ES2278017T3 - Metodo para la preparacion de (s)-(+)- y (r)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida. - Google Patents
Metodo para la preparacion de (s)-(+)- y (r)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida. Download PDFInfo
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-
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Abstract
Un método para la preparación de (S)-(+)-10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida, que comprende las etapas de: (1) hacer reaccionar (ñ)-10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida racémica con anhídrido de ácido tartárico (2R, 3R)-di-O, O''-sustituido para dar una mezcla separable (1:1) de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O, O''-sustituido de (ñ)-10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida; (2) precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O, O''-sustituido menos soluble formado en la etapa (1) por adición de agua y separación del mismo por filtración; y (3) hidrólisis catalizada con base del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O, O''-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (2) para dar la (S)-(+)-10, 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina -5-carboxamida ópticamente pura, en el que el anhídrido de ácido tartárico (2R, 3R)-di-O, O''-sustituido tiene la fórmula: donde cada R esel mismo y es alquilo de C1 hasta C6, o cada R es fenilo.
Description
Método para la preparación de (S)-(+)- y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
Esta invención se refiere a un método para la
preparación de (S)-(+)- y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
En los años recientes, se ha asistido a un
cambio significativo en la forma en que se ven los compuestos
quirales dentro de la industria farmacéutica. Antes, muchas
moléculas que contenían centros asimétricos se lanzaron al mercado
de los fármacos como mezclas racémicas. Preocupaciones posteriores
en lo que se refiere a la seguridad y/o eficacia de tales fármacos
racémicos han persuadido a la industria para investigar y
desarrollar medicamentos de un único estereoisómero. Estas
preocupaciones estaban basadas en el concepto de que los fármacos
racémicos se podían considerar que eran 50% impuros, puesto que un
isómero de una mezcla racémica dada es a menudo farmacológicamente
inactivo o significativamente menos activo que el otro isómero;
efectivamente, un isómero puede ejercer una acción diferente o dar
origen a efectos secundarios no deseados. Los compuestos isómeros
pueden experimentar procesos metabólicos diferentes lo cual
complica más las cuestiones farmacocinéticas. Consecuentemente, las
autoridades reguladoras de los fármacos se han vuelto crecientemente
más cautas y frecuentemente demandan información concisa sobre las
propiedades y comportamiento de los isómeros individua-
les.
les.
Un ejemplo particularmente interesante a este
respecto es el caso de la oxcarbazepina (OXC), el análogo
10-ceto de la carbamazepina (CBZ). Estos dos
compuestos son estructuralmente muy similares y se usan actualmente
en el tratamiento de la epilepsia. La oxcarbazepina se diseñó para
evitar la transformación metabólica oxidativa de la CBZ y se
reivindica que es un fármaco mejor tolerado (Grant, S. M. et
al., Drugs, 43, 873-888 (1992)). No obstante,
la oxcarbazepina experimenta un rápido y completo metabolismo in
vivo al derivado racémico 10-hidroxi de la
oxcarbazepina, llamado "MHD" (véase
(\pm)-MHD, Schutz, H. et al., Xenobiotica,
16(8), 769-778 (1986)) y, por lo tanto,
representa un medicamento aparentemente aquiral que experimenta
transformación metabólica para dar una mezcla de dos enantiómeros
farmacológicamente activos.
Se han descrito la síntesis y propiedades
anticonvulsivas mejoradas de
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(BIA 2-093) y
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(BIA 2-059), ambos fármacos de un solo isómero
específicamente diseñados para evitar tal formación de mezclas
racémicas de metabolitos activos (Benes, J. et al., patente
de Estados Unidos nº 5.753.646 y Benes, J. et al., J. Med.
Chem., 42, 2582-2587 (1999)). La etapa clave de la
síntesis de los compuestos BIA 2-093 y BIA
2-059 implica la resolución de la
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
racémica ((\pm)-MHD) en sus estereoisómeros
ópticamente puros,
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
((S)-(+)-MHD), y (R)-
(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
((R)-(-)-MHD), que son los compuestos intermedios
principales.
