ES2555213T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino - Google Patents
Composiciones farmacéuticas que contienen la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica antihipertensora que comprende, como el ingrediente activo, la Forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino que presenta un espectro de difracción de rayos X tal como se representa en la Figura 11; o una mezcla de la Forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino como se ha definido anteriormente, y las siguientes formas del clorhidrato de lercanidipino: (i) forma amorfa y opcionalmente (ii) Forma cristalina (II) que presenta un espectro de difracción de Rayos X como se representa en la Figura 12; en asociación con al menos un componente seleccionado entre el grupo que consiste entre un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un saborizante, un edulcorante, un conservante, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión, un agente de dispersión, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un lubricante, un plastificante y un aceite comestible.
Description
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La forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino presenta un punto de fusión de aproximadamente 197 - 201 ºC, cuando dicho punto de fusión se determina como DSC.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica antihipertensora que comprende mezclas de la forma cristalina I del clorhidrato de lercanidipino y clorhidrato de lercanidipino amorfo y opcionalmente la forma cristalina (II) del clorhidrato que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X, en la longitud de onda Kα, como se representa en la Figura 12, en la que las distancias, proporciones (I/Io) y los ángulos 2θ de los picos significativos son:
- D (X)
- Intensidad relativa (l/lo) Ángulo 2θ
- 9,3
- 35 9,5
- 6,0
- 45 14,7
- 5,49
- 65 16,1
- 4,65
- 52 19,1
- 4,27
- 74 20,8
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- 41 23,4
- 3,77
- 100 23,6
- 3,58
- 44 24,8
- 3,54
- 29 25,2
La forma cristalina (II) del clorhidrato de lercanidipino tiene un punto de fusión de aproximadamente 207 – 211 ºC, cuando dicho punto de fusión se determina como pico DSC.
Las composiciones farmacéuticas comprenden (1) la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino o la mezcla anteriormente mencionada de la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino y clorhidrato de lercanidipino amorfo y opcionalmente la forma cristalina (II) del clorhidrato y (2) al menos un componente seleccionado entre el grupo que consiste en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un saborizante, un edulcorante, un conservante, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión, un agente de dispersión, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un lubricante, un plastificante y un aceite comestible.
Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes para los expertos ordinarios en la materia a la luz de la presente descripción, reivindicaciones y figuras.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico del análisis con el DSC realizado con la Forma cristalina (I), según las condiciones de trabajo descritas en el Ejemplo 3. Las ordenadas indican el flujo de calor en mW y las abscisas la temperatura en ºC. La Figura 2 es un gráfico del análisis con el DSC realizado con la Forma cristalina (II), según las condiciones de trabajo descritas en el Ejemplo 3. Las ordenadas indican el flujo de calor en mW y las abscisas la temperatura en ºC. La Figura 3 es un gráfico de los resultados de los análisis termogravimétricos realizados con la Forma (I) y la Forma (Il), respectivamente, tal como se describe en el Ejemplo 4. Las abscisas indican la temperatura en ºC y las ordenadas indican el porcentaje de la variación de masa. La Figura 4 es un gráfico de la solubilidad a 25 ºC de las Formas (I) y (Il) en etanol a unas concentraciones crecientes de agua. Los experimentos se describen en el Ejemplo 6. Las ordenadas indican el % de solubilidad expresado en p/p y las abscisas el % en peso de agua en etanol. La Figura 5 es un gráfico de la solubilidad a 40 ºC de las Formas (I) y (II) en etanol a unas concentraciones crecientes de agua. Los experimentos se describen en el Ejemplo 6. Las ordenadas indican el % de solubilidad expresada en p/p y las abscisas el % en peso de agua en etanol. La Figura 6 muestra los espectros de RMN 13C en fase sólida de la Forma cristalina (I). Las señales y los atributos de los átomos de carbono correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 4. La Figura 7 muestra los espectros de RMN 13C en fase sólida de la Forma cristalina (II). Las señales y los atributos de los átomos de carbono correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 5. La Figura 8 muestra los espectros de IR de la Forma (I). La señal y los atributos correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 6. La Figura 9 presenta los espectros de IR de la Forma (II). La señal y los atributos correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 7. La Figura 10 representa la concentración media en tanto por ciento del clorhidrato de lercanidipino en plasma de perro después de la administración de la Forma cristalina (I) y de la Forma cristalina (II) en una cantidad de 3 mg/kg, en la forma de una cápsula de gelatina dura. Las ordenadas indican el valor medio de la concentración en plasma y las abscisas indican el tiempo (en minutos). Las Figuras 11 y 12 representan los espectros de difracción de rayos X a una longitud de onda Kα de las
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proceso hipertensivo. Después de determinar que se consigue que la dosificación apropiada de cada uno de los compuestos disminuya la tensión arterial sin efectos secundarios adversos, el paciente puede después realizar un cambio a una forma farmacéutica única que contenga las dosificaciones apropiadas de cada uno de los principios activos, o puede continuar con una forma farmacéutica dual.
