ES2212759T1 - Nuevas formas cristalinas polimorfas de clorhidrato de lercanidipina y proceso para su preparacion. - Google Patents
Nuevas formas cristalinas polimorfas de clorhidrato de lercanidipina y proceso para su preparacion.Info
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Abstract
Hidrocloruro de lercanidipino sólido bruto de la Forma (A), con un punto de fusión de aproximadamente 150-152 ºC (máximo en el DSC) y que comprende aproximadamente un 3-4% (p/p) de acetato de etilo.
Claims (78)
1. Forma sólida (A) de clorhidrato de
lercanidipina bruto, que tiene un punto de fusión de
aproximadamente 150-152ºC (pico DSC) y comprende
aproximadamente 3-4% (p/p) de acetato de etilo.
2. Forma sólida (B) de clorhidrato de
lercanidipina bruto, que tiene un punto de fusión de
aproximadamente 131-135ºC (pico DSC) y comprende
aproximadamente 0,3-0,7% (p/p) de acetato de
etilo.
3. Un procedimiento para producir la forma de
clorhidrato de lercanidipina bruto de la reivindicación 1, que
comprende las etapas de:
a) reacción de ácido
2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,
4-dihidropiridina-3-carboxílico
con un cloruro seleccionado del grupo formado por cloruro de
tionilo y cloruro de oxalilo en un disolvente dipolar aprótico y un
disolvente polar aprótico para producir el correspondiente cloruro
de carbonilo;
b) reacción, in situ, del cloruro de la
etapa a) con alcohol 2,
N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propílico
para formar clorhidrato de lercanidipina bruto; Y
c) aislar el clorhidrato de lercanidipina bruto
de la etapa b y recuperar la forma (A) de clorhidrato de
lercanidipina bruto.
4. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que la etapa de reacción b) se lleva a cabo a una temperatura entre
-5 y +5ºC.
5. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que la etapa c) comprende las etapas de:
- i)
- lavar el clorhidrato de lercanidipina bruto de la etapa b) con agua;
- ii)
- eliminar el agua de la etapa i) para producir una mezcla;
- iii)
- concentrar la mezcla de la etapa ii) y añadir disolvente para producir una suspensión que tiene el mismo volumen que el volumen inicial de la mezcla de la etapa ii) y un contenido en agua, según Karl Fischer, de entre 0,10 y 0,15%.
- iv)
- enfriar la suspensión obtenida en la etapa iii) para obtener un sólido;
- v)
- filtrar el sólido de la etapa iv);
- vi)
- re-suspender el sólido de la etapa v) en acetato de etilo;
- vii)
- enfriar la suspensión de la etapa vi); y
- viii)
- filtrar y secar el precipitado de la etapa vii) para producir la forma (A) de clorhidrato de lercanidipina bruto.
6. El procedimiento de la reivindicación 3 en el
que el cloruro en la etapa a) es cloruro de tionilo.
7. El procedimiento de la reivindicación 5 en el
que la etapa c) ii) comprende la eliminación del agua de la etapa
c) i) mediante destilación azeotrópica en vacío en el intervalo de
200-300 mm Hg, a una temperatura no mayor de 60ºC,
para producir una mezcla.
8. El procedimiento de la reivindicación 5 en el
que la etapa resuspendida vi) comprende agitar a
60-65ºC durante aproximadamente 1 hora.
9. El procedimiento de la reivindicación 5 en el
que el secado en la etapa viii) es en un horno a 70ºC.
10. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que la etapa de lavado i) es con agua; la mezcla en la etapa
iii) se concentra a 1/3 de su volumen inicial y se añade disolvente
para producir una suspensión que tiene aproximadamente el mismo
volumen que el volumen inicial de dicha mezcla; y el contenido en
agua de dicha suspensión según Karl Fischer, es de entre 0,1 y
0,15%.
11. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que el enfriamiento en la etapa iv) es a una temperatura en el
intervalo de 0-5ºC.
