ES2559207T3

ES2559207T3 - Método para fabricar un stent de poli(L-láctido) con velocidad de degradación ajustable

Info

Publication number: ES2559207T3
Application number: ES11707253.8T
Authority: ES
Inventors: Yunbing Wang; Xiao MA
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2011-02-16
Publication date: 2016-02-11
Anticipated expiration: 2031-02-16
Also published as: US9844612B2; CN102892442A; US20170252493A1; WO2011123194A1; CN102892442B; EP2552504A1; JP2013527778A; US9248218B2; US20150057744A1; US20110021717A1; US9687594B2; EP2552504B1; JP5850042B2; US8889823B2; US20160101222A1

Abstract

Método para fabricar un stent que comprende: la realización de material de polímero PLLA con una reacción de polimerización de monómeros LLA, donde el material de polímero PLLA presenta un contenido de monómero LLA superior al 4 % en peso; el procesamiento del material de polímero PLLA para reducir el contenido de monómero LLA a 0,01-2 % en peso; y la realización de un cuerpo de stent polimérico a partir del material de polímero PLLA procesado; donde la realización del material de polímero PLLA con la reacción de polimerización comprende: la ejecución de la reacción de polimerización a una temperatura de reacción inferior a 160 °C durante un primer periodo de tiempo seguido de, la ejecución de la reacción de polimerización a una temperatura entre 180-200 °C con el fin de obtener el material de polímero PLLA con el contenido de monómero LLA superior al 4 % en peso.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Metodo para fabricar un stent de poli(L-lactido) con velocidad de degradacion ajustable ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la invencion

[0001] La presente invencion hace referencia a metodos para el tratamiento de vasos sangumeos con dispositivos medicos polimericos bioabsorbibles, en concreto, stents.

Descripcion del estado de la tecnica

[0002] La presente invencion hace referencia a endoprotesis expandibles de forma radial, que se adaptan para ser implantadas en un lumen corporal. Una "endoprotesis" se corresponde con un dispositivo artificial que se coloca dentro del cuerpo. Un "lumen" hace referencia a una cavidad de un organo tubular tal como un vaso sangumeo. Un stent es un ejemplo de dicha endoprotesis. Los stents son dispositivos de forma generalmente cilmdrica, que funcionan para mantener abierto y a veces expandir un segmento de un vaso sangumeo u otro lumen anatomico tal como tractos urinarios y conductos biliares. Los stents se utilizan normalmente en el tratamiento de estenosis aterosclerotica en vasos sangumeos. "Estenosis" hace referencia al estrechamiento o constriccion de una via u orificio corporal. En tales tratamientos, los stents refuerzan los vasos sangumeos del cuerpo e impiden la reestenosis tras la angioplastia en el sistema vascular. "Reestenosis" hace referencia a la recurrencia de estenosis en un vaso sangumeo o valvula cardfaca despues de haber sido tratada (como mediante angioplastia de balon, colocacion de un stent, o valvuloplastia) con un exito aparente.

[0003] Los stents estan normalmente compuestos de andamiaje que incluye un patron o red de elementos estructurales interconectados o puntales, formados a partir de cables, tubos o laminas de material enrollado en forma cilmdrica. Este andamiaje recibe su nombre debido a que mantiene abierta de forma ffsica y, si se desea, expande la pared de la via. Normalmente, los stents son capaces de comprimirse o contraerse sobre un cateter de forma que puedan administrarse e implementarse en un lugar de tratamiento.

[0004] La administracion incluye la insercion del stent por pequenos lumenes mediante el uso de un cateter y su transporte al lugar del tratamiento. La implementacion incluye la expansion del stent a un diametro mayor una vez que se encuentra en la ubicacion deseada. La intervencion mecanica con stents ha reducido la tasa de reestenosis en comparacion con la angioplastia con balon. Sin embargo, la reestenosis sigue siendo un problema significativo. Cuando sf que se da reestenosis en el segmento con stent, su tratamiento puede ser desafiante, ya que las opciones clmicas son mas limitadas que para aquellas lesiones que se trataron unicamente con balon.

[0005] Los stents se utilizan no solo para intervencion mecanica sino tambien como vehmulos para proporcionar terapia biologica. La terapia biologica utiliza stents liberadores de farmacos para administrar de forma local una sustancia terapeutica. La sustancia terapeutica tambien puede mitigar una respuesta biologica adversa a la presencia del stent. Concentraciones eficaces en el sitio tratado requieren una administracion de farmacos sistemica que normalmente produce efectos secundarios adversos o incluso toxicos. La administracion local es un metodo de tratamiento preferido porque administra niveles de medicacion totales menores que los metodos sistemicos, pero concentra el farmaco en un sitio espedfico. Por lo tanto, la administracion local produce menos efectos secundarios y se consiguen mejores resultados.

[0006] Un stent liberador de farmacos puede fabricarse mediante el revestimiento de la superficie bien de un andamiaje metalico o polimerico con un portador polimerico que incluye un farmaco o agente activo o bioactivo. El andamiaje polimerico puede tambien servir como portador de un farmaco o agente activo.

[0007] El stent debe ser capaz de satisfacer determinados requisitos mecanicos. El stent debe presentar suficiente resistencia radial para ser capaz de soportar cargas estructurales, concretamente fuerzas de compresion radiales, impuestas sobre el stent cuando soporta las paredes de un vaso sangumeo. Una vez se ha expandido, el stent debe proporcionar de forma adecuada apoyo al lumen durante un tiempo requerido para el tratamiento a pesar de las diferentes fuerzas que puede que tenga que soportar, incluida la carga dclica inducida por el bombeo del corazon. Ademas, el stent debe poseer suficiente flexibilidad con una determinada resistencia a la fractura.

[0008] Los stents realizados a partir de materiales bioestables o no erosionables, tal como metales, se han convertido en el tratamiento estandar para la intervencion percutanea coronaria (ICP) asf como aplicaciones perifericas, tal como la arteria femoral superficial (AFS), puesto que se ha demostrado que dichos stents son capaces de impedir un retroceso temprano y posterior y reestenosis.

[0009] Con el fin de no afectar a la curacion de un vaso sangumeo afectado, la presencia del stent es necesaria

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

unicamente durante un periodo de tiempo limitado. Existen determinadas desventajas ante la presencia de un implante permanente en un vaso sangumeo tal como un desajuste en la adaptabilidad entre el stent y el vaso sangumeo y riesgo de episodios embolicos. Para paliar tales desventajas, el stent puede realizarse a partir de materiales que se erosionan o desintegran a traves de su exposicion a condiciones dentro del cuerpo. Por lo tanto, las partes del stent que se pueden erosionar pueden desaparecer de la region del implante una vez se ha completado el tratamiento, dejando un vaso sangumeo sano. Los stents fabricados a partir de materiales biodegradables, bioabsorbibles y/o bioerosionables tales como polfmeros bioabsorbibles pueden configurarse para que se erosionen completamente solo despues de que su utilidad clmica haya terminado.

[0010] Al igual que un stent duradero, un stent biodegradable debe cumplir los requisitos mecanicos que dependen del tiempo. Por ejemplo, debe presentar permeabilidad durante un periodo de tiempo mmimo. Sin embargo, tambien es importante que un stent biodegradable se degrade completamente del lugar del implante dentro de un periodo de tiempo determinado. Un material biodegradable que puede proporcionar los requisitos mecanicos puede no poseer el tiempo de degradacion deseado o necesario. Ademas, el tiempo de degradacion deseado o necesario vana entre los tipos de aplicaciones, es decir, coronaria o periferica.

[0011] BENDIX D: "Chemical synthesis of polylactide and its copolymers for medical applications", POLYMER DEGRADATION AND STABILITY, BARKING, GB, vol. 59, n.° 1-3, 1 enero 1998 (1998-01-01), paginas 129-135, expone un metodo para fabricar un stent que comprende: la obtencion de un material de polfmero PLLA con un contenido de monomero LLA superior al 4 % en peso; el procesamiento del polfmero PLLA para reducir el contenido de monomeros a no mas del 2 % en peso; y la realizacion de un cuerpo de stent polimerico a partir del PLLA procesado. Donde el procesamiento comprende un proceso de extraccion por solvente lfquido, donde la exposicion del material de polfmero PLLA extrae el monomero LLA del material.

