ES2564935T3 - Derivados de quinazolinona 5-sustituidos como agentes anti-cancerosos - Google Patents

Derivados de quinazolinona 5-sustituidos como agentes anti-cancerosos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo, para su uso en un método de tratamiento, control o prevención de un cáncer de la sangre o de la médula ósea, en donde: R1 es: hidrógeno; halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -(CH2)nNHRa, donde Ra es: hidrógeno; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; -(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros); -C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de: halo; -SCF3; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -C(O)-alquilo (C1-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo; -C(O)-(CH2)n-(cicloalquilo C3-C10); -C(O)-(CH2)n-NRbRc, donde Rb y Rc son cada uno independientemente: hidrógeno; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; o arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halo; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-C6); o -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros); R2 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; R3 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; y n es 0, 1 o 2.

Description

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opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; o
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros);
R9 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o 5 más halo;
R10 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; y
n es 0, 1o 2.
En una realización, Rg es -(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros). En otra realización, Rg es -C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o el heteroarilo está opcionalmente
10 sustituido como se ha descrito anteriormente. En otra realización, Rg es -C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente. En otra realización, Rg es -C(O)(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros).
En una realización, R9 es hidrógeno. En otra realización, R9 es -(CH2)nOH o hidroxilo. En otra realización, R9 es fenilo. En otra realización, R9 es -O-alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo. En otra
15 realización, R9 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En una realización, R10 es hidrógeno. En otra realización, R10 es alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En una realización, n es 0. En otra realización, n es 1. En otra realización, n es 2.
Los compuestos proporcionados en este documento incluyen cualquiera de las combinaciones de Rg, R9, R10 y n que 20 se han descrito anteriormente.
En una realización específica, R9 es metilo. En otra realización, R9 es -C(O)-fenilo o -C(O)-CH2-fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con metilo, -CF3 y/o halo. En otra realización, Rg es -C(O)-NH-fenilo; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con metilo, -CF3 y/o halo.
Los compuestos específicos incluyen:
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Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "sal farmacéuticamente aceptable"
5 se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Las sales no tóxicas adecuadas incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como, pero sin limitación, acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, glucónico, glutámico, glucorénico, galacturónico, glicídico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico,
10 fenilacético, propiónico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico, ptoluenosulfónico y similares. En una realización, son adecuados ácidos clorhídricos, bromhídricos, fosfóricos y sulfúricos.
Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "solvato" significa un compuesto que incluye adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas
15 intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el término “profármaco” significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, compuestos que comprenden restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, 20 carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden restos -NO, -NO2, -ONO o -ONO2. Los profármacos pueden prepararse típicamente usando métodos muy conocidos, tales como los descritos en Burger‘s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5ª ed. 1995), y
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profármacos, clatratos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Sin limitarse a ninguna teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden controlar la angiogénesis o inhibir la producción de determinadas citocinas, incluyendo, pero sin limitación, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-18, GM-CSF y/o IL-6. Sin querer limitarse a ninguna teoría particular, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden estimular la producción de ciertas otras citocinas, incluyendo IL-10, y también actuar como una señal coestimulante para la activación de células T, dando como resultado la producción aumentada de citocinas, tales como, pero sin limitación, IL-12 y/o IFN-. Además, los compuestos proporcionados en la presente memoria, pueden potenciar los efectos de células NK y la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC). Adicionalmente, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser inmunomoduladores y/o citotóxicos, y por tanto, pueden ser útiles como agentes quimioterapéuticos. Por consiguiente, sin limitarse a ninguna teoría particular, algunas o todas las características poseídas por los compuestos proporcionados en la presente memoria, pueden hacerlos útiles para el tratamiento, control y/o prevención de diversas enfermedades o trastornos.
Como ejemplos de enfermedades o trastornos se incluyen, pero sin limitación, cáncer, trastornos asociados con la angiogénesis, dolor incluyendo, pero sin limitación, síndrome de dolor regional complejo (“CRPS”), degeneración macular (“MD") y síndromes relacionados, enfermedades cutáneas, trastornos pulmonares, trastornos relacionados con el amianto, enfermedades parasitarias, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos del SNC, lesión del SNC, aterosclerosis y trastornos relacionados, sueño disfuncional y trastornos relacionados, hemoglobinopatía y trastornos relacionados (por ejemplo, anemia), trastornos relacionados con el TNFα y diversas otras enfermedades y trastornos.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los términos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” se refieren a la erradicación o mejoría de una enfermedad o un trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o el trastorno. En algunas realizaciones, los términos se refieren a minimizar la extensión o el empeoramiento de la enfermedad o el trastorno resultantes de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con tal enfermedad o trastorno.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los términos “prevenir”, “previniendo” y “prevención” se refieren a la prevención de la aparición, recaída o extensión de una enfermedad o trastorno o de uno o más de sus síntomas.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los términos “controlar”, “controlando” y “control", se refieren a prevenir o a frenar el avance, extensión o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de sus síntomas. En algunos casos, los efectos beneficiosos que obtiene un sujeto de un agente profiláctico o terapéutico, no dan como resultado la curación de la enfermedad o el trastorno.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad del agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o control de la enfermedad o trastorno. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recaída. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporcione un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejore la profilaxis global o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Como ejemplos de cáncer y afecciones precancerosas se incluyen, pero sin limitación, los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.281.230 y 5.635.517 de Muller et al., en diversas Publicaciones de Patente de Estados Unidos de Zeldis, incluyendo las publicaciones Nº 2004/0220144A1, publicada el 4 de noviembre de 2004 (Treatment of Myelodysplastlc Syndrome); 2004/0029832A1, publicada el 12 de febrero de 2004 (Treatment of Various Types of Cancer); y 2004/0087546, publicada el 6 de mayo de 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Los ejemplos también incluyen los descritos en el documento WO 2004/103274, publicado el 2 de diciembre de 2004.
