ES2626604T3

ES2626604T3 - Estent biodegradable con velocidad de degradación ajustable

Info

Publication number: ES2626604T3
Application number: ES15162569.6T
Authority: ES
Inventors: Yunbing Wang; James Oberhauser; Xiao MA
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-14
Publication date: 2017-07-25
Anticipated expiration: 2030-07-14
Also published as: JP2012533408A; JP5735505B2; JP6017617B2; EP2949351A1; HUE025457T2; EP2456480B1; PT2456480E; CY1116668T1; SI2456480T1; PL2456480T3; WO2011011242A3; US9889238B2; ES2546097T3; HK1216303A1; JP2015154957A; EP2456480A2; WO2011011242A2; EP2456480B2; EP2949351B1; US20110022155A1

Abstract

Un estent para mantener despejada y tratar una sección enferma de un vaso sanguíneo, que comprende: un armazón polimérico que comprende poli(L-lactida) y entre el 0,05 y el 1,0 % en peso de monómero de L-lactida mezclado, dispersado o disuelto dentro del armazón, en donde la cristalinidad del armazón varía entre el 20-50 %, en donde el peso molecular medio en número del armazón varía entre 60.000 y 300.000 g/mol, en relación con los estándares de poliestireno, y en donde el armazón está compuesto de un patrón de puntales, incluyendo el patrón puntales de enlace y una pluralidad de anillos cilíndricos conectados por los puntales de enlace.

Description

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DESCRIPCION

Estent biodegradable con velocidad de degradacion ajustable.

Antecedentes de la invencion Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a metodos de tratamiento de vasos sangufneos con dispositivos medicos polimericos bioabsorbibles, en concreto a estents.

Descripcion del estado de la tecnica

La presente invencion se refiere a endoprotesis radialmente expandibles, que se adaptan para implantarse en una luz corporal. Una “endoprotesis” corresponde a un dispositivo artificial que se coloca en el interior del cuerpo. Una “luz” se refiere a una cavidad de un organo tubular como, por ejemplo, un vaso sangumeo. Un estent es un ejemplo de una endoprotesis de este tipo. Los estents son dispositivos por lo general de forma cilfndrica que sirven para mantener abierto y, a veces, expandir un segmento de un vaso sangufneo u otra luz anatomica como los tractos urinarios y los conductos biliares. A menudo, los estents se utilizan en el tratamiento de la estenosis aterosclerotica en los vasos sangufneos. “Estenosis” se refiere al estrechamiento o constriccion de un conducto u orificio del cuerpo. En dichos tratamientos, los estents refuerzan los vasos del cuerpo y previenen la reestenosis tras una angioplastia en el sistema vascular. “Reestenosis” se refiere a la reaparicion de la estenosis en un vaso sangufneo o valvula cardiaca despues de haber sido tratado (por ejemplo, mediante angioplastia con balon, implantacion de estents o valvuloplastia) con un resultado satisfactorio evidente.

Normalmente, los estents estan compuestos de un armazon que incluye un patron o red de elementos estructurales interconectados o puntales, formado a partir de alambres, tubos o laminas de material enrolladas de forma cilfndrica. Este armazon recibe dicho nombre porque mantiene abierta ffsicamente y, si se desea, expande la pared del conducto. Normalmente, los estents pueden comprimirse o engastarse en un cateter para poder liberarse y desplegarse en una zona de tratamiento.

La liberacion incluye la insercion del estent a traves de pequenas luces utilizando un cateter y su transporte a la zona de tratamiento. El despliegue incluye la expansion del estent a un diametro mayor una vez que se encuentra en el lugar deseado. La intervencion mecanica con estents ha reducido la tasa de reestenosis en comparacion con la angioplastia con balon. No obstante, la reestenosis sigue siendo un problema importante. Cuando la reestenosis se produce en el segmento con estent, su tratamiento puede suponer un reto, puesto que las opciones clfnicas son mas limitadas que para aquellas lesiones que unicamente se trataron con un balon.

Los estents no solo se usan para la intervencion mecanica, sino tambien como vehfculos para proporcionar terapia biologica. La terapia biologica usa estents liberadores de farmacos para administrar localmente una sustancia terapeutica. La sustancia terapeutica tambien puede mitigar una respuesta biologica adversa ante la presencia del estent. Unas concentraciones eficaces en la zona tratada exigen una administracion sistemica de farmacos, que a menudo produce efectos secundarios adversos o incluso toxicos. La liberacion local es un metodo de tratamiento preferido porque administra niveles de medicacion totales menores que los metodos sistemicos, pero concentra el farmaco en una zona especffica. Por tanto, la liberacion local produce menos efectos secundarios y consigue mejores resultados.

Puede fabricarse un estent liberador de farmacos revistiendo la superficie de un armazon metalico o polimerico de un portador polimerico que incluye un agente o farmaco activo o bioactivo. El armazon polimerico tambien puede actuar como portador de un agente o farmaco activo.

El estent debe ser capaz de cumplir un numero de requisitos de caracter mecanico. El estent debe poseer suficiente resistencia radial para poder resistir las cargas estructurales, en concreto, fuerzas de compresion radiales, a las que es sometido el estent al soportar las paredes de un vaso. Una vez que se expande, el estent debe proporcionar correctamente soporte luminal durante un tiempo necesario para el tratamiento a pesar de las diversas fuerzas que puedan ejercerse sobre el mismo, lo que incluye la carga cfclica inducida por los latidos del corazon. Asimismo, el estent debe poseer suficiente flexibilidad con una cierta resistencia a la fractura.

