RS56279B1 - 5-supstituisani derivati hinazolinona kao antitumorski agensi - Google Patents

5-supstituisani derivati hinazolinona kao antitumorski agensi

Info

Publication number
RS56279B1
RS56279B1 RS20170707A RSP20170707A RS56279B1 RS 56279 B1 RS56279 B1 RS 56279B1 RS 20170707 A RS20170707 A RS 20170707A RS P20170707 A RSP20170707 A RS P20170707A RS 56279 B1 RS56279 B1 RS 56279B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
halo
alkyl
methyl
optionally substituted
mmol
Prior art date
Application number
RS20170707A
Other languages
English (en)
Inventor
George W Muller
Hon Wah Man
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS56279B1 publication Critical patent/RS56279B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Opis
1. POLJE PRONALASKA
[0001] Opisani su 5-supstituisani derivati hinzolinona. Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i njihova upotreba u lečenju, prevenciji i upravljanju različitim poremećajima.
2. POREKLO PRONALASKA
2.1. PATOBIOLOGIJA KANCERA I DRUGIH BOLESTI
[0002] Kancer (rak, karcinom) je prvenstveno okarakterisan povećanim brojem abnormalnih ćelija nastalih iz normalnog tkiva, invazijom susednih tkiva ovim abnormalnim ćelijama ili limfno ili putem krvi širenje malignih ćelija na regionalne limfne čvorove i na udaljena mesta (metastaze). Klinički podaci i molekularno biološka ispitivanja ukazuju na do da je kancer višefazni proces koji počinje sa manjim preneoplastičnim promenama, koje pod određenim uslovima mogu da dovedu do neoplazije. Neoplastične lezije mogu da evoluiraju klonalno ili razviju povećani kapacitet za invaziju, rast, metastaziranje i heterogenost, posebno pod uslovima u kojima neoplastične ćelije izmiču imunom nadzoru domaćina. Roitt, I, Brostoff, J i Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
[0003] Postoji veliki broj različitih kancera koji su detaljjno opisani u medicinskoj literaturi. Primeri uključuju kancer pluća, debelog creva, rektuma, prostate, dojke, mozga i creva.
Učestalost kancera nastavalja da raste kako opšta populacija stari, sa porastom razvoja novih kancera i sa porastom susceptiblne populacije (npr., ljudi inficirani AIDS –om ili prekomerno izlaganje suncu). Međutim, izbor lečenja kancera je ograničen. Na primer, u slučaju kancera krvi (npr., multipli mijelom), na raspolaganju je nekolilo tretmana, naročito kada uobičajena hemoterapija ne daje rezultate i transplantcija kosne srži ne predstavlja moguću opciju. Postoji velika potražnja za novim postupcima i kompozicijama koje se mogu upotrebiti za lečenje pacijenata obolelih od raka.
[0004] Brojne vrste kancera su povezane sa formiranjem novih krvnih sudova, proces poznat kao angiogeneza. Razjašnjeno je nekoliko mehanizama uključenih u angiogenezu indukovanu tumorom. Najdirektniji od ovih mehanizama je taj da ćelije tumora sekretuju citokin sa angiogenim osobinama. Primeri ovih citokina uključuju kisele i bazne fibroblastične faktore rasta (a,b-FGF), angiogenin, vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) i TNF-α. Alternativno, tumorske ćelije mogu da oslobode angiogene peptide kroz proizvodnju proteaza i naknadno razlaganje ekstracelularnog matriksa dok su neki citokini ostavljeni (npr., b-FGF). Angiogeneze se takođe može indukovati indirektno kroz angažovanje inflamatornih ćelija (naročito makrofaga) i naknadnim oslobađanjem angiogenih citokina (npr., INF-α, b-FGF).
[0005] Različite duge bolesti i poremećaji su takođe povezani sa neželjenim angiogenezama ili okarakterisani istim . Na primer, pojačana ili neregulisana angiogeneza je uključena u brojne bolesti i medicinska stanja uključujući, ali ne ograničavajući se na, okularne neovaskularne bolesti, horoidalne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti retine, rubeozu (neovaskularizacija retine), viralne bolesti, genetske bolesti, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti i autoimune bolesti. Primeri ovih bolesti i stanja uključuju, ali nisu ograničeni na: dijabetičku retinopatiju; retinopatija uzrokovana prematuritetom; odbacivanje grafta posle transplantacije roužnjače; neovaskularni glaukom, retrolentalna fibroplazija; artritis; i proliferativna vitreoretinopatija.
[0006] Shodno tome, jedinjenja koja mogu da kontrolišu angiogenezu ili inhibiraju proizvodnju određenih citokina, uključujući TNFα, mogu da budu korisna u lečenju i prevenciji različitih bolesti i stanja.
2.2. Metode lečenja kancera
[0007] Trenutno raspoložive terapije kancera uključuju hirurški zahvat,hemoterapiju, hormonalnu terapiju i/ili radijaciju za iskornjenje neoplastičnih ćelija kod pacijenata (videti, npr., Stockdale, 1998, Medicine, vol.3, Rubenstein i Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Nedavno, terapija kancera takođe može da uključi biološku terapiju ili imunoterapiju. Svi ovi pristupi predstavaljaju značajnu smetnju za pacijenta. Hirurški zahvat, na primer, može da bude kontraindikovan zbog zdravlja pacijenta ili može da bude neprihvatljiv za pacijenta. Dodatno, hirurškim zahvatom ne mora u potpunosti da bude uklonjeno neoplastično tkivo. Radijaciona terapija je efikasna samo kada neoplastično tkivo pokazuje veću osetljivost na radijaciju od normalnog tkiva. Radijaciona terapija često izaziva ozbiljne sporedne efekte. Hormonalna terapija se retko daje kao individualan agens. iako hormonalna terapija može da bude efikasna, često se koriti za prevenciju ili odlaganje ponavljanja kancera nakon što je drugim tretmanima uklonjena većina ćelija kancera. Biološke terapije i imunoterapije su ograničene po broju i mogu proizvesti sporedne efekte kao što su osipi ili oticanja, simptomi slični gripu, uključujući temperaturu, groznicu i umor, probeleme sa digestivnim traktom ili alergijske reakcije.
[0008] Što se hemoterapije tiče, postoje različiti hemoterapeutski agensi koji su rapoloživi za lečenje kancera. Većina hemoterapeutika za kancre deluje inhibicijom sinteze DNK, bilo direktno bilo indirektno inhibiranjem biosinteze prekursora dezoksiribonukleotid trifosfata, za prevenciju replikacije DNK i naknadnom deobom ćelije. Gilman et al., Goodman i Gilman's: The Farmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).
[0009] Uprkos raspoloživosti različitih hemoterapeutskih agenasa, hemoterapija ima brojne nedostatke. Stockdale, Medicine, vol.3, Rubenstein i Federman, eds., ch.12, sect.10, 1998. Gotovi svi hemoterapeutski agensi su toksični i hemoterapija izaziva ozbiljne,i često opsane sporedne efekte uključujući tešku mučninu, mijelosupresiju (smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija, trombocita i belih krvnih ćelija u koštanoj srži) i imunosupresiju. Dodatno, čak i sa administracijom kombinacija hemoteraeputskih agenasa, brojne tumorske ćelije su rezistentne ili razviju rezistentnost na hemoterapeutske agense. U stvari, one ćelije koje su rezistentne na date hemoterapeutske agense koji su upotrebljeni u protokolu lečanja često pokazuju otpornost na druge lekove, čak i ako ovi agensi deluju različitim mehanizmom od onih lekova koji su upotrebljeni u specifičnom tretmanu. Ovaj fenomen je označen kao pleiotropni lek ili rezistentnost na više različitih lekova. Zbog rezistentnosti na lek, brojni kanceri ispoljavaju svoju otpornost ili postaju otporni na standardne hemoterapeutske protokole lečenja.