Los ejemplos específicos del cáncer incluyen, pero sin limitación, cánceres de piel, tales como melanoma; cánceres de nódulos linfáticos; mama; cuello uterino; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículo; riñón; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga urinaria; laringe, vías nasales y relacionados con el SIDA. Un compuesto según se define en la reivindicaciones se usa en un método para el tratamiento, control y prevención de cánceres de la sangre y la médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblástica, mielógena, linfocítica y mielocítica. Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden usarse para el tratamiento, prevención o control de
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Arteria
Área Corporal Alimentada
Axilar
Hombro y axila
Braquial
Brazo
Braquiocefálica
Cabeza, cuello y brazo
Celíaca
Se divide en arterias gástrica izquierda, esplénica y hepática
Carótida común
Cuello
Ilíaca común
Se divide en arterias ilíacas externa e interna
Coronaria
Corazón
Femoral profunda
Muslo
Digital
Dedos
Dorsal del pie
Pie
Carótida externa
Cuello y regiones externas de la cabeza
Ilíaca externa
Arteria femoral
Femoral
Muslo
Gástrica
Estómago
Hepática
Hígado, vesícula biliar, páncreas y duodeno
Mesentérica inferior
Colon descendente recto y pared pélvica
Carótida interna
Cuello y regiones internas de la cabeza
Ilíaca interna
Recto, vejiga urinaria, genitales externos y músculos de las nalgas, útero y vagina
Gástrica izquierda
Esófago y estómago
Sacra media
Sacro
Ovárica
Ovarios
Arco palmar
Mano
Peroneal
Pantorrilla
Poplítea
Rodilla
Tibial posterior
Pantorrilla
Pulmonar
Pulmones
Radial
Antebrazo
Renal
Riñón
Esplénica
Estómago, páncreas y bazo
Subclavia
Hombro
Mesentérica superior
Páncreas, intestino delgado, colon ascendente y transversal
Testicular
Testículos
Ulnar
Antebrazo
Los ejemplos de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitación, los descritos en la publicación de Estados Unidos Nº 2005/0222209A1, publicada el 6 de octubre de 2005. Los ejemplos específicos
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breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatarn cipetnicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; desixifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseIeno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec), imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a insulina; agonistas de interferones, interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; cahalalida F; triacetato lamelarina-N; lanreotida; Ieinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolestatina; Ietrozol; factor inhibidor de leucemia; alfa interferón de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; Iisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecan; texafirin lutetio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de la matriz; menogaril; merbarona; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina-factor del crecimiento del fibroblasto mitotoxina; mitoxantrona: mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+pared celular de miobacterias sk; mopidamol; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular de Mycobacteria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatin; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense);O6-bencilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; oracín; inductor oral de citosina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargaso; peldesina; polisulfato sódico de pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol de perililo; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteosoma; modulador inmune basado en la proteína A, inhibidores de la proteína quinasa C, en microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína farmesil transferasa en los ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina; ribozimas; retinamida R11; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopín; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonistas superactivos de péptidos intestinales vasoactivos; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporflna; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; antagonista del receptor de la timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolin B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo y zinostatina estimalámero.
Los segundos agentes activos específicos incluyen, pero sin limitación 2-metoxiestradiol, telomestatina, inductores de la apoptosis en células de mieloma múltiple (tales como, por ejemplo, TRAIL), estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxicyclina, bortezomib, oblimersen (Genasense), remicade, docetaxel, celecoxib, melfalán, dexametasona (Decadron), esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etopósido, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, Arisa, taxol, taxotere, fluorouracilo, leucovorina, irinotecan, xeloda, CPT-11, interferón alfa, interferón alfa pegilado (por ejemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorubicina liposómica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxin, busulfán, prednisona, bisfosfonato, trióxido arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina,
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fosfato sódico de estramustina (Emcyt), sulindac y etopósido.
Pueden encontrarse segundos agentes específicos de acuerdo con las indicaciones a tratar, prevenir o controlar en las siguientes referencias: Patentes de Estados Unidos Nº 6.281.230 y 5.635.517; publicaciones Nos 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 y 2005/0143344; y solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/631.870.
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o control del dolor incluyen, pero sin limitación, agentes terapéuticos convencionales usados para tratar o prevenir dolor, tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipetensivos, ansiolíticos, bloqueadores de canales de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos, agentes inmunosupresores, corticoesteroides, oxígeno hiperbárico, ketamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA y otros agentes terapéuticos encontrados, por ejemplo, en Physician's Desk Reference 2003. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, ácido acetil salicílico (Aspirina), celecoxib (Celebrex), Enbrel, ketamina, gabapentina (Neurontin), fenitoina (Dilantin), carbamazepina (regretol), oxcarbazepina (Trileptal), ácido valproico (Depakene), sulfato de morfina, hidromorfona, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, ketorolac (Acular), tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO), clonidina (Catapres), bretilio, ketanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofeno, nortriptileno (Pamclor), amitriptilina (Elavil), imipramina (Tofranil), doxepin (Sinequan), clomipramina (Anafranil), fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft), naproxeno, nefazodona (Serzone), venlafaxina (Effexor), trazodona (Desyrel), bupropión (Wellbutrin), mexiletin, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, vioxx, ziconotida, ketamina, dextrometorfán, benzodiacepinas, baclofeno, tizanidina y fenoxibenzamina.