Ambos estereoisómeros de MHD son compuestos
conocidos y se usan comúnmente como patrones en estudios del
metabolismo de la oxcarbazepina. La resolución del alcohol racémico
ha sido descrita previamente en la literatura química (Benes, J.
et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999) y
Volosov, A. et al., Epilepsia, 41 (9),
1107-1111 (2000)). Estos métodos implican la
formación de derivados de éster mentoxiacetato diastereoisómeros de
(\pm)-MHD; sacando partido de las diferentes
solubilidades de estos ésteres diastereoisómeros, es posible la
separación por cristalización fraccionada y la hidrólisis posterior
da los estereoisómeros individualmente puros
(S)-(+)-MHD y (R)-(-)-MHD. No
obstante, este método se utilizó para la preparación sólo de
cantidades bastante pequeñas de cada estereoisómero y contiene
ciertas desventajas inherentes que impiden su uso para la
preparación de cantidades a escala piloto y después producción
industrial. Los agentes de resolución ópticamente puros necesarios,
(+) y (-)-ácido mentoxiacético, son extremadamente caros y no están
fácilmente disponibles en cantidades suficientemente grandes de
fuentes comerciales. Se podría considerar su preparación a partir de
(+) o (-)-mentol ópticamente puros más baratos y
fácilmente disponibles, pero esta preparación es tediosa, lenta y
potencialmente peligrosa. Además, estos ácidos mentoxiacéticos
requieren "activación" con el fin de que reaccionen con
(\pm)-MHD y formen los ésteres de mentoxiacetato
diastereoisómeros intermedios clave. Esta activación se consigue
normalmente por medio de conversión de los ácidos libres en los
cloruros de ácido (estos cloruros de ácido son de nuevo productos
muy caros a partir de fuentes comerciales), una etapa de síntesis
extra que requiere el uso de reactivos de halogenación
desagradables tales como, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro
de oxalilo. Por otra parte, esta reacción se puede llevar a cabo
usando un reactivo de copulación tal como, por ejemplo,
diciclohexilcarbodiimida. Este reactivo también es caro;
adicionalmente es difícil de manipular debido a su bajo punto de
fusión, y está indicado como un potente irritante de la piel,
planteando así riesgos para la salud de los trabajadores. A menudo
hay dificultades encontradas para separar completamente el
subproducto diciclohexilurea del producto deseado. Una limitación
adicional y muy seria de este método es el rendimiento relativamente
bajo obtenido del éster de mentoxiacetato ópticamente puro que se
aísla tras la cristalización, en rendimientos normalmente sólo
marginalmente mejores que 20% (siendo 50% el máximo rendimiento para
cada
isómero).
isómero).
Hay una carencia, por lo tanto, en la técnica
anterior, de un método seguro, económico, escalable y eficaz (de
alto rendimiento) útil en la preparación de (S)-(+)-
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
Es un objeto de la invención crear un método
mejorado para la preparación de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
Otro objeto de la invención es crear un método que evite las
desventajas de la técnica anterior.
Hemos encontrado ahora que es posible separar
los estereoisómeros de (S)-(+)-MHD y
(R)-(-)-MHD de la mezcla racémica por medio de un
procedimiento eficaz y de alto rendimiento que implica el uso de un
anhídrido de ácido tartárico apropiado para resolver los
estereoisómeros. En particular, hemos encontrado que el anhídrido
de ácido tartárico
(2R,3R)-di-O,O'-sustituido
se puede usar para precipitar el precursor diastereoisómero de
(S)-(+)-MHD, y el anhídrido de ácido tartárico
(2S,3S)-di-O,O'-sustituido
se puede usar para precipitar el precursor diastereoisómero de
(R)-(-)-MHD.
Según un aspecto de la invención, se crea un
método para la preparación de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racémica con anhídrido de ácido tartárico (2R,3R)-di-O,O'-sustituido para dar una mezcla separable de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido de (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida;
- (2)
- precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble formado en la etapa (1) por adición de agua y separación del mismo, preferentemente por filtración; y
- (3)
- hidrólisis del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (2), preferentemente catalizada con una base, para dar la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente pura.
Según otro aspecto de la invención, se crea un
método para la preparación de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racémica con anhídrido de ácido tartárico (2S,3S)-di-O,O'-sustituido para dar una mezcla separable de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido de (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida;
- (2)
- precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble formado en la etapa (1) por adición de agua y separación del mismo, preferentemente por filtración; y
- (3)
- hidrólisis del hemiéster de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (2), preferentemente catalizada con una base, para dar la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida ópticamente pura.