[0010] Ostale bolesti ili stanja povezana sa ili okarakterisana neželjenom angiogenezom su komplikovane za lečenje. Međutim, neka jedinjenja kao što je protamin, hepain i steroidi su predstavljeni kao korisni u lečenju određenih specifičnih bolesti. Tailor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); i U.S. Pat. Nos. 5,001,116 i 4,994,443.
[0011] Ipak, postoji značajna potreba za bezbednim i delotvornim metodama za lečenje, prevenciju i za upravljanje kancerima i ostalim bolestima i stanjimaa, uključujući i one bolesti koje su otporne na standarne tretmane, kao što je hirurški zahvat, radijaciona terapija, hemoterapija i hormonska terapija, uz smanjenje ili izbegavanje toksičnosti i/ili sporednih efekata koji su povezani sa uobičajenim terapijama.
3. KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0012] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (II):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku za lečenje, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre ili bešike, gde:
R<4>je: vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<5>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<6>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i
n is 0, 1 ili 2.
[0013] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja formule (III):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku za lečenje, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre ili bešike, gde:
R<d>je: vodonik;
(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);
-C(O)-(CH2)n-NR<e>R<f>, gde su svaki R<e>i R<f>nezavisno vodonik;
(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil.
R<7>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<8>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i
n is 0, 1 ili 2.
[0014] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (IV):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku za lečenje, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre ili bešike, gde:
R<g>je: -(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
-C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani heteroaril), gde su aril ili heteroaril opciono supstituisani sa jednim ili više od: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-NHR<h>, gde je R<h>:
6 do 10 člani aril, opciono supstituisani sa jednim ili više od: halo;
(C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
(C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
R<9>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<10>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i
n is 0, 1 ili 2.
[0015] Ovde su data 5-supstituisana jedinjenja hinazolinona i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, (na primer, hidrati), prolekovi, klatrati ili stereoizomeri.
[0016] Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje i upravljanje različitim bolestima ili poremećajima. Postupci uključuju primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman ili upravljanje, terapeutski efektivne količine ovde datog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, proleka, klatrata ili steeoizomera.
[0017] Ovde su takođe otkriveni postupci za prevenciju različitih bolesti i poremećaja koji uključuju primenu na pacijentu kome je potrebna takva prevencija, profilaktički efektivne količine ovde datog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, proleka, klatrata ili steeoizomera.
[0018] Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije, jedinični dozni oblici, režimi doziranja i kompleti koji uključuju ovde dato jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, prolek, klatrat ili steeoizomer.
4. DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0019] U jednoj realizaciji, ovde su data 5- supstituisana jedinjenja hinazolinona, kako je definisano u patentnim zahtevima i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, prolekovi, klatrati i stereoizomeri za upotrebu u postupcima za tretman, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre ili bešike.
[0020] Ovde su takođe otkriveni postupci za lečenje, upravljanje ili prevenciju različitih bolesti i poremećaja koji uključuju primenu na pacijentu kome je potreban takav tretman ili prevencija terapeutski ili profilaktički efektivne količine ovde datog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, proleka, klatrata ili stereoizomera. Primeri bolesti i poremećaja su ovde opisani.
[0021] U narednoj realizaciji, ovde dato jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, prolek, klatrat ili stereoizomer, će biti administriran u kombinaciji sa drugim lekom ("drugi aktivni agens ") ili tretmanom. Drugi aktivni agens obuhvata male molekule i velike molekule (npr., proteine i antitela), sa ovde opisanim primerim, kao i matične ćelije. Metode ili terapije, koje se mogu upotrebiti u kombinaciji sa administracijom ovde opisanih jedinjenja uključuju, ali nisu ograničene na, hirurški zahvat, transfuziju krvi, imunoterapiju, biološku terapiju, radijacionu terapiju i ostale terpaije koje nisu bazirane na lekovima koje se trenutno koriste za lečenje, prevenciju ili upravljanje različitim ovde opisanim poremećajima.
[0022] Takođe su opisane i farmaceutske kompozicije (npr., jednokratni dozni oblici) koje se mogu upotrebiti u ovde opisanim metodama. U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije sadrže ovde opisano jedinjenje, kako je definisano u patentnim zahtevima ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, prolek, klatrat ili stereoizomer i po izboru drugi aktivni agens.
4.1. JEDINJENJA
[0023] U jednoj realizaciji, ovde su otkrivena jedinjenja formule (I):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereoizomeri, gde:
R<1>je : vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; (C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
-(CH2)nNHR<a>, gde je R<a>:
vodonik;
(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
-C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani heteroaril), gde su aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);
-C(O)-(CH2)n-NR<b>R<c>, gde su R<b>i R<c>svaki nezavisno:
vodonik;
(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
6 do 10 člani aril, opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo;
(C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil; ili
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
R<2>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C4)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<3>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i
n je 0, 1 ili 2.
[0024] U jednoj realizaciji, data su jedinjenja formule (II):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereoizomeri, za upotrebu u postupku za lečenje, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre ili bešike, gde:
R<4>je: vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo;
R<5>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo;
R<6>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i
n je 0, 1 ili 2.
[0025] U jednoj realizaciji, R<4>je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<4>je halo. U narednoj realizaciji R<4>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U sledećoj realizaciji, R<4>je -(CH2)nOH ili hidroksil. U sledećoj realizaciji, R<4>je (C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo.
[0026] U jednoj realizaciji, R<5>je vodonik. U narednoj realizaciji, R<5>je -(CH2)nOH ili hidroksil. U narednoj realizaciji, R<5>je fenil. U sledećoj realizaciji, R<5>je -O-(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U narednoj realizaciji, R<5>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituted jednim ili više halo.
[0027] U jednoj realizaciji, R<6>je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<6>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.
[0028] U jednoj realizaciji, n je 0. U sledećoj realizaciji, n je 1. U sledećoj realizaciji, n je 2.
[0029] Ovde opisana jedinjenja uključuju bilo koju kombinaciju prethodno opisanih R<4>, R<5>, R<6>i n.
[0030] U jednoj posebnoj realizaciji, R<4>je metil. U sledećoj realizaciji, R<4>je metoksi. U sledećoj realizaciji, R<4>je -CF3. U sledećoj realizaciji, R<4>je F ili Cl.
[0031] U narednoj specifičnoij realizaciji, R<5>je metil. U sledećoj realizaciji, R<5>je -CF3.
[0032] Specifični primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na:
ili
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer.
[0033] U sledećoj realizaciji, opisana su jedinjenja formule (III):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereoizmeri, za upotrebu u postupku za lečenje, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre ili bešike, gde:
R<d>je: vodonik;
(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; -C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil po izboru supstituisan jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);
-C(O)-(CH2)n-NR<e>R<f>, gde su R<e>i R<f>svaki nezavisno:
vodonik;
(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili
(C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil.
R<7>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo;
R<8>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i
n je 0, 1 ili 2.