Los estents fabricados de materiales bioestables o no erosionables, tales como metales, se han convertido en el tratamiento de referencia para la intervencion coronaria percutanea (ICP) asf como en aplicaciones perifericas como, por ejemplo, la arteria femoral superficial (AFS), porque se ha demostrado que dichos estents son capaces de prevenir reestenosis y retrocesos tempranos y posteriores.

Para efectuar la curacion de un vaso sangufneo enfermo, la presencia del estent solo es necesaria durante un periodo limitado de tiempo. Existen determinadas desventajas para la presencia de un implante permanente en un vaso, tales como la distensibilidad desigual entre el estent y el vaso, y el riesgo de sufrir episodios embolicos.

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Para paliar dichas desventajas, el estent puede fabricarse de materiales que se erosionen o desintegren mediante la exposicion a condiciones en el interior del cuerpo. Por tanto, las partes erosionables del estent pueden desaparecer de la region del implante despues de que termine el tratamiento, dejando un vaso curado. Los estents fabricados de materiales biodegradables, bioabsorbibles y/o bioerosionables, tales como polfmeros bioabsorbibles, pueden disenarse para que se erosionen por completo despues de finalizada la necesidad clfnica de los mismos.

Al igual que un estent permanente, un estent biodegradable debe cumplir unos requisitos de caracter mecanico dependientes del tiempo. Por ejemplo, debe proporcionar el paso libre durante un periodo mfnimo de tiempo. Sin embargo, tambien es importante que un estent biodegradable se degrade por completo de la zona del implante en un periodo determinado de tiempo. Puede que un material biodegradable que pueda cumplir los requisitos mecanicos no posea el tiempo de degradacion necesario o deseado. Asimismo, el tiempo de degradacion necesario o deseado varfa entre tipos de aplicaciones, es decir, coronarias o perifericas.

El documento EP 1 184 008 desvela: un estent para tratar una seccion enferma de un vaso sangufneo, que comprende: un armazon polimerico que consiste en poli(L-lactida), en donde la cristalinidad de la poli(L-lactida) varfa entre 15-60 % y donde el peso molecular medio en peso de la poli(L-lactida) varfa entre 70.000 y 400.000.

Sumario de la invencion

La presente invencion esta orientada a un estent para mantener despejada y tratar una seccion enferma de un vaso sangufneo, que comprende: un armazon polimerico que comprende poli(L-lactida) y entre el 0,05 % en peso y 1,0 % en peso de monomero de L-lactida mezclado, dispersado o disuelto dentro del armazon, en donde la cristalinidad del armazon varfa entre el 20-50 %, donde el peso molecular medio en numero del armazon varfa entre 60.000 y 300.000 g/mol, en relacion con los estandares de poliestireno, y en donde el armazon esta compuesto de un patron de puntales, incluyendo el patron puntales de enlace y una pluralidad de anillos cilfndricos conectados por los puntales de enlace.

El estent de acuerdo con la invencion puede utilizarse en un metodo de tratamiento de una seccion enferma de un vaso sangufneo, que comprende: el despliegue de un estent de acuerdo con la invencion en una seccion enferma de un vaso sangufneo, en donde el estent soporta la pared del vaso en, o cerca de, un diametro de despliegue durante un periodo de soporte que va seguido de una reduccion de la resistencia radial del estent de modo que el estent sea incapaz de soportar la pared del vaso, en donde el armazon se rompe y es absorbido por completo en el cuerpo humano.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 representa un estent a modo de ejemplo.

La Figura 2 representa un grafico del comportamiento de degradacion in vitro de un estent de PLLA con diferentes concentraciones de monomero de L-lactida.

La Figura 3 representa un grafico de constantes de velocidad de degradacion frente a una concentracion de monomero de L-lactida basado en los datos de la Figura 2.

Descripcion detallada de la invencion

Las arterias coronarias se refieren por lo general a arterias que se ramifican de la aorta para suministrar sangre oxigenada al musculo cardiaco. Las arterias perifericas se refieren por lo general a vasos sangufneos fuera del corazon y del cerebro.

Tanto en la enfermedad arterial coronaria como en la enfermedad arterial periferica, las arterias se endurecen y se estrechan o se vuelven estenoticas y restringen el flujo sangufneo. En el caso de las arterias coronarias, se restringe el flujo sangufneo al corazon, mientras que en las arterias perifericas se restringe el flujo sangufneo que se dirige a los rinones, el estomago, los brazos, las piernas y los pies. El estrechamiento viene provocado por una acumulacion de colesterol y otro material, llamado placa, en las paredes internas del vaso. Dichas partes estrechadas o estenoticas suelen denominarse lesiones. La enfermedad arterial tambien incluye la reaparicion de la estenosis o la reestenosis que se produce tras un tratamiento de angioplastia. Aunque probablemente existen diversos mecanismos que causan reestenosis de las arterias, uno importante es la respuesta inflamatoria, que ocasiona la proliferacion de tejidos alrededor de una zona de angioplastia. La respuesta inflamatoria puede estar provocada por la expansion del balon usado para abrir el vaso o, si se coloca un estent, por el material ajeno del propio estent.