La dosis exacta y la administración utilizando la terapia de combinación de la presente invención se selecciona teniendo en cuenta diversos factores que comprenden el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la enfermedad del paciente; la gravedad y la etiología de la hipertensión a tratar; la vía de administración; las funciones renal y hepática del paciente; la anamnesis del tratamiento del paciente; y el grado de respuesta del paciente. La precisión óptima para conseguir concentraciones de compuestos dentro de los márgenes que permiten eficacia sin toxicidad requiere una pauta posológica que se basa en la cinética de la disponibilidad del fármaco en las zonas de actuación. Ello significa que se ha de considerar la absorción, la distribución, el metabolismo del fármaco y el grado de respuesta del paciente a la pauta posológica. Sin embargo, dicho ajuste fino de la farmacoterapia resulta rutinario siguiendo las directrices proporcionadas en la presente memoria.
Una composición farmacéutica para la administración parenteral contiene una cantidad superior al 0,1 %, preferentemente comprendida entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 30 % en peso del polimorfo (I)
o mezcla de la presente invención basándose en el peso total de la composición farmacéutica. Se prefieren los polimorfos aislados individuales para la administración parenteral.
Generalmente, las formas farmacéuticas transdérmicas contienen entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 100 % en peso de los principios activos basándose en el 100 % del peso total de la dosificación.
En una realización preferida de la presente invención, la composición se administra diariamente al paciente. Preferentemente en dicha realización, la composición farmacéutica presenta una forma farmacéutica que contiene entre 0,1 y 400 mg del clorhidrato de lercanidipino. Más preferentemente, la composición o forma farmacéutica comprende entre 1 y 200 mg del clorhidrato de lercanidipino. Aún más preferentemente, la composición o forma farmacéutica comprende entre 5 y 40 mg del clorhidrato de lercanidipino.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos de preparación de la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino se dan ahora a conocer, con un propósito ilustrativo pero no limitativo, junto con los resultados de los análisis en el DSC y de solubilidad, y las pruebas de estabilidad e higroscopicidad; también se dan a conocer las pruebas de biodisponibilidad de la nueva forma cristalina y se comparan con las obtenidas con la forma (II).
EJEMPLO 1 Preparación de la Forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino
En unos experimentos representativos realizados por separado, se cargaron 100 g de las formas (A), (B) o (C) de clorhidrato de lercanidipino en un reactor, seguido de 400 ml de 2-propanol. La mezcla se calentó sometiéndola a un fuerte reflujo y con agitación, obteniéndose de este modo una disolución prácticamente completa de la sustancia bruta. La mezcla se filtró en caliente para eliminar una ligera opalescencia y la disolución clara mantenida en agitación se enfrió a 40 ºC. A continuación se ajustó la temperatura a 35 ºC. El conjunto se mantuvo durante 24 horas en agitación a 35 ºC, y tras ello se ajustó a 30 ºC, continuándose con la agitación a dicha temperatura durante otras 24 horas. Se filtró el sólido a 30 ºC y se lavó con 50 ml de 2-propanol, a continuación se secó en un horno a 70 ºC al vacío durante 24 horas. El peso del producto seco en cada caso fue de (HCl de lercanidipino (I)) 90 g (pureza del producto en la Forma (I) determinada por HPLC > 99,5 %).