Más específicamente, la invención se refiere a
un método para la preparación de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
por resolución de
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica por medio de las ocho etapas indicadas a continuación (que
deberían leerse en conjunción con el esquema de reacción expuesto
en ésta a continuación):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
- (1)
- hacer reaccionar (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racémica con un anhídrido de ácido L-tartárico di-O,O'-sustituido tal como anhídrido de ácido (2R,3R)-di-O,O'-acetiltartárico para dar una mezcla (sustancialmente 50:50) de hemiésteres de diacetiltartrato diastereoisómeros,
- (2)
- precipitación del hemiéster de diacetiltartrato diastereoisómero (I) menos soluble formado en la etapa (1) y separación por filtración,
- (3)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster de diacetiltartrato obtenido en la etapa (2) para dar (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida ópticamente pura,
- (4)
- recuperación del filtrado orgánico de la etapa (2) del hemiéster de diacetiltartrato diastereoisómero más soluble,
- (5)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster de diacetiltartrato diastereoisómero más soluble de la etapa (4) para dar (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida,
- (6)
- reacción de la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida de la etapa (5) con un anhídrido de ácido D-tartárico di-O,O'-sustituido tal como anhídrido de ácido (2S,3S)-di-O,O'-acetiltartárico para dar una mezcla de hemiésteres de diacetiltartrato diastereoisómeros,
- (7)
- precipitación del hemiéster de diacetiltartrato diastereoisómero (II) menos soluble formado en la etapa (6) y separación por filtración,
- (8)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster de diacetiltartrato obtenido en la etapa (7) para dar (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida ópticamente pura.
La etapa (1) utiliza anhídrido de ácido
tartárico
(2R,3R)-di-O,O'-sustituido
y la etapa (6) utiliza anhídrido de ácido tartárico
(2S,3S)-di-O,O'-sustituido
para la preparación de los hemiésteres diastereoisómeros por
acilación de (\pm)-MHD. Es posible cambiar el
orden de las etapas de reacción de forma que se produzca primero la
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida,
seguida por la
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
En la presente invención, los anhídridos de
ácido tartárico -di-O,O'-sustituido
tienen la siguiente fórmula estructural:
donde cada R es el mismo y es
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, lo más preferentemente metilo, o
cada R es
fenilo.
Preferimos que el anhídrido de ácido tartárico
sea o anhídrido de ácido
(2R,3R)-di-O,O'-acetiltartárico
y su antípoda anhídrido de ácido
(2S,3S)-di-O,O'-acetiltartárico;
o anhídrido de ácido
(2R,3R)-di-O,O'-benzoiltartárico
o su antípoda anhídrido de ácido
(2S,3S)-di-O,O'-benzoiltartárico.
Estos anhídridos de ácido tartárico son
compuestos conocidos y se pueden preparar fácilmente a partir de
ácido tartárico, por ejemplo, por la reacción de ácido
(L)-(+)-tartárico o D-(-)-tartárico,
respectivamente, barato y fácilmente disponible, con anhídrido
acético bajo catálisis con ácido sulfúrico (Shriner, R. L., et
al., Organic Synthesis, Collective Volume 4,
242-243). El uso de estos compuestos como agentes de
resolución ha sido descrito en un procedimiento no relacionado
(Varkonyi-Schlovicsko, E. et al., RO 100033
B1 y J. Heterocycl. Chem., 34(3), 1065-1066
(1997)).
Las reacciones en las etapas (1) y (6) se llevan
a cabo preferentemente agitando el alcohol racémico con un pequeño
exceso del anhídrido de ácido tartárico apropiado
(1,1-1,2 equivalentes molares) en presencia de una
base orgánica tal como piridina o trietilamina, en un disolvente
sustancialmente inerte, preferentemente un disolvente de
hidrocarburo clorado tal como diclorometano. La reacción se lleva a
cabo preferentemente a temperatura ambiente y, cuando la reacción
se completa (alrededor de una hora), se añade agua a la mezcla de
reacción. La mezcla se puede agitar después a temperatura ambiente
durante un periodo de 12-18 horas, tiempo durante el
cual se produce la precipitación del hemiéster de diacetiltartrato
diastereoisómero menos soluble (etapa (2)). El precipitado se separa
por filtración y se lava preferentemente con agua (véase la
descripción adicional más adelante) y se seca para dar el hemiéster
de diacetiltartrato diastereoisómero puro con altos rendimientos
químicos. La hidrólisis del hemiéster de diacetiltartrato
diastereoisómero puro (etapa (3)) se puede llevar a cabo agitando en
un disolvente alcohólico, tal como, por ejemplo, metanol, y adición
de un exceso de una base inorgánica tal como hidróxido sódico o
potásico, preferentemente como una solución acuosa diluida
(2-3 N) (las etapas (5) y (8) se llevan a cabo de
forma similar). La reacción se lleva acabo preferentemente a
temperatura ambiente y, cuando se completa, el bitartrato sódico
precipitado se separa fácilmente por filtración y se puede reciclar
si se desea. Se añade preferentemente agua al residuo y se deja
reposar la mezcla durante un periodo de 16-24 horas,
tiempo durante el cual cristaliza el alcohol ópticamente puro de la
mezcla. El producto se separa por filtración y se lava con agua en
exceso. Después de secar se obtiene o el (S)-(+)- o el antípoda
(R)-(-)- de
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida,
dependiendo de la forma óptica del ácido tartárico usado.