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o control de la degeneración macular y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitación, un esteroide, un fotosensibilizador, una integrina, un antioxidante, un interferón, un derivado de xantina, una hormona del crecimiento, un factor neurotrófico, un regulador de la neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno, un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogénico, o una de sus combinaciones. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, verteporfina, purlitina, un esteroide angiostático, rhuFab, interferón-2α, pentoxifillina, etipurpurina de estaño, motexaflna, lucentis, lutecio, 9-fluoro-11,21-dihidroxi-16,17-1metiletilidinbis(oxi)pregna-1,4-dieno-3,20-diona, latanoprost (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.225.348), tetraciclina y sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrólidos, metronidazol (Patentes de Estados Unidos Nos
6.218.369 y 6.015.803), genisteína, genistina, 6’-O-Mal genistina, 6’-O-Ac genistina, daidzeína, daidzina, 6’-O-Mal daidzina, 6’-O-Ac daidzina, gliciteína, glicitina, 6’-O-Mal glicitina, biochanina A, formononetina (Patente de Estados Unidos Nº 6.001.368), acetómido de triamcinolona, dexametasona (Patente de Estados Unidos Nº 5.770.589), talidomida, glutationa (Patente de Estados Unidos Nº 5.632.984), factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), factor de crecimiento transformante b (TGF-b), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor activador de plasminógeno de tipo 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant y el implante RETISERT (Bausch & Lomb).
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento o prevención y/o control de enfermedades de la piel incluyen pero sin limitación, queratolíticos, retinoides, α-hidroxi ácidos, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferón, esteroides y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, 5-fluorouracilo, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato amónico, urea, tretinoína, isotretinoína, antibióticos, colágeno, toxina botulínica, interferón, corticoesteroides, ácido transretinoico y colágenos tales como colágeno placentario humano, colágeno placentario animal, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast e Isolagen.
Ejemplos de segundos agente activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o control de hipertensión pulmonar y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitación, anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardíacos, bloqueadores de canales de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, inhibidores de PDE V), inhibidores de endopeptidasa, agentes hipolipemiantes, inhibidores de tromboxano y otros agentes terapéuticos que se sabe que reducen la presión de la arteria pulmonar. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, warfarina (Coumadin), un diurético, un glucósido cardíaco, digoxina-oxígeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador, tal como prostaciclina (por ejemplo prostaglandina 12 (PG12), epoprostenol (EPO, Floran), treprostinilo (Remodulin), óxido nítrico (NO), bosentano (Tracleer), amlodipina, epoprostenol (Floran), treprostinilo (Remodulin), prostaciclina, tadalafilo (Cialis), simvastatina (Zocor), omapatrilat (Vanlev), irbesartan (Avapro), pravastatina (Pravachol), digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost y sildenafilo (Viagra).
Ejemplos de segundos agentes activos que puede usarse para el tratamiento, prevención y/o control de trastornos relacionados con el amianto incluyen, pero sin limitación, antraciclina, platino, un agente alquilante, oblimerseno (Genasense), cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatino, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, taxotere, irinotecan, capecitabina, cisplatino, tiotepa, fludarabina, carboplatino, daunorrubicina liposómica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, CM-CSF, dacarbazina, vinorrelbina, ácido zoledrónico,
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disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitación, un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, un agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato) un agente antiarrítmico, un agente bloqueador de canales de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un segundo compuesto inmunomodulador, un agente de combinación y otros agentes convencionales o conocidos usados en la terapia del sueño. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, neurontin, oxicontin, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, α-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorola, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapona, entacapona, saliclato de fisoestigmina, sulfato de fisoestigmina, bromuro de fisoestigmina, bromuro de meoestigmina, metilsulfato de neoestigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, monoxim diacetilo, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina RHo-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipernidil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y una de sus mezclas.
Ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o control de hemoglobinopatía y trastornos relacionados incluyen, pero sin limitación, interleucinas tales como IL-2 (incluyendo IL-2 recombinante (“ rIL2”) y canaripox IL-2), IL-1, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-1 a e interferón gamma-1 b; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; óxido nitroso; hidroxi urea; HEMOXIN (NIPRISAN; véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.800.819); antagonistas del canal de Gardos tales como clotrimazol y derivados de triaril metano; Deferoxamina; proteína C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto de la sangre tal como Hemospan o Hemospan PS (Sangart).
La administración de un compuesto proporcionado en la presente memoria o una sal, solvato, clatrato, estereoisómero o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable y el segundo agente activo a un paciente puede producirse simultanea o secuencialmente mediante la misma o diferentes vías de administración. La idoneidad de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (por ejemplo, si puede administrarse por vía oral sin descomponerse antes de entrar en la corriente sanguínea) y de la enfermedad que vaya a tratarse. Una de la administración para los compuestos proporcionados en la presente memoria es por vía oral. Las vías de administración para los segundos agentes o ingredientes activos son conocidas por los expertos habituales en la técnica. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference (60ª ed., 2006).
