial o una terapia de combinacion que es clfnicamente eficaz en el caso de los trastornos del estado de animo y/o en los trastornos del movimiento de la fase circadiana relacionados con la edad y/o el envejecimiento.
Entre los trastornos del estado de animo que se distinguen especialmente se encuentran los trastornos depresivos (depresion unipolar), trastornos bipolares, trastornos del estado de animo provocados por una queja medica general y tambien trastornos del estado de animo inducidos por sustancias farmacologicas.
Entre los trastornos bipolares que se distinguen especialmente se encuentran los trastornos bipolares I y los trastornos bipolares II, especialmente incluyendo trastornos afectivos estacionales.
Los compuestos que son el objeto de la invencion, que modulan la periodicidad circadiana, pueden ser utiles en el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos provocados, en particular, por una alteracion en la secrecion de CRF.
Entre los trastornos depresivos que se distinguen especialmente se encuentran los trastornos depresivos mayores, trastornos distfmicos y otros trastornos depresivos no especificados.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para el tratamiento de la ansiedad y de trastornos depresivos debidos, en particular, a un deterioro de la secrecion de CRF.
Los compuestos que son el objeto de la invencion, que modulan la periodicidad circadiana, pueden ser utiles para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la dependencia de sustancias de abuso tales como cocafna, morfina, nicotina, etanol y cannabis.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la dependencia de sustancias de abuso tales como cocafna, morfina, nicotina, etanol y cannabis.
Mediante la inhibicion de la casefna quinasa 1 epsilon y/o la casefna quinasa 1 delta, los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden utilizar para preparar medicamentos, especialmente para la preparacion de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la hiperfosforilacion de la protefna tau, especialmente la enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la hiperfosforilacion de la protefna tau, especialmente la enfermedad de Alzheimer.
Mediante la inhibicion de la casefna quinasa 1 epsilon y/o la casefna quinasa 1 delta, los compuestos de acuerdo con la invencion tambien se pueden utilizar para preparar medicamentos, especialmente para preparar un medicamento para prevenir o tratar el dolor neuropatico.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para prevenir o tratar el dolor neuropatico.
Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien pueden ser utilizados para la preparacion de medicamentos, especialmente para la preparacion de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, en especial enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, por ejemplo, esclerosis multiple, encefalitis, mielitis y encefalomielitis, y otras enfermedades inflamatorias, por ejemplo patologfas vasculares, aterosclerosis, inflamacion de las articulaciones, artrosis y artritis reumatoide.
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De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, especialmente las arriba indicadas.
Los compuestos de acuerdo con la invencion en forma de base o en forma de sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable se pueden utilizar, por lo tanto, para la preparacion de medicamentos, en particular medicamentos que son utiles para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con la casefna quinasa 1 epsilon y/o la casefna quinasa 1 delta.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para prevenir o para tratar enfermedades relacionadas con la casefna quinasa 1 epsilon y/o la casefna quinasa 1 delta.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con uno de sus aspectos, la invencion se refiere a un medicamento que comprende un compuesto de formula (I) en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable.
Asf, de acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invencion son medicamentos que comprenden un compuesto de formula (I), o una sal por adicion del mismo con un acido farmaceuticamente aceptable o, alternativamente, un hidrato o solvato del compuesto de formula (I).
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invencion en forma de base o en forma de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Por lo tanto, estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto y tambien opcionalmente al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmaceutica y el modo de administracion deseado, a partir de los excipientes habituales conocidos por los expertos en la tecnica.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, el principio activo de formula (I) anterior, o la posible sal, solvato o hidrato del mismo, se puede administrar en forma de administracion unitaria, en forma de mezcla con excipientes farmaceuticos convencionales, para el hombre y los animales para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas de administracion unitaria apropiadas incluyen formas por via oral tales como comprimidos, capsulas de gelatina blanda o dura, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administracion sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, formas de inhalacion, formas de administracion topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, formas de administracion rectal e implantes. Para la administracion topica, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma de administracion unitaria de un compuesto de acuerdo con la invencion en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto de acuerdo con la invencion 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelosa sodica 6,0 mg
Almidon de mafz 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
A traves de la vfa oral, la dosis de principio activo administrada por dfa puede oscilar entre 0,1 y 20 mg/kg, en una o mas tomas de dosificacion.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mas altas o mas bajas; tales dosis no estan fuera del marco de la invencion. De acuerdo con la practica habitual, la dosificacion que es apropiada para cada uno de
los pacientes es determinada por el medico de acuerdo con el modo de administracion y el peso y la respuesta del paciente.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencion tambien se refiere a un metodo para prevenir y/o tratar las patologfas arriba indicadas, que comprende la administracion a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto 5 de acuerdo con la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable o hidrato o solvato del mismo.