Cantidades adicionales más pequeñas de alcohol casi ópticamente puro
se pueden recuperar del filtrado por extracción con
disolvente(s) orgánico(s), tales como diclorometano o
una mezcla de diclorometano/isopropanol en los que el alcohol sea
soluble. Si se desea, las cosechas combinadas del alcohol se pueden
recristalizar en un disolvente alcohólico caliente tal como, por
ejemplo, etanol, isopropanol o en acetato de etilo, o el alcohol se
puede recristalizar en mezclas de uno de estos disolventes con un
disolvente clorado tal como diclorometano. Tras reposar durante un
periodo de 16-24 horas, el alcohol ópticamente puro
se recoge por filtración y, después de secar, se obtiene con
rendimientos químicos dentro del intervalo de
80-90%. La pureza óptica del producto se puede
evaluar por polarimetría o por HPLC usando una columna quiral para
análisis. Los alcoholes obtenidos por este método tienen pureza
óptica en el intervalo de 92% hasta 98% o 99%. En esta memoria
descriptiva, la expresión "ópticamente puro" incluye compuestos
que tienen pureza óptica en el intervalo de 92-98%,
y preferentemente 92-99%.
En el punto descrito anteriormente donde el
precipitado se separa por filtración y se lava preferentemente con
agua, la fase orgánica del filtrado se puede separar y la fase
acuosa se puede extraer con un disolvente orgánico tal como
diclorometano. El disolvente orgánico se puede secar después sobre
sulfato sódico anhidro y evaporar por destilación, preferentemente
bajo presión reducida, para dejar un residuo que consiste
principalmente en el hemiéster de diacetiltartrato diastereoisómero
opuesto (etapa (4)), que se puede hidrolizar después (etapa (5)) y
tratar posteriormente por la misma secuencia que la descrita en el
procedimiento anterior usando el reactivo de resolución de
anhídrido de ácido tartárico ópticamente puro correspondiente
(etapas (6)-(8)) para dar finalmente el alcohol antípoda
ópticamente puro correspondiente.
Según otro aspecto de la invención, se crea un
método para la preparación de un compuesto de fórmula III:
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; el término alquilo
significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que
contiene 1 hasta 18 átomos de carbono; el término halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
significa un grupo saturado alicíclico con 3 hasta 6 átomos de
carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo no sustituido
o fenilo sustituido con grupo alcoxi, halógeno o nitro,
comprendiendo dicho método formar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
por un método como el descrito anteriormente y después acilar la
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
para producir el compuesto de fórmula
III.
Según otro aspecto de la invención, se crea un
método para la preparación de un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; el término alquilo
significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que
contiene 1 hasta 18 átomos de carbono; el término halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
significa un grupo saturado alicíclico con 3 hasta 6 átomos de
carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo no sustituido
o fenilo sustituido con grupo alcoxi, halógeno o nitro,
comprendiendo dicho método formar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
por un método como el descrito anteriormente y después acilar la
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
para producir el compuesto de fórmula
IV.
Los compuestos de las fórmulas III y IV se
describen con más detalle en nuestra patente de Estados Unidos nº
5.753.646, los contenidos de la cual se incorporan en ésta por
referencia. El método se puede usar para producir estereoisómeros
ópticamente puros de cualquiera de los compuestos descritos en el
documento US 5.753.646. Por ejemplo, para producir
(S)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
es posible añadir cloruro de acetilo en diclorometano a una
suspensión de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y piridina en diclorometano, como se describe en el ejemplo 4 del
documento US 5.753.646.
