ES2563650T3 - Composiciones de combinaciones de Neisseria - Google Patents

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ES2563650T3 ES10178238.1T ES10178238T ES2563650T3 ES 2563650 T3 ES2563650 T3 ES 2563650T3 ES 10178238 T ES10178238 T ES 10178238T ES 2563650 T3 ES2563650 T3 ES 2563650T3
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Mariagrazia Pizza
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Abstract

Una composición que comprende dos o más proteínas de Neisseria diferentes, en la que las dos o más proteínas de Neisseria diferentes incluyen una primera proteína de una bacteria de Neisseria y una segunda proteína de una bacteria de Neisseria, y en la que (i) la primera proteína comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de (a) SEC ID Nº: 2182; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID Nº: 2182; y la segunda proteína comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de (a) una de las SEC ID Nº pares seleccionada de las SEC ID Nº: 1-2181 y 2183-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID Nº pares seleccionadas de las SEC ID Nº: 1-2181 y 2183-4002; o (ii) la primera proteína comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de (a) SEC ID Nº: 2184; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID Nº: 2184; y la segunda proteína comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de (a) una de las SEC ID Nº pares seleccionadas de las SEC ID Nº: 1-2183 y 2185-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID Nº pares seleccionadas de las SEC ID Nº: 1-2183 y 2185-4002; o (iii) la primera proteína comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de (a) SEC ID Nº: 2186; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID Nº: 2186; y la segunda proteína comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de (a) una de las SEC ID Nº pares seleccionadas de las SEC ID Nº: 1-2185 y 2187-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID Nº pares seleccionadas de las SEC ID Nº: 1-2185 y 2187-4002.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones de combinaciones de Neisseria Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones que comprenden combinaciones de moleculas biologicas de bacterias del genero Neisseria, particularmente de N. meningitidis y N. gonorrhoeae.
Tecnica anterior
Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae son diplococos no moviles Gram negativos que son patogenos en seres humanos.
Basandose en el polisacarido capsular del organismo, se han identificado 12 serogrupos de N. meningitidis. El grupo A es el patogeno mas frecuentemente implicado en epizootias en el Africa subsahariana. Los serogrupos B y C son responsables de la inmensa mayona de casos en los Estados Unidos y en los pafses mas desarrollados. Los serogrupos W135 e Y son responsables del resto de los casos en los Estados Unidos y en los pafses desarrollados.
La vacuna meningococica actualmente en uso es una vacuna polisacandica tetravalente compuesta por los serogrupos A, C, Y y W135. Sin embargo, el meningococo B continua siendo un problema. La estrategia con polisacaridos no puede utilizarse porque el polisacarido capsular menB es un polfmero de acido N-acetil neurammico con enlaces a(2-8) que tambien esta presente en tejidos de mairnferos. Otra estrategia para una vacuna de menB utiliza mezclas de protemas de membrana externa (OMP, outer membrane proteins). Para salvar la variabilidad antigenica, se han construido vacunas multivalentes que contienen hasta nueve porinas diferentes [por ejemplo Poolman JT (1992) Development of a meningococcal vaccine. Infect. Agents Dis. 4: 13-28]. Otras protemas que se utilizan en vacunas preparadas con protemas de membrana externa han sido las protemas opa y opc, pero ninguna de estas estrategias ha podido salvar la variabilidad antigenica [por ejemplo, Ala'Aldeen & Borriello (1996) The meningococcal transferrin-binding proteins 1 and 2 are both surface exposed and generate bactericidal antibodies capable of killing homologous and heterologous strains. Vaccine 14(1): 49-53].
Dada la predisposicion a presentar enfermedad meningococica durante periodos no epidemicos, causada por cepas o variantes de cepas multiples [Russel y col. (1998) Abstracts of 11a International pathogenic Neisseria conference, pagina 281] junto con cambios temporales frecuentes en las cepas predominantes en una comunidad, parece que una vacuna meningococica B universal requerira mas de una especie antigenica.