12. El procedimiento de la reivindicación 5 en el
que el enfriamiento en la etapa vii) es a una temperatura en el
intervalo de 0-10ºC.
13. Un procedimiento para producir la forma de
clorhidrato de lercanidipina bruto de la reivindicación 2, que
comprende las etapas de:
a) reacción del ácido
2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,
4-dihidropiridina-3-carboxílico
con un cloruro seleccionado del grupo formado por cloruro de
tionilo y cloruro de oxalilo en un disolvente dipolar aprótico y un
disolvente polar aprótico para producir el correspondiente cloruro
de carbonilo;
b) reacción, in situ, del cloruro de la
etapa a) con alcohol 2,
N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propílico
para producir clorhidrato de lercanidipina bruto; y
c) aislar el clorhidrato de lercanidipina bruto
de la etapa b) y recuperar la forma (B) de clorhidrato de
lercanidipina bruto.
14. El procedimiento de la reivindicación 13 en
el que la etapa de reacción se lleva a cabo a una temperatura entre
-5 y +5ºC.
15. El procedimiento de la reivindicación 13 en
el que la etapa c) comprende las etapas adicionales de:
- i')
- lavar el clorhidrato de lercanidipina bruto de la etapa b) con agua,
- ii')
- eliminar el agua de la etapa i') para producir una mezcla que tiene un contenido de agua de aproximadamente 2%, medido según Karl Fischer;
- iii')
- concentrar la mezcla de la etapa ii') y añadir disolvente para producir una suspensión que tiene aproximadamente el mismo volumen que el volumen inicial de la mezcla de la etapa ii') y un contenido en agua, según Karl Fischer, entre 0,9 y 1,1%;
- iv')
- enfriar la solución de la etapa iii') para obtener un sólido;
- v')
- filtrar el sólido de la etapa iv');
- vi')
- re-suspender el sólido de la etapa v') en un disolvente;
- vii')
- enfriar la suspensión de la etapa vi'); y
- viii')
- filtrar y secar del sólido obtenido para producir la forma (B) de clorhidrato de lercanidipina bruto.
16. El procedimiento de la reivindicación 13 en
el que el cloruro es cloruro de tionilo.
17. El procedimiento de la reivindicación 15 en
el que la etapa c) ii') comprende la eliminación del agua de la
etapa i') mediante reflujo azeotrópico para producir dicha
mezcla.
18. El procedimiento de la reivindicación 15 en
el que la etapa c) iii') comprende la concentración de dicha mezcla
hasta ¾ de su volumen inicial.
19. El procedimiento de la reivindicación 15 en
el que dicho disolvente en las etapas c) iii') y vi') es acetato de
etilo.
20. El procedimiento de la reivindicación 15 en
el que la etapa c) iv') comprende el enfriamiento de la solución
hasta una temperatura en el intervalo de 0-5ºC.
21. El procedimiento de la reivindicación 15 en
el que dicha etapa c) vi') comprende además la agitación de la
suspensión a 60-65ºC durante aproximadamente una
hora.
22. El procedimiento de la reivindicación 21 en
el que dicha etapa c) vii') comprende además el enfriamiento del
sólido hasta una temperatura de entre 5 y 10ºC.
23. El procedimiento de la reivindicación 15 en
el que dicho secado en la etapa viii') es en un horno a
aproximadamente 70ºC.
24. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que dicho disolvente
dipolar aprótico es dimetilformamida y dicho disolvente polar
aprótico es acetato de etilo.
25. La forma cristalina (I) de clorhidrato de
lercanidipina aislada, que tiene el espectro de difracción de
rayos-X, a longitud de onda K\alpha, como se
muestra en la figura 11.
26. La forma cristalina de lercanidipina de la
reivindicación 10, en la que las distancias, relaciones (I/Io), y
ángulos 2 \theta de picos significativos en la figura 11 son:
27. La forma cristalina (II) de clorhidrato de
lercanidipina aislada, que tiene el espectro de difracción de
rayos-X, a longitud de onda K\alpha, como se
muestra en la figura 12.