Los estereoisómeros (S)-(+)- y (R)-(-)- de los
compuestos descritos en los ejemplos 4 a 17 del documento US
5.753.646 se pueden producir por acilación usando el haluro de acilo
apropiado. Los compuestos descritos en los ejemplos 18 a 23 se
pueden producir usando el ácido carboxílico apropiado.
Usando la presente invención es, por lo tanto,
posible producir los estereoisómeros (S)-(+)- y (R)-(-)- de los
siguientes compuestos:
(1)
10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2)
10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(3)
10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(4)
10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(5)
10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(6)
10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(7)
10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(8)
10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(9)
10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(10)
10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(11)
10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(12)
10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(13)
10-butiriloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(14)
10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(15)
10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(16)
10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(17)
10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(18)
10-ciclopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(19)
10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(20)
10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(21)
10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(22)
10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(23)
10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(24)
10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(25)
10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(26)
10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(27)
10-cloroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(28)
10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(29)
10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(30)
10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(31)
10-(2-cloropropioniloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
Estos compuestos, o sus derivados
farmacéuticamente aceptables (tales como sales), se pueden usar en
la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden el
propio compuesto, o el derivado, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones tienen propiedades
anticonvulsivas y se pueden usar en el tratamiento de algunos
desórdenes del sistema nervioso central y periférico, tales como la
epilepsia.
Según otro aspecto de la invención, se crea un
compuesto de fórmula V:
donde cada R es alquilo de C_{1}
hasta C_{6} (preferentemente metilo), o cada R es
fenilo.
Según otro aspecto de la invención, se crea un
compuesto de fórmula VI:
donde cada R es alquilo de C_{1}
hasta C_{6} (preferentemente metilo), o cada R es
fenilo.
La invención descrita en ésta se ejemplifica
mediante los siguientes ejemplos de preparación. Hay que entender
que la invención no se limita a los detalles exactos de operación
puesto que serán evidentes modificaciones y equivalentes obvios
para los expertos en la técnica.
A una suspensión agitada de oxcarbazepina
(10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida)
(172,0 g, 0,682 mol) en una mezcla de etanol de 96% (700 ml) y agua
(400 ml), a temperatura ambiente, se añadió en porciones
borohidruro sódico (20,0 g, 0,529 mol) durante diez minutos,
produciendo la espumación de la mezcla de reacción. Después de
agitar a 45°C durante una hora se añadió acetona (150 ml) con
precaución. La mezcla de reacción se evaporó después (40°C, presión
de aspirador de agua) hasta un volumen residual de alrededor de 500
ml. Se añadió agua (2000 ml) al residuo semisólido con agitación y
la mezcla de reacción se almacenó a 5°C durante dieciséis horas. El
producto cristalino se filtró, se lavó con agua (1000 ml) y se secó
hasta peso constante para dar
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica (157,8 g, 91%) de p.f. 185-188°C.
Se agitó ácido L-(+)-tartárico
(36,0 g, 0,24 mol) con anhídrido acético (95,3 g, 0,933 mol) a
temperatura ambiente y se añadieron dos gotas de ácido sulfúrico
(96%). Después de dos minutos, comenzó una reacción exotérmica y la
temperatura se elevó hasta 80°C. La mezcla de reacción se calentó
después a reflujo durante diez minutos, tras lo cual se eliminaron
por evaporación los componentes volátiles (70°C, presión de
aspirador de agua). A la masa semicristalina residual se añadió
tolueno (50 ml) y se repitió la evaporación bajo las mismas
condiciones. Se añadió más tolueno (50 ml) al residuo seguido por
evaporación bajo las mismas condiciones.
Al residuo semicristalino resultante
(aproximadamente 52,0 g) se añadió diclorometano (500 ml) seguido
por
(\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
racémica (50,8 g, 0,2 mol), piridina (17,5 g, 0,221 mol) y
4-dimetilaminopiridina (1,0 g, 0,008 mol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta
minutos, tras lo cual se añadió agua (350 ml) y la solución marrón
claro resultante se agitó durante doce horas a 18°C. El sólido
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (5x50 ml) y
se secó hasta peso constante para dar el hemiéster de
diacetiltartrato diastereoisómero cristalino intermedio (I) (46,03
g, 98% basado en un diastereoisómero) de p.f.
228-229°C ([\alpha]_{D}^{20}=-37° (c=1,
piridina)). El filtrado se usó posteriormente para la preparación
de (R)-(-)-MHD (ejemplo 3).