Descripcion de la invencion
En los siguientes documentos se desvelan secuencias de nucleotidos y protemas de Neisseria:
WO 99/24578 WO 99/36544 WO 99/57280 WO 97/28273 WO 96/29412 WO 95/03413
Tettelin y col. (2000) Science 287: 1809-1815
Para facilitar las referencias, en la presente solicitud se hace referencia a las secuencias desveladas en estos documentos de acuerdo con la siguiente tabla:
Documento
Numeracion de secuencia original Numeracion de secuencia en esta solicitud
WO 99/24578
SEC ID 1-892 SEC ID 1-892
WO 99/36544
SEC ID 1-90 SEC ID 893-982
WO 99/57280
SEC ID 1-3020 SEC ID 983-4002
WO 97/28273
Figura 4 ADN codificante SEC ID 4003
Figura 4 protema SEC ID 4004
Figura 9 ADN codificante SEC ID 4005
Figura 13 ADN SEC ID 4006
Figure 13 protema SEC ID 4007
WO 96/29412
SEC ID 1-26 SEC ID 4008-4033
WO 95/03413
SEC ID 1-23 SEC ID 4034-4056
Tettelin et al. (2000)
NMB0001-2160 (ADN) SEC ID 4057-6216
Science 287: 1809-15
NMB0001-2160 (protemas codificadas) SEC ID 6217-8376
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La presente invencion proporciona composiciones que comprenden dos o mas protemas de Neisseria diferentes, en el que dos o mas protemas de Neisseria diferentes incluyen una primera protema de una bacteria de Neisseria y una segunda protema de una bacteria de Neisseria.
En una realizacion preferida, la primera y segunda protemas son de diferentes especies de Neisseria (por ejemplo, una es de N. meningitidis y la otra es de N. gonorrohoeae), pero estas pueden ser de la misma especie. En las composiciones, las protemas pueden ser diferentes serogrupos o cepas de la misma especie.
La primera protema puede comprender una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2182; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80% con la SEC ID N°: 2182; en la que la segunda protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC iD N° 1-2181 y 2183-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2181 y 2183-4002. La primera protema puede comprender una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2184; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID N° 2184; en la que la segunda protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2183 y 2185-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2183 y 2185-4002. La primera protema puede comprender una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2186; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID N°: 2186; en la que la segunda protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionadas de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2185 y 2187-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2185 y 2187-4002. Estas protemas son, preferentemente, protemas purificadas o aisladas.
En particular, la invencion proporciona una composicion que comprende uno o mas de los siguientes pares de primera y segunda protemas que comprende las secuencias de aminoacidos indicadas a continuacion (indicadas por SEC ID):
Primera
Segunda
2182
1-2181 y 2183-4002
2184
1-2183 y 2185-4002
2186
1-2185 y 2187-4002
La divulgacion incluye cada uno de los 35074500 posibles pares de las SEC ID 1-8376 (1 y 2, 1 y 3, 1 y 4, 1 y 5 ... 1 y 8375, 1 y 8376, 2 y 3, 2 y 4, 2 y 5 ... 2 y 8375, 2 y 8376, 3y 4 ... 1000 y 1001, 1000 y 1002 ... 1000 y 8376 ... 8374 y 8375, 8374 y 8376, 8375 y 8376) aunque, por razones de espacio, no se indican en su totalidad en el presente documento.
Los detalles sobre como se pueden producir y utilizar las moleculas que constituyen las SEC ID 1-4056 se pueden encontrar en solicitudes internacionales relevantes y no es preciso repetir esos detalles en el presente documento. Se aplican principios similares a las SEC ID 4057-8376.