EJEMPLO 1A Preparación de la Forma (I) cristalina de clorhidrato de lercanidipino
En unos experimentos representativos realizados por separado, se cargaron 100 g de las formas (A), (B) o (C) clorhidrato de lercanidipino en un reactor, seguido por 400 ml de 2-propanol. Se cargó la mezcla sometiéndola a un fuerte reflujo y con agitación, obteniéndose de este modo una disolución prácticamente completa de la sustancia bruta. La mezcla se filtró en caliente para eliminar una ligera opalescencia y se mantuvo la disolución clara en agitación enfriándose hasta 40 ºC. Tras ello se activó la precipitación con 100 mg de la Forma (I) de clorhidrato de lercanidipino y se ajustó la temperatura a 35 ºC, manteniéndose la mezcla en agitación. El conjunto se mantuvo durante 24 horas en agitación a 35 ºC y tras ello se ajustó a 30 ºC, continuándose con la agitación a dicha temperatura durante otras 24 horas. Se filtró el sólido a 30 ºC y se lavó con 50 ml de 2-propanol, a continuación se secó en un horno a 70 ºC al vacío durante 24 horas. El peso del producto seco en cada caso fue de (clorhidrato de lercanidipino (I)) 90 g (pureza del producto en la Forma (I) determinada por HPLC > 99,5 %).
EJEMPLO 2 Preparación de la Forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino
En preparaciones independientes, se cargaron 25 kg de clorhidrato de lercanidipino en bruto, la Forma (A) o (B) y después 100 l de etanol al 95 % y se llevaron a reflujo fuerte en agitación. La disolución se enfrió en agitación a
5
15
25
35
45
55
20 ºC y después se cultivó con la Forma cristalina (I). Después se enfrió totalmente a una temperatura entre 10 y 15 ºC, manteniendo la mezcla en agitación durante 4 días. El sólido obtenido de este modo se filtró y se lavó con etanol al 95 %, el precipitado se secó en un horno al vacío a 70 ºC durante 24 horas. Se obtuvieron 20, 2 kg del producto, correspondientes a un rendimiento del 81 %; pureza HPLC en la Forma (I) > 99,5 %. Se obtienen resultados comparables con la Forma (C) como material inicial.
EJEMPLO 3 Análisis en el DSC de las Formas (I) y (II) del clorhidrato de lercanidipino cristalino
Los análisis en el DSC determinan los cambios que ocurren en una muestra determinada cuando se calienta, identificando los cambios las fases de transición. Las variaciones de entalpía que tienen lugar en una fase de transición se calculan basándose en el área por debajo de la curva. Las fases de transición más comunes son la de fusión y de sublimación. La temperatura a la que se inicia la transición, T de iniciación, viene dada por el punto en el que la curva empieza a desviarse de la línea de base (punto de inflexión).
DSC de la Forma (I): se colocaron 3,8 mg de la Forma (I) en un cuenco de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante el análisis fue de 10 ºC/min.
DSC de la Forma (II): se colocaron 4,6 mg de la Forma (Il) en un cuenco de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante el análisis fue de 10 ºC/min.
Los datos se presentan en las Figuras 1 y 2 y los puntos característicos de las figuras se resumen brevemente en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1.
- Compuesto
- T. de fusión (máximo T) [ºC] T. de iniciación [ºC]
- Forma (I)
- 198,7 179,8
- Forma (II)
- 209,3 169,0
Inmediatamente después de la fusión de la Forma (I) o (II) se puede observar un suceso exotérmico debido a la descomposición de la sal.
EJEMPLO 4 Termogravimetría
Se llevó a cabo un análisis gravimétrico asociado con un análisis de IR en ambas Formas cristalinas (I) y (II).