Las realizaciones de la presente invencion son de aplicacion para el tratamiento de la enfermedad coronaria y periferica en arterias coronarias y diversos vasos perifericos, entre los que se incluye la arteria femoral superficial, la arteria ilfaca y la arteria carotida. Las realizaciones tambien son de aplicacion a diversos tipos de estent, tales como los estents autoexpandibles y los estents expandibles por balon. Las realizaciones tambien son de aplicacion a diversos disenos de estent, entre los que se incluyen estructuras de armazon formadas a

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partir de tubos, estructuras de alambre y estructuras de malla tejida.

En realizaciones de la presente invencion, un estent incluye una pluralidad de anillos cilfndricos conectados o acoplados con elementos de enlace. Cuando se despliegan en una seccion de un vaso, los anillos cilfndricos resisten cargas y soportan la pared del vaso en un diametro expandido o un intervalo de diametro debido a fuerzas cfclicas en el vaso. La resistencia de carga se refiere a soportar la carga impuesta por fuerzas radiales dirigidas hacia dentro. Los elementos estructurales, tales como los elementos de enlace o puntales, no resisten cargas, y sirven para mantener la conectividad entre los anillos. Por ejemplo, un estent puede incluir un armazon compuesto de un patron o red de elementos estructurales interconectados o puntales.

La Figura 1 representa una vista de un estent 100 a modo de ejemplo. En algunas realizaciones, un estent puede incluir un cuerpo, esqueleto o armazon que tenga un patron o red de elementos estructurales interconectados 105. Puede que el estent 100 se forme a partir de un tubo (no mostrado). La Figura 1 ilustra caracterfsticas que son tfpicas de muchos patrones de estent, incluidos anillos cilfndricos 107 conectados por medio de elementos de enlace 110. Como se ha mencionado anteriormente, los anillos cilfndricos resisten cargas en el sentido de que proporcionan fuerza en direccion radial para soportar las paredes de un vaso. Los elementos de enlace sirven por lo general para mantener unidos los anillos cilfndricos.

El patron estructural de la Figura 1 es meramente a modo de ejemplo y sirve para ilustrar la estructura basica y las caracterfsticas de un patron de estent. Un estent como el estent 100 puede fabricarse a partir de un tubo polimerico o una lamina enrollando y uniendo la lamina para formar el tubo. Puede formarse un tubo o lamina mediante extrusion o moldeado por inyeccion. Un patron de estent, tal como el mostrado en la Figura 1, puede formarse sobre un tubo o lamina con una tecnica como el corte por laser o el grabado qufmico. El estent puede engastarse despues en un balon o cateter para su liberacion en una luz corporal.

El mecanismo predominante de degradacion de un polfmero biodegradable es la hidrolisis qufmica de la cadena principal hidrolfticamente inestable. En un polfmero de erosion en masa, el polfmero se degrada qufmicamente y se pierde material de todo el volumen del polfmero. Conforme el polfmero se degrada, disminuye el peso molecular. La reduccion de peso molecular viene seguida de una reduccion de las propiedades mecanicas, y despues de erosion o perdida de masa. La disminucion de las propiedades mecanicas finalmente da lugar a una perdida de integridad mecanica, demostrada por la fragmentacion del dispositivo. Se produce un ataque enzimatico y la metabolizacion de los fragmentos, lo que da lugar a una perdida rapida de masa del polfmero.

El tratamiento de la enfermedad arterial con un estent de la presente invencion presenta propiedades dependientes del tiempo una vez se implanta, que permiten el tratamiento y la curacion de una seccion enferma del vaso. En particular, el peso molecular, las propiedades mecanicas, la integridad mecanica y la masa cambian con el tiempo. Tras el despliegue en una arteria de una seccion enferma, el estent soporta la seccion en un diametro aumentado durante un periodo de tiempo. Debido a una disminucion del peso molecular, la resistencia radial se degrada hasta el punto de que el estent ya no puede soportar las paredes de la seccion del vaso. La “resistencia radial” de un estent se define como la presion a la que un estent experimenta una deformacion irreversible. La perdida de resistencia radial va seguida de una reduccion gradual de la integridad mecanica.

La integridad mecanica se refiere al tamano, la forma y la conectividad de los elementos estructurales del estent. Por ejemplo, la forma se refiere a la forma generalmente tubular del estent formada por los anillos de forma cilfndrica conectados mediante los elementos de enlace del patron. La integridad mecanica empieza a perderse cuando aparecen fracturas o se propagan por los elementos estructurales del estent debido a la degradacion qufmica (reduccion del peso molecular). Cuando hay una rotura o perdida de conectividad de los elementos estructurales, se produce una perdida adicional de la integridad mecanica.

La necesidad clfnica inicial de cualquier estent es que proporcione soporte mecanico para conservar el libre paso o mantener un vaso abierto en el diametro de despliegue o cerca del mismo. El paso despejado proporcionado por el estent permite que el segmento con estent del vaso experimente una remodelacion positiva en el diametro desplegado aumentado. Al mantener despejado el segmento con estent en esta etapa, el estent previene la remodelacion negativa. La remodelacion se refiere por lo general a cambios estructurales en la pared del vaso que mejoran su capacidad para resistir cargas de modo que la pared del vaso en la seccion con estent pueda mantener un diametro aumentado en ausencia del soporte del estent. Se necesita un periodo de paso libre para obtener una remodelacion positiva permanente.