28. La forma cristalina de lercanidipina de la
reivindicación 27, en la que las distancias, relaciones (I/Io), y
ángulos 2 \theta de picos significativos en la figura 12 son:
29. Un procedimiento para producir la forma
cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina, que tiene un
espectro de difracción de rayos-X, a una longitud de
onda K\alpha, como se muestra en la figura 11, que comprende:
d) añadir un disolvente alcohólico
C_{1}-C_{5} que contiene un máximo de 5% de
agua (v/v) para producir la forma de clorhidrato de lercanidipina
bruto y calentar a reflujo con agitación para producir una solución
transparente;
e) enfriar la solución de la etapa d) y agitar
hasta que la concentración de clorhidrato de lercanidipina disuelto
en el disolvente de cristalización es \leq2%; y
f) recuperar el sólido obtenido de la etapa e), y
secar dicho sólido para producir la forma cristalina (I) de
clorhidrato de lercanidipina.
30. El procedimiento de la reivindicación 29, en
el que la etapa f) comprende la filtración del sólido obtenido en
la etapa e), el lavado del sólido con isopropanol y la
re-filtración del sólido antes del secado.
31. El procedimiento de la reivindicación 29 en
el que el alcohol de la etapa d) se selecciona del grupo que está
formado por isopropanol, etanol y etanol anhidro.
32. El procedimiento de la reivindicación 29, en
el que la forma bruta es la forma bruta (A) de clorhidrato de
lercanidipina, la forma bruta (B) de clorhidrato de lercanidipina o
la forma bruta (C) de lercanidipina.
33. El procedimiento de la reivindicación 29 en
el que dicha etapa d) comprende además el filtrado de la solución
calentada.
34. El procedimiento de la reivindicación 29 en
el que dicha etapa e) comprende el enfriamiento de la solución
hasta una temperatura de entre 30 y 40ºC.
35. El procedimiento de la reivindicación 34 en
el que dicha etapa e) comprende además la agitación durante un
periodo de tiempo de 12-48 horas.
36. El procedimiento de la reivindicación 29 en
el que dicho secado en la etapa f) tiene lugar en un horno.
37. Un procedimiento para producir la forma
cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina, que tiene un
espectro de difracción de rayos-X, a una longitud de
onda K\alpha, como se muestra en la figura 12, comprendiendo el
procedimiento las etapas de:
d'') añadir acetonitrilo al clorhidrato de
lercanidipina y calentar la mezcla obtenida de este modo para
formar una solución;
e'') enfriamiento de la solución de la etapa d'')
y agitar hasta que la concentración de clorhidrato de lercanidipina
disuelto en el disolvente de cristalización es \leq2%; y
f'') recuperación del sólido de la etapa e''), y
secar dicho sólido para producir la forma cristalina (II) de
clorhidrato de lercanidipina.
38. El procedimiento de la reivindicación 37 en
el que dicha etapa d'') comprende el calentamiento de dicha mezcla
a reflujo con agitación.
39. El procedimiento de la reivindicación 37 en
el que dicha etapa e'') comprende el enfriamiento de la solución
hasta temperatura ambiente.
40. El procedimiento de la reivindicación 39 en
el que dicha etapa e'') comprende la agitación de la solución a
temperatura ambiente durante 24 horas.
41. El procedimiento de la reivindicación 37 en
el que la etapa de secado f'') tiene lugar en un horno.
42. El procedimiento de la reivindicación 37, en
el que la forma bruta es la forma bruta (A) de clorhidrato de
lercanidipina, forma bruta (B) de clorhidrato de lercanidipina o
forma bruta de lercanidipina (C).