En las composiciones de la invencion, las SEC ID de acuerdo con las reivindicaciones, pueden complementarse o sustituirse con moleculas que comprenden secuencias homologas (es decir, que tienen identidad de secuencia) a las SEC ID enumeradas en las reivindicaciones. Dependiendo de la secuencia particular, el grado de identidad es preferentemente mayor del 80 % (por ejemplo, 90 % o mas) e incluye mutantes y variantes alelicas. La identidad de secuencia entre las protemas se determina preferentemente mediante el algoritmo de busqueda de homologfa de Smith-Waterman implementado en el programa MPSRCH (Oxford Molecular), utilizando una busqueda de hueco afm con parametros de penalizacion por apertura de hueco=12 y penalizacion por extension de hueco=1.
Cuando la composicion incluye una protema que existe en formas naciente y madura diferentes, se utiliza preferentemente la forma madura de la protema. Por ejemplo, puede utilizarse la forma madura de la protema NspA (SEC ID 4008-4033; documento WO96/29412; Figura 29 del documento WO00/71725) que carece de peptido senal.
En determinadas realizaciones, la composicion comprende protemas de especies de Neisseria diferentes, tales como una o mas protemas de N. meningitidis y una o mas protemas de N. gonorrhoeae. En algunas realizaciones, la composicion puede comprender protemas de diferentes serogrupos y/o cepas de la misma especie, tales como las cepas A y B de N. meningitidis. Otras realizaciones comprenden mezclas de una o mas protemas de N. meningitidis de diferentes cepas y tambien una o mas protemas de N. gonorrhoeae.
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Muchas protemas estan relativamente conservadas entre diferentes especies, serogrupos y cepas de N. meningitidis y N. gonorrohoeae (por ejemplo, SEC ID 52, 54, 58). El documento WO00/66741 incluye un analisis experimental mas detallado de regiones conservadas en estas protemas. Para garantizar un maximo reconocimiento y reactividad de cepas cruzadas, en las composiciones de la presente invencion pueden utilizarse regiones de protemas que estan conservadas entre diferentes especies, serogrupos y cepas de Neisseria. Por lo tanto, la divulgacion proporciona protemas que comprenden tramos de secuencias de aminoacidos compartidos entre la mayona de las Neisseria, particularmente N. meningitidis y N. gonorrhoeae. Un aminoacido “conservado” es uno que esta presente en una protema de Neisseria particular en al menos x% de Neisseria (o, preferentemente, en al menos x% de cepas de N. meningitidis y N. gonorrhoeae combinadas). El valor de x puede ser 50 % o mas, por ejemplo, 66 %, 75 %, 80 %, 90 %, 95 % o incluso 100 % (es decir, el aminoacido se encuentra en la protema en cuestion en todas las Neisseria). Para determinar si un aminoacido esta “conservado” en una protema de Neisseria particular, es necesario comparar ese resto de aminoacido en las secuencias de la protema en cuestion de una pluralidad de diferentes Neisseria (una “poblacion de referenda”). En el documento WO00/66741 pueden encontrarse definiciones adecuadas de “poblaciones de referenda”. Las secuencias de aminoacidos de diferentes Neisseria pueden compararse facilmente utilizando ordenadores. Esto implicara tfpicamente el alineamiento de una serie de secuencias utilizando un algoritmo tal como CLUSTAL [Thompson et al. (1994) Nucleic Acids Res 22:4673-4680; Trends Biochem Sci (1998) 23:403-405] o, preferentemente, PILEUP [parte del paquete informatico del GCG de Wisconsin, preferentemente la version 9.0]. Los aminoacidos conservados pueden apreciarse facilmente en un alineamiento de secuencias multiple - en la posicion del aminoacido en cuestion una gran cantidad de las secuencias alineadas contendran un aminoacido particular. Los aminoacidos conservados pueden hacerse mas apreciables visualmente utilizando un programa tal como BOXSHADE [disponible, por ejemplo, en el NIH por internet], PRETTYBOX [GCG Wisconsin, version 10] o JALVIEW [disponible en internet en eBi].