Claims (8)

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    1. Compuestos que corresponden a la formula general (I):
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    en la cual R2 representa:
    - un grupo alquilo C1-10, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquil C1-6tio-alquilo C1-10, alcoxi C1-6-alquilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquil C1-6-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-10, alquil C1-10-oxiimino-alquilo C1-10,
    - un grupo cicloalquilo C3-10, fluorociclloalquilo C3-10, hidroxi-cicloalquilo C3-10,
    - un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxilo, fluoroalquilo C1-10 y alquil C1-10-oxiimino,
    - un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre
    nitrogeno, oxfgeno, azufre y la forma oxido o dioxido de azufre, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, eligiendose este grupo heterocfclico de oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxepanilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tiepanilo, 1,1-dioxidotietanilo, 1,1-dioxidotetrahidrotiofenilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-
    tiopiranilo y 1,1 -dioxidotiepanilo;
    - un grupo alquilo C1-10 sustituido con un grupo heterocfclico que comprende de 3 a 8 atomos de carbono y al menos un heteroatomo elegido entre nitrogeno, oxfgeno, azufre y la forma de oxido o dioxido de azufre, estando este grupo heterocfclico posiblemente sustituido con uno o mas grupos de entre hidroxilo, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, eligiendose este grupo heterocfclico de oxetanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro-2H-piranilo, oxepanilo, tietanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tiepanilo, 1,1 -dioxidotietanilo, 1,1-dioxidotetrahidrotiofenilo, 1,1- dioxidotetrahidro-2H-tiopiranilo y 1,1 -dioxidotiepanilo;
    X6 representa un atomo de hidrogeno, fluor, cloro o bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil
    C3-7-alquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6 o ciano;
    R7 representa un grupo fenilo o un grupo naftilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes X7, que
    pueden ser identicos o diferentes, elegidos de manera independiente;
    X7 representa:
    - un atomo de halogeno elegido entre atomos de fluor, cloro y bromo, o un grupo elegido entre:
    - hidroxilo,
    - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
    - hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-cicloalquilo C3-7, hidroxi-cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
    - alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
    - alquil C1-6tio, cicloalquil C3-7-tio, cicloalquil C3-7-alquil C1-6tio,
    - arilo, aril-alquilo C1-6,
    - ariloxi, aril-alcoxi C1-6,
    - fluoroalquilo C1-6, fluorocicloalquilo C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alquilo C1-6,
    - fluoroalcoxi C1-6, fluorociloalcoxi C3-7, fluorocicloalquil C3-7-alcoxi C1-6,
    - ciano, ciano-alquilo C1-6, ciano-alcoxi C1-6,
    - NRaRb, NRcCORd, NRcSO2Rd, NRcSO2NRaRb, CONRaRb, CON(ORc)Rd,
    - un grupo heteroarilo,
    estando los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes elegidos entre atomos de fluor, cloro y bromo o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-6 o ciano, eligiendose el grupo arilo de fenilo y naftilo,
    eligiendose el grupo heteroarilo de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo;
    Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 o, alternativamente, forman con el atomo que les porta un anillo elegido de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, azepina y piperazina, estando este anillo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-6,
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    Rc y Rd representan, independi entemente el uno del otro, un atomo de hi drogeno o un grupo alqui lo Ci-6, ci cloalqu i lo C3-70 c i cloalqui l C3-7-alquilo C1-6, en forma de la base o de una sal por adicion de acidos.