A una suspensión agitada de este hemiéster de
diacetiltartrato (46,0 g, 0,098 mol) en metanol (270 ml), a
temperatura ambiente, se añadió solución acuosa de hidróxido sódico
(3 N, 133 ml, 0,4 mol) y la mezcla resultante se agitó durante
treinta minutos, tras lo cual el bitartrato sódico precipitado se
separó por filtración y se lavó con metanol (40 ml). El metanol se
eliminó del filtrado combinado por evaporación (45°C, presión de
aspirador de agua) y se añadió agua (400 ml) al residuo. Después de
reposar a 18°C durante dieciséis horas, se separó por filtración el
producto cristalino, se lavó con agua (2x50 ml) y se secó hasta peso
constante para dar un sólido blanco (21,73 g, 87,4%). Los filtrados
combinados se extrajeron con solución de isopropanol al
10%/diclorometano, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera
(100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron.
La evaporación de los disolventes (40°C, presión de aspirador de
agua) dieron una cosecha adicional del mismo producto (2,14 g,
8,6%). Las cosechas combinadas se disolvieron en etanol caliente
(115 ml) y se dejaron reposar a 5°C durante dieciséis horas. El
producto cristalino se separó por filtración, se lavó con etanol
frío (25 ml) y se secó hasta peso constante para dar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(20,90 g, 84%) de p.f. 187-189°C.
([\alpha]_{D}^{20}=189° (c=1, piridina)), que
corresponde a 96% de pureza óptica, confirmada por HPLC quiral)
(LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 \mum,
(Merck), Flujo: 0,75 ml/min, Fase móvil: solución acuosa 0,1 M de
Na_{2}HPO_{4}/metanol 8:2 (pH=7,0), muestra 10 \muml de 0,2
mg de analito/ml de fase móvil, detección por UV a 254 nm, tiempo de
retención de (S)-(+)-alcohol 9,60 min).
El filtrado del ejemplo 2 se separó y se
separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con solución de
isopropanol al 10%/diclorometano y las fases orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico
anhidro y se filtraron. La evaporación del disolvente (40°C, presión
de aspirador de agua) dio un residuo que consistía principalmente
en el hemiéster de diacetiltartrato diastereoisómero ópticamente
impuro opuesto (aproximadamente 48,0 g).
A una suspensión agitada de este hemiéster de
diacetiltartrato ópticamente impuro (48,0 g, 0,102 mol) en metanol
(280 ml), a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa de
hidróxido sódico (3 N, 139 ml, 0,42 mol) y la mezcla resultante se
agitó durante treinta minutos, tras lo cual el bitartrato sódico
precipitado se separó por filtración y se lavó con metanol (40 ml).
El metanol se eliminó del filtrado combinado por evaporación (45°C,
presión de aspirador de agua) y se añadió agua (350 ml) al residuo.
Después de reposar a 18°C durante dieciséis horas, se separó por
filtración el producto cristalino, se lavó con agua (2x50 ml) y se
secó hasta peso constante para dar un sólido blanco (21,9 g, 84%).
Los filtrados combinados se extrajeron con solución de isopropanol
al 10%/diclorometano, los extractos orgánicos se lavaron con
salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se
filtraron. La evaporación de los disolventes (40°C, presión de
aspirador de agua) dio una cosecha adicional del mismo producto
(2,98 g, 11,5%). Las dos cosechas se combinaron para dar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
enriquecida (24,88 g, 96%).
Se agitó ácido D-(-)tartárico (17,57 g, 0,117
mol) con anhídrido acético (46,5 g, 0,455 mol), a temperatura
ambiente, y se añadieron dos gotas de ácido sulfúrico (96%). Después
de dos minutos, comenzó una reacción exotérmica y la temperatura se
elevó hasta 80°C. La mezcla de reacción se calentó después a reflujo
durante diez minutos, tras lo cual se eliminaron por evaporación
los componentes volátiles (70°C, presión de aspirador de agua). A
la masa semicristalina residual se añadió tolueno (50 ml) y se
repitió la evaporación bajo las mismas condiciones. Se añadió más
tolueno (50 ml) al residuo seguido por evaporación bajo las mismas
condiciones.