Los análisis se realizaron según las siguientes condiciones de trabajo: se calentaron entre 2 y 5 mg de la muestra en un crisol de acero en una atmósfera de nitrógeno, con una velocidad de calentamiento de 10 ºC/min. Los resultados obtenidos con las Formas cristalinas (I) y (II) se presentan en la Figura 3, a partir de la cual se puede deducir que en ambas formas cristalinas no se puede observar una pérdida de peso hasta su punto de fusión (es decir, hasta aproximadamente 190 - 200 ºC). Durante la degradación, que tiene lugar tal como se ha indicado anteriormente después de la fusión, puede observarse una pérdida de CO2.
EJEMPLO 5 Higroscopicidad de las Formas cristalinas (I) y (II)
La higroscopicidad de las Formas cristalinas (I) y (II) se determinó a partir del análisis DVS mediante un analizador de absorción de agua (SURFACE MEASUREMENT SYSTEM, Marion, Buckinghamshire, Reino Unido) según las siguientes condiciones de trabajo:
Se colocaron entre 10 y 15 mg de la Forma (I) y (II), respectivamente, en un soporte para muestras de cuarzo, colocado éste a su vez en una microbalanza, se sometió la muestra a ciclos de humedad comprendidos entre el 0 y el 95 %, comenzando a partir del 50 % de humedad relativa (25 ºC, humedad relativa (HR): 50 - 95 - 0 - 95 - 0
- 50 % a una HR/h: 5 %).
Los resultados de los análisis se presentan en los diagramas de las Figuras 13 y 14.
14-1 Resultados obtenidos con la Forma cristalina (I)
La exposición de la Forma (I) a la humedad en el analizador DVS produce un cambio en la masa del +0,15 % a un 95 % de HR, y de un -0,3 % a un 0 % de HR, prácticamente sin histéresis durante el incremento y la pérdida de masa. Dichas variaciones ligeras se deben probablemente a una absorción superficial reversible del agua.
14-2 Resultados obtenidos con la Forma cristalina (II)
La exposición de la Forma (II) a la humedad en el analizador DVS produce una variación insignificante de la masa (< 0,05 %) en todo el intervalo de HR analizado.
EJEMPLO 6 Solubilidad de las Formas cristalinas (I) y (II)
6.1 Solubilidad en agua y en etanol a temperatura ambiente
5 La solubilidad a 23 ºC de ambas Formas cristalinas (I) y (II) se analizó mediante espectroscopia UV -visible en agua bidestilada (en valor de pH que el sistema alcanza espontáneamente) y alcohol absoluto. La absorbencia molar se había determinado previamente en acetonitrilo. La misma absorbencia molar se consideró en las determinaciones en agua y en etanol. La solubilidad en agua realmente depende del pH. La fase sólida residual obtenida por filtración de la suspensión se analizó inmediatamente mediante espectroscopia Raman. Los resultados se presentan en las
10 siguientes Tablas 2 y 3.
TABLA 2. Solubilidad en agua (aproximadamente 40 mg/ml como situación inicial).
- Material inicial
- Tiempo (min) Solubilidad [mg/ml] Material residual
- Forma (I)
- 5/25/45/990 0,4/0,5/0,5/0,5
- Forma (I)
- Forma (II)
- 5/25/45/990 0,2/0,2/0,3/0,3
- Forma (II)
TABLA 3. Solubilidad en etanol (100 mg/ml como situación inicial).
- Material inicial
- Tiempo (min) Solubilidad [mg/ml] Material residual
- Forma (I)
- 15/45/120 28/27/27
- Forma (I)
- Forma (II)
- 15/45/120 11/12/12
- Forma (II)
15 La Forma (II) es menos soluble que la Forma (I) en ambos disolventes.
6.2 Solubilidad en mezclas de agua y etanol a 25 ºC y a 40 ºC, con concentraciones crecientes de agua
20 Las Figuras 4 y 5 presentan la solubilidad en agua - etanol a 25 ºC y a 40 ºC de la Forma (I) y la Forma (II). La solubilidad máxima se alcanza para ambas formas, a ambas temperaturas, cuando la concentración de agua es del 20 %. También en este caso la solubilidad de la Forma cristalina (I) es superior a la de la Forma cristalina (II).