Por lo tanto, las composiciones espedficas de acuerdo con la invencion incluyen las que comprenden:
(i) una primera protema que comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2182; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80% con la SEC ID N°: 2182; y la segunda protema que comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2182 y 2183-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2181 y 2183-4002; o
(ii) la primera protema que comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2184; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80% con la SEC ID N°: 2184; y la segunda protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2183 y 2185-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2183 y 2185-4002; o
■ (iii) la primera protema que comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2186; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID N°: 2186; y la segunda protema que comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2185 y 2187-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80% con una de las SEC iD N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2185 y 2187-4002; cualquiera de los puntos (i), (ii) o (iii) anteriores que comprenden dos o mas protemas purificadas seleccionadas de las SEC ID 1-4002 pares;
Breve descripcion de las Figuras
La Figura 1 muestra datos FACS de antfgenos individuales y de las combinaciones que se utilizan en el Ejemplo 2. Ejemplos
Ejemplo 1 - mezcla trivalente
Las protemas ORF1 (por ejemplo, ejemplo 77 del documento WO99/24578; vease tambien el documento WO99/55873), '287' (por ejemplo Figura 21 del documento WO99/57280; tambien SEC ID 3103-3108 incluidas en el mismo) y '919' (por ejemplo, documento WO99/57280 Figura 23 y SEC ID 3069-3074 incluidas en el mismo) se combinaron y como adyuvante se incluyo Al(OH)3. Las protemas eran de la cepa 2996 de MenB.
Esta mezcla tambien se combino con un antfgeno conjugado de polisacarido MenC [por ejemplo Costantino et al. (1992) Vaccine 10: 691-698]. Como control se utilizaron las protemas de membrana externa (OMV).
La mezcla se utilizo en un ensayo bactericida contra la cepa homologa y tambien las cepas heterologas de MenB. Los tftulos fueron estos:
2996 BZ133 BZ232 1000 MC58 NGH38
Trivalente
2048 2048 4 <4 64 4
+MenC
2048 >32000 4 128 1024 128
Control
32765 4096 8192 16384 16384 8192
Ejemplo 2 - Protemas 287, 919 y 953
Las protemas 287, 919 y 953 se desvelan en el documento WO99/57280. Estas protemas de la cepa 2996 del serogrupo B de N. meningitidis se expresaron y analizaron en un ensayo bactericida contra la cepa 2996, sola y en combinaciones. Como control positivo se utilizaron las OMV de 2996.
Antigeno
287 919 953 Control
Tftulo
8192 2048 128 65536
Combinacion
287+919 287+953 919+953 287+919+953
Tftulo
32000 8192 8192 8192
5
La Figura 1 muestra datos FACS (Fluorescence-activated cell sorting, separacion de celulas activadas por fluorescencia) de los anftgenos individuales y de las cuatro combinaciones.
Es obvio que las mezclas de antfgeno sean mas eficaces que los antfgenos en aislamiento y, en particular, que las combinaciones de 919+953 den resultados sorprendentemente buenos.
10 Los anftgenos individuales de 2996 y combinaciones tambien se analizaron frente a diferentes cepas de serogrupo A, B y C (es decir, exposicion heterologa). Los tftulos bactericidas fueron estos:
Antigeno
Cepas de serogrupo B (MenB) MenA MenC
2996
BZ133 BZ232 MC58 NGH38 F6124 C11
287
8192 >4096 256 1024 2048 1024 2048
919
2048 - 1024 - - - -
953
128 - - - - - -
287+919
32000 >4096 512 512 1024 512 >2048
287+953
8192 >4096 1024 512 2048 2048 >2048
919+953
8192 - 8192 - - - -
Trivalente
8192 >2048 256 - 1024 >2048 >2048
Control
65536 - 8192 2048 - 2048 32768
Es obvio que las mezclas de anftgeno son utiles confiriendo actividad cruzada entre cepas.