Al residuo semicristalino resultante
(aproximadamente 26 g) se añadió diclorometano (250 ml) seguido por
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
enriquecida (24,8 g, 0,098 mol), piridina (8,54 g, 0,108 mol) y
4-dimetilaminopiridina (0,5 g, 0,004 mol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta
minutos, tras lo cual se añadió agua (180 ml) y la solución marrón
claro resultante se agitó durante doce horas a 18°C. El sólido
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (5x30 ml) y
se secó hasta peso constante para dar el hemiéster de
diacetiltartrato diastereoisómero cristalino intermedio (II) (37,21
g, 81%) de p.f. 228-229°C
([\alpha]_{D}^{20}=42° (c=1, piridina)).
([\alpha]_{D}^{20}=42° (c=1, piridina)).
A una suspensión agitada de este hemiéster (37,0
g, 0,079 mol) en metanol (220 ml), a temperatura ambiente, se
añadió solución acuosa de hidróxido sódico (3 N, 107 ml, 0,323 mol)
y la mezcla resultante se agitó durante treinta minutos, tras lo
cual el bitartrato sódico precipitado se separó por filtración y se
lavó con metanol (30 ml). El metanol se eliminó del filtrado
combinado por evaporación (45°C, presión de aspirador de agua) y se
añadió agua (270 ml) al residuo. Después de reposar a 18°C durante
dieciséis horas, se separó por filtración el producto cristalino,
se lavó con agua (2x30 ml) y se secó hasta peso constante para dar
un sólido blanco (17,79 g, 89%). Los filtrados combinados se
extrajeron con solución de isopropanol al 10%/diclorometano, los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La evaporación de los
disolventes (40°C, presión de aspirador de agua) dio una cosecha
adicional del mismo producto (0,72 g, 3,6%). Las cosechas
combinadas se disolvieron en etanol caliente (70 ml) y se dejaron
reposar a 5°C durante dieciséis horas. El producto cristalino se
separó por filtración, se lavó con etanol frío (10 ml) y se secó
hasta peso constante para dar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
(17,84 g, 89%) de p.f. 187-189°C.
([\alpha]_{D}^{20}=-193° (c=1, piridina)), que
corresponde a 98% de pureza óptica, confirmada por HPLC quiral)
(LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 \mum,
(Merck), Flujo: 0,75 ml/min, Fase móvil: solución acuosa 0,1 M de
Na_{2}HPO_{4}/metanol 8:2 (pH=7,0), muestra 10 \muml de 0,2
mg de analito/ml de fase móvil, detección por UV a 254 nm, tiempo de
retención de (R)-(-)-alcohol 8,74 min).
Claims (16)
1. Un método para la preparación de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racémica con anhídrido de ácido tartárico (2R,3R)-di-O,O'-sustituido para dar una mezcla separable (1:1) de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido de (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/aze- pina-5-carboxamida;
- (2)
- precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble formado en la etapa (1) por adición de agua y separación del mismo por filtración; y
- (3)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (2) para dar la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente pura,
en el que el anhídrido de ácido
tartárico
(2R,3R)-di-O,O'-sustituido
tiene la
fórmula:
donde cada R es el mismo y es
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, o cada R es
fenilo.
2. Un método para la preparación de
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida,
que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racémica con anhídrido de ácido tartárico (2S,3S)-di-O,O'-sustituido para dar una mezcla separable de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido de (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida;
- (2)
- precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble formado en la etapa (1) por adición de agua y separación del mismo por filtración; y
- (3)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (2) para dar la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente pura
en el que el anhídrido de ácido
tartárico
(2S,3S)-di-O,O'-sustituido
tiene la
fórmula:
donde cada R es el mismo y es
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, o cada R es
fenilo.
3. Un método para la preparación de (S)-(+)-
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racémica con anhídrido de ácido tartárico (2R,3R)-di-O,O'-sustituido para dar una mezcla separable (1:1) de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido de (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/aze- pina-5-carboxamida;
- (2)
- precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble formado en la etapa (1) por adición de agua y separación del mismo por filtración;
- (3)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (2) para dar la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente pura;
- (4)
- recuperación del filtrado orgánico de la etapa (2) del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido más soluble;
- (5)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido más soluble de la etapa (4) para dar (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida;
- (6)
- reacción de la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida de la etapa (5) con anhídrido de ácido tartárico (2S,3S)-di-O,O'-sustituido para dar una mezcla separable de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido;
- (7)
- precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble formado en la etapa (6) por adición de agua y separación del mismo por filtración; y
- (8)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (7) para dar la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente pura,
en el que el anhídrido de ácido
tartárico
(2R,3R)-di-O,O'-sustituido
tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada R es el mismo y es
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, o cada R es fenilo, y en el que el
anhídrido de ácido tartárico
(2S,3S)-di-O,O'-sustituido
tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada R es el mismo y es
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, o cada R es
fenilo.