[0034] U jednoj realizaciji, R<d>je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<d>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U sledećoj realizaciji, R<d>je -C(O)-(C1-C8)alkil. U sledećoj realizaciji, R<d>je -C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil). U sledećoj realizaciji, R<d>je -C(O)-(CH2)n-NR<e>R<f>, gde su R<e>i R<f>kao što je prethodno opisano. U sledećoj realizaciji, R<d>je - C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)alkil.
[0035] U jednoj realizaciji, R<7>je vodonik. U narednoj realizaciji, R<7>je -(CH2)nOH ili hidroksil. U narednoj realizaciji, R<7>je fenil. U narednoj realizaciji, R<7>je -O-(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U narednoj realizaciji, R<7>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.
[0036] U jednoj realizaciji, R<8>je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<8>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.
[0037] U jednoj realizaciji, n je 0. U sledećoj realizaciji, n je 1. U sledećoj realizaciji, n je 2.
[0038] Ovde data jedinjenja obuhvataju bilo koju kombinaciju prethodno opisanih R<d>, R<7>, R<8>i n.
[0039] U jednoj specifičnoj realizciji, R<7>je metil. U sledećoj realizaciji, R<d>je -C(O)-(C1-C6)alkil. U sledećoj realizaciji, R<d>je NH2. U sledećoj realizaciji, R<d>je -C(O)-CH2-O-(C1-C6)alkil.
[0040] Specifični primer uključuju , ali nisu ograničeni na:
,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer.
[0041] U sledećoj realizaciji, data su jedinjenja formule (IV):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereoizmeri, za upotrebu u postupku za lečenje, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre ili bešike, gde:
R<8>je:
(CH2)n-(6 do 10 -člani aril);
C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani heteroaril), gde su aril ili heteroaril po izboru supstituisani jednim ili više: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sâm po izboru supstituisani jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sâm po izboru supstituisani jednim ili više halo;
C(O)-(CH2)n-NHR<h>, gde R<h>je:
6 do 10 člani aril, po izboru supstituisan jednim ili više od: halo;
(C1-C6)alkil, sâm po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili
(C1-C6)alkoksi, sâm po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili
C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
R<9>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo;
R<10>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i
n je 0, 1 ili 2.
[0042] U jednoj realizaciji, R<g>je -(CH2)n-(6 do 10 člani aril). U sledećoj realizaciji, R<g>je -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani heteroaril), gde je aril ili heteroaril po izboru supstituisan kao što je prethodno opisano. U sledećoj realizaciji, R<g>je -C(O)-(CH2)n-NHR<h>, gde je R<h>6 do 10 člani aril, po izboru supstituisan kao što je prethodno opisano. U sledećoj realizaciji, R<g>je -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10 člani aril).
[0043] U jednoj realizaciji, R<9>je vodonik. U narednoj realizaciji, R<9>je -(CH2)nOH ili hidroksil. U narednoj realizaciji, R<9>je fenil. U narednoj realizaciji, R<9>je -O-(C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo. U narednoj realizaciji, R<9>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.
[0044] U jednoj realizaciji, R<10>je vodonik. U sledećoj realizaciji, R<10>je (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo.
[0045] U jednoj realizaciji, n je 0. U sledećoj realizaciji, n je 1. U sledećoj realizaciji, n je 2.
[0046] Ovde opisana jedinjenja uključuju i bilo koju kombinaciju prethodno opisanih R<g>, R<9>, R<10>i n.
[0047] U specifičnoj realizaciji, R<9>je metil. U sledećoj realizaciji, R<g>je -C(O)-fenil ili -C(O)-CH2-fenil, gde je fenil po izboru supstituisan sa metil, -CF3, i/ili halo. U sledećoj realizaciji, R<g>je -C(O)-NH-fenil; gde je fenil po izboru supstituisan sa metil, -CF3, i/ili halo.
[0048] Specifična jedinjenja obuhvataju, ali nisu ograničena na:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer
[0049] Kao što je ovde korišćen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske kiseline i organske kiseline. Odgovarajuće netoksične kiseline uključuju neorganske i organske kiseline, kao što su, ali nisu ograničene na, sirćetnu, alginsku, antraninu, benzenesulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etensulfonsku, mravlju, fumarnu, furonsku, glukonsku, glutaminsku, glukorensku, galakturonsku, glicidnu, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bademovu, metansulfonsku, sluznu, azotnu, pamoičnu, pantotensku, fenilsićetnu, propionsku, fosfornu, salicilnu, stearinsku, ćilibarnu, sulfanilnu, sumpornu, vinsku kiselinu, p-toluenesulfonsku i sl. U jednoj realizaciji, pogodne kiseline su hlorovodonična, bromovodonična, fosforna i sumporna kiselina.
[0050] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izraz "solvat" označava jedinjenje koje dodatno sadrži stehiometrijsku ili ne-stehiometrijsku količinu solventa vezanog nekovalntim intermolekularnim vezama. U slučaju kada je sovent, voda , onda je solvat, hidrat.
[0051] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izraz "prolek" označava derivat jedinjenja koji može da hidrolizuje, oksiduje ili na drugi način da reaguje pod biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) dajući tako jedinjenje. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja koja sadrže biohidrolizabilne ostatke kao što su biohidrolizabilni amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizabilni karbamati, biohidrolizabilni karbonati, biohidrolizabilni ureidi i biohidrolizabilni analozi fosfata. Ostali primeri prolekova su jedinjenja koja sadrže -NO, -NO2, -ONO ili -ONO2 ostatke. Prolekovi mogu obično da se dobiju prema poznatim postupcima, kao što su oni opisani u Burger's Medicinal Chemistry i Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed.1995), i Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).
[0052] Kao što su ovde korišćeni i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izrazi " biohidrolizabilni karbamat," " biohidrolizabilni karbonat," " biohidrolizabilni ureid" i " biohidrolizabilni fosfat " označava karbamat, karbonat, ureid i fosfat, respektivno, jedinjenje koje ili: 1) ne utiče na biološku aktivnost jedinjenja, ali koje može preneti na pogodne karakteristike jedinjenja in vivo, kao što je resporpcija, trajanje dejstva ili početak dejstva; ili 2) je biološki neaktivno ali je konvertovano in vivo u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizujućih karbamata su, ali nisu ograničeni na, karbamate koji uključuju sledeće grupe: niže alkilamine, supstituisane etilendiamine, aminokiseline, hidroksialkilamine, heterociklične i heteroaromatične amine i polietarske amine.
[0053] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izraz "stereoizomer" obuhvata sve enantiomerno/stereomerno čista i enantiomerno/stereomerno obogaćena jedinjenja, kao što je ovde dato.
[0054] Kao što je ovde upotrebljen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "stereomerno čist" označava kompoziciju koja sadrži jedan stereoizomer jedinjenja i koji u suštini ne sadrži ostale stereoizomere tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čista kompozicija jedinjenja koje ima jedan hiralni centar u suštini neće sadržavati suprotini enantiomer jedinjenja. Stereomerno čista kompoziija jedinjenja sa dva hiralna centra u suštini neće sadržavati ostale dijastereomere jedinjenja. Tipično stereomerno čisto jedinjenje sadrži više odoko 80 tež. % jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20 tež.% drugih stereoizomera jedinjenja, više od oko 90 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 tež.% ostalih stereoizomera jedinjenja, više od oko 95 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 tež.% drugih stereoizomera jedinjenja ili više od oko 97 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3 tež.% ostalih stereoizomera jedinjenja.
[0055] Kao što je ovde upotrebljen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "stereomerno obogaćen" označava kompoziciju koja sadrži više od oko 55 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja, više od oko 60 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja, više od oko 70 tež.% ili više od oko 80 tež.% jednog stereoizomera jedinjenja.