El segundo agente activo puede administrarse por vía intravenosa o por vía subcutánea y una o dos veces al día en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, del tipo de enfermedad que vaya a tratarse o a controlarse, de la gravedad y fase de la enfermedad y de la cantidad (o cantidades) de los compuestos proporcionados en la presente memoria y cualquiera de los agentes activos adicionales opcionales administrados simultáneamente al paciente.
Como se ha indicado en cualquier parte de la presente memoria, también se desvela un método para reducir, tratar y/o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con terapia convencional que incluyen, pero sin limitación, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal terapia biológica e inmunoterapia. Los compuestos proporcionados en la presente memoria y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes, durante, o después de la aparición del efecto adverso asociado con terapia convencional.
4.4 Terapia cíclica
Los agentes profilácticos o terapéuticos pueden aministrarse cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido por un descanso durante un periodo de tiempo (es decir, discontinuación de la administración) y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
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Por consiguiente, un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse diariamente en una sola dosis o en dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La terapia cíclica permite además aumentar la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación. Por tanto, un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse durante más ciclos de los que son típicos cuando se administra solo. Un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse durante un número de ciclos mayor del que típicamente provocaría la toxicidad limitiva de la dosis en un paciente al que no se estuviera administrando el segundo ingrediente activo.
Un compuesto proporcionado en la presente memoria puede administrarse diariamente y de manera continua durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg al día, seguido por un descanso de una o dos semanas. La dosis puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, seguido por un descanso.
Un compuesto proporcionado en la presente memoria y un segundo ingrediente activo pueden administrarse por vía oral, produciéndose la administración del compuesto proporcionado en la presente memoria 30 a 60 minutos antes del segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. La combinación de un compuesto proporcionado en la presente memoria y un segundo ingrediente activo puede administrarse mediante infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo.
Típicamente, el número de ciclos durante los cuales el tratamiento de combinación se administra a un paciente será de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos o de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
4.5 Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación
Las composiciones farmacéuticas pueden usarse en la preparación de formas de dosificación unitaria simples, individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación desveladas en la presente memoria comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, estereoisómeros, clatratos o profármacos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender adicionalmente uno o más excipientes. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación desveladas en la presente memoria también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales.
Los ejemplos de ingredientes activos segundos, o adicionales, opcionales se analizan en la sección 4.3 anterior.
Las formas de dosificación unitaria simples desveladas en la presente memoria son adecuadas para la administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, por inyección de bolo, intramuscular o intraarterial), tópica (por ejemplo, gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero sin limitación: comprimidos, comprimidos encapsulados; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elásticas blandas; sobrecitos; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, pulverizadores o inhaladores nasales); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas
o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente; gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, la conformación y el tipo de las formas de dosificación variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener grandes cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener menores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estos y otros modos en los que se usan las formas de dosificación específicas variarán entre sí y serán evidentes para los expertos habituales en la materia. Véase, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia y, en la presente memoria, se desvelan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. Que un excipiente particular sea adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una diversidad de factores muy conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, el modo en el que la forma de dosificación se administrará a
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activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden adoptar una diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación oral líquidas o de aerosol incluyen, pero sin limitación, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación oral sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y cápsulas oblongas) incluyen, pero sin limitación, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.
las formas de dosificación oral son comprimidos o cápsulas, en cuyo caso que se emplean excipientes sólidos. Los comprimidos se recubren mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos o ambos y a continuación conforman el producto en la presentación deseada, si fuera necesario.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo. Los comprimidos formados por compresión pueden prepararse comprimiendo en una compresora adecuada los ingredientes activos en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden elaborarse moldeando en una moldeadora una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que pueden usarse en las formas de dosificación orales desvelados en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas sintéticas y naturales tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregeletinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Nº 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y sus mezclas.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero sin limitación, los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y sus mezclas. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica comercializada como AVICEL RC-S81. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103 y Almidón 1500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación desvelados en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregeletinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o carga en la composición farmacéutica puede estar presente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los disgregantes pueden usarse en las composiciones para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un medio acuoso. Los comprimidos que contiene demasiado disgregante pueden disgregarse en el almacenamiento mientras que aquellos que contienen muy poco pueden no disgregarse a una velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Por tanto, puede usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea demasiado excesiva ni demasiado escasa para alterar la liberación del ingrediente activo para formar las formas de dosificación oral sólidas. La cantidad de disgregante usada variará basándose en el tipo de formulación y es fácilmente discernible por un experto habitual en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender de aproximadamente 0,5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso del disgregante o de aproximadamente 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso del disgregante.
Los disgregantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero sin limitación, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, almidón glicolato sódico, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pregeletinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y sus mezclas.
Los lubricantes que pueden usarse en las composiciones y formas de dosificación farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurisulfato sódico, talco, aceite vegetal (por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja) hidrogenado, estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y sus mezclas. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloideo (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y sus mezclas. Si se
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usan, los lubricantes pueden usarse en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.
Una forma de dosificación oral sólida puede comprender un compuesto proporcionado en la presente memoria, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina.