En un segundo conjunto de experimentos, los tftulos de los anftgenos individuales fueron estos:
Antigeno
Cepas de serogrupo B (MenB) MenA MenC
2996
BZ133 BZ232 MC58 NGH38 F6124 C11
287
16000 2048 16 512 >2048 64 1024
919
16000 - 2048 - - - -
953
2048 - 16 - - - -
15
Las tres protemas utilizadas en este ejemplo se expresaron y se utilizaron de las siguientes formas:
(1) la protema 287 se expreso en E. coli como una fusion GST (glutation-S-transferasa);
(2) la protema 919 se expreso en E. coli sin su peptido ftder, sin su cistema N-terminal madura, y sin ningun companero de fusion (“919-sin etiqueta”); y
20 (3) la protema 953 se expreso utilizando una etiqueta de histidina.
Se administraron tres inmunizaciones con adyuvantes de Freund - la primera inclma CFA, y las dos ultimas inclman IFA.
Ejemplo 3 - combinaciones polivalentes adicionales
Se analizaron combinaciones adicionales de antfgenos en ratones CD1:
Antigenos *
Adyuvante FACS ELISA Actividad Bactericida
919-his+Orf4-his+ 225-his+Orf40-his **
Freund + + + + 8192
Orf4-L+Orf37-GST+Orf40-his+502-his+8-his **
Freund + + + + Bacteriostatica
919-sin etiqueta+791-his+792-his **
Freund + + + + 4096
919-sin etiqueta+287-GST+953-his
Freund + + + + 8192
919-sin etiqueta+287-GST
Freund + + + + 32000
287-GST+953-his
Freund + + + + 8192
919-sin etiqueta+953-his **
Freund + + + + 8192
919-sin etiqueta+Orfl-his+287-GST
Al(OH)a + + + + 2048
919-sin etiqueta+Orf1-his+287-GST+ glucoconj. MenC
Al(OH)a + + + + 2048
Orf-46.1-his+287-GST
Al(OH)3 n. d. + 128
*: “his” indica expresion e inmunizacion con una protema etiquetada con histidina; “ORF4-L” es la forma lipidada de la ORF4; “GST” indica expresion e inmunizacion con una protema de fusion GST; “919-sin etiqueta” es como se define en el Ejemplo 2; “glucoconj MenC” es el glucoconjugado de MenC descrito en el Ejemplo 1. ** = para fines comparativos.
Se analizaron combinaciones adicionales de antigenos en cobayas:
Antigenos *
Adyuvante FACS ELISA Actividad Bactericida
919-his+287-GST+953-his+Orf46.1-his
Freund + + 4096
919-sin etiqueta + 287-GST + 953-his
Freund + + 4096
287-GST + 953-his
Al(OH)3 n.d. + 256
Obviamente, las combinaciones dieron excelentes resultados inmunologicos.
5

Claims (2)

  1. 10
    15
    20
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende dos o mas protemas de Neisseria diferentes, en la que las dos o mas protemas de Neisseria diferentes incluyen una primera protema de una bacteria de Neisseria y una segunda protema de una bacteria de Neisseria, y en la que
    (i) la primera protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2182; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID N°: 2182; y la segunda protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionada de las SEC ID N°: 1-2181 y 2183-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2181 y 2183-4002; o
    (ii) la primera protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2184; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID N°: 2184; y la segunda protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2183 y 2185-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2183 y 2185-4002; o
    (iii) la primera protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) SEC ID N°: 2186; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con la SEC ID N°: 2186; y la segunda protema comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada de (a) una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2185 y 2187-4002; (b) una secuencia que tiene una identidad de secuencia mayor del 80 % con una de las SEC ID N° pares seleccionadas de las SEC ID N°: 1-2185 y 2187-4002.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, que comprende dos o mas protemas purificadas seleccionadas de las SEC ID: 1-4002 pares.
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