[0012] TAMMELA T L J ETAL: "Biodegradable urethral stents", BJU INTERNATIONAL, vol. 92, n.° 8, 28 octubre 2003 (2003-10-28), paginas 843-850, expone un metodo para fabricar un stent que comprende: la realizacion de material de polfmero PLLA con una reaccion de polimerizacion de monomeros LLA y la realizacion de un cuerpo de stent polimerico a partir del material de polfmero PLLA.

SUMARIO DE LA INVENCION

[0013] La presente invencion esta dirigida a un metodo para fabricar un stent segun se define en las reivindicaciones.

[0014] Las siguientes formas de realizacion representan limitaciones espedficas de la forma de realizacion definida en las reivindicaciones.

[0015] Entre las formas de realizacion adicionales de la presente invencion se incluye un metodo para realizar un stent que comprende: la seleccion de una temperatura de reaccion entre 120-180 °C de una reaccion de polimerizacion de monomero LLA a PLLA; la seleccion de un contenido de monomero LLA objetivo para el material de polfmero PLLA a partir de la reaccion de polimerizacion entre 0,5 a 2 % en peso; la ejecucion de la reaccion de polimerizacion durante diferentes tiempos de reaccion con el fin de determinar un tiempo de reaccion objetivo que proporcione un material de polfmero PLLA con el contenido de monomero lLa objetivo; la realizacion del material de polfmero PLLA con el contenido de monomero LLA objetivo a partir de la reaccion de polimerizacion a la temperatura de reaccion objetivo durante el tiempo de reaccion objetivo; y la realizacion de un stent a partir del material de polfmero PLLA con el monomero LLA objetivo.

[0016] Entre las formas de realizacion adicionales de la presente invencion se incluye un metodo para realizar un stent que comprende: la seleccion de un tiempo de reaccion entre 1 -100 h de una reaccion de polimerizacion de monomero LLA a PLLA; la seleccion de un contenido de monomero objetivo del material de polfmero PLLA a partir de la reaccion de polimerizacion entre 0,5 a 2 % en peso; la ejecucion de la reaccion de polimerizacion con diferentes temperaturas de reaccion entre 120-180 °C con el fin de determinar una temperatura de reaccion objetivo que proporcione el contenido de monomero LLA objetivo; la realizacion del material de polfmero PLLA con el contenido de monomero LLA objetivo a partir de la reaccion de polimerizacion a la temperatura de reaccion objetivo durante el tiempo de reaccion objetivo; y la realizacion de un stent a partir del material de polfmero PLLA con el contenido de monomero objetivo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0017]

La fig. 1 representa un stent de ejemplo.

La fig. 2 representa un grafico del comportamiento de degradacion in vitro para un stent de PLLA con diferentes concentraciones de monomero L-lactido.

La fig. 3 representa un grafico de unas constantes de velocidad de degradacion frente a la concentracion de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

monomero L-lactido segun los datos de la fig. 2.

La fig. 4 representa la dependencia de la conversion del monomero segun el tiempo de reaccion de la polimerizacion en masa de L-lactido a temperatures diferentes.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0018] Las arterias coronarias hacen referencia generalmente a arterias que bifurcan la aorta para suministrar al musculo del corazon sangre oxigenada. Las arterias perifericas hacen referencia generalmente a vasos sangumeos fuera del corazon y del cerebro.

[0019] Tanto en enfermedades arteriales coronarias como en enfermedades arteriales perifericas, las arterias se endurecen y estrechan o se ven afectadas por estenosis y limitan el flujo sangumeo. En el caso de las arterias coronarias, el flujo sangumeo se limita al corazon, mientras que en las arterias perifericas el flujo sangumeo esta limitado hacia los rinones, el estomago, los brazos, las piernas y los pies. El estrechamiento se produce por la acumulacion de colesterol y otro material, denominado placa, en las paredes internas del vaso sangumeo. Dichas partes estrechadas o afectadas por estenosis se denominan normalmente lesiones. Las enfermedades arteriales tambien incluyen la recurrencia de estenosis o reestenosis que se da despues de un tratamiento de angioplastia. Aunque probablemente existen diferentes mecanismos que llevan a la reestenosis de las arterias, uno importante es la respuesta inflamatoria, que induce la proliferacion de tejido alrededor del sitio de la angioplastia. La respuesta inflamatoria puede estar provocada por la expansion del balon utilizado para abrir el vaso sangumeo o si se coloca un stent, por el material extrano del propio stent.

[0020] Las formas de realizacion de la presente invencion son aplicables al tratamiento de enfermedades coronarias y perifericas en arterias coronarias y diferentes vasos sangumeos perifericos, entre los que se incluyen la arteria femoral superficial, la arteria ilfaca y la arteria carotida. Las formas de realizacion se aplican ademas a diferentes tipos de stent, tal como stents autoexpandibles y expandibles con balon. Las formas de realizacion se aplican ademas a diferentes disenos de stent entre los que se incluyen estructuras de andamiaje formadas a partir de tubos, estructuras de cables y estructuras de malla tejida.

[0021] En formas de realizacion de la presente invencion, un stent incluye una pluralidad de anillos cilmdricos conectados o acoplados con elementos de union. Cuando se implementa en una seccion de un vaso sangumeo, los anillos cilmdricos son el soporte de carga y soportan la pared del vaso sangumeo con un diametro expandido o un intervalo de diametro debido a las fuerzas dclicas en el vaso sangumeo. El soporte de carga hace referencia al soporte de la carga impuesta por las fuerzas radiales dirigidas interiormente. Los elementos estructurales, tal como los elementos de union o puntales, no son soportes de carga, y sirven para mantener la conectividad entre los anillos. Por ejemplo, un stent puede incluir un andamiaje compuesto de un modelo o red de elementos estructurales o puntales interconectados.

[0022] La fig. 1 representa una vista de un stent de ejemplo 100. En algunas formas de realizacion, un stent puede incluir un cuerpo, un segmento principal, o andamiaje con un patron o red de elementos estructurales interconectados 105. El stent 100 puede formarse a partir de un tubo (no mostrado). La fig. 1 ilustra caractensticas que no son tfpicas de muchos modelos de stent que incluyen anillos cilmdricos 107 conectados mediante elementos de union 110. Tal y como se ha mencionado anteriormente, los anillos cilmdricos son soportes de carga puesto que proporcionan una fuerza dirigida de forma radial para soportar las paredes de un vaso sangumeo. Los elementos de union funcionan normalmente para fijar los anillos cilmdricos de forma conjunta.

[0023] El modelo estructural en la fig. 1 se presenta meramente de ejemplo y sirve para ilustrar la estructura basica y las caractensticas de un modelo de stent. Un stent tal como el stent 100 puede fabricarse a partir de un tubo polimerico o una lamina enrollando y uniendo la lamina para formar el tubo. Un tubo o lamina puede formarse mediante extrusion o moldeado por inyeccion. Un modelo de stent, tal como el representado en la fig. 1 puede fabricarse sobre un tubo o lamina con una tecnica tal como corte por laser o grabado qmmico. A continuacion, se puede corrugar el stent sobre un balon o cateter para su administracion en un lumen corporal.

[0024] El mecanismo dominante de degradacion de polfmeros biodegradables es la hidrolisis qmmica del elemento principal inestable hidrolfticamente. En un polfmero de erosion en masa, el polfmero se degrada qmmicamente y se pierde material de todo el volumen de polfmero. Al tiempo que el polfmero se degrada, el peso molecular disminuye. La reduccion del peso molecular va seguida de una reduccion de las propiedades mecanicas y, a continuacion, perdida de masa o erosion. La disminucion de las propiedades mecanicas tiene como resultado finalmente una perdida de integridad mecanica demostrada por la fragmentacion del dispositivo. Se produce el ataque enzimatico y la metabolizacion de los fragmentos, lo que da como resultado una perdida rapida de masa del polfmero.