EJEMPLO 7 Estudio de la fase sólida mediante RMN 13C
25 Los espectros en fase sólida por RMN 13C de alta resolución se realizaron con el instrumento Bruker, ASX300 equipado con un accesorio Rotor de 7 mm, empleando varias técnicas combinadas:
Giro al ángulo mágico (MAS). Se colocaron aproximadamente 300 mg de la muestra en un rotor que giraba a
30 4,3 kHz alrededor de un eje orientado en el ángulo mágico (54° 70") en relación con el campo magnético para superar el ensanchamiento dipolar provocado por la CSA (anisotropía de desplazamiento químico). Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente. Enlace dipolar. Puesto que buena parte del ensanchamiento lineal en el espectro 13C de los sólidos orgánicos se debe al enlace con protones, se eliminó mediante desacoplamiento heteronuclear (el nivel de energía del
35 desacoplamiento fue de aproximadamente 1 kilovatio). Polarización cruzada (CP). La polarización cruzada permitió la magnetización del carbono a partir de una mayor magnetización protónica mediante el enlace dipolar para aumentar la intensidad de la señal. Supresión total de la banda lateral (TOSS). La TOSS se realizó utilizando ecos de rotación sincronizados con la rotación de la muestra para causar la alteración de la fase de las bandas laterales del giro, provocando su
40 cancelación cuando se añadieron juntos espectros sucesivos.
Las Formas cristalinas (I) y (II) presentan distintos espectros RMN 13C en fase sólida. Las señales (desplazamiento químico) y la atribución de los correspondientes átomos de carbono (como se numeran en la fórmula del clorhidrato de lercanidipino que se muestra a continuación) se representan en las siguientes Tablas 4 y 5, respectivamente.
45
respectivamente. Tabla 8. Espectro Raman de la Forma cristalina (1)
- Número de ondas (cm-1)
- Intensidad máxima *
- 3054
- M
- 3040
- M
- 2981
- M
- 2941
- M
- 1675
- F
- 1646
- M
- 1583
- M
- 1489
- M
- 1349
- MF
- 1236
- M
- 1005
- F
- 821
- M
- 174
- M
- 98
- F
- 73
- MF
- * M = moderado; F = fuerte; MF = muy fuerte
Tabla 9. Espectro Rama de la Forma cristalina (II)
- Número de ondas (cm"1)
- Intensidad máxima *
- 3074
- M
- 3064
- M
- 3055
- M
- 3048
- M
- 3030
- M
- 2973
- M
- 2940
- M
- 1675
- F
- 1647
- F
- 1630
- M
- 1584
- M
- 1489
- M
- 1351
- MF
- 1005
- M
- 995
- M
- 103
- MF
- 85
- F
- * M = moderado; F -fuerte; MF = muy fuerte
EJEMPLO 10 Biodisponibilidad de las Formas cristalinas (I) y (II) en seres humanos
5
Se realizó un estudio en 16 pacientes voluntarios sanos para valorar la biodisponibilidad relativa del clorhidrato de lercanidipino de la Forma (I) y Forma (II). Ambas formas (I) y (II) se administraron como un comprimido de 10 mg
10 preparado exactamente del mismo modo y con la misma composición del ZanedipR 10 mg, partiendo de la Forma (II) micronizada que presentaba el mismo tamaño de partícula de la Forma I (prueba -T). Se tomaron muestras de sangre en 15 instantes a partir del tiempo 0 hasta 24 horas post-dosificación y se determinaron las concentraciones en plasma de lercanidipino con el método analítico estereoselectivo HPLC-MS/MS según la metodología que se describirá a continuación en la presente memoria. Se extrajo el lercanidipino del plasma del perro mediante una
15 extracción líquido -líquido con una mezcla de n-hexano y éter etílico. Se recogió el residuo seco de la fase orgánica con una mezcla de metanol y agua, y se realizó una separación cromatográfica en fase líquida (LC); se separaron los dos enantiómeros de lercanidipino en una columna CHIROBIOTIC V (vancomicina) (tamaño de partícula 5 m, tamaño de columna 150 x 4,6 mm (ASTEC, NJ, EE.UU.)) y se detectaron con un espectrómetro de masas (MS/MS) utilizando la técnica de electroaspersión.