[0056] Kao što je ovde upotrebljen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "enantiomerno čist" označava stereomerno čisti sastav jedinjenja sa jednim hiralnim centrom. Slično, izraz "enantiomerno obogaćen" označava stereomerno obogaćeni sastav jedinjenja sa jednim hiralnim centrom.
[0057] Kao što je ovde upotrebljen i osim ako je drugačije naznačeno, izraz "alkil" se odnosi na zasićeni prav lanac ili razgranat ugljovodonik sa naznaenim brojem atoma ugljenika.
Reprezentativni zasićeni lanac alkila obuhvata -metil, -etil, -n-propil, -n-butil, -n-pentil, i-nheksil; dok zasićeni razgranati alkili uključuju -izopropil, -sec-butil, -izobutil, -terc-butil, -izopentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilheksil, 5-metilheksil, 2,3-dimetilbutil i sl. Izraz "alkil" takođe obuhvata i cikloalkil.
[0058] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izraz "cikloalkil" označava vrstu alkila koji sadrži od 3 do 15 atoma ugljenika, bez naizmeničnih ili rezonatntnih dvostrukih veza između atoma ugljenika. Takođe može da sadrži od 1 do 4 atoma u prstenu. Primeri nesupstituisanih cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i adamantil. Cikloalkil se može supstituisati jednim ili više supstituenata.
[0059] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "aril" označava karbocikličan aromatičan prsten koji sadrži od 5 do 14 atoma u prstenu. Atomi u prstenu karbociklične aril grupe su ugljenikovi atomi. Struktura arilnog prstena uključuje jedinjenja koja imaju jednu ili više prstenastih struktura kao što su mono-, bi- ili triciklična jedinjenja kao i benzo-kondenzovani karbociklični ostaci kao što je 5,6,7,8-tetrahidronaftil i sl. Posebno, aril grupa je monociklični prsten ili biciklični prsten. Reprezentativne aril grupe obuhvataju fenil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil, fenanthrenil i naftil.
[0060] Treba napomenuti da postoji odstupanje između naznačenih struktura i naziva za strukturu, opisana struktura je usklađena sa težinom. Dodatno, ako stereohemija strukture ili dela strukure nije naznačena, na primer, podebljana ili isprekidana linijama, struktre ili delovi strukture se tumače tako da obuhvataju sve njihove stereoizomere.
4.2. UPOTREBE ZA PREVENCIJU I UPRAVLJANJE LEČENJIMA
[0061] Ovde su data jedinjenja kako je definisano u patentnim zahtevima za upotrebu u lečenju, prevenciju i/ili upravljanju različitim bolestima ili poremećajima, korišćenjem ovde opisanog jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata (npr., hidrata), proleka, klatrata ili stereoizomera. Bez ograničavanja jednom od teorija, ovde opisana jedinjenja mogu da kontrolišu angiogenezu ili inhibiraju proizvodnju određenih citokina uključujući, ali ne ognraičavajući se na TNF-α, IL-1β, IL-12, 1L-18, GM-CSF, i/ili IL-6. Bez vezivanja za jednu od terorija, ovde opisana jedinjenja mogu da stimulišu proizvodnju određenih drugih citokina uključujući lL- t 0 i tkaođe deluju kao kostimulatorni signal za aktivaciju T ćelija, što dovodi do povećane proizvodnje citokina, kao što su, ali nisu i ograničeni na IL-12 i/ili IFN-γ. Dodatno, ovde opisana jedinjenja mogu da pojačaju efekat na NK ćelije i antitelom posrednovanu celularnu toksičnost (ADCC). Dalje, ovde data jedinjenja mogu da budu imunomodulatorna i/ili citotoksična i shodno tome, mogu da budu korisna kao hemoterapeutski agensi. Shodno tome, bez ograničavanja bilo kojom teprijom, nake ili sve karakteristike ovde datih jedinjenja mogu ih učiniti korisnim za lečenje, upravljanj i/ili prevenciju različitih bolesti ili poremećaja.
[0062] Primeri bolesti ili poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer, poremećaje povezane sa angiogenezom, bol, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, kompleksni regionalni bolni sindrom ("CRPS"), makularnu degeneraciju ("MD") i srodnu sindromu, bolesti kože, pulmonarne poremećaje, poremećaje izazvane azbestom, parazitske bolesti, imunodeficijencije, poremećaji CNS, povrede CNS, ateroskleroza i srodni poremećaji, disfunkcionalno spavanje i srodni poremećaji, hemoglobinopatija i srodne bolesti (npr., anemija), TNFα srodne bolesti i ostale različite bolesti i poremećaji.
[0063] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izrazi "tretiranje," "lečenje" i "tretman" se odnose na iskorenjenje ili poboljšanje bolesti li poremećaja ili jednog ili više simptoma povezanih sa bolestima ili poremećajima. U određenim realizacijama, izraz se odnosi na minimiaciju širenja ili pogoršanja bolesti ili stanja nastalih kao rezultat administracije jednog ili više profilaktičkih ili terapeutskih agenasa subjektu sa ovakvim poremećajem ili bolešću.
[0064] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izrazi "preventivno," "prevencija" i "sprečavanje" odnosi se na početak, ponovno javaljanje i širenje bolesti ili poremećaja ili jednog ili više njihovih simptoma.
[0065] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, izrazi "upravaljanje," "vođenje" i "management" se odnose na prevenciju ili usporavanje napredovanja, širenja ili pogoršanja bolesti ili poremećaja ili jednog ili više njihovih simpotma. U određenim slučajevima, povoljni efekati kod subjekta koji potiču od profilatkičkog ili terapeutskog agensa ne dovodi do izlečenja bolesti ili poremećaja .
[0066] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, "terapeutski efikasna (delotvorna) količina" jedinjenja je količina dovoljna da obezbedi terapeutski benefit u lečenju ili upravaljanju bolestima ili poremećajima ili za odlaganje ili minimizaciju jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem. Terapeutski delotvorna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog agensa, sâmog ili u kombinaciji sa drugim terapijama, koja obezbeđuje terapeutski benefit u lečenju ili upravljanju bolestima ili poremećajima. Izraz "terapeutski efikasna količina" može da obuhvati količinu koja poboljšava terapiju, smanjuje ili anulira simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja ili povećava terapeutsku efikasnost drugih terapeutskih agenasa.
[0067] Kao što je ovde upotrebljen i izuzev u slučaju da je drugačije naznačeno, "profilaktički efikasna količina " jedinjenja je količina dovoljna da spreči bolest ili poremećaj ili spreči njegovo ponavaljanje. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava količinu terapeutskog agensa, sâmog ili u kombinaciji sa drugim agensima, koji obezbeđuje profilaktički benefit u prevenciji bolesti. Izraz "profilaktički efikasna količina" može da obuhvati količinu koja poboljšava celokupnu profilaksu ili poboljšava profilaktičku efikasnost drugog profilaktičkog agensa.
[0068] Primeri kancera i predkanceroznih stanja su, ali nisu ograničeni na one opisane u U.S. patentima br.6,281,230 i 5,635,517 do Muller et al., u raznim U.S. patentnim publikacijama Zeldis-a, uključujući publikacije br.2004/0220144A 1, objavljene 4 novembra 2004 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 2004/0029832A1, objavljena 12 februara 2004 (Treatment of Various Types of Cancer); i 2004/0087546, objavljena 6 maja 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Primeri takođe uključuju one opisane u WO 2004/103274, objavljenoj 2 decembra 2004. Sve ove reference su obuvaćene u ovom dokumentu u celini referencama.