[0025] El tratamiento de la enfermedad arterial con un stent de la presente invencion presenta propiedades dependientes una vez se ha implantado que permiten el tratamiento y la curacion de una seccion enferma del

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

vaso sangumeo. En concreto, el peso molecular, las propiedades mecanicas, la integridad mecanica y el cambio en la masa con el tiempo. Despues de su utilizacion en una seccion de la arteria enferma, el stent soporta la seccion con un diametro aumentado durante un periodo de tiempo. Debido a una disminucion en el peso molecular, la resistencia radial disminuye hasta el punto de que el stent ya no puede soportar las paredes de la seccion del vaso sangumeo. La "resistencia radial" de un stent se define como la presion a la que un stent experimenta una deformacion irrecuperable. La perdida de resistencia radial va seguida de un descenso gradual de la integridad mecanica.

[0026] La integridad mecanica hace referencia al tamano, forma y conectividad de los elementos estructurales del stent. Por ejemplo, la forma hace referencia a la forma generalmente tubular del stent formado mediante anillos con forma cilmdrica conectados mediante elementos de union del modelo. La integridad mecanica comienza a perderse cuando aparecen fracturas o se propagan en elementos estructurales del stent debido a la degradacion qrnmica (descenso del peso molecular). Se da una perdida adicional de la integridad mecanica cuando existe rotura o perdida de la conectividad de los elementos estructurales.

[0027] La necesidad clmica inicial de cualquier stent es proporcionar apoyo mecanico para mantener la permeabilidad o mantener un vaso sangumeo abierto con el diametro de implementacion o cercano a este. La permeabilidad proporcionada por el stent permite que el segmento del vaso sangumeo con stent este sometido a un remodelado positivo con un diametro de utilizacion aumentado. Al mantener la permeabilidad del segmento con stent en esta etapa, el stent impide el remodelado negativo. El remodelado hace referencia generalmente a cambios estructurales en la pared del vaso sangumeo que mejoran su capacidad de soporte de carga de forma que la pared del vaso sangumeo en la seccion con stent pueda mantener un diametro aumentado en ausencia de un soporte de stent. Se necesita un periodo de permeabilidad con el fin de obtener un remodelado positivo permanente.

[0028] Durante este periodo, el stent inhibe o impide la funcion pulsatil natural del vaso sangumeo. La estructura de stent impide el retroceso y mantiene un lumen circular mientras que se remodela el vaso sangumeo y se moldea a sf mismo con el diametro con stent, lo que corresponde al remodelado positivo. Un retroceso temprano antes de que tenga lugar el suficiente modelado puede dar lugar a un remodelado negativo, haciendo referencia al moldeado del stent con un diametro significativamente menor que el diametro con stent original, por ejemplo, 50 % o menor que el diametro de utilizacion original.

[0029] Cuando el polfmero del stent se degrada, la resistencia radial del stent disminuye y la carga del vaso sangumeo se transfiere de forma gradual desde el stent a la pared del vaso sangumeo remodelada. El remodelado de la pared del vaso sangumeo continua despues de la perdida de resistencia radial del stent. Antes de que el stent pierda integridad mecanica, se recomienda que los elementos estructurales del stent vaya incorporados a la pared del vaso sangumeo mediante una capa endotelial. A continuacion, se separa el stent lo cual permite la respuesta vasomotora del vaso. La pared del vaso sangumeo sigue remodelandose al tiempo que el vaso sangumeo se mueve debido a la respuesta vasomotora. Finalmente el stent se erosiona completamente y deja un vaso sangumeo sano con un diametro aumentado y que permite mostrar la misma respuesta vasomotora que una seccion de vaso sangumeo sana o similar.

[0030] El poli(L-lactido) (PLLA) es atractivo como material de stent debido a su resistencia relativamente alta y a una rigidez a temperatura corporal humana, aproximadamente 37 °C. Puesto que presenta una temperatura de transicion vttrea entre 60 y 65 °C (Medical Plastics and Biomaterials Magazine, Marzo 1998), permanece firme y ngido a temperatura corporal humana. Esta propiedad facilita la capacidad de un stent de mantener un lumen con un diametro de utilizacion o cercano sin un retroceso significativo.

[0031] PLLA presenta un tiempo de degradacion in vitro de hasta 3 anos (Medical Plastics and Biomaterials Magazine, Marzo 1998; Medical Device Manufacturing & Technology 2005). El tiempo de degradacion es el tiempo necesario para la perdida total de masa de una construccion de polfmero, tal como un stent. El tiempo de degradacion in vivo es mas corto y depende del modelo animal. Ademas del perfil de erosion, un stent de PLLA presenta perfiles de peso molecular y propiedades mecanicas asociados (p. ej., resistencia). Tal y como se ha demostrado anteriormente, la dependencia del tiempo de las propiedades mecanicas y la integridad mecanica son importantes en el tratamiento de un vaso sangumeo enfermo. Las propiedades de degradacion de PLLA no coinciden generalmente con lo que se exige o se recomienda para una aplicacion de tratamiento espedfico. Por ejemplo, es recomendable que un stent de PLLA presente un tiempo de degradacion de aproximadamente dos anos (p. ej., de 22 a 26 meses) para una aplicacion vascular coronaria, de aproximadamente dieciocho meses (p. ej., de 16-20 meses) para una aplicacion periferica (p. ej., arteria femoral superficial (AFS)) e inferior a un ano para aplicaciones nasales. Para aplicaciones coronarias y perifericas, la resistencia radial debena mantenerse durante un periodo de entre uno a seis meses, donde el mantenimiento de la resistencia radial hace referencia a la capacidad del stent de mantener la seccion con stent con un diametro al menos 50 % del diametro utilizado original. Para aplicaciones coronarias y perifericas, el inicio de la perdida de integridad mecanica no debena darse hasta al menos un periodo de entre 2 y 4 meses, donde el inicio de la perdida de integridad mecanica se corresponde con la separacion de los elementos estructurales.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

[0032] Es recomendable adaptar el stent de PLLA a diferentes aplicaciones, de forma que tenga el comportamiento de degradacion adecuado para cada aplicacion, sin cambiar de forma significativa la composicion del stent. Las formas de realizacion de la presente invencion hacen referencia al ajuste del comportamiento de degradacion dependiente del tiempo de un stent de PLLA a traves de la inclusion de monomero L-lactido (LLA) en un cuerpo de stent compuesto de PLLA.

[0033] Las formas de realizacion del stent pueden incluir un cuerpo o andamiaje que esta compuesto de PLLA con una pequena cantidad objetivo de monomero LLA. El cuerpo puede estar compuesto de la cantidad objetivo de LLA y el resto del cuerpo puede ser 100% PLLA. De forma adicional, el cuerpo puede estar hecho de la cantidad objetivo de LLA, componentes adicionales y el resto del cuerpo 100 % PLLA. El cuerpo puede ser 95 % en peso o superior y el resto del cuerpo puede ser la cantidad objetivo de LLA y de forma opcional los componentes adicionales. Los componentes adicionales pueden ser farmacos, polfmeros o materiales de relleno tal como partfculas bioceramicas. La presente invencion incluye formas de realizacion que excluyen componentes adicionales o excluyen uno o mas de los componentes adicionales mencionados anteriormente.

[0034] En formas de realizacion adicionales, el cuerpo de stent de PLLA puede incluir de forma adicional o alternativa, d-lactido, meso-lactido, glicolido, acido lactico u otros oligomeros con un Mn inferior a 1.000 g/mol. La concentracion de estos monomeros adicionales puede ser la misma que la expuesta para L-lactido.

[0035] El stent puede incluir ademas un revestimiento sobre el cuerpo o andamiaje. En una forma de realizacion, el revestimiento puede ser una mezcla de farmacos y polfmeros. Por ejemplo, el revestimiento puede ser poli(D,L-lactido) y el farmaco podna ser un antiproliferativo tal como everolimus. El revestimiento puede estar libre del monomero LLA que no sea por difusion o migracion fortuita de LLA en el revestimiento.

[0036] Los oligomeros PLLA de bajo peso molecular tambien pueden aumentar la velocidad de degradacion y, regular asf, el comportamiento de degradacion. Sin embargo, el aumento se debe normalmente a grupos terminales acidos que actuan como catalizadores para aumentar la velocidad de degradacion del PLLA. De este modo, cuanto mayor sea el oligomero, mas alta sera la fraccion del peso del oligomero necesaria en el PLLA. Por lo tanto, se requiere una fraccion del peso del monomero LLA mucho menor que el oligomero determinado para un efecto similar al oligomero. La alta fraccion del peso del oligomero puede tener un impacto negativo sobre las propiedades mecanicas del stent.