43. Un procedimiento para producir la forma
cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina, que tiene un
espectro de difracción de rayos-X, a longitud de
onda K\alpha, como se muestra en la figura 12, que comprende:
d') proporcionar una mezcla de etanol y
clorhidrato de lercanidipina, mantener a reflujo bajo agitación y
enfriar y añadir los gérmenes cristalinos de la forma (1);
e') enfriar más la mezcla sembrada de la etapa
d') y agitar hasta que la concentración de clorhidrato de
lercanidipina disuelto en el disolvente de cristalización es
\leq2%; y
f') recuperar el sólido de la etapa e') para
formar la forma (I) de clorhidrato de lercanidipina.
44. El procedimiento de la reivindicación 43 en
el que la relación de clorhidrato de lercanidipina y volumen de
disolvente en la etapa d') en una relación peso volumen está en el
intervalo de aproximadamente 1:4 y 1:6.
45. El procedimiento de la reivindicación 44 en
el que dicha relación es 1:4.
46. El procedimiento de la reivindicación 43 en
el que dicha etapa d') comprende además la filtración de la
solución calentada.
47. El procedimiento de la reivindicación 43 en
el que el enfriamiento en dicha etapa d') es a una temperatura de
20ºC mientras se agita.
48. El procedimiento de la reivindicación 43 en
el que el enfriamiento en dicha etapa e') es a una temperatura de
entre 10 y 15ºC.
49. El procedimiento de la reivindicación 43 en
el que el secado en dicha etapa f') tiene lugar en un horno a
70ºC.
50. El procedimiento de la reivindicación 47 en
el que auténticos gérmenes de la forma (I) de lercanidipina se
añaden al final del enfriamiento de las etapas e') y d').
51. Un procedimiento para producir la forma
cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina, que tiene un
espectro de difracción de rayos-X, a longitud de
onda K\alpha, como se muestra en la figura 12, que comprende:
d''') añadir etanol o isopropanol con un
contenido en agua por debajo de 10% en peso al clorhidrato de
lercanidipina y mantener a reflujo para producir una solución;
e''') enfriar la solución y agitar hasta que la
concentración de clorhidrato de lercanidipina disuelto en el
disolvente de cristalización es \leq2%; y
f''') recuperar el sólido de la etapa e''') para
producir la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina.
52. El procedimiento de la reivindicación 51 en
el que se añade etanol en dicha etapa d''').
53. El procedimiento de la reivindicación 51 en
el que el contenido en agua del disolvente en la etapa d''') es de
entre 5 y 10%.
54. El procedimiento de la reivindicación 51 en
el que el enfriamiento en dicha etapa e''') es a una temperatura de
entre 20 y 40ºC.
55. El procedimiento de la reivindicación 51 en
el que la etapa f''') comprende la filtración de dicho sólido y el
secado en un horno.
56. Un procedimiento para producir la forma
cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina, que tiene un
espectro de difracción de rayos-X, a longitud de
onda K\alpha, como se muestra en la figura 12, que comprende:
d'''') disolver clorhidrato de lercanidipina o la
forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina en un
disolvente polar prótico o uno dipolar aprótico que contiene hasta
50% en peso de agua para producir una solución;
e'''') agitar la solución de la etapa d'''')
hasta que la concentración de clorhidrato de lercanidipina disuelto
en el disolvente de cristalización es \leq2%; y
f'''') recuperación del sólido de la etapa e'''')
para producir la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina.
57. El procedimiento de la reivindicación 56, que
además comprende la irradiación con ultrasonido y/o la adición de
gérmenes cristalinos de la forma (II) a la etapa e'''').
58. El procedimiento de la reivindicación 56, que
comprende además la adición de hasta 60% de agua a la solución de
la etapa d'''').
59. El procedimiento de la reivindicación 56, en
el que el disolvente polar prótico es un disolvente alcohólico.
60. El procedimiento de la reivindicación 56, en
el que el disolvente alcohólico se selecciona del grupo formado por
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol.