[0069] Jedinjenja, kako je definisano u patentnim zahtevima, se koriste u postupcima za lečenje, upravljanje i prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre ili bešike.
[0070] Specifični primeri kancera obuhvataju ali nisu ograničeni na kancere kože, kao što je melanom; kancer limifnih čvorova; dojke; grlića materice; materice; gastrointestinalnog trakta, pluća; jajnika; prostate; debelog creva, rektuma; usta; mozga; glave i vrata; grla; testisa; bubrega; pankreasa; kostiju; slezine; jetre; bešike; larinksa; nosnih šupljina; i kancera povezanih sa AIDS-om. Jedinjenja su takođe korisna za lečenje kancera krvi i kostne srži, kao što su multipli mijelom i akutne i hronične leukemije, na primer, limfoblastne, mijelogene, limfocitne i mijelocitne leukemije. Ovde data jedinjenja se mogu upotrebiti za tretiranje, prevenciju ili upravlanje bilo primarnih bilo metastaznih tumora.
[0071] Ostali specifični kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na, uznapredovale malignitete, amiloidoze, neuroblastome, meningiome, hemangiopericitom, višestruke metastaze mozga, multiforme glioblastoma, glioblastom, gliome moždanog stala, malignih tumora mozga sa lošim prognozama, maligne gliome, recidivirajući maligni gliom, anaplastni astrocitom, anaplastični oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, Dukes C & D kolorectalni kancer, neresecirani kolorektalni karcinom, metastazni hepatocelularni karcinom, Kaposi-jev arkom, karotip akutna mijeloblastna leukemija, hronična limfocirna leukemija (CLL), Hodgkinov limfom, ne –Hodgkin-ov limfom, kutani limfom T-ćelija, kutani limfom B-ćelija, difuzni limfom krupnih B-ćelija, folikularni limfom (engl.low grade follicular lymphoma), metastazni melanom (lokalizovan melanom, uključujući ali ne ograničavajući se na okularni melanom), maligni mezotelioma, maligna pleuralne efuzija mezoteliomni sindrom, peritonealni karcinom, papilarni ozbiljni karcinom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, skleroderma, kutani vaskulitis, histiocitozu Langerhan-ovih ćelija, leiomijosarkom, fibrodisplazija, progresivni osifirajući miozitis (engl.fibrodysplasia ossificans carcinoma), hormon refraktorni rak prostate, resektovani sarkom mekog tkiva vizokog rizika (engl. resected high-risk soft tissue sarcoma), neresektovani hepatocelularni karcinom (engl. unrescectable hepatocellular carcinoma), Waldenstrom's makroglobulinemija, asimptomatski mijelom, indolentan (bezbolni) mijelom, kancer jajovoda, androgen nezavisni kancer prostate, androgen zavisni nemetastazni kacer proste u stadujumu IV, hormon-insenzitivan kancer prostate, kancer prostate neosetljiv na hemoterapiju, papillarni tiroidni karcinom, folikularni tioridni karcinom, medularni tiroidni karcinom i leiomijom. U specifičnoj realizaciji, kancer je metastazni. U sledećoj realizaciji, kancer je refraktorni ili otporan na hemoterapiju i zračenje.
[0072] U jednoj realizaciji, ovde je obezbeđena upotreba za lečenje, prevenciju ili kontrolu raznih oblika leukemija, kao što su hronična limfocitična leukemija, hronična mijelocitična leukemija, limfocitična leukemija, hronična mijelocitična leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogenozna leukemija i akutna mijeloblastična leukemija, uključujući leukemije koje su relapsirane, refraktorne ili rezistentne, kao što je opisano u SAD publikaciji br.2006/0030594, objavljenoj 9, februara 2006., koja je ovde u potpunosti uključena kao referenca.
[0073] Izraz "leukemija" odnosi se na maligne neoplazme tkiva koje grade krv. Leukemija uključuje, bez ograničenja, hroničnu limfocitičnu leukemiju, hroničnu mijelocitičnu leukemiju, limfocitičnu leukemiju, hroničnu mijelocitičnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemija, akutnu mijelogenoznu leukemija i akutnu mijeloblastičnu leukemiju. Leukemija može biti relapsirana, refraktorna ili rezistentna na konvencionalnu terapiju. Izraz "relapsirana” odnosi se na situaciju gde su se pacijentima koji su imali remisiju leukemije posle terapije ponovo javile ćelije leukemije u kostnoj srži i smanjile nomalne krvne ćelije. Izraz "refraktorna ili rezistentna" odnosi se na okolnost gde pacijenti, čak i posle intenzivnog lečenja, imaju zaostale ćelije leukemije u kostnoj srži.
[0074] U sledećoj realizaciji, ovde su obezbeđena jedinjenja kako je definisano u patentnim zahtevima upotreba za lečenje, prevenciju ili kontrolu različitih tipova limfoma, uključujući Ne-Hočkinov limfom (NHL). Izraz "limfom" odnosi se na heterogenu grupu neoplazmi koja se javlja u retikuloendotelijalnim i limfnim sistemima. "NHL" se odnosi na malignu monoklonalnu proliferaciju limfoidnih ćelija na mestima imunog sistema, uključujući limfne čvorove, kostnu srž, slezinu, jetru i gastrointestinalni trakt. Primeri NHL uključuju, bez ograničenja, limfom mantle ćelija (limfom ćelija omotača folikula, MCL), limfocitni limfom intermedijerne diferencijacije, intermedijerni limfocitni limfom (ILL), difuzni slabo diferencirani limfocitni limfom (PDL), centrocitni limfom, difuzni limfom malih ćelija sa usečenim jedrima (DSCCL), folikularni limfom i bilo koji tip limfoma mantle ćelija koji se može videti pod mikroskopom (nodularni, difuzni, blastični i limfom mentle zone).
[0075] Primeri oboljenja i poremećaja koji su povezani sa ili okarakterisani sa, neželjenom angiogenezom uključuju, bez ograničenja, inflamatorna oboljenja, autoimuna oboljenja, virusna oboljenja, genetička oboljenja, allergijska oboljenja, bakterijska oboljenja, okularna neovaskularna oboljenja, horoidalna neovaskularna oboljenja, neovaskularna oboljenja retine i rubeozu (neovaskularizaciju ugla). Specifični primeri oboljenja i poremećaja povezanih sa ili okrakteriasnih sa, neželjenom angiogenezom uključuju, bez ograničenja, artritis, endometriozu, Korinovu bolest, srčanu insuficijenciju, odmaklu srčanu insuficijenciju, renalno oštećenje, endotoksemiju, sindrom toksičnog šoka, osteoartritis, replikaciju retrovirusa, atrofiju, meningitis, fibrozu uzrokovanu silicijum dioksidom, fibrozu uzrokovanu azbestom, veterinarske poremećaje, hiperkalcemiju povezana sa malignošću, šlog, cirkulatorni šok, periodontitis, gingivitis, makrocitičnu anemiju, refraktornu anemiju i sindrom mačjeg plača (sindrom delecije kratkog kraka hromozoma 5).
[0076] Primeri bola uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD patentnoj publikaciji br. 2005/0203142, objavljenoj15, septembra 2005., koja je ovde u potpunosti uključena kao referenca.
[0077] Specifični tipovi bola uključuju, bez ograničenja, nociceptivni bol, neuropatski bol, pomešani nociceptivni i neuropatski bol, viceralni bol, migrenu, glavobolju i postoperativni bol.