4.5.2 Formas de dosificación de liberación controlada
Los ingredientes activos desvelados en la presente memoria pueden administrarse por medios de liberación controlada o mediante dispositivos de aporte muy conocidos por los expertos habituales en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719. 5.674.533. 5.059.595. 5.591.767. 5.120.548. 5.073.543. 5.639.476. 5.354.556. y 5.733.566. Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una de sus combinaciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos habituales en la técnica, incluyendo las descritas en la presente memoria, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los agentes activos desvelados en la presente memoria. Las formas de dosificación unitarias simples adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y cápsulas oblongas que se adaptan a la liberación controlada.
Los productos farmacéuticos de liberación controlada mejoran la terapia farmacológica sobre la alcanzada por sus homólogos no controlados. El uso de una preparación de liberación controlada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica empleada para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida y una aceptación del paciente incrementada. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para influir en el momento de la aparición de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco, y por tanto pueden influir en la presencia de efectos secundarios (por ejemplo adversos).
Las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado y liberar gradualmente y de manera continua las otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo.
La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones que incluyen, pero sin limitación, el pH, la temperatura, las enzimas, el agua y otras condiciones fisiológicas o compuestos.
4.5.3 Formas de dosificación parenteral
Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a los pacientes mediante diversas vías, incluyendo, pero sin limitación, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. La administración de una forma de dosificación parenteral evita las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, y por tanto, las formas de dosificación parenteral son estériles o pueden esterilizarse antes de la administración al paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero sin limitación, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación parenteral son muy conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitación, inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de cloruro sódico y dextrosa e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles con agua tales como, pero sin limitación, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitación, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos divulgados en la presente memoria también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral. Por ejemplo, pueden usarse ciclodextrina y sus derivados para incrementar la solubilidad de un compuesto proporcionado en la presente memoria. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.134.127.
4.5.4 Formas de dosificación tópica y mucosa
Las formas de dosificación tópica y mucosa desveladas en la presente memoria, incluyen, pero sin limitación, pulverizaciones, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences,
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-C(O)-(CH2)„-NReRf, en donde Re y Rf son cada uno independientemente: hidrógeno; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; o
5 -C(O)-(CH2)n-O-alquilo (C1-C6). R7 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más
halo; R8 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; y n es 0, 1 o 2.
10 8. El compuesto del ítem 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo, en donde R7 es metilo.
9. El compuesto del ítem 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo, en donde Rd es -C(O)-alquiIo (C1-C6).
10. El compuesto del ítem 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo, en donde 15 Rd es -C(O)-CH2-O-alquiI (C1-C6),
11. El compuesto del ítem 7, que es:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo.
12. El compuesto del ítem 1 que tiene una estructura de fórmula (IV):
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5 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo, en donde: Rg
es: -(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros); -C(O)-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros) o -C(O)-(CH2)n-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), en donde el arilo o
heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de: halo; -SCF3; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente 10 sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halo; -C(O)-(CH2)n-NHRh, en donde Rh es: arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halo; alquilo (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6), el mismo opcionalmente sustituido con uno o más halo; o
15 -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(arilo de 6 a 10 miembros); R9 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R10 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; y n es 0, 1 o 2. 20 13. El compuesto del ítem 12, en donde R9 es metilo.
14.
El compuesto del ítem 12, en donde Rg es-C(O)-fenilo,-C(O)-CH2-fenilo, o -C(O)-NH-fenilo.
15.
El compuesto del ítem 14, en donde el fenilo está sustituido con uno o más de metilo, -CF3 o halógeno.
16.
El compuesto del ítem 12, que es:
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18. Un método de tratamiento, control o prevención de una enfermedad o trastorno que comprende administrar a un paciente un compuesto del ítem 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, una enfermedad de la piel, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con amianto, una enfermedad parasitaria, un trastorno inmunodeficiente, un trastorno del SNC, lesión del SNC, aterosclerosis o un trastorno relacionado, sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado
o un trastorno relacionado con TNFα.
19. El método del ítem 18, que comprende además administrar un segundo agente activo.
5. Ejemplos
Ciertas realizaciones de la invención se ilustran siguiendo los ejemplos.
5.1 3-(5-METIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Etapa 1: Una mezcla de ácido 2-amino-6-metilbenzoico (10,75 g, 71,1 mmol) y CDI (10,75 g, 66,3 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la suspensión se le añadieron cloruro de 3amino-piperidina-2,6-diona hidrógeno (10,75 g, 65,3 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (8,0 g, 95 mmol), y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 18 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetonitrilo (50 ml), agua (2 x 50 ml), metanol (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) para dar 2-amino-N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-metil-benzamida en forma de un sólido de color blanco (9,89 g, rendimiento del 58 %): 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,98-2,17 (m, 5H, CH2, CH3) 2,51-2,56 (m, 1H, CHH), 2,74-2,86 (m, 1H, CHH), 4,68-4,77 (m, 1H, NCH),5,18 (s, 2H, NH2), 6,38 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6,50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6,94 (t; J = 7 Hz, 1H, Ar), 8,59 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10,90 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) δ 19,14, 23,75,30,99, 49,10, 112,37, 17,21, 122,28, 128,96, 134,61, 145,22, 168,36, 172,84, 173,00; LCMS: MH = 262.