Durante este periodo de tiempo, el estent inhibe o previene la funcion pulsatil natural del vaso. La estructura del estent evita el retroceso y mantiene una luz circular mientras que el vaso se remodela y se moldea hasta lograr el diametro del estent, lo que corresponde a una remodelacion positiva. Un retroceso temprano antes de que se produzca un modelado suficiente puede dar lugar a una remodelacion negativa, que se refiere a un moldeo del estent hasta un diametro significativamente inferior al diametro original del estent, por ejemplo, un 50 % o menos que el diametro de despliegue original.

Conforme se degrada el polfmero del estent, disminuye la resistencia radial del estent y la carga del vaso se

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transfiere gradualmente desde el estent a la pared del vaso remodelado. La remodelacion de la pared del vaso continua tras la perdida de resistencia radial del estent. Antes de que el estent pierda integridad mecanica, es conveniente que los elementos estructurales del estent se incorporen a la pared del vaso por medio de una capa endotelial. A continuacion, el estent se rompe, lo que permite la vasomocion. La pared del vaso continua remodelandose a medida que el vaso se mueve debido a la vasomocion. Finalmente, el estent se erosiona por completo, dejando un vaso curado con un diametro aumentado y que puede presentar una vasomocion igual o similar a una seccion de vaso sana.

La poli(L-lactida) (PLLA) resulta atractiva como material de estent debido a su resistencia relativamente alta y a una rigidez a la temperatura del cuerpo humano, alrededor de 37 °C. Al tener una temperatura de transicion vftrea de entre alrededor de 60 y 65 °C (Medical Plastics and Biomaterials Magazine, marzo de 1998), permanece inflexible y rfgida a la temperatura del cuerpo humano. Esta propiedad facilita la capacidad de un estent de mantener una luz en, o cerca de, un diametro desplegado sin que se produzca un retroceso significativo.

La PLLA presenta un tiempo de degradacion in vitro de hasta 3 anos (Medical Plastics and Biomaterials Magazine, marzo de 1998; Medical Device Manufacturing & Technology 2005). El tiempo de degradacion es el tiempo necesario para la perdida de masa completa de una construccion de polfmero, tal como un estent. El tiempo de degradacion in vivo es mas corto y depende del modelo animal. Ademas de un perfil de erosion, un estent de PLLA presenta perfiles asociados de peso molecular y de propiedad mecanica (por ejemplo, resistencia). Como se ha demostrado anteriormente, la dependencia del tiempo de las propiedades mecanicas y la integridad mecanica son importantes en el tratamiento de un vaso enfermo. Las propiedades de degradacion de la PLLA no coinciden por lo general con lo que se necesita o desea para una aplicacion de tratamiento concreta. Por ejemplo, es conveniente que un estent de PLLA tenga un tiempo de degradacion de aproximadamente dos anos (por ejemplo, de 22 a 26 meses) para una aplicacion vascular coronaria, de aproximadamente dieciocho meses (por ejemplo, 16-20 meses) para una aplicacion periferica (por ejemplo, arteria femoral superficial (AFS)) y menos de un ano para aplicaciones nasales. Para aplicaciones coronarias y perifericas, la resistencia radial deberfa mantenerse entre uno y seis meses, en donde mantener la resistencia radial se refiere a la capacidad del estent de mantener la seccion con estent a un diametro de al menos un 50 % del diametro desplegado original. Para aplicaciones coronarias y perifericas, el comienzo de la perdida de integridad mecanica no deberfa producirse hasta al menos entre 2 y 4 meses, donde el comienzo de la perdida de integridad mecanica corresponde a la rotura de los elementos estructurales.

Es conveniente adaptar un estent de PLLA a diversas aplicaciones, de modo que presente el comportamiento de degradacion apropiado a cada aplicacion, sin cambiar significativamente la composicion del estent. Las realizaciones de la presente invencion se refieren al ajuste del comportamiento de degradacion dependiente del tiempo de un estent de PLLA mediante la inclusion de un monomero de L-lactida (LLA) en un cuerpo de estent compuesto de PLLA.

Las realizaciones del estent pueden incluir un cuerpo o armazon que esta compuesto de PLLA con una pequena cantidad dirigida de monomero de LLA. El cuerpo puede estar compuesto de una cantidad dirigida de LLA y el resto del cuerpo puede ser 100 % PLLA. De manera adicional, el cuerpo puede estar hecho de la cantidad dirigida de LLA, componentes adicionales y el resto del cuerpo de 100 % PLLA. El cuerpo puede ser 95 % en peso o superior y el resto del cuerpo la cantidad dirigida de lLa y, opcionalmente, los componentes adicionales. Los componentes adicionales pueden ser farmacos, polfmeros o materiales de relleno, tales como partfculas bioceramicas. La presente invencion incluye realizaciones que excluyen componentes adicionales o que excluyen uno o mas de los componentes adicionales mencionados anteriormente.

En realizaciones adicionales, el cuerpo de estent de PLLA puede incluir, de manera adicional o alternativa, d- lactida, meso-lactida, glicolido, acido lactico o sus oligomeros con un Mn inferior a 1000 g/mol. La concentracion de estos monomeros adicionales puede ser la misma que la de los desvelados para L-lactida.

El estent puede incluir ademas un revestimiento sobre el cuerpo o armazon. En una realizacion, el revestimiento puede ser una mezcla de polfmero y farmaco. Por ejemplo, el revestimiento puede ser poli(DL-lactida) y el farmaco podrfa ser un antiproliferativo tal como everolimus. El revestimiento puede estar exento de monomero de LLA salvo la migracion o difusion accidental de LLA dentro del revestimiento.