[0037] El efecto preciso y cualitativo de los monomeros LLA sobre el comportamiento de degradacion de PLLA no se conoce. Por ejemplo, no se conoce la cantidad de monomero necesaria para obtener el comportamiento de degradacion deseado. Esto puede atribuirse al menos parcialmente al hecho de que el comportamiento de degradacion de un stent realizado a partir de un poliester degradable semicristalino, tal como PLLA, es una compleja funcion de diferentes propiedades del material y el cuerpo del stent. Estas propiedades incluyen la velocidad de hidrolisis intrmseca del polfmero (es decir, las reacciones de escision de la cadena del elemento principal del polfmero), el grado de cristalinidad, la morfologfa (tamano y distribucion de los dominios cristalinos en la matriz amorfa), peso molecular (segun se mide mediante la viscosidad inherente, numero o peso molecular medio en peso) y parametros del cuerpo del stent (modelo, dimensiones de los puntales y la relacion superficie y volumen).

[0038] Un polfmero semicristalino generalmente puede presentar resistencia y tenacidad a la fractura insuficientes con el fin de proporcionar el tratamiento adecuado y seguro de un vaso sangumeo. La fabricacion del stent de la presente invencion incluye el procesamiento que aumenta la resistencia y la tenacidad a la fractura del producto de stent final. Este procesamiento proporciona determinadas caractensticas que afectan al comportamiento de degradacion, p. ej., la cristalinidad, la morfologfa. La resistencia y la tenacidad a la fractura se aumentan mediante la orientacion biaxial inducida de polfmeros en la direccion del anillo o circunferencial y/o axial, un intervalo espedfico del grado de cristalinidad y pequenas cristalitas dispersas.

[0039] El stent se realiza a partir de un tubo de polfmero PLLA extrudido que se ha expandido radialmente y se ha estirado de forma axial con el fin de proporcionar la orientacion inducida. El tubo de polfmero se expande mediante moldeo por aire insuflado con un porcentaje de expansion radial entre 200 % y 500 % y un porcentaje de estiramiento axial de 20 % a 200 %. La tubena PLLA extrudida presenta un porcentaje de estiramiento axial de 100 % a 400 %. El stent se forma a partir del tubo expandido mediante corte por laser de la tubena en su estado expandido.

[0040] De forma adicional, se lleva a cabo el proceso de moldeo por aire insuflado de forma que resulte en pequenas cristalitas dispersas por una matriz amorfa. Antes de la expansion, se calienta el tubo hasta una temperature entre 70 °C y 95 °C para inducir la formacion de cristalitas mas pequenas que mejoren la tenacidad a la fractura. El tubo se enfna por debajo de la temperatura de transicion vttrea (Tg) tras la expansion con el fin de impedir un crecimiento del cristal adicional. El grado de cristalinidad es 30-50 %. Con una cristalinidad por debajo de 30 % el cuerpo del stent puede no presentar suficiente resistencia, mientras que con una cristalinidad por encima del 50 % el cuerpo del stent puede ser demasiado quebradizo. El peso molecular medio en numero

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(Mn) del material de andamiaje en el producto final (en g/mol) esta entre 60 000 y 300 000, o mas concretamente entre 80 000 y 200 000.

[0041] Una seccion transversal de un puntal de ejemplo puede ser rectangular, por ejemplo, 140 x 140 pm a 160 x 160 pm o con una area en seccion transversal entre 20 000 y 25 000 pm2.

[0042] En una forma de realizacion de la presente invencion, el stent esta compuesto de PLLA y menos de 1 % en peso de monomero LLA. En una forma de realizacion mas preferida de la presente invencion el stent incluye menos del 0,9 % en peso, menos del 0,7 % en peso, menos del 0,5 % en peso, menos del 0,4 % en peso, menos del 0,3 % en peso, menos del 0,2 % en peso o menos del 0,1 % en peso de monomero LLA. En otras formas de realizacion, el stent presente entre 1-2 % en peso de LLA, 2-3 % en peso de LLA, 3-4 % en peso de LLA. Sin embargo, tal y como se muestra a continuacion, se espera que un contenido de LLA superior al 1 % en peso o superior al 2 % en peso tenga como resultado un stent que no mantiene la resistencia radial y la resistencia mecanica el tiempo suficiente para un tratamiento eficaz de una seccion enferma de un vaso sangumeo.

[0043] El monomero LLA puede dispersarse en forma de polvo o partfculas especfticas a traves de todo el cuerpo de stent o una parte de este. El tamano de tales partfculas puede ser inferior a 100 nm, entre 100 nm y 200 nm, o superior a 200, donde el tamano puede hacer referencia al diametro o a cualquier otra longitud caractenstica. De forma alternativa, el monomero LLA puede mezclarse o disolverse a nivel molecular con el PLLA.

[0044] Se ha observado a partir de estudios de degradacion in vitro e in vivo de stents de PLLA con monomero L- lactido, detallados a continuacion, que LLA proporciona un aumento inesperado y dramatico en la velocidad de degradacion del stent, especialmente por encima del 1 % en peso. Los stents con composiciones de monomero por encima de aproximadamente 1 % en peso de LLA pierden resistencia mecanica, pierden integridad mecanica y se erosionan de forma mas rapida. De forma adicional, la baja concentracion de LLA presenta ventajas puesto que el efecto del monomero disperso en el poftmero no presenta ningun efecto sobre las propiedades mecanicas del poftmero o es mmimo.

[0045] De forma adicional, es importante que el monomero LLA este dispersado de forma uniforme o considerablemente uniforme por el PLLA del stent con el fin de proporcionar un comportamiento de degradacion uniforme por todo el cuerpo del stent. Se ha observado que para tales concentraciones bajas de monomero LLA, la uniformidad de la distribucion depende en gran medida de la forma de mezclar o dispersar el LLA. Por tanto, formas de realizacion adicionales incluyen un metodo para mezclar el LLA en el material del stent de PLLA.

[0046] Los estudios in vitro e in vivo del comportamiento de degradacion pueden utilizarse para evaluar la influencia de la concentracion de monomero LLA en el comportamiento de degradacion de un stent de PLLA. Ademas, la influencia puede evaluarse mediante modelos teoricos.

[0047] Un modelo de degradacion hidrolftica para poliesteres alifaticos con la forma Mn(t) = Mn(0)exp(-Kt), donde Mn(t) es el peso molecular medio en numero en el tiempo t, Mn(0) es el peso molecular medio en numero a t=0 y K es la constante de la velocidad de degradacion hidrolftica. Pitt, C.G., J. of Applied Polymer Science 26, 37793787 (1981); Pitt, C.G., Biomaterials 2, 215-220 (1981); Weir, N.A., Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: J. of Engineering in Medicine 218, 307-319 (2004); Weir, N.A., Part H: J. of Engineering in Medicine 218, 321-330 (2004). Las conjeturas inherentes al modelo son razonables siempre que no se haya dado perdida de masa, puesto que la perdida de masa afectana a las concentraciones de agua y grupos terminales carboxfticos en la muestra. La ecuacion tambien puede escribirse como: In [Mn(t)/Mn(0)] = - Kt. Por lo tanto, al representar datos para Mn(t)/Mn(0) frente a t sobre un grafico logarftmico lineal, uno puede deducir la velocidad de degradacion hidrolftica a partir de la inclinacion de los puntos de conexion.