20 El método analítico se validó en un intervalo de concentración comprendido entre 0,1 y 20 ng/ml de plasma para ambos enantiómeros. Se ha demostrado que el método era específico con una precisión del 15 %. Las concentraciones medias de lercanidipino en las tablas representan las sumas de ambos enantiómeros. Los parámetros famacocinéticos obtenidos se presentan en la siguiente tabla:
25
- AUCot (ng-h/ml)
- 8,82 10,36 1,17 0,93-1,48
- Cmáx (ng/ml)
- 3,18 3,22 1,01 0,73-1,42
- tmáx (h)
- 1,50* 2,50* 0,75** 0,00-1,25
- Cmáx/AUC
- 0,386^ 0,329^ 0,85 0,69-1,02
- * mediana ** diferencia mediana � media mínimo-cuadrática
Los resultados obtenidos indicaron que el clorhidrato de lercanidipino de la Forma (II) no era bioequivalente a la Forma (I), obteniendo con la Forma (II) unos niveles plasmáticos superiores, que el clorhidrato de lercanidipino de la Forma (I) presenta un tmáx más breve que el de la Forma (II), sugiriendo su utilización en formulaciones de liberación
5 inmediata.
EJEMPLO 11 Estudios de difracción de rayos X
Se utilizó un difractómetro de polvo (radiación Kα de cobre) Philips PW 1710 y un Philips X pert PW 3040, bajo las
10 siguientes condiciones habituales: aproximadamente entre 5 y 70 mg de muestra (sin tratamiento previo alguno) con aplicación de una ligera presión para obtener una superficie plana. Una atmósfera de aire ambiente. 0,02° 2θ de paso de progresión, 2 segundos de paso - 1, 2-50 2θ.
Los espectros obtenidos se presentan en las Figuras 11 y 12 y los picos principales correspondientes se describen 15 en las Tablas 10 y 11. Los datos son claramente distintos para las nuevas Formas aisladas (I) y (II).
Tabla 10. Espectro de RD X del clorhidrato de lercanidipino de la Forma (I)
- D(Δ)
- Intensidad relativa (l/lo) Ángulo 2θ
- 16,3
- 83 5,4
- 6,2
- 47 14,2
- 4,78
- 29 18,6
- 4,10
- 63 21,7
- 4,06
- 36 21,9
- 3,90
- 100 22,8
Tabla 11. Espectro de RD X del clorhidrato de lercanidipino de la Forma (II)
- D (Δ)
- Intensidad relativa (l/lo) Ángulo 2θ
- 9,3
- 35 9,5
- 6,0
- 45 14,7
- 5,49
- 65 16,1
- 4,65
- 52 19,1
- 4,27
- 74 20,8
- 3,81
- 41 23,4
- 3,77
- 100 23,6
- 3,58
- 44 24,8
- 3,54
- 29 25,2
20 EJEMPLO 12 Determinación del punto de fusión de diversas mezclas del clorhidrato de lercanidipino cristalino de las Formas (I) y (II)
Los puntos de fusión de las composiciones que consisten en unas proporciones conocidas de las Formas cristalinas
25 (I) y (II) del clorhidrato de lercanidipino se determinaron mediante capilaridad abierta. Las condiciones consistieron en utilizar un valor prefijado de 177 ºC e introducir el capilar en el instrumento (Melting Point Apparatus modelo 535, Büchi Labortechnik AG, Flawil, Suiza) a aproximadamente 5 ºC por debajo del punto de fusión. Los resultados se presentan en la Tabla 12.
Claims (1)
-
imagen1
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