  2. 2. Compuesto de formula (I), caracterizado por que se elige de: N2-terc.-butil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-metil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-7-(4-metoxifenil)-6-metil-3,4-dihidropirrolo [1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    N2-terc.-buti l-6-met il-7-(4-fenox feni l)-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-d i carboxami da,
    N2-6-di-ciclo-propil-7- (4-metoxfenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-c/c/o-propil-7-fenil-N2-(/so-propil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-c/c/o-propil-7-(4-metoxifenil)-N2-(/so-propil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6- c/c/o-propil-7-fenil-N2-(/so-butil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(3-metilfenil)-3,4-di hidropi rrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(4-metilfenil)-3,4-di hidropi rrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-[4-(/so-prop i l)fen i l]-3,4-d i hidropi rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxam i da, N2-terc.-butil-7-(4-c/c/o-hexilfenil)-6-ciclo-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    7- (bifenil-4-il)-N-terc.-butil-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    N-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-[3-(tri fluoromet i l)feni l]-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1 H)-di carboxami da, N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-[3-(di meti lcarbamoi l)fen i l]-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxam i da, N2-terc-butil-6-dc/o-propil-7-[4-(c/c/o-propilcarbamoil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-{4-[metoxi (met i l)carbamo i l]feni l}-3,4-d i hidropi rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxam i da, N2-terc.-butil-7-(3-cianofenil)-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-7-(4-cianofenil)-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
    N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(naftalen-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-{3-[(dimetilsulfam oil)amino]fenil}-3,4-di hidropi rrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-[3-(1 H-p i razol-1-i l)fen i l]-3,4-d i h idropi rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxam i da, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(dimetilamino)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-{4-[(meti lsulfon i l)am i no]fen i l}-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxami da, N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-[4-(morfol i n-4-i l)fen i l]-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxam i da, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-(3-metoxi fen i l)-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxam i da, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[3-(c/c/o-propilmetoxi)fenil]-3,4-di hidropi rrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, 7-f3-(benciloxi)fenil]-N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-[3-(tri fluorometoxi )feni l]-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]pirazi na-2,8(1H)-di carboxami da, N2-terc-butil-6-o'c/o-propil-7-[4-(metoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-[4-(ciclo-propilmetoxi)fenil]-3,4-di hidropi rrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 7-(4-butoxifenil)-N2-terc.-butil-6-oc/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-7-(4-fenoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, 7-[4-(benciloxi)fenil]-N2-terc.-butil-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    N2-terc.-buti l-6-c/c/o-prop i l-7-{4-[(4-fluorobenc i l)oxi ]feni l}-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxami da, N2-terc.-butil-7-{3-cloro-4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)- dicarboxamida,
    N2-terc.-butil-7-[4-(cianometoxi)fenil]-6-c/c/o-propil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-c/c/o-propi
    -terc.-butil-6-c/c/o-propi -terc.-buti l-6-c/c/o-prop i -terc.-butil-6-c/c/o-propi -terc.-buti l-6-c/c/o-propi -c/c/o-hexil-6-c/c/o-prop
    7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, -7-(2-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, -7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, -7-(4-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, -7-[4-(metilsulfanil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, l-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, N2-(c/c/o-hexilmetil)-6-c/c/o-propil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pi razina-2,8(1 H)-di carboxam ida,
    N2-[1,1-bi(c/c/o-propil)-1-il]-6-c/c/o-propil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-c/c/o-propil-7-fenil-N2-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-c/c/o-propil-N2-(hexahidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)- dicarboxamida,
    N2-(adamantan-1-il)-6-c/c/o-propil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, N2-(adamantan-1-il)-6-c/c/o-propil-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-c/c/o-propil-7-(4-metoxifenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-c/c/o-prop i l-N2-(1-metoxi -2-met il-2- il)-7-(4-metoxi fen i l)-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1 H)-di carboxami da,
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    55
    60
    N2-terc.-buti l-6-fluoro-7-fen il-3,4-d i h i drop i rrolo[1,2-a]pi razi na-2,8(1H)-d i carboxami da,
    6-cloro-N2-/'so-buti l-7-feni l-3,4-d i h i drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-d i carboxami da,
    N2-terc.-buti l-6-cloro-7-fen il-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]p i razina-2,8(1 H)-d i carboxamida, N2-terc.-butil-6-cloro-7-(3-metilfenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pi razina-2,8(1 H)-di carboxamida,
    N2-terc.-buti l-6-cloro-7-(3-metoxi fen i l)-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1 H)-d i carboxami da, N2-terc.-butil-6-cloro-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-cloro-7-(4-metoxifenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-cloro-7-(3-cianofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, N2-terc.-butil-6-cloro-7-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    N2-terc.-buti l-6-cloro-7-(3-fluorofeni l)-3,4-di hi drop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxamida,
    6-cloro-N2-(c/c/o-propilmetil)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(3-metilbutil)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(2,2-dimetilpropil)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(2-etilbutilo)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(3,3-dimetilbutil)-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pi razina-2,8(1 H)-di carboxamida,