[0048] Los datos de degradacion in vitro e in vivo han sido generados para stents de PLLA con diferentes concentraciones de monomero LLA con el fin de investigar su efecto en el comportamiento de degradacion de un stent de PLLA. Los datos in vivo se obtuvieron utilizando un modelo animal. Entre los parametros y el comportamiento que se han monitorizado se incluyen el Mn, la resistencia radial, la apariencia de grietas o fracturas en los puntales del stent (integridad estructural/mecanica) y el tiempo de degradacion. En todos los estudios, se procesa el stent tal y como se describe en el presente documento. Los parametros de los stents se muestran en la Tabla 1 a continuacion. Los stents inclrnan un revestimiento sobre un andamiaje compuesto de poli(D,L-lactido) y Everolimus.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tabla 1. Resumen parametros de stent en estudios de degradacion

Especificacion: Valor

Pollmero elemento principal (PLLA)

Mw: 180 000-200 000

Mn: 90 000-100 000

Masa de stent (18 mm longitud): 9,0 mg

Masa/longitud unidad: 0,5 mg /mm

Cristalinidad: 45 % (medido por DSC)

Seccion transversal puntal: 150 micras x 150 micras

Grosor revestimiento: 3 micras

Masa revestimiento: 308 pg (1:1 pollmero:Everolimus)

Pollmero revestimiento

Mw: 66 000

Mn: 39 000

Moldeado por aire insuflado:

Porcentaje expansion radial: 400 %

Porcentaje elongacion axial: 20 %

Mecanizado por laser: 120 fs laser

[0049] Los estudios in vitro se llevaron a cabo en una solucion salina fosfatada (solucion amortiguadora PBS) a 37 °C. El Mn del stent se midio mediante GPC utilizando ejemplos de poliestireno. El modelo animal para los estudios in vivo fue el minicerdo de Yucatan.

[0050] En el estudio in vitro, la dependencia de Mn en el tiempo se representa en forma de ln[Mn(t)/Mn(0)] frente al tiempo con el fin de evaluar la capacidad predictiva del modelo de degradacion hidrolftica. A continuacion, el modelo se utiliza para evaluar el efecto de LLA en la degradacion de PLLA.

[0051] En los estudios in vitro, tambien se midio el Mn en funcion del tiempo para stents de PLLA con diferentes concentraciones de monomero LLA. En estos estudios, se anadio el monomero LLA a la resina PLLA tal y como se describe en el presente documento. La fig. 2 representa un grafico de ln[Mn(t)/Mn(0)] frente al tiempo para esta configuracion para cuatro grupos de stents: nominal (0,05 % en peso de LLA), 0,2 % en peso de LLA, 0,55 % en peso de LLA, 1 % en peso de LLA y 3,3 % en peso de monomero LLA en PLLA.

[0052] Los datos para cada concentracion se adecuan con un lmea recta, cuya inclinacion proporciona la constante de velocidad, K, del modelo de degradacion. La constante de velocidad, K, para cada concentracion de monomero LLA se resume en la Tabla 2 y la fig. 3.

Tabla 2. Constante de velocidad K para modelo de degradacion a partir de datos in vitro.

Grupo stent: % en peso LLA: k (x 103) (dias-1) R2

Nominal: 1,9 0,962

0,2: 3,0 0,972

0,55: 7,2 0,969

1: 13,4 0,960

3,3: 48,8 0,989

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Se proporciona el coeficiente de determinacion, R2, para cada grupo de datos con el fin de evaluar la predictibilidad del modelo de degradacion lineal. Cuanto mas cerca este R2 de 1, mas fiable sera la capacidad predictiva del modelo. Los datos en la Tabla 2 muestran un efecto inesperadamente dramatico del contenido de monomero LLA sobre la degradacion del stent. Por ejemplo, cuando la concentracion de LLA aumenta desde casi 0 hasta 0,55 % en peso, K aumenta casi tres veces y desde casi 0 hasta 1 % en peso, la constante de velocidad aumenta casi seis veces. Las diferencias en el cambio en el peso molecular con el tiempo a la vez que la concentracion de LLA aumenta es igual de impresionante. La tabla 3 muestra el porcentaje de cafda de Mn y el Mn en momentos segun las predicciones del modelo para 1 % en peso de LLA para el segundo conjunto de datos.

Tabla 3. Cambio en peso molecular con el tiempo para PLLA con 1 % en peso PLLA

Dias: Calda en Mn Mn

20: 23 % 77 k

40: 41% 59 k

60: 55 % 45 k

80: 65 % 35 k

120: 80 % 20 k

Tal y como se ha indicado anteriormente, la perdida de integridad mecanica comienza antes de la perdida de masa. Ademas, la perdida de resistencia radial tiene lugar antes de la perdida de integridad mecanica o a la vez que esta. Con el peso molecular de enmaranamiento, aproximadamente 17 000, el polfmero ya no presenta propiedades mecanicas y se desintegra bajo una carga aplicada. El stent pierde integridad mecanica mucho antes del el peso molecular de enmaranamiento.

[0053] Tal y como se ha indicado anteriormente, se espera que el inicio in vitro de la perdida de masa sea un lfmite superior para la degradacion in vivo, es decir, la perdida de masa comienza antes in vivo. Ademas, el inicio de la perdida de integridad mecanica y la perdida de resistencia radial tambien podna darse antes in vivo que in vitro. La Tabla 4 muestra los datos in vivo e in vitro de la perdida de masa para un stent de PLLA sin monomero LLA. La diferencia en el momento en el que empieza la perdida de masa y la diferencia en el grado de perdida es significativa.

Tabla 4. Comparacion de perdida de masa in vitro e in vivo para stent de PLLA sin monomero LLA.

Tiempo (meses): Perdida masa in vitro Perdida masa in vivo

9: 0 % 20 %

12: 0 % 30 %

18: - 35 %

21: 9 % -

[0054] Para las aplicaciones coronarias y perifericas, se cree que la integridad mecanica debena permanecer intacta durante al menos un periodo de 2 a 4 meses sin fracturas importantes (p. ej., rotura de puntales) despues de su implantacion con el fin de permitir la incorporacion del stent en la pared del vaso sangumeo. De forma adicional, se cree que la resistencia radial debena mantenerse durante al menos aproximadamente 1 mes para impedir un remodelado negativo. Se espera que la resistencia radial se pierda antes que la integridad mecanica y que el inicio de la perdida de integridad mecanica empiece antes de la perdida de masa. Un preludio del inicio de la perdida de integridad mecanica se corresponde con la formacion de grietas en el stent. Por lo tanto, segun estos datos in vitro, la concentracion de LLA debena ser inferior a 1 % en peso para el stent con el fin de mantener la resistencia radial y la integridad mecanica en los momentos deseados para aplicaciones coronarias y perifericas.

[0055] En otro conjunto de estudios in vitro, se estudiaron y vigilaron grupos de stent con casi 0 % en peso, 0,2 % en peso, 0,55 % en peso, 1 % en peso y aproximadamente 3 % en peso de LLA en PLLA durante un periodo de cuatro meses. En estos estudios, se vigilaron la resistencia radial y la integridad del stent. La Tabla 5 resume el cambio observado en la resistencia radial y la integridad mecanica despues de la prueba de resistencia radial para los diferentes grupos. Tal y como se muestra en la Tabla 5, para casi 0 % en peso, 0,2 % en peso y 0,55 % en peso de LLA, la resistencia radial se mantiene hasta mas de 4 meses y no se observaron fracturas hasta mas de 4 meses. Para 1 % en peso de LLA, la resistencia radial mostro una disminucion consistente entre aproximadamente 1 A meses hasta aproximadamente 3 meses. La cafda de la resistencia

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

radial podna ocurrir antes in vivo. De forma adicional, las fracturas significativas con solo 42 dfas indican una perdida temprana de resistencia radial e integridad mecanica. Estos resultados indican que un stent con mas del 1 % en peso de LLA podna no ser un buen candidato para aplicaciones coronarias o perifericas. La cafda de la resistencia radial y las fracturas significativas en el stent con aproximadamente 3 % en peso de LLA indican que un stent de PLLA con esta concentracion es completamente inadecuado.

Tabla 5. Resistencia radial e integridad mecanica de stents de PLLA con contenido de monomero LLA diferente.

Contenido LLA (% en peso): Resistencia radial Integridad mecanica

0,05: mantenido hasta mas de 4 meses (126 dias) sin fracturas hasta mas de 4 meses (126 dias)

0,2: mantenido hasta mas de 4 meses (126 dias) sin fracturas hasta mas de 4 meses (126 dias)

0,55: mantenido hasta mas de 4 meses (126 dias) sin fracturas hasta mas de 4 meses (126 dias)

1,0: disminucion consistente entre ~1 A meses hasta aproximadamente 3 segmentos de stent en partes vigilados durante 42 dias

~ 3: disminucion consistente que comienza a aproximadamente 2 semanas segmentos de stent en partes vigilados durante 14 dias

[0056] Se obtuvieron los resultados preclmicos in vivo (animal) para grupos de stent con un 0 % en peso; 0,1 % en peso; 0,4 % en peso de LLA; ca. 0,6 % en peso de LLA, 1 % en peso de LLA y 3,8 % en peso de LLA hasta 28 dfas despues de la implantacion. Para stents con 0,4 % en peso de LLA y ca. 0,6 % no se observaron fracturas en 28 dfas despues de la implantacion. Para stents con 1 % en peso de LLA se observaron fracturas en 28 dfas despues de la implantacion. Para stents con 3,8 % en peso de LLA existieron fracturas significativas a solo 7 dfas y el stent se rompio en pedazos despues de 28 dfas.