Los oligomeros de PLLA de peso molecular bajo tambien pueden aumentar la velocidad de degradacion y ajustar en consecuencia el comportamiento de la degradacion. No obstante, el aumento se debe principalmente a grupos terminales acidos que actuan como catalizadores para aumentar la velocidad de degradacion del PLLA. De este modo, cuanto mayor sea el oligomero, mayor sera la fraccion de peso de oligomero en la PLLA que se necesita. Por tanto, se necesita una fraccion de peso de monomero de LLA mucho menor que la de un oligomero determinado para obtener un efecto similar al del oligomero. La fraccion de peso alta de oligomero puede repercutir de manera negativa en las propiedades mecanicas del estent.

Se desconoce el efecto cualitativo y preciso de los monomeros de LLA en PLLA en el comportamiento de

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degradacion. Por ejemplo, se desconoce la cantidad necesaria de monomero necesario para obtener el comportamiento de degradacion deseado. Ello puede atribuirse al menos parcialmente al hecho de que el comportamiento de degradacion de un estent hecho a partir de un poliester degradable semicristalino, tal como PLLA, es una funcion compleja de diversas propiedades del material y el cuerpo de estent. Estas propiedades incluyen la velocidad de hidrolisis intrfnseca del polfmero (es decir, las reacciones de corte en cadena de la estructura principal del polfmero), el grado de cristalinidad, la morfologfa (tamano y distribucion de los dominios de cristalitas de la matriz amorfa), peso molecular (medido por la viscosidad inherente, el peso molecular medio en peso o en numero) y parametros del cuerpo de estent (patron, dimensiones de los puntales).

Por lo general, un polfmero semicristalino puede presentar una resistencia y tenacidad a la fractura insuficientes para proporcionar un tratamiento adecuado y seguro de un vaso sangufneo. La fabricacion del estent de la presente invencion incluye un procesamiento que aumenta la resistencia y la tenacidad a la fractura del producto de estent final. Este procesamiento proporciona determinadas caracterfsticas que afectan al comportamiento de degradacion, por ejemplo, la cristalinidad y la morfologfa. La resistencia y la tenacidad a la fractura aumentan mediante una orientacion biaxial inducida de polfmeros en direccion circular o circunferencial y axial, un intervalo concreto del grado de cristalinidad y pequenas cristalitas dispersadas.

El estent esta hecho a partir de un tubo de polfmero de PLLA extrudido que se ha expandido radialmente y se ha estirado axialmente para proporcionar la orientacion inducida. El tubo de polfmero se expande mediante moldeo por soplado, con un porcentaje de expansion radial de entre 200 % y 500 %, y un porcentaje de estiramiento axial de 20 % a 200 %. El tubo de PLLA extrudido presenta un porcentaje de estiramiento axial de 100 % a 400 %. El estent se forma a partir del tubo expandido cortando con laser el tubo en su estado expandido.

De manera adicional, el proceso de moldeo por soplado se lleva a cabo de modo que de lugar a pequenas cristalitas dispersadas por una matriz amorfa. Antes de la expansion, el tubo se calienta hasta una temperatura entre 65 °C y 75 °C para ocasionar la formacion de cristalitas mas pequenos que mejoran la tenacidad a la fractura. El tubo se enfrfa por debajo de la temperatura de transicion vftrea (Tg) tras la expansion para evitar un mayor crecimiento de cristales. El grado de cristalinidad es de 20-50 %. Con una cristalinidad por debajo de un 20 %, puede que el cuerpo de estent no presente suficiente resistencia, mientras que con una cristalinidad superior a un 50 % puede que el cuerpo de estent sea demasiado quebradizo. El peso molecular medio en numero (Mn) de material de armazon del producto final (en g/mol) varfa entre 60.000 y 300.000 o, mas restringidamente, entre 80.000 y 200.000.

Una seccion transversal de un puntal a modo de ejemplo puede ser rectangular, por ejemplo, de 140 x 140 pm a 160 x 160 pm, o con una superficie transversal entre 20 000 y 25 000 pm2.

En una realizacion de la presente invencion, el estent esta compuesto de PLLA y menos de 1 % en peso de monomero de LLA. En una realizacion mas preferida de la presente invencion el estent incluye menos del 0,9 % en peso, menos del 0,7 % en peso, menos del 0,5 % en peso, menos del 0,4 % en peso, menos del 0,3 % en peso, menos del 0,2 % en peso, o menos del 0,1 % en peso de monomero de LLA. Se espera que un contenido de LLA superior a 1 % en peso o superior a 2 % en peso de lugar a un estent que no mantenga la resistencia radial ni la resistencia mecanica durante suficiente tiempo para lograr un tratamiento eficaz de una seccion enferma de un vaso.

El monomero de LLA puede dispersarse en forma de polvo o de partfculas concretas por la totalidad o parte de un cuerpo de estent. El tamano de dichas partfculas puede ser inferior a 100 nm, entre 100 nm y 1000 nm o superior a 1000 nm, donde el tamano puede referirse al diametro o a otra longitud caracterfstica. De manera alternativa, el monomero de LLA puede mezclarse o disolverse a nivel molecular con el PLLA.