[0078] Primeri nociceptivnog bola uključuju, bez ograničenja, bol povezan sa hemijskim ili toplotnim opekotinama, posekotine kože, kontuzije kože, osteoartritis, reumatoidni artritis, tendonitis, i miofacijalni bol.
[0079] Primeri neuropatskog bola uključuju, bez ograničenja, CRPS tip I, CRPS tip II, refleksnu simpatičku distrofiju (RSD), refleksnu neurovaskularnu distrofiju, refleksnu distrofiju, sindrom simpatički održanog bola, kauzalgiju, Sudeck-ov sindrom atrofije kostiju, algoneurodistrofiju, sindrom ramena i ruke, post-traumatsku distrofiju, trigeminalnu neuralgiju, postherpetičnu neuralgiju, bol povezan sa kancerom, fantomski bol ekstremiteta, fibromijalgiju, sindrom hroničnog umora, bol usled povrede kičmenog stuba, centralni bol posle šloga, radikulopatiju, dijabetičku neuropatiju, bol posle šloga, luetičku neuropatiju i druga bolna neuropatska stanja kao što su ona izazvana lekovima kao što je vinkristin i velkad.
[0080] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "kompleksni regionalni bolni sindrom," "CRPS" i "CRPS i srodni sindromi" označava hronični poremećaj bola okarakterisan jednim ili više od sledećeg: bol, bilo spontani ili izazvan, uključujući alodiniju (bolni odgovor na nadražaj koji obično nije bolan) i hiperalgeziju (pojačani odgovor na nadražaj koji je obilčno samo umereno bolan); bol koji je disproporcionalan događaju koji ga je izazvao (npr., godine jakog bola posle išćašenja članka); regionalni bol koji nije ograničen na jedan periferni nerv; i autonomnu disregulaciju (npr., edem, promena u cirkulciji krvi i hiperhidroza) povezanu sa trofičnim promenama kože (abnormalnosti rasta kože i noktiju i ulceracija kože).
[0081] Primeri MD i srodnih sindroma uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD patentnoj publikaciji b4r.2004/0091455, objavljenoj13, maja 2004., koja je ovde uključena kao referenca. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, atrofični (suvi) MD, eksudativni (mokri MD, makulopatiju povezanu sa starošću (ARM), horoidalnu neovaskularizaciju (CNVM), otcepljenje epitelijuma pigmenta retine (PED) i atrofiju epitelijuma pigmenta retine (RPE).
[0082] Primeri oboljenja kože uključuju, bez ograničenja, one opisana u SAD publikaciji br. 2005/0214328A1, objavljenoj 29. septembra 2005., koja je ovde uključena kao referenca.
Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, keratoze i srodne simptome, oboljenja kože ili poremećaje koji su okrakterisani preteranim rastomr epiderme, akne i bore.
[0083] Kao što je ovde upotrebljen, izraz "keratoza" odnosi se na bilo koju povredu epiderma označenu prisustvom ograničenog prekomernog rasta sloja kože, uljučujući bez ograničenja, aktiničku keratozu, seboričnu keratozu, keratoakantom, folikularnu keratozu (Darier-ova bolest), invertnu folikularnu keratozu, palmoplantarni keratoderm (PPK, keratosis palmaris et plantaris), pilarnu keratozu i stuko keratozu. Izraz "aktinička keratoza" se takođe odnosi na staračku (senilnu) keratozu, keratosis senilis, verruca senilis, plana senilis, solar keratosis, keratodermu ili keratom. Izraz "seborična keratoza" takođe se odnosi na seborične bradavice, senilne bradavice ili papilom bazalnih ćelija. Keratoza se karakteroše jednim ili više sledećih simptoma: pojava grube kože, perutavost, eritematozne bubuljice, plakovi, igličasti ili čvornovati izraštaji na izloženim površinama (npr., na licu, rukama, ušima, vratu, nogama i toraksu), izraštaji keratina koje smo označili kao kožne rogove, hiperkeratoza, telangiektaza, elastoza, mrke mrlje na koži, akantoza, parakeratoza, diskeratoza, papilomatoza, hiperpigmentacija bazalnih ćelija, celularna atipija, mitotične figure, abnormalna adhezija ćelija, gusti inflamatorni infiltrati i mala rasprostranjenost karcinoma skvamoznih ćelija.
[0084] Primeri oboljenja ili poremećaja kože koji su okarakterisani preteranim rastom epiderma uključuju, bez ograničenja, bilo koja stanja, oboljenja ili poremećaje koji su označeni preteranim rastom epiderma, uključujući, bez ograničenja, infekcije povezane sa papiloma virusom, arsenske keratoze, Leser-Trélat-ov znak, bubuljičava diskeratoma (WD), trihostazia spinuloza (TS), ertrokeratodermija variabilis (EKV), ihtizoa fetalis (engl.harlequin ichthyosis), jastučiće u prevoju prstiju, kožni melanoakantom, porokeratozu, psorijazu, karcinom skvamoznih ćelija, konfluentnu i mrežastu papilomatozu (CRP), akrohordone, kožne rogove, Cowden-ov sindrom (sindrom multiplih hamartoma), dermatosis papulosa nigra (DPN), sindrom epidermalnog nevusa (ENS), ihtioza vulgaris, molluscum contagiosum, prurigo nodularis i acanthosis nigricans (AN).
[0085] Primeri pulmonarnh poremećaja uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.2005/0239842A1, objavljenoj 27. oktobra 2005., koja je ovde uključena kao referenca. Specifični primeri uključuju pulmonalnu hipertenziju i srodne poremećaje. Primeri pulmonalne hipertenzije i srodnih poremećaja uključuju, bez ograničenja: primarnu pulmonalnu hipertenzijun (PPH); sekundarnu pulmonalnu hipertenziju (SPH); porodičnu PPH; sporadičnu PPH; prekapilarnu pulmonalnu hipertenziju; arterijsku pulmonalnu hipertenziju (PAH);; idiopatsku pulmonalnu hipertenziju; trombotčnu pulmonalnu arteriopatiju (TPA); pleksogensku pulmonalnu arteriopatiju; funkcionalne klase I do IV pulmonalne hipertenzijje; i pulmonalnu hipertenziju povezanu sa, srodnom sa ili sekundarnom u odnosu na, levu ventrikularnu disfunkciju, mitralnu valvularnu bolest, konstriktivni perikarditis, aortnu stenozu, kardiomiopatiju, mediastinalnu fibrozu, anomanu drenažu pulmonalnih vena, pulmonalno venookuzvno oboljenje vaskularno oboljenje, kongenitalne srčane bolesti, infekcije HIV virusom, lekove i toksine kao što su fenfluraminis, kongenitalne bolesti srca, pulmonalnu vensku hipertenziju, hroničnu opstruktivnu pulmonalnu bolest, intersticijalnu bolest pluća, poremećaj disanja u snu, sindrom alveolarne hipoventilacije, hronično izlaganje velikim visinama, neonatalno oboljenje pluća, alveolarnu-kapilarnu displaziju, oboljenje srpastih ćelija, druge poremećaje koagulacije, hroničnu tromboemboliju, oboljenje vezivnih tkiva, lupus, uključujući sistemski i kožni lupus, šistosomijazu, sarkoidozu ili pulmonalnu kapilarnu hemangiomatozu.