4. Un método para la preparación de (S)-(+)-
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
que comprende las etapas de:
- (1)
- hacer reaccionar (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida racémica con anhídrido de ácido tartárico (2S,3S)-di-O,O'-sustituido para dar una mezcla separable (1:1) de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido de (\pm)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida;
- (2)
- precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble formado en la etapa (1) por adición de agua y separación del mismo por filtración;
- (3)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (2) para dar la (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente pura;
- (4)
- recuperación del filtrado orgánico de la etapa (2) del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido diastereoisómero más soluble;
- (5)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido más soluble de la etapa (4) para dar (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida;
- (6)
- reacción de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida enriquecida de la etapa (5) con anhídrido de ácido tartárico (2R,3R)-di-O,O'-sustituido para dar una mezcla separable de hemiésteres diastereoisómeros de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido;
- (7)
- precipitación del hemiéster diastereoisómero de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble formado en la etapa (6) por adición de agua y separación del mismo por filtración; y
- (8)
- hidrólisis catalizada con base del hemiéster de tartrato 10-O-di-O,O'-sustituido menos soluble obtenido en la etapa (7) para dar la (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida ópticamente pura,
en el que el anhídrido de ácido
tartárico
(2R,3R)-di-O,O'-sustituido
tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada R es el mismo y es
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, o cada R es fenilo, y en el que el
anhídrido de ácido tartárico
(2S,3S)-di-O,O'-sustituido
tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada R es el mismo y es
alquilo de C_{1} hasta C_{6}, o cada R es
fenilo.
5. Un método según la reivindicación 1, 3 o 4,
en el que el anhídrido de ácido tartárico
(2R,3R)-di-O,O'-sustituido
es anhídrido de ácido
(2R,3R)-di-O,O'-acetiltartárico
o anhídrido de ácido
(2R,3R)-di-O,O'-benzoiltartárico.
6. Un método según la reivindicación 2, 3 o 4,
en el que el anhídrido de ácido tartárico
(2S,3S)-di-O,O'-sustituido
es anhídrido de ácido
(2S,3S)-di-O,O'-acetiltartárico
o anhídrido de ácido
(2S,3S)-di-O,O'-benzoiltartárico.
7. Un método según cualquier reivindicación
precedente, en el que las etapas de acilación (1) y/o (6) se
efectúan en diclorometano en presencia de piridina.
8. Un método según cualquier reivindicación
precedente, en el que la base usada para las etapas hidrolíticas
(3), (5) y (8) es hidróxido sódico acuoso.
9. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; el término alquilo
significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que
contiene 1 hasta 18 átomos de carbono; el término halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
significa un grupo saturado alicíclico con 3 hasta 6 átomos de
carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo no sustituido
o fenilo sustituido con grupo alcoxi, halógeno o nitro,
comprendiendo dicho método formar
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
por un método según la reivindicación 1, 3 o 4 y después acilar la
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
para producir el compuesto de fórmula
III.
10. Un método según la reivindicación 9, en el
que la
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
se acila con cloruro de acetilo para producir
(S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida.
11. Un método para la preparación de un
compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; el término alquilo
significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que
contiene 1 hasta 18 átomos de carbono; el término halógeno
significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo
significa un grupo saturado alicíclico con 3 hasta 6 átomos de
carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo no sustituido
o fenilo sustituido con grupo alcoxi, halógeno o nitro,
comprendiendo dicho método formar
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
por un método según la reivindicación 2, 3 o 4 y después acilar la
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
para producir el compuesto de fórmula
IV.
12. Un método según la reivindicación 11, en el
que la
(R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida
se acila con cloruro de acetilo para producir
(R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/-azepina-5-carboxamida.
\newpage
13. Un compuesto de fórmula V:
donde cada R es alquilo de C_{1}
hasta C_{6} o cada R es
fenilo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que cada R es metilo.
15. Un compuesto de fórmula VI:
donde cada R es alquilo de C_{1}
hasta C_{6} o cada R es
fenilo.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en
el que cada R es metilo.
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