A partir de estudios in vitro e in vivo de degradacion de estents de PLLA con monomero L-lactida, analizados mas adelante, se ha observado que el LLA proporciona un aumento drastico e inesperado de la velocidad de degradacion del estent, en concreto, por encima de aproximadamente el 1 % en peso. Los estents que presentan composiciones de monomero por encima de aproximadamente el 1 % en peso de LLA pierden resistencia mecanica, pierden integridad mecanica y se erosionan demasiado rapido para lograr un tratamiento eficaz en aplicaciones coronarias y perifericas. De manera adicional, la baja concentracion de LLA resulta ventajosa porque el efecto del monomero dispersado en el polfmero tiene un efecto nulo o mfnimo en las propiedades mecanicas del polfmero.

De manera adicional, es importante que el monomero de LLA sea dispersado de manera uniforme, o basicamente uniforme, por la PLLA del estent para proporcionar un comportamiento de degradacion uniforme a traves del cuerpo del estent. Se ha observado que, para concentraciones tan bajas de monomero de LLA, la uniformidad de la distribucion depende en gran medida del modo de mezclar o dispersar la LLA. De este modo, las realizaciones adicionales incluyen un metodo de mezclar la LLA en el material de estent de PLLA.

Pueden usarse estudios de comportamiento de degradacion in vitro e in vivo para evaluar la influencia de la concentracion de monomero de LLA sobre el comportamiento de degradacion de un estent de PLLA. Asimismo,

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la influencia puede evaluarse utilizando modelos teoricos.

Un modelo de degradacion hidrolftica para poliesteres alifaticos presenta la forma Mn(t) = Mn(0) exp(-Kt), en donde Mn(t) es el peso molecular medio en numero en un tiempo t, Mn(0) es el peso molecular medio en numero en t=0 y K es la constante de velocidad de degradacion hidrolftica. Pitt, C.G., J. of Applied Polymer Science 26, 3779-3787 (1981); Pitt, C.G., Biomaterials 2, 215-220 (1981); Weir, N.A., Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: J. of Engineering in Medicine 218, 307-319 (2004); Weir, N.A., Part H: J. of Engineering in Medicine 218, 321-330 (2004). Las hipotesis inherentes al modelo son razonables siempre que no se haya producido la perdida de masa, ya que la perdida de masa afectarfa a las concentraciones de agua y a los grupos terminales carboxflicos de la muestra. La ecuacion tambien puede escribirse del siguiente modo: In [Mn(t)/Mn(0)] = Kt. Por tanto, al representar los datos para Mn(t)/Mn(0) frente a t en un grafico log-lineal, puede inferirse la velocidad de degradacion hidrolftica a partir de la pendiente de los puntos de conexion.

Se han generado datos de degradacion in vitro e in vivo para estents de PLLA con diferentes concentraciones de monomero de LLA para investigar su impacto en el comportamiento de degradacion de un estent de PLLA. Los datos in vivo se obtuvieron utilizando un modelo animal. Los parametros y el comportamiento que se han inspeccionado incluyen el Mn, la resistencia radial, la aparicion de grietas o fracturas en los puntales del estent (integridad estructural/mecanica) y el tiempo de degradacion. En todos los estudios, el estent se procesa como se describe en la presente memoria. Los parametros de los estents se muestran en la Tabla 1 a continuacion. Los estents inclufan un revestimiento sobre un armazon compuesto de poli(DL-lactida) y Everolimus.

Tabla 1. Resumen de parametros de estents en estudios de degradacion

Caracterfstica: Valor

Polfmero estructura principal (PLLA)

Mw: 180.000-200.000

Mn: 90.000-100.000

Masa de estent (longitud 18 mm): 9,0 mg

Masa / unidad de longitud: 0,5 mg /mm

Cristalinidad: 45 % (medido por DSC)

Seccion transversal puntal: 150 micrometros x 150 micrometros

Espesor revestimiento: 3 micrometros

Masa revestimiento: 308 |jg (1:1 polfmero:Everolimus)

Polfmero revestimiento

Mw: 66.000

Mn: 39.000

Moldeo por soplado:

Porcentaje de expansion radial: 400 %

Porcentaje de alargamiento axial: 20 %

Mecanizado por laser: 120 fs laser

Los estudios in vitro se llevaron a cabo en una solucion salina fosfatada (tampon PBS) a 37 °C. El Mn del estent se midio por GPC utilizando estandares de poliestireno. El modelo animal para los estudios in vivo fue mini cerdo de Yucatan.

En el estudio in vitro, la dependencia del Mn del tiempo se representa en forma de ln[Mn(t)/Mn(0)] frente al tiempo para evaluar la capacidad predictiva del modelo de degradacion hidrolftica. El modelo se usa despues para evaluar el efecto de LLA en la degradacion de PLLA.

En los estudios in vitro, tambien se midio el Mn como funcion del tiempo para estents de PLLA que presentaban diferentes concentraciones de monomero de LLA. En dichos estudios, el monomero de LLA se anadio a la resina de PLLA de un modo descrito en la presente memoria. La Figura 2 representa un grafico de ln[Mn(t)/Mn(0)] frente al tiempo de este conjunto para cuatro grupos de estents: nominal (0,05 % en peso de LLA), 0,2 % en peso de LLA, 0,55 % en peso de LLA, 1 % en peso de LLA y 3,3 % en peso de monomero de LLA en PLLA.

Los datos para cada concentracion se introducen en una lfnea recta, cuya pendiente proporciona la constante de velocidad, K, del modelo de degradacion. La constante de velocidad, K, para cada concentracion de monomero de LLA aparece resumida en la Tabla 2 y en la Figura 3.