Etapa 2: Una solución de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0,60 g, 2,2 mmol), ortoformiato de trimetilo (3 ml, 26,8 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (0,060 g) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 30 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron agua (75 ml) y éter (20 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La suspensión se filtró y se lavó con agua y éter (50 ml cada vez) para dar 3-(5-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un sólido de color blanco (0,28 g, rendimiento del 47 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 µm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 3,08 min (99 %); p.f.: 262-264 ºC; 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,09-2,16 (m, 1H, CHH), 2,62-2,84 (m, 6H, CH2, CH3, CHH), 5,42 (s a, 1H, NCH), 7,32 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8,30 (s, 1H, CH), 11,12 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) δ 22,35, 22,62, 30,88, 58,00, 119,81, 125,36, 129,57, 133,72, 140,15, 147,08, 149,07, 160,21, 169,91, 172,33, 172,44; LCMS: MH = 272; Anál. calc. para C14H13N3O3: C, 61,99; H, 4,83; N, 15,49. Encontrado: C, 61,67; H, 4,40; N, 15,41.
5.2 3-(2,5-DIMETIL-4-OXO-4H-QUINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN-2,6-DIONA
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Una solución de 2-amino-N-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1,00 g, 3,8 mmol) y ortoacetato de trietilo (0,9 ml, 4,9 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se le añadió Celite (40 ml), y el disolvente se retiró al vacío. El sólido se cargó en SIM y se purificó con cromatografía ultrarrápida sobre gel ISCO (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar 3-(2,5-dimetil-4-oxo-4H-quinazolin3-il)-piperidina-2,6-diona en forma de un sólido de color blanquecino (0,46 g, rendimiento del 43 %): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 µm, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 de CH3CN/H3PO4 al 0,1 %, 2,95 min (96 %); p.f.: 292294 ºC; 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,11-2,18 (m, 1H, CHH), 2,55-2,65 (m, 2H, CH2), 2,60 (s, 3H, CH3), 2,69 (s, 3H, CH3), 2,78-2,85 (m, 1H, CHH), 5,19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10,99 (s, 1 H, NH); 13C RMN (DMSO-d6) δ 20,82, 22,43, 23,32, 30,55, 56,33, 118,69, 124,73,
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8877780B2 (en) * 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
DK2428513T3 (en) * 2006-09-26 2017-08-21 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
US8354417B2 (en) * 2007-09-26 2013-01-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
AU2008305581C1 (en) * 2007-09-26 2014-12-11 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US7786171B2 (en) 2008-04-04 2010-08-31 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
US8835506B2 (en) 2008-06-05 2014-09-16 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
US20100160368A1 (en) * 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
WO2010080345A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Graceway Pharmaceuticals, Llc Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis
SG176571A1 (en) * 2009-05-19 2012-01-30 Vivia Biotech Sl Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
EA025993B1 (ru) 2009-07-13 2017-02-28 Медисис Фармасьютикал Корпорейшн Композиции с более низким содержанием имиквимода и короткие режимы дозирования для лечения остроконечных и перианальных бородавок
CN101913846B (zh) * 2010-08-11 2012-05-23 昆明理工大学 一种用煤泥磷石膏冶金废渣合成陶粒的方法
AU2012229300B2 (en) * 2011-03-11 2017-04-20 Celgene Corporation Methods of treating cancer using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
JP5959543B2 (ja) 2011-03-11 2016-08-02 セルジーン コーポレイション ３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態、並びにそれらの医薬組成物及び使用
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2834535A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
ES2814952T3 (es) * 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
MX2015003114A (es) * 2012-09-10 2015-07-06 Celgene Corp Metodos para el tratamiento de cancer de mama localmente avanzado.
CA2935495C (en) * 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP2968334A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
BR112015026297B1 (pt) 2013-04-17 2022-08-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
SMT201700513T1 (it) * 2013-05-01 2018-01-11 Celgene Corp Sintesi di 3-(5-ammino-2-metil-4-ossochinazolin-3(4h)-il) piperidin-2,6-dione
TW201534305A (zh) * 2013-05-03 2015-09-16 Celgene Corp 使用組合療法治療癌症之方法
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
CN103645259B (zh) * 2013-12-12 2015-03-11 深圳海王药业有限公司 一种同时测定泊马度胺及其有关物质的方法
TW201540323A (zh) 2014-01-15 2015-11-01 Celgene Corp ３－（５－胺基－２－甲基－４－側氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－哌啶－２，６－二酮之調配物
BR112016028404A2 (pt) 2014-06-05 2018-07-03 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft compostos bicíclicos como pesticidas
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
KR20170042598A (ko) 2014-08-22 2017-04-19 셀진 코포레이션 항체와 조합된 면역조절 화합물을 이용하여 다발성 골수종을 치료하는 방법
TW201642857A (zh) 2015-04-06 2016-12-16 西建公司 以組合療法治療肝細胞癌
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2017035443A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
DK3357513T3 (da) * 2015-09-29 2023-11-27 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
US10159675B2 (en) 2015-12-02 2018-12-25 Celgene Corporation Cycling therapy using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
EP3404024B1 (en) * 2016-01-14 2020-11-18 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Quinazolinone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
US10933059B2 (en) 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
AU2017202864B2 (en) 2017-02-13 2020-04-23 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
WO2018165142A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
KR102014478B1 (ko) * 2017-05-12 2019-08-26 한국화학연구원 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
EP3672939A1 (en) 2017-08-21 2020-07-01 Celgene Corporation Processes for preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate
CN118206529A (zh) 2017-09-04 2024-06-18 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN118108706A (zh) 2017-09-04 2024-05-31 C4医药公司 戊二酰亚胺