[0086] Primeri poremećaja povezanih sa azbestom uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji bro.2005/0100529, objavljenoj 12. maja 2005., koja je ovde uključena kao referenca. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, mezoteliom, asbestozu, malignu pleuralnu efuziju, benignu eksudativnu efuziju, pleuralne plakove, pleuralnu kalcifikaciju, difuzno zadebljanje pleure, okruglu (engl.rounded) atelektazu, fibrotične mase i kancer pluća.
[0087] Primeri parazitskih oboljenja uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br. 2006/0154880, objavljenoj 13. jula 2006., koja je ovde uključena kao referenca. Parazitska oboljenja uključuju oboljenja i poremećaje izazvane humanim intracelularnim parazitima kao što su, bez ograničenja, P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infanium, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L mexicana, L braziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. monsonii, S. haemolobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp. i O. volvulus. Druga oboljenja i poremećaji koji su izazvani ne-humanim intracelularnim parazitima, a koji uključuju, bez ograničenja, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp. i Theileria ssp., takođe su obuhvaćeni. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, malariju, babesiozu, tripanosomiazu, leišmanijazu, toksoplazmozu, meningoencefalitis, keratitis, amebiozu, giardiozu, kriptosporidiozu, izosporijazus, ciklosporijazu, mikrosporidiozu, askarijazus, trihurijazu, ancilostomijazu, strongiloidijozu, toksokarijazu, trihinozu, limfatičnu filarijazu, onhocerkoza, filarijazu, šistosomijazu i dermatitis izazvan animalnim šistozomom.
[0088] Primeri poremećaja imunodeficijencije uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.11/289,723, podnetoj 30, novembra 2005.. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, deficijenciju adenozin deaminaze, deficijenciju antitela sa normalnim ili povišenim Igs, ataksiju-tenlangiektaziju, sindrom golih limfocita, običnu promenljivu imunodeficijenciju i, Ig deficijenciju sa hiper-IgM, delecije teškog Ig lanca, IgA deficjienciju, imunodeficijenciju sa timomom, retikularnu disgenezu, Nezelof sindrom, deficijenciju selektivne IgG potklase, prolaznu dečju hipogamaglobulinemiju, Wistcott-Aldrich sindrom, X-vezanu agamaglobulinemiju, X-vezanu tešku kombinovanu imunodeficijenciju.
[0089] Primeri CNS poremećaja uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br. 2005/0143344, objavljenoj 30, juna 2005., koja je ovde uključena kao referenca. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alzheimer-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolest, multiplu skleroszu, druge neuroimunološke poremećaje kao što je Tourette-ov sindrom, delerijum ili poremećaji svesti koji se javljaju tokom kratkog perioda vremena i amnezijski poremećaji ili diskretni poremećaji memorije koji se javljaju u odsustvu drugih poremećaja centralnog nervnog sistema.
[0090] Primeri povreda CNS i srodnih sindroma uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.2006/0122228, objavljenoj 8. juna 2006., koja je ovde uključena kao referenca.. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, povrede/oštećenja CNS i srodne sindrome i uključuju, bez ograničenja, primarne povrede mozga, sekundarne povrede mozga, traumatske povrede mozga, fokalne povrede mozga, difuzne aksonske povrede, povrede glave, potres mozga, sindrom posle potresa mozga, cerebralnu kontuziju i laceraciju, subduralni hematom, epidermalni hematom, post-traumatsku epilepsiju, hronično vegetativno stanje, potpuni SCI, nepotpuni SCI, akutni SCI, subakutni SCI, hronični SCI, sindrom centralnog dela kičmene moždine, Brown-Sequard sindrom, sindrom perifernog dela kičmene moždine, sindrom konus medularis, sidrom konjskog repa (cauda equina sindrom), neurogenski šok, spinalni šok, promenjeni nivo svesti, glavobolju, mučninu, povraćanje, gubitak pamćenja, vrtoglavicu, diplopiju, zamućeni vid, emocionalnu labilitnost, poremećaje spavanja, razdražljivost, nesposobnost koncentracije, nervozu, poremećaj ponašanja, kognitivni deficit i napad.
[0091] Druga oboljenja ili poremećaji uključuju, bez ograničenja, virusna, genetska, alergijska i autoimuna oboljenja. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, HIV, hepatitis, sindrom respiratornih nevolja kod odraslih, poremećaje resorpcije, hronična plućna inflamatorna oboljenja, dermatitis, fibrozni cistic, septični šok, sepsu, endotoksični šok, hemodinamički šok, septički sindrom, post-ishemijskie reperfuzione povrede, meningitis, psorijazu, fibrotičnu bolest, kakeksiju, bolest graft protiv domaćina, odbacivanje grafta, auto-imuna oboljenja, reumatoidni spondilitis, Crohn-novu bolest, ulcerativno kolitis, inflamatorno oboljenje creva, multiplu sklerozu, sistemski lupus eritrematozus, ENL kod lepre, radijaciono oštećenje, kancer, astmu ili hiperoksičnu alveolarnu povredu.
[0092] Primeri ateroskleroze i srodnih stanja uključuju, bez ograničenja, SAD publikaciju br. 2002/0054899, objavljenu 9. maja 2002,, koja je ovde uključena kao referenca. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, sve oblike stanja koja obuhvataju aterosklerozu, uključujući restenozu posle vaskularne intervencije, kao što je angioplastika, ugrađivanje stenta, aterektomija i ugrađivanje grafta. Svi oblici vaskularnih intervencija su ovde obuhvaćeni, uključujući oboljenja kardiovaskularnog i renalnog sistema, kao što su, bez ograničenja, renalna angioplastika, perkutana koronarna intervencija (PCI), perkutana transluminalna koronarna angioplastika (PTCA), karotidna perkutana transluminalna angioplastika (PTA), koronarni bajpas grafting, angioplastika sa implantacijom stenta, periferalna perkutana transluminalna intervencija bedrene kosti, femoralne ili poplitejalne arterije i hirurška interventcija upotrebom impregniranih veštačkih graftova. Sledeća lista daje pregled glavnih sistemskih arterija kojima može biti potreban tretman, pri čemu su sve ovde obuhvaćene:
[0093] Primeri poremećaja spavanja i sličnih sindroma uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD. publikaciji br.2005/0222209A 1, objavljenoj 6. oktobra 2005., koja je ovde uključena kao referenca. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, hrkanje, nemogućnost disanja u snu, insomniju, narkolepsiju, sindrom nemirnih nogu, preterani strah pri spavanju, mesečarenje, jedenje u snu i poremećaje spavanja povezane sa hroničnim neurološkim ili inflamatornim stanjima. Hronična neurološka ili inflamatorna stanja ukljuluju, bez ograničenja, sindrom kompleksnog regionalnogl bola, hronični bol u leđima, muskuloskeletalni bol, artritis, radikulopatiju, bol povezan sa kancerom, fibromijalgiju, sindrom hroničnog umora, viceralni bol, bol u bešici, hronični pankreatitis, neuropatije (diabetične, post-herpetične, traumatske ili inflamatorne) i neurodegenerativne poremećaje kao što je Parkinsonova bolest, Alzheimer-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza, Huntington-ova bolest, bradikinezija; ukočenost mišića, parkinsonski tremor; parkinsonsko teturanje; usporenost pokreta; depresija; oštećena dugoročna memorija, Rubinstein-Taybi sindrom (RTS); demencija; posturalna nestabilnost; hipokinetički poremećaji; sinukleinski poremećaji; višestruke atrofije sistema; striatonigralna degeneracija; olivopontocerebelarna atrofija; Shy-Drager sindrom; oboljenje motornih neurona sa odlikama parkinsona; Lewy body demencija; poremećaji povezani sa patologijom tau proteina; progresivna supranuklearna paraliza; kortikobazalna degeneracija; frontotemporalna demencija; poremećaji povezani sa patologijom amiloida; blaga kognitivna oštećenja; Alzheimer-ova bolest sa parkinsonizmom; Wilson-ova bolest; Hallervorden-Spatz bolest; Chediak-Hagashi bolest; SCA-3 spinocerebelarna ataksija; X-povezana distonija parkinsonizam; prionska bolest; hiperkinetički poremećaji; horeja; nenormalni mlataranje ruku i nogu; distonični tremori; amiotrofična lateralna skleroza (ALS); CNS trauma i mioklonus.