[0057] El inventor observo que la formacion de un tubo de PLLA que pretendfa tener entre 0,05 - 0,5 % en peso de LLA mediante la mezcla mecanica de la cantidad necesaria de LLA en PLLA no daba como resultado tubos con una mezcla uniforme de LLA. Se observaron grandes variaciones en la concentracion de LLA entre stents formados a partir de tubos de este modo.

[0058] En algunas formas de realizacion, el LLA puede mezclarse con PLLA utilizando una combinacion de solventes. La combinacion de solventes puede incluir una mezcla madre de la mezcla de PLLA y LLA con concentraciones de LLA mayores que la concentracion objetivo. La mezcla madre se realiza mediante la disolucion de LLA y PLLA en un solvente tal como cloroformo. El cloroformo se evapora para formar la mezcla madre que es una mezcla uniforme de PLLA y LLA. A continuacion, se mezcla la mezcla madre mediante procesamiento por fundicion, tal como en un extrusor, con una cantidad suficiente de PLLA con el fin de obtener la concentracion de LLA objetivo. El metodo se ilustra mediante el siguiente ejemplo:

Etapa 1: Disolver 2 g de monomero LLA y 8 g de PLLA en 400 ml cloroformo

Etapa 2: Evaporar el cloroformo para forma una mezcla uniforme de PLLA y LLA con 25 % en peso de LLA. Etapa 3: Mezclar 25 % en peso de mezcla LLA en el extrusor con 390 g de PLLA para obtener 0,5 % en peso de LLA en PLLA.

[0059] En otras formas de realizacion, el LLA puede mezclarse con PLLA utilizando un revestimiento por pulverizacion. El revestimiento por pulverizacion puede incluir la preparacion de una mezcla uniforme de LLA en PLLA que incluye la disolucion de LLA en un solvente tal como metanol para formar una solucion y pulverizar la solucion sobre granulos de PLLA. Se extrae el solvente y deja el LLA depositado sobre los granulos de PLLA. Los granulos de PLLA se procesan por fundicion, en un extrusor, por ejemplo, para formar tubos con la concentracion objetivo de LLA en PLLA. El metodo se ilustra mediante el siguiente ejemplo:

Etapa 1: Disolver 5 g de LLA en 100 ml de metanol anhidro para formar la solucion.

Etapa 2: Pulverizar la solucion sobre 1 kg de granulos de PLLA y agitar. Etapa 3: Colocar los granulos en una estufa de vacfo para eliminar el solvente.

Etapa 4: Colocar los granulos en un extrusor y formar tubo con 0,5 % en peso de LLA.

[0060] Con bajas concentraciones de LLA (p. ej., inferior a 1 % en peso), la mezcla por fundicion puede tener como resultado una mezcla no uniforme de monomero LLA y polfmero PLLA. De forma espedfica, tiene lugar la separacion de fases de LLA de PLLA y ha sido observada por los inventores. La separacion de fases se debe

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

probablemente a la amplia variacion de densidad entre el monomero LLA y PLLA. La distribucion no uniforme puede tener como resultado variaciones en la velocidad de degradacion de los productos finales realizados a partir de PLLA.

[0061] Para abordar esto, las formas de realizacion adicionales sobre la realizacion de un material PLLA con contenido de monomero LLA para realizar un stent u otro dispositivo medico incluyen el control de las condiciones de polimerizacion durante la smtesis de PLLA, las condiciones posteriores al procesamiento o ambas. Tales formas de realizacion pueden proporcionar granulos de PLLA para procesarse en un stent con monomero LLA distribuido uniformemente tanto con concentraciones bajas como altas de LLA, es decir, desde 0,01 % en peso a 5 % en peso.

[0062] En la smtesis de material polfmero PLLA de clasificacion medica convencional, obtener resina PLLA de alta pureza con un contenido de monomero LLA muy bajo es un objetivo basico o requisito. La polimerizacion se lleva a cabo con el objetivo de minimizar el contenido de monomero LLA en el producto final puesto que se cree normalmente que una gran cantidad de monomeros puede provocar irritacion in vivo para algunas aplicaciones. Asimismo, es de sentido comun que cualquier impureza puede complicar los procesos posteriores dependiendo de las aplicaciones. La temperatura de polimerizacion y el tiempo de reaccion son dos variables del proceso de polimerizacion que influyen de forma significativa en la conversion de LLA a PLLA y, por tanto, en el contenido de LLA en un producto PLLa.

[0063] Un ejemplo de smtesis de PLLA es la polimerizacion por apertura de anillo de L-lactido en la fase en masa con octoato de estano (estano(N1 2- etilhexanoato) como catalizador. (S. Hyon et al., Biomaterials 16 (1997) 1503-1508) Hyon et al. han presentado la conversion del monomero de PLLA en funcion del tiempo de las polimerizaciones llevadas a cabo sobre un intervalo de temperatura de 120 °C a 220 °C. La fig. 4 (fig. 4 de Hyon et al.) representa la dependencia de la conversion del monomero segun el tiempo de reaccion de la polimerizacion en masa de L-lactido a diferentes temperaturas (catalizador = 0,05% en peso). La fig. muestra que la conversion del monomero LLA al PLLA resultante aumenta con el tiempo en una etapa inicial de polimerizacion en todas las temperaturas. En esta etapa inicial, la conversion de los polfmeros resultantes muestra un aumento casi lineal hasta la conversion del monomero de aproximadamente 80 %. En etapas posteriores, o tiempos de reaccion mayores, existe una disminucion gradual en la conversion del monomero que se vuelve mas pronunciada con temperaturas mas altas, es decir, por encima de 180 °C.

[0064] Con el fin de cumplir el requisito de bajo contenido de monomero LLA, la polimerizacion se lleva a cabo de forma convencional a temperaturas relativamente bajas (inferiores a 180 °C, preferiblemente 140-160 °C) con tiempos de reaccion cortos (inferiores a 16 h). Las temperaturas inferiores y los tiempos de reaccion cortos reducen o impiden la despolimerizacion que regenera los monomeros. A veces la temperatura de reaccion en una etapa de polimerizacion posterior se reduce para eliminar cualquier despolimerizacion.

[0065] En general, las temperaturas de polimerizacion de PLLA se encuentran entre 120-180 °C preferiblemente, 140-160 °C. El peso molecular del producto tambien se ve afectado por la temperatura y el tiempo de reaccion, pero tambien se controla mediante una relacion monomero/iniciador. Los iniciadores tfpicos son alcoholes como dodecanol o hexanol. Con el fin de obtener un producto PLLA con un peso molecular medio en peso entre un intervalo de 200 a 600 kg/mol, se puede utilizar una relacion molar monomero/iniciador de aproximadamente 1500:1 a 4000:1 (molar). De forma adicional, se utiliza una relacion de peso monomero/catalizador de entre 1000:1 a 2000:1 (peso). Despues de la polimerizacion, el producto final se corta en pequenos granulos, por ejemplo, un granulo puede ser aproximadamente 0,1 g.

[0066] De forma adicional, se reduce el contenido de monomero residual sometiendo al polfmero a un procesamiento posterior que extrae el monomero del polfmero sintetizado. Existen diferentes metodos utilizados para la extraccion de monomero en el procesamiento posterior tal como extraccion por solvente, extraccion por CO2 supercntico y extraccion al vado/a alta temperatura. En la extraccion por solvente, el polfmero se impregna en un solvente para el monomero que es una sustancia no solvente para el polfmero. En la extraccion por CO2, el material PLLA se expone a dioxido de carbono supercntico que extrae el monomero LLA del material. En la extraccion al vado/a alta temperatura, se expone una muestra de PLLA a temperaturas que vanan entre 140160 °C con presiones muy bajas, inferiores a 0,1 atm. Existen diferentes variables del proceso en cada uno de estos procesos que influyen en el grado de extraccion de monomero. Sin embargo, la variable primaria es el tiempo de exposicion al proceso. Cuanto mayor sea la exposicion, mas alta sera la eliminacion del monomero.