    6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-7-(3-trifluorometil-fenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-
    dicarboxamida,
    6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-{[1-(hidroximetil)c/c/o-propil]metil}-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-cloro-7-fenil-N2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8 (1H)-dicarboxamida, 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida, 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(1,1,1-trifluoro-2-metil-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(3,3,3-trifluoropropil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-cloro-7-(3-fluorofen i l )-N2-(4,4,4-tri fluorobuti l)-3,4-di h i drop i rrolo[1,2-a]pi razi na-2,8(1H)-di carboxami da, 6-cloro-N2-ciclo-hexil-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    trans-6-cloro-(3-fluorofen i l)-N2-(-[(4-h i droxi -c/c/o-hexi l)-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxam i da,
    trans-6-cloro-(3-fluorofenil)-N2-(-[(4-hidroxi-4-metil-o'c/o-hexil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-
    dicarboxamida,
    trans-6-cloro-(3-fluorofen i l)-N2-(-[(4-h i droxi -4-tr ifluorometil-o'c/o-hexi l)-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
    trans-6-cloro-(3-fluorofeni l)-N2-(-[(4-metoxiimino-ciclohexil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pi razina-2,8(1 H)-dicarboxamida, trans-6-cloro-(3-fluorofen i l)-N2-(-[(4-terc.but i loxi i m i no-ci clohexi l)-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
    N2-(b/c/c/o[2.2.1]hept-2-il)-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(4,4-difluoro-c/c/o-hexil)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pi razina-2,8(1 H)-dicarboxamida,
    6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(oxetan-3-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-7-fenil-N2-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-7-fenil-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-7-(3-metilfenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-7-(3-cianofenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pi razina-2,8(1 H)-dicarboxamida,
    6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida,
    6-cloro-7-(3-fluorofenil)-N2-(2,2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-
    dicarboxamida,
    c/s-6-cloro-N2-(2,6-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-
    dicarboxamida,
    6-cloro-N2-(1,1-di oxi dotetrahi drot i ofen-3- i l)-7 -feni l-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)-di carboxam i da, 6-cloro-N2-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-cloro-N2-(1,1-di oxi dotetrahi dro-2H-t iop i ran-4-i l)-7-(3-fluorofeni l)-3,4-d i hidrop i rrolo[1,2-a]p i razi na-2,8(1H)- dicarboxamida,
    6-bromo-7-(3-fluorofenil)-N2-terc.-butil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-N2-(terc.-butil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-N2-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-N2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-N2-(4,4,4-trifluorobutil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-ciano-7-(3-fluorofenil)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxamida, 6-ciano-N2-(4,4-difluoro-ciclohexi l)-7-(3-fluorofenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-di carboxamida.
  3. 3. Compuesto de formula (I), caracterizado por que es:
    N2-terc.-butil-6-cloro-7-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1 H)-dicarboxamida.
  4. 4. Procedimiento para preparar compuestos de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un derivado de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-alpirazina-
    8-carboxamida, que es un compuesto de la formula (II) siguiente:
    imagen2
    5 en que R7 y X6 son como se definen en la formula general (I) definida en la reivindicacion 1,
    con un compuesto de formula
    imagen3
    en que R2 es como se define en la formula general (I) definida en la reivindicacion 1 y R representa un grupo tal como fenilo, pentafluorofenilo o 4-nitrofenilo,
    10 en un disolvente aprotico tal como acetonitrilo y en presenda de una base mineral tal como carbonato de sodio;
    0, alternativamente, con un compuesto de formula
    imagen4
    en que R2 es como se define en la formula general (I) definida en la reivindicacion 1,
    en un disolvente aprotico tal como didorometano y opcionalmente en presenda de una amina organica tal como trietilamina.
    15 5. Procedimiento para preparar compuestos de formula (XVII), que comprende la etapa que consiste en hacer
    reaccionar un derivado de pirrol, que es un compuesto de formula (XVIII) que figura a continuation:
    imagen5
    con una disoluaon de caracter acido, por ejemplo una disolucion acuosa de acido clorhfdrico, y formaldehfdo o paraformaldehfdo, para dar los derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina de formula general (XVII)
    imagen6
    en que X6 representa un atomo de fluor o cloro, mientras que R7 es como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaaones 1 y 2, y G8 representa un grupo nitrilo o un grupo carboxilato de alquilo tal como carboxilato de metilo o etilo.
  5. 6. Medicamento que comprende un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de la base o de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable.
  6. 7. Composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de la base o de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable y,
    5 opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
  7. 8. Uso de un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de la base o de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para la preparacion de un medicamento para prevenir y/o tratar trastornos del sueno y trastornos del ritmo circadiano.
  8. 9. Uso de un compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de la 10 base o de una sal por adicion con un acido farmaceuticamente aceptable, para la preparacion de un medicamento
    para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, en especial enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, por ejemplo, esclerosis multiple, encefalitis, mielitis y encefalomielitis, y otras enfermedades inflamatorias, por ejemplo patologfas vasculares, aterosclerosis, inflamacion de las articulaciones, artrosis y artritis reumatoide.
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