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Tabte 2. Constante de velocidad K para el modelo de degradacion a partir de datos in vitro

Grupo estent: % en peso de LLA: k (x 103) (dfas'1) R2

Nominal: 1,9 0,962

0,2: 3,0 0,972

0,55: 7,2 0,969

1: 13,4 0,960

3,3: 48,8 0,989

El coeficiente de determinacion, R2, se proporciona para cada grupo de datos para evaluar la previsibilidad del modelo de degradacion lineal. Cuanto mas cerca este R2 de 1, mas fiable sera la capacidad predictiva del modelo. Los datos de la Tabla 2 muestran un efecto drastico e inesperado del contenido de monomero de LLA sobre la degradacion del estent. Por ejemplo, cuando la concentracion de LLA aumenta de cerca de 0 a 0,55 % en peso, K aumenta cerca de tres veces y, desde cerca de 0 a 1 % en peso, la constante de velocidad aumenta cerca de seis veces. Las diferencias en el cambio de peso molecular con el tiempo a medida que aumenta la concentracion de LLA son igual de drasticas. La Tabla 3 muestra el porcentaje de descenso de Mn y el Mn en puntos en el tiempo en funcion de las predicciones del modelo para un 1 % en peso de LLA para el segundo conjunto de datos.

Tabla 3. Cambio de peso molecular con el tiempo para PLLA con un 1 % en peso de PLLA

Dfas: Descenso de Mn Mn

20: 23 % 77 k

40: 41 % 59 k

60: 55 % 45 k

80: 65 % 35 k

120: 80 % 20 k

Como se ha indicado anteriormente, la perdida de integridad mecanica comienza antes que la perdida de masa. Asimismo, la perdida de resistencia radial se produce antes o al mismo tiempo que la perdida de integridad mecanica. En el peso molecular de enmaranamiento, aproximadamente 17.000, el polfmero ya no tiene propiedades mecanicas y se desintegra sometido a una carga aplicada. El estent pierde integridad mecanica mucho antes de llegar al peso molecular de enmaranamiento.

Como se ha indicado anteriormente, se espera que el comienzo de perdida de masa in vitro sea un lfmite superior para la degradacion in vivo, es decir, que la perdida de masa empieza antes in vivo. Asimismo, el comienzo de perdida de integridad mecanica y la perdida de resistencia radial tambien podrfan producirse antes in vivo que in vitro. La Tabla 4 muestra datos in vivo e in vitro de perdida de masa para un estent de PLLA sin monomero de LLA. La diferencia en el tiempo en que comienza la perdida de masa y la diferencia en el grado de perdida es significativa.

Tabla 4. Comparacion de perdida de masa in vitro e in vivo para estent de PLLA sin monomero de LLA

Tiempo (meses): Perdida de masa in vitro Perdida de masa in vivo

9: 0 % 20 %

12: 0 % 30 %

18: - 35 %

21: 9 % -

Para aplicaciones coronarias y perifericas, se cree que la integridad mecanica deberfa permanecer intacta durante al menos entre 2 y 4 meses sin fracturas graves (por ejemplo, rotura de puntales) tras la implantacion para permitir la incorporacion del estent en la pared del vaso. De manera adicional, se cree que la resistencia radial deberfa mantenerse alrededor de 1 mes para prevenir una remodelacion negativa. Se espera que la resistencia radial se pierda antes que la integridad mecanica y se espera que el comienzo de la perdida de integridad mecanica se inicie antes de la perdida de masa. El comienzo de la perdida de integridad mecanica viene precedido de la formacion de grietas en el estent. Por tanto, en funcion de estos datos in vitro, la concentracion de LLA deberfa ser inferior al 1 % en peso para que el estent mantenga la resistencia radial y la integridad mecanica durante los tiempos deseados para aplicaciones coronarias y perifericas.

En otro conjunto de estudios in vitro, se estudiaron grupos de estents con cerca de 0 % en peso, 0,2 % en peso, 0,55 % en peso, 1 % en peso y alrededor de 3 % en peso de LLA en PLLA y se realizo su seguimiento a lo largo de un periodo de cuatro meses. En estos estudios, se realizo un seguimiento de la resistencia radial y la integridad del estent. La Tabla 5 resume el cambio observado en la resistencia radial y la integridad mecanica tras probar la resistencia radial de los diferentes grupos. Como se muestra en la Tabla 5, para cerca de 0 % en peso, 0,2 % en peso y 0,55 % en peso de LLA, la resistencia radial se mantiene hasta pasados 4 meses y no se observaron fracturas hasta pasados 4 meses. Para el 1 % en peso de LLA, la resistencia radial mostro una disminucion constante de entre aproximadamente 1 mes y medio y alrededor de 3 meses. El descenso de resistencia radial podrfa producirse antes in vivo. De manera adicional, las fracturas significativas a solo 42 dfas indican una perdida temprana de resistencia radial e integridad mecanica. Estos resultados indican que un estent

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con mas de 1 % en peso de LLA es, con toda probabilidad, poco adecuado para aplicaciones coronarias o perifericas. El descenso de resistencia radial y las fracturas significativas en el estent con aproximadamente un 3 % de LLA indican que un estent de PLLA con esta concentracion es totalmente inadecuado.