[0067] Entre los solventes de extraccion para extraer LLA de PLLA se incluyen metanol, etanol, etc., que son solventes para LLA pero no solventes o poco solventes para PLLA. La cantidad extrafda va en funcion del tiempo de impregnacion en el solvente. Tiempos de impregnacion diferentes tienen como resultado productos finales con contenido de monomero diferente. Cuanto mayor sea el tiempo de impregnacion, mayor sera la eliminacion del monomero e inferior el contenido de monomero del producto resultante. Debido al tamano pequeno de los granulos, la extraccion tiene como resultado un contenido uniforme de monomero en el granulo. Como ejemplo, para una concentracion de monomero LLA inicial de 5 % en peso, el tiempo de exposicion necesario para

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

conseguir una concentracion de monomero objetivo inferior a 0,1 % en solventes tal como metanol puede ser al menos 24 h.

[0068] Por lo tanto, de forma convencional, la polimerizacion se lleva a cabo para obtener como resultado un producto con un contenido de monomero tan bajo como sea posible. De forma adicional, la extraccion de monomero se aplica convencionalmente para extraer todo el monomero de un polfmero o tanto como sea posible.

[0069] En los diferentes aspectos expuestos, la polimerizacion, sola o junto con la extraccion en un procesamiento posterior, se lleva a cabo para obtener como resultado deliberadamente un material de polfmero PLLA con un contenido de monomero LLA superior al recomendable convencionalmente con el objeto de proporcionar o controlar la tasa de degradacion de un stent realizado a partir de material PLLA. De forma adicional, la extraccion de monomero en el procesamiento posterior puede aplicarse ya sea de forma unica o junto con la polimerizacion con el fin de proporcionar un producto PLLA con tal contenido de monomero. En algunas formas de realizacion, la concentracion de monomero LLA objetivo que resulta de la polimerizacion, el procesamiento posterior o ambos se encuentra entre 0,01 y 2 % en peso, 0,05 y 2% en peso, 0,05 y 1 % en peso, o 0,5 y 2 % en peso.

[0070] En otras formas de realizacion, la concentracion de monomero LLA objetivo es inferior a 2% en peso, inferior a 1 % en peso, inferior a 0,9 % en peso, inferior a 0,7 % en peso, inferior a 0,5 % en peso, inferior a 0,4 % en peso, inferior a 0,3 % en peso, inferior a 0,2 % en peso o inferior a 0,1 % en peso de monomero LLA. En formas de realizacion adicionales, la concentracion de monomero LLA objetivo es 1 % en peso de LLA, 1-2 % en peso de LLA, 2-3 % en peso de LLA.

[0071] En determinadas formas de realizacion de la invencion, el contenido objetivo de LLA del producto PLLA se controla a traves del control del procesamiento posterior. En concreto, el contenido de monomero LLA se controla a traves del tiempo de exposicion de los granulos de PLLA en un proceso tal como la extraccion por solvente, extraccion por CO2 supercntico, o extraccion al vado/a alta temperatura. Para la extraccion por solvente, el tiempo de exposicion se corresponde con el tiempo que los granulos de PLLA se impregnan en el solvente de extraccion. Para la extraccion por CO2 supercntico, el tiempo de exposicion se corresponde con el tiempo de exposicion de los granulos de PLLA a CO2 supercntico en las condiciones de extraccion. Para la extraccion al vado/a alta temperatura, el tiempo de exposicion se corresponde con el tiempo de exposicion de los granulos de PLLA a condiciones de extraccion al vado/a alta temperatura.

[0072] En estas formas de realizacion, se obtiene un material de polfmero PLLA que presenta un contenido de monomero LLA relativamente alto. El contenido de LLA puede ser superior a 4 % en peso, o superior a 5 % en peso de LLA. El PLLA esta expuesto a condiciones de extraccion durante un tiempo de exposicion objetivo durante el cual se extrae LLA del PLLA y, a continuacion, se finaliza la extraccion. La finalizacion de la extraccion puede corresponderse con la extraccion de PLLA del solvente o de la camara de extraccion o con el cambio de las condiciones de una camara de extraccion a condiciones que no extraen LLA. En otras formas de realizacion, la extraccion puede llevarse a cabo en etapas en las que las extraccion puede finalizarse antes de alcanzar un contenido de LLA objetivo y, a continuacion, exponerse una o mas veces adicionales hasta que se alcance un contenido de LLA objetivo.

[0073] Una vez se ha completado la extraccion, el PLLA presenta un contenido de LLA objetivo debido a la extraccion de LLA a partir de la exposicion. El tiempo de exposicion objetivo es el tiempo de exposicion que da como resultado un contenido de monomero LLA objetivo, cuyos intervalos se presentan anteriormente, en el material de polfmero PLLA. El tiempo de exposicion objetivo puede determinarse a partir de la exposicion de una pluralidad de muestras PLLA con diferentes tiempos de exposicion. Por ejemplo, se puede seleccionar un tiempo de exposicion inicial para una muestra y, a continuacion, se pueden exponer muestras adicionales a tiempos de exposicion progresivamente mayores hasta que se alcance una exposicion que proporcione un contenido de monomero LLA objetivo.

[0074] En formas de realizacion adicionales, se obtiene un material de PLLA con el contenido de LLA objetivo a traves del control de las condiciones de la extraccion de monomero en el procesamiento posterior junto con el control de la polimerizacion. En tales formas de realizacion, se prepara primero un material de polfmero PLLA con un contenido de monomero relativamente alto mediante el control de las condiciones de polimerizacion. El material de polfmero PLLA hace referencia a polfmero PLLA, monomero LLA y otras impurezas o residuo.

[0075] La realizacion de un material de polfmero PLLA a partir de la polimerizacion con tal contenido de monomero LLA puede conseguirse con diferentes combinaciones de tiempos de reaccion y temperaturas. El material de polfmero PLLA puede realizarse con un contenido de monomero LLA, por ejemplo, superior a 4 % en peso o superior a 5 % en peso de LLA. En una forma de realizacion, el contenido de monomero LLA relativamente alto puede conseguirse con una temperatura de reaccion relativamente baja y un tiempo de reaccion corto. En otra forma de realizacion, el contenido de monomero LLA relativamente alto puede

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

conseguirse con una temperatura de reaccion alta y tiempo de reaccion relativamente largo. En la tercera forma de realizacion, el contenido de monomero LLA relativamente alto puede conseguirse en dos etapas. Durante una primera etapa donde se consigue un consumo alto de LLA con una temperatura de reaccion relativamente baja y un tiempo de reaccion bastante largo y, a continuacion, se aumenta la temperatura de reaccion con una etapa de polimerizacion tardfa y se prolonga lo suficiente el tiempo de reaccion con el fin de obtener un contenido de monomero LLA deseado. Por ejemplo, la temperatura de reaccion puede ser inferior a 160 °C durante una primera etapa con un tiempo de reaccion inferior a 20 h. El contenido de monomero LLA al final de esta primera etapa puede ser inferior a 1 %, inferior a 0,5 % o inferior a 0,1 %. A continuacion, la primera etapa va seguida de una segunda etapa con una temperatura superior a 180 °C o 180-200 °C y un tiempo de reaccion de mas de 4 h. El contenido de monomero LLA del material de polfmero PLLA al final de la segunda etapa puede ser superior al 4 % en peso, superior al 5 % en peso, 5-7 % en peso, 7-10 % en peso o superior a 10 % en peso.

[0076] El material de polfmero PLLA al final de la segunda etapa con el contenido de monomero relativamente alto puede estar sujeto a una extraccion en un procesamiento posterior con el fin de reducir el contenido de LLA a un contenido de monomero LLA objetivo. El contenido de monomero LLA puede reducirse mediante la extraccion de cualquier valor de los intervalos de contenido de LLA objetivo expuestos, o cualquier valor entre 100 ppm y 5 % en peso.