61. El procedimiento de la reivindicación 56, en
el que el disolvente dipolar aprótico es
N-metil-pirrolidona.
62. El procedimiento de la reivindicación 56, en
el que la temperatura de dicha etapa d'''') está entre 20 y
70ºC.
63. El procedimiento de la reivindicación 56, en
el que la agitación en dicha etapa e'''') tiene lugar a
temperaturas entre 20 y 25ºC.
64. El procedimiento de la reivindicación 56, en
el que el secado en dicha etapa f'''') tiene lugar a 70ºC.
65. Una composición farmacéutica antihipertensiva
que comprende (1) clorhidrato de lercanidipina cristalino y
opcionalmente otras formas de lercanidipina, en la que el
clorhidrato de lercanidipina cristalino se selecciona del grupo que
está formado por la forma cristalina (I) de clorhidrato de
lercanidipina, la forma cristalina (II) de clorhidrato de
lercanidipina, y combinaciones de éstas que comprenden un contenido
predeterminado de cada forma cristalina, y (2) al menos un
componente seleccionado del grupo que está formado por un vehículo
farmacéuticamente aceptable o un diluyente, un aromatizante, un
edulcorante, un agente de conservación, una tintura, un aglutinante,
un agente de suspensión, un agente dispersante, un colorante, un
desintegrante, un excipiente, un lubricante, un plastificante, un
aceite de cocina.
66. Una forma de dosificación unitaria que
comprende la composición farmacéutica antihipertensiva de la
reivindicación 65.
67. La forma de dosificación unitaria de la
reivindicación 66 en la que la forma de dosificación es una forma
de dosificación que libera inmediatamente lercanidipina.
68. La forma de dosificación unitaria de la
reivindicación 66 en la que la forma de dosificación es una forma
de dosificación que libera de manera constante lercanidipina.
69. La forma de dosificación unitaria de la
reivindicación 66 en la que la forma de dosificación comprende una
fase que libera inmediatamente lercanidipina y una fase que libera
de manera constante lercanidipina.
70. La forma de dosificación unitaria de la
reivindicación 66, en la que la composición comprende de 0,1 a 400
mg de clorhidrato de lercanidipina.
71. La forma de dosificación unitaria de la
reivindicación 70, en la que la composición comprende de 1 a 200 mg
de clorhidrato de lercanidipina.
72. La forma de dosificación unitaria de la
reivindicación 71, en la que la composición comprende de 5 a 40 mg
de clorhidrato de lercanidipina.
73. Una composición antihipertensiva que
comprende cantidades predeterminadas de la forma cristalina (I) de
clorhidrato de lercanidipina y la forma (II) de clorhidrato de
lercanidipina.
74. La composición antihipertensiva de la
reivindicación 73 en la que la forma cristalina (I) de clorhidrato
de lercanidipina tiene un punto de fusión de aproximadamente
197-201ºC y la forma cristalina (II) de clorhidrato
de lercanidipina tiene un punto de fusión de aproximadamente
207-211ºC, cuando dichos puntos de fusión se
determinan como picos de DSC.
75. La composición antihipertensiva de la
reivindicación 73 o reivindicación 74 en la que la relación de
forma (I) : forma (II) está entre 1:9 y 9:1.
76. La composición antihipertensiva de la
reivindicación 75 en la que la relación de forma (1) : forma (II)
se selecciona del grupo formado por 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 y 1:9.
77. La forma cristalina aislada de una cualquiera
de las reivindicaciones 25, 26, 27 ó 28 que comprende un tamaño de
partícula medio de D (50%) 2-8 \mum y D (90%)
< 15 \mum.
78. La composición farmacéutica antihipertensiva
de la reivindicación 65 en la que dichas formas cristalinas (I) y
(II) de clorhidrato de lercanidipina tienen cada una un tamaño de
partícula medio de D (50%) 2-8 \mum y D (90%) <
15 \mum.
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