Tabla 5. Resistencia radial e integridad mecanica de estents de PLLA con diferente contenido de monomero de LLA

Contenido de LLA (% en peso): Resistencia radial Integridad mecanica

0,05: se mantiene hasta pasados 4 meses (126 dfas) sin fracturas hasta pasados 4 meses (126 dfas)

0,2: se mantiene hasta pasados 4 meses (126 dfas) sin fracturas hasta pasados 4 meses (126 dfas)

0,55: se mantiene hasta pasados 4 meses (126 dfas) sin fracturas hasta pasados 4 meses (126 dfas)

1,0: disminucion constante entre <1 mes y medio y alrededor de 3 meses se observaron segmentos de estent en pedazos a los 42 dfas

< 3: disminucion constante empezando a alrededor de las 2 semanas se observaron segmentos de estent en pedazos a los 14 dfas

Se han obtenido resultados preclfnicos in vivo (animales) de grupos de estent con 0 % en peso, 0,1 % en peso, 0,4 % en peso de LLA, aproximadamente 0,6 % en peso de LLA, 1 % en peso de LLA y 3,8 % en peso de LLA hasta 28 dfas tras la implantacion. Para estents con 0,4 % en peso de LLA y aproximadamente 0,6 % no se observaron fracturas a los 28 dfas tras la implantacion. Para estents con 1 % en peso de LLA, se observaron fracturas a los 28 dfas tras la implantacion. Para estents con 3,8 % en peso de LLA, hubo fracturas significativas solo a los 7 dfas y el estent se rompio en pedazos tras 28 dfas.

El inventor ha observado que la formacion de un tubo de PLLA que tenga por objeto tener entre el 0,05 - 0,5 % en peso de LLA por la mezcla mecanica de la cantidad necesaria de LLA en PLLA no da lugar a tubos con una mezcla uniforme de LLA. Se observaron grandes variaciones de la concentracion de LLA entre estents formados a partir de tubos de este modo.

Se proporcionan dos metodos que dan lugar a una mezcla uniforme con una concentracion constante de monomero de LLA en diferentes tubos y estents fabricados a partir de los mismos. El primer metodo incluye la realizacion de una mezcla madre de mezcla de PLLA y LLA con concentraciones de LLA superiores a la concentracion objetivo. La mezcla madre se realiza al disolver LLA y PLLA en un disolvente como cloroformo. El cloroformo se evapora para formar la mezcla madre que es una mezcla uniforme de PLLA y LLA. A continuacion, la mezcla madre se mezcla mediante procesamiento por fusion, tal como en una extrusora, con una cantidad suficiente de PLLA para obtener la concentracion objetivo de LLA. El metodo se ilustra mediante el siguiente ejemplo:

Etapa 1: se disuelven 2g de monomero de LLA y 8 g de PLLA en 400 ml de cloroformo

Etapa 2: se evapora cloroformo para formar una mezcla uniforme de PLLA y LLA con 25 % en peso de LLA.

Etapa 3: se mezcla 25 % en peso de mezcla de LLA en una extrusora con 4 kg de PLLA para obtener 0,5 %

en peso de LLA en PLLA.

El segundo metodo de preparacion de una mezcla uniforme de LLA en PLLA incluye la disolucion de LLA en un disolvente tal como cloroformo para formar una solucion y la pulverizacion de la solucion en sedimentos de PLLA. El disolvente se retira dejando el LLA depositado en los sedimentos de PLLA. Los sedimentos de PLLA se procesan por fusion en una extrusora, por ejemplo, para formar tubos con la concentracion objetivo de LLA en PLLA. El metodo se ilustra mediante el siguiente ejemplo:

Etapa 1: se disuelven 0,5 g de LLA en 100 ml de metanol anhidro para formar una solucion.

Etapa 2: se pulveriza la solucion en 1 kg de sedimentos de PLLA y se agita.

Etapa 3: se colocan los sedimentos en una estufa de vacfo para retirar el disolvente.

Etapa 4: se colocan los sedimentos en una extrusora y se forma un tubo con 0,5 % en peso de LLA.

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REIVINDICACIONES

1. Un estent para mantener despejada y tratar una seccion enferma de un vaso sangufneo, que comprende:

un armazon polimerico que comprende poli(L-lactida) y entre el 0,05 y el 1,0 % en peso de monomero de L- lactida mezclado, dispersado o disuelto dentro del armazon, en donde la cristalinidad del armazon varfa entre el 20-50 %,

en donde el peso molecular medio en numero del armazon varfa entre 60.000 y 300.000 g/mol, en relacion con los estandares de poliestireno, y

en donde el armazon esta compuesto de un patron de puntales, incluyendo el patron puntales de enlace y una pluralidad de anillos cilfndricos conectados por los puntales de enlace.
2. El estent de la reivindicacion 1, en donde el armazon comprende mas del 95 % en peso de poli(L-lactida).
3. El estent de la reivindicacion 1, en donde los puntales presentan una seccion transversal rectangular, variando el area transversal entre 20.000 y 25.000 pm2.
4. El estent de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el armazon tiene una orientacion en cadena de polfmeros inducida mediante la expansion radial de un tubo de entre el 200-500 % y la formacion del estent a partir del mismo.
5. El estent de las reivindicaciones 1-4,

en donde el monomero de L-lactida esta en forma de partfculas con un tamano de entre 100 y 1000 nm.
6. El estent de las reivindicaciones 1-5,

en donde el armazon comprende componentes adicionales seleccionados a partir de un farmaco, un polfmero y un material de relleno.