[0077] En formas de realizacion adicionales, se puede realizar un material de polfmero PLLA con el contenido de LLA objetivo mediante un esquema de polimerizacion que incluye dos etapas. En la primera etapa, la polimerizacion presenta una conversion relativamente alta que tiene como resultado un material PLLA con un contenido de monomero LLA relativamente bajo. El contenido de monomero LLA relativamente bajo puede ser inferior a los intervalos de contenido de monomero LLA objetivo expuestos o dentro de tales intervalos. En la segunda etapa, se aumenta la temperatura de reaccion para provocar la despolimerizacion que aumenta el contenido de monomero LLA a un contenido de monomero LLA objetivo.

[0078] Por ejemplo, la conversion de la polimerizacion de la primera etapa puede ser superior al 98 %, 99 % o 99,5 %. El contenido de monomero LLA al final de la primera etapa puede ser inferior a 2 %, 1 % o 0,5 %. En la segunda etapa, la despolimerizacion hace que el contenido de monomero LLA aumente a cualquier intervalo o cualquier valor en los intervalos expuestos del contenido de monomero LLA objetivo.

[0079] A continuacion, puede utilizarse el material PLLA resultante de la etapa de despolimerizacion para fabricar un stent sin ningun proceso de extraccion en un procesamiento posterior con el fin de disminuir el contenido de monomero LLA. De forma opcional, la extraccion en el procesamiento posterior puede llevarse a cabo sobre el material PLLA para reducir aun mas el contenido de monomero LLA hasta un contenido de monomero LLA objetivo inferior.

[0080] En la primera etapa, la polimerizacion que consigue la conversion alta puede conseguirse mediante una variedad de combinaciones de temperatura y tiempos de reaccion. La polimerizacion puede llevarse a cabo a una temperatura o temperaturas entre 120-160 °C, 125-150 °C o 140-150 °C. El tiempo de reaccion es suficiente para proporcionar la conversion alta que se recomienda, por ejemplo, el tiempo de reaccion puede ser superior a 10 h, 15 h, 20 h o mas de 20 h. Estos intervalos del tiempo de reaccion pueden corresponderse con cualquiera de los intervalos de temperatura anteriores. La temperatura de reaccion para la segunda etapa puede ser superior a 180 °C, 180-200 °C o superior a 200 °C. La temperatura de reaccion es suficiente para aumentar el contenido de monomero LLA hasta un contenido de monomero LLA objetivo. Por ejemplo, el tiempo de reaccion puede ser inferior a 6 h, inferior a 1 h, 1-2 h, 2-3 h, 3-4 h o 4-6 h.

[0081] En formas de realizacion adicionales, se puede realizar un material PLLA con un contenido de monomero LLA objetivo mediante una reaccion de polimerizacion llevada a cabo con una temperatura de reaccion elegida durante un tiempo de reaccion elegido para proporcionar el material PLLA con el contenido de LLA objetivo. En esta forma de realizacion, la reaccion de polimerizacion proporciona el material PLLA sin una extraccion adicional posterior al procesamiento del monomero LLA. De forma opcional, la extraccion en un procesamiento posterior puede llevarse a cabo sobre el material PLLA para reducir aun mas el contenido de monomero LLA hasta un contenido de monomero LLA objetivo inferior. Las formas de realizacion incluyen cualquier temperatura entre 120-180 °C y cualquier tiempo de reaccion entre 1 h y 100 h y cualquier combinacion de estas temperaturas y tiempos de reaccion que proporcione un material de polfmero PLLA con cualquiera de los intervalos y valores dentro de tales intervalos del contenido de monomero LLA objetivo expuesto.

[0082] La temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion elegidos que proporcionan un contenido de monomero LLA objetivo pueden determinarse al menos de dos formas. Una forma es fijando una temperatura de reaccion y llevando a cabo la reaccion de polimerizacion con diferentes tiempos de reaccion para determinar el tiempo de reaccion que proporciona el contenido de monomero LLA objetivo con la temperatura de reaccion elegida. Por ejemplo, un contenido de monomero LLA objetivo puede ser 0,5 % en peso y una temperatura de reaccion elegida puede ser 140 °C. A continuacion, puede llevarse a cabo la reaccion de polimerizacion durante tiempos de reaccion de entre al menos 6 h y 30 h. El tiempo de reaccion elegido es el que se corresponde con el

tiempo de reaccion que proporciona el contenido de monomero LLA objetivo de 0,5 % en peso.

[0083] Otra forma de determinar la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion elegidos que proporcionan un contenido de monomero LLA objetivo es fijando un tiempo de reaccion y llevando a cabo la reaccion de 5 polimerizacion con diferentes temperaturas de reaccion con el fin de determinar la temperatura de reaccion que proporciona el contenido de monomero LLA en el tiempo de reaccion elegido. Por ejemplo, un contenido de monomero LLA objetivo puede ser 0,5 % en peso y un tiempo de reaccion elegido puede estar alrededor de las 20 h. A continuacion, puede llevarse a cabo la reaccion de polimerizacion para temperaturas de reaccion entre al menos 120 y 170 °C. La temperatura de reaccion elegida es la que se corresponde con la temperatura de 10 reaccion que proporciona el contenido de monomero LLA objetivo de 0,5 % en peso. Si el tiempo de reaccion es demasiado corto, puede no proporcionar el contenido de monomero LLA objetivo (vease la fig. 4). De forma adicional, existe un lfmite inferior del contenido de LLA con temperaturas superiores debido a la despolimerizacion (vease la fig. 4).

15

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

REIVINDICACIONES

1. Metodo para fabricar un stent que comprende:

la realizacion de material de poUmero PLLA con una reaccion de polimerizacion de monomeros LLA, donde el material de polfmero PLLA presenta un contenido de monomero LLA superior al 4 % en peso; el procesamiento del material de polfmero PLLA para reducir el contenido de monomero LLA a 0,01-2 % en peso; y la realizacion de un cuerpo de stent polimerico a partir del material de polfmero PLLA procesado;

donde la realizacion del material de polfmero PLLA con la reaccion de polimerizacion comprende:

la ejecucion de la reaccion de polimerizacion a una temperatura de reaccion inferior a 160 °C durante un primer periodo de tiempo seguido de,

la ejecucion de la reaccion de polimerizacion a una temperatura entre 180-200 °C con el fin de obtener el material de polfmero PLLA con el contenido de monomero LLA superior al 4 % en peso.
2. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la temperatura de la reaccion de polimerizacion se regula para obtener el contenido de monomero superior al 4 % en peso.
3. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el procesamiento comprende el tratamiento del PLLA sintetizado con un solvente que reduce el contenido de monomero.
4. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el procesamiento comprende un proceso de extraccion por solvente lfquido, donde la exposicion del material de polfmero PLLa extrae el monomero LLA del material.
5. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el procesamiento se elige extraccion por CO2 supercntico y extraccion al vado/a alta temperatura.
6. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el material PLLA procesado monomero LLA de 0,01-1 % en peso.
7. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el material PLLA procesado monomero LLA de 0,01-0,5 % en peso.
8. Metodo para fabricar un stent que comprende:

la realizacion de un material de polfmero PLLA con una reaccion de polimerizacion de monomero LLA, donde el material de polfmero PLLA presenta un contenido de monomero LLA inferior al 0,5 % en peso; el aumento de la temperatura de reaccion del material de polfmero PLLA para provocar la despolimerizacion que aumenta el contenido de monomero hasta un contenido de monomero LLA objetivo de 0,01 a 2 % en peso del PLLA; y

la realizacion de un cuerpo de stent a partir del material de polfmero PLLA con el contenido de monomero aumentado.
9. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, donde se aumenta la temperatura hasta una temperatura objetivo y el tiempo de reaccion se regula para obtener el contenido de monomero objetivo.
10. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, donde se aumenta la temperatura de reaccion de una temperatura con un intervalo de 120-140 °C a una temperatura con un intervalo por encima de 180 °C.
11. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, donde se aumenta el contenido de monomero hasta el contenido de monomero LLA objetivo de 0,05 a 1 % en peso de PLLA.

del grupo consistente en presenta un contenido de presenta un contenido de