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
SG11202006246PA (en) 2018-01-17 2020-07-29 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituted alkynylene compounds as anticancer agents
KR20200123155A (ko) 2018-02-21 2020-10-28 셀진 코포레이션 Bcma-결합 항체 및 이의 용도
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
CN119751456A (zh) 2018-04-16 2025-04-04 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
DK3820573T3 (da) 2018-07-10 2023-10-23 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion-derivativer og anvendelse deraf ved behandling af ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-afhængige sygdomme
WO2020097403A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
WO2020181232A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
CN120172958A (zh) 2019-04-12 2025-06-20 C4医药公司 Ikaros和aiolos的三环降解物
AU2020392427B2 (en) 2019-11-27 2024-03-07 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2021105335A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2021168314A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Plexium, Inc. Quinazolinone compounds and related compounds
CN115916191A (zh) 2020-06-25 2023-04-04 新基公司 用组合疗法治疗癌症的方法
EP4185380A4 (en) * 2020-07-24 2024-08-21 Inipharm, Inc. Quinazolinone hsd17b13 inhibitors and uses thereof
KR20230048373A (ko) 2020-08-03 2023-04-11 캡터 테라퓨틱스 에스.에이. 저분자량 단백질 분해제 및 이의 응용
US20230303539A1 (en) * 2020-08-14 2023-09-28 Shanghaitech University Immunoregulatory compound and antitumor application thereof
CN116670118B (zh) 2020-11-13 2026-02-06 伊尼制药公司 二氯苯酚hsd17b13抑制剂及其用途
WO2022146151A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Captor Therapeutics S.A. Novel compounds which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2022255890A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2022255889A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
EP4480948A4 (en) * 2022-02-14 2025-06-11 Gluetacs Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd. Compound based on a quinazoline-substituted glutarimide skeleton and use thereof
JP2025523393A (ja) 2022-06-06 2025-07-23 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド 二環式置換グルタルイミドセレブロンバインダー
WO2024167423A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Captor Therapeutics S.A. Gspt1 degrader compounds
CN116789530B (zh) * 2023-05-16 2025-12-19 杭州师范大学 一种紫苏醇酚类衍生物及其制备方法和应用
US12565492B2 (en) 2024-08-09 2026-03-03 Triana Biomedicines, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) degraders and uses thereof

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1997563A (en) * 1929-05-31 1935-04-09 Karmazin Engineering Company Method of making heat radiators
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
NZ333903A (en) 1996-07-24 2000-02-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1oxoisoindolines and method of reducing TNF-alpha levels in a mammal
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
MXPA03005152A (es) * 2000-12-11 2004-10-14 Tularik Inc Antogonista de cxcr3.
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
CN1511420A (zh) 2001-11-09 2004-07-07 ���µ�����ҵ��ʽ���� 运动图像编码方法和装置
FR2837201A1 (fr) * 2002-03-18 2003-09-19 Servier Lab Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20050024328A1 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Graham Oldfield Control area selection in a computing device with a graphical user interface
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
WO2005046593A2 (en) 2003-11-06 2005-05-26 Celgene Corporation Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of cancers and other diseases.
WO2005049613A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
KR20120039065A (ko) 2003-12-02 2012-04-24 셀진 코포레이션 혈색소병증　및　빈혈의　치료　및　관리를　위한　방법및　조성물
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
BRPI0509019A (pt) 2004-03-22 2007-08-07 Celgene Corp métodos para tratar, prevenir ou controlar um distúrbio ou doença de pele, para tratar, prevenir ou controlar ceratose senil e para tratar ou controlar ceratose, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária individual, e, kit
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US20050239842A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CN101098694A (zh) 2004-11-12 2008-01-02 细胞基因公司 使用免疫调节化合物治疗和控制寄生性疾病的方法和组合物
JP2008520731A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系傷害を治療及び管理するための、免疫調節性化合物を使用した方法及び組成物
GB0506147D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0509573D0 (en) 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20090298856A1 (en) 2005-05-11 2009-12-03 Rebecca Elizabeth Brown 2,3 Substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3H)-ones modulating the function of the vanilliod-1receptor (VR1)
WO2007113557A1 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Astrazeneca Ab Substituted quinazolines with anti-cancer activity
CN101415688A (zh) 2006-04-05 2009-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有b-raf抑制活性的喹唑啉酮衍生物
CN101421253A (zh) 2006-04-18 2009-04-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉-4-酮衍生物、其制备方法及含有它们的药用组合物
DK2428513T3 (en) * 2006-09-26 2017-08-21 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
AU2008305581C1 (en) 2007-09-26 2014-12-11 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
WO2012027065A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of disease
WO2012066330A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Heptares Therapeutics Limited Compounds useful as a2a receptor inhibitors
US20120302605A1 (en) 2010-11-18 2012-11-29 Deuteria Pharmaceuticals, Llc 3-deutero-pomalidomide
JP5959543B2 (ja) 2011-03-11 2016-08-02 セルジーン コーポレイション ３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態、並びにそれらの医薬組成物及び使用
AU2012229300B2 (en) 2011-03-11 2017-04-20 Celgene Corporation Methods of treating cancer using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2834535A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
EP2802877A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of hepatocellular carcinoma
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
ES2814952T3 (es) 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
MX2015003114A (es) 2012-09-10 2015-07-06 Celgene Corp Metodos para el tratamiento de cancer de mama localmente avanzado.
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CN105050624A (zh) 2013-03-14 2015-11-11 细胞基因公司 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法
TW201521725A (zh) 2013-04-17 2015-06-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
BR112015026297B1 (pt) 2013-04-17 2022-08-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
CN105358177B (zh) 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
SMT201700513T1 (it) 2013-05-01 2018-01-11 Celgene Corp Sintesi di 3-(5-ammino-2-metil-4-ossochinazolin-3(4h)-il) piperidin-2,6-dione
TW201534305A (zh) 2013-05-03 2015-09-16 Celgene Corp 使用組合療法治療癌症之方法
IL278381B2 (en) 2013-12-06 2024-08-01 Celgene Corp Methods for determining the effectiveness of a drug for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancer
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TW201540323A (zh) 2014-01-15 2015-11-01 Celgene Corp ３－（５－胺基－２－甲基－４－側氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－哌啶－２，６－二酮之調配物
WO2015107196A1 (en) 2014-01-20 2015-07-23 Institut Curie Use of thalidomide or analogs thereof for preventing neurologic disorders induced by brain irradiation
EP3116872A4 (en) 2014-03-14 2017-08-30 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
AU2015247817C1 (en) 2014-04-14 2022-02-10 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
WO2016007854A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Celgene Corporation Combination therapy for cancer
WO2016014890A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
CA2957225A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
US10092541B2 (en) 2014-08-15 2018-10-09 Celgene Corporation Methods for the treatment of diseases ameliorated by PDE4 inhibition using dosage titration of apremilast
WO2016060702A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 Celgene Corporaton Methods for treating solid tumors and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to immunomodulatory therapies
JP6815318B2 (ja) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
WO2016153948A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Deuterx, Llc Combination therapy using enantiopure, oxy-substituted, deuterium-enriched 5-(benzyl)-5-deutero-thiazolidine-2, 4-diones for treatment of medical disorders
US10450299B2 (en) 2015-03-25 2019-10-22 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Substituted quinazoline derivatives as DNA methyltransferase inhibitors
TW201642857A (zh) 2015-04-06 2016-12-16 西建公司 以組合療法治療肝細胞癌

Also Published As

Publication number Publication date
LT2420498T (lt) 2017-10-25
RU2009115653A (ru) 2010-11-10
EP2428513A1 (en) 2012-03-14
LT2428513T (lt) 2017-10-25
HUE035389T2 (en) 2018-05-02
US20080161328A1 (en) 2008-07-03
US9732064B2 (en) 2017-08-15
CR10712A (es) 2009-05-13
KR101414786B1 (ko) 2014-07-03
RU2017113360A (ru) 2018-10-18
IL197716A0 (en) 2009-12-24
EP2066656A2 (en) 2009-06-10
ME01421B (me) 2013-12-20
HRP20171106T1 (hr) 2017-10-06
US20100093774A1 (en) 2010-04-15
JP6133383B2 (ja) 2017-05-24
SI2420498T1 (sl) 2017-12-29
HUE035308T2 (en) 2018-05-02
ES2633818T3 (es) 2017-09-25
SI2420497T1 (sl) 2016-04-29
EP3239144A1 (en) 2017-11-01
EP2420498B1 (en) 2017-05-31
HUE026827T2 (en) 2016-07-28
RU2017113360A3 (es) 2018-10-18
AR105340A2 (es) 2017-09-27
NZ575830A (en) 2012-03-30
PL2420498T3 (pl) 2017-10-31
PT2428513T (pt) 2017-08-28
RS56279B1 (sr) 2017-12-29
KR20090061061A (ko) 2009-06-15
CN102898416A (zh) 2013-01-30
US8921385B2 (en) 2014-12-30
WO2008039489A2 (en) 2008-04-03
CA2663731A1 (en) 2008-04-03
EP2420497B1 (en) 2015-12-16
CN101535291A (zh) 2009-09-16
JP2016053066A (ja) 2016-04-14
JP2014028850A (ja) 2014-02-13
US20150080419A1 (en) 2015-03-19
ZA200901950B (en) 2010-06-30
TW201335147A (zh) 2013-09-01
AR063015A1 (es) 2008-12-23
PL2428513T3 (pl) 2017-10-31
EP2066656B1 (en) 2012-04-25
DK2428513T3 (en) 2017-08-21
MY150699A (en) 2014-02-28
CY1119176T1 (el) 2018-02-14
CO6160323A2 (es) 2010-05-20
CN105017212A (zh) 2015-11-04
US20170369471A1 (en) 2017-12-28
DK2420497T3 (en) 2016-03-07
HRP20120447T1 (hr) 2012-06-30
UA94964C2 (ru) 2011-06-25
CN104910133A (zh) 2015-09-16
ME02420B (me) 2016-09-20
TWI399372B (zh) 2013-06-21
CN107445940A (zh) 2017-12-08
HK1167397A1 (en) 2012-11-30
ME02890B (me) 2018-04-20
CY1119248T1 (el) 2018-02-14
RU2463298C2 (ru) 2012-10-10
IL197716A (en) 2013-08-29
SI2066656T1 (sl) 2012-06-29
DK2420498T3 (en) 2017-08-14
EP2420497A1 (en) 2012-02-22
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