[0094] Primeri hemoglobinopatije i srodnih poremećaja uključuju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br.2005/0143420A 1, objavljenoj 30, juna 2005,, koja je ovde uključena kao referenca. Specifični primeri uključuju, bez ograničenja, hemoglobinopatiju, anemiju srpastih ćelija i bilo koje druge poremećaje povezane sa diferencijacijom CD34+ ćelija.
[0095] Primeri poremećaja povezanih sa TNFα uključuju, bez ograničenja, one opisane WO 98/03502 i WO 98/54170, pri čemu su obe publikacije u potpunosti uključena ovde kao reference. Specifični primeri uključuju, alii nisu ograničeni na: endotoksemiju ili sindrom toksičnog šoka; kakeksiju; sindrom respiratornih tegoba kod odraslih, oboljenja resorpcije kostiju kao što je artritis; hiperkalcemija; reakcija grafta prema domaćinu; cerebralna malarija; inflamacija; rast tumora; hronična plućna inflamatorna oboljenja; reperfuzione povrede; infarkt miokarda; šlog; cirkulatorni šok; reumatoidni artritis; Crohn-ovu bolest; HIV infekciju i AIDS; druge poremećaje kao što je reumatoidni artritis, reumatoidni .spondilitis, osteoartritis, psorijatični artritis i druga artritična stanja, septični šok, sepsa, endotoksični šok, oboljenje graft protiv domaćina, usahlost (atrofija), Crohn-ova nolest, ulcerativni kolitis, multipla skleroza, sistemski lupus ertromatozis, ENL u lepri, HIV, AIDS i oportunističke infekcije u AIDS-u; poremećaji kao što je septični šok, sepsa, endotoksični šok, hemodinamički šok i sindrom sepse, post-ishemijske reperfuzione povrede, malarija, mikobakterijska infekcija, meningitis, psorijaza, kongestivna insuficijencija srca, fibrotična oboljenja, kaheksija, odbacivanje grafta, onkogena ili kancerozna stanja, astma, autoimuna bolest, oštećenja zračenjem i hiperoksična alveolarna povreda; virusne infekcije, kao što su one izazvane herpes virusima; virusni konjunktivitis; ili atopični dermatitis.
[0096] U drugim realizacijama, takođe je obuhvaćena upotreba jedinjenja koja su ovde obezbeđena u raznim imunološkim primenama, posebno, kao adjuvanti vakcina, naročito adivanti antikancesrne vakcine, kao što je opisano u SAD Privremenoj prijavi br.60/712,823, predatoj 1. septembra 2005.., koja je ovde ugrađena u svojoj potpunosti kao referenca. Ove realizacije se takođe odnose na upotrebu ovde obezbeđenih jedinjenja u kombinaciji sa vakcinama za lečenje ili prevenciju kancera ili infektivnih oboljenja i na druge razne upotrebe imunomodulatornih jedinjenja kao što je redukcija ilii desenzibilizacija alergijskih reakcija.
[0097] Doze ovde opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, klatrata, stereoizomera ili prolekova, variraju u zavisnosti od brojnih faktora kao što su: specifične indkikacije za lečenje, prevenciju ili upravljanje; starost i stanje pacijenata i količina upotrebljenog drugog aktivnog agensa, ukoliko je uopšte upotrebljen. Generalno, ovde dato jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, klatrat, stereoizomer ili prolek, može da bude upotrebljeno u količini od oko 0.1 mg do oko 500 mg na dan i može se podestiti na uobičajeni način (npr., ista količina administrirana svaki dan tokom perioda tretmana, prevencije ili upravaljanja), u ciklusima (npr., jedne nedelje da, druge nedelje, ne) ili u količini koja se povećava ili smanjuje tokom trajanja tretmana, prevencije ili urpavaljanja. U ostalim realizacijama, doza može da bude od oko 1 mg do oko 300 mg, od oko 0.1 mg do oko 150 mg, od oko I mg do oko 200 mp, od oko 10 mg do oko 100 mag, od oko 0.1 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 20 mg do oko 30 mg ili od oko 1 mg do oko 20 mg.
4.3. DRUGI AKTIVNI AGENSI
[0098] Jedinjenje dato u ovoj patentnoj prijavi ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, prolek, klatrat ili stereoizomer, može da bude kombinovano sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima („drugi aktivni agensi”) u upotrebama i kompozicijama ovde datim. Neke kombinacije mogu sinergijski delovati u lečenju posebnih tipova bolesti ili poremećaja kao i stanja i simptoma povezanih sa takvim bolestima ili poremećajima. Jedinjenje dato u ovoj patentnoj prijavi ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, klatrat, stereoizomer ili njihov prolek, takođe može da deluje na umanjenje neželjenih dejstava povezanih sa nekim drugim aktivnim agensima i obrnuto.
[0099] Jedan ili više drugih aktivnih sastojaka ili agenasa mogu da budu upotrebljeni u postupcima i kompozicijama ovde datim. Drugi aktivni agensi mogu da budu veliki molekuli (npr., proteini) ili mali molekuli (npr., sintetički neorganski, organometalni ili organski molekuli).
[0100] Primeri aktivnih agenasa sa velikim molekulima uključuju, ali nisu ograničeni na, hematopoetične faktore rasta, citokine i monoklonska i poliklonska antitela. Specifični primeri aktivnih agenasa su anti-CD40 monoklonska antitela (kao što je, na primer, SGN-40); inhibitore histon deacetlaze (kao što je, na primer, SAHA i LAQ 824); inhibitore proteina-90 toplotnog šoka (kao što je, na primer, 17-AAG); inhibitore receptora kinaze faktora rasta-1 sličnog insulinu; inhibitore receptora kinaze vaskularnog endotelnog faktora rasta (kao što je, na primer, PTK787); inhibitore receptora faktora rasta insulina; inhibitore aciltransreraze lizofosfatidne kiseline; inhibitore IkB kinaze; p38MAPK inhibitore; EGFR inhibitore (kao što je, na primer, gefitinib i erlotinib HCL); HER-2 antitela (kao što je, na primer, trastuzumab (Herceptin<®>) i pertuzumab (Omnitarg™)); VEGFR antitela (kao što je, na primer, bevacizumab (Avastin™)); VEGFR inhibitore (kao što je, na primer, flk-1 inhibitor specifične kinaze, SU5416 i ptk787/zk222584); P13K inhibitore (kao što je, na primer, vortmanin); C-Met inhibitore (kao što je, na primer, PHA-665752); monoklonska antitela (kao što je, na primer, rituksimab (Rituxan<®>, tositumomab (Bexxar<®>), edrekolomab (Panorex<®>) i G250) i anti-TNF-α antitela. Primeri aktivnih agenasa sa malim molekulima, ali nisu ograničeni na, antikancer agense i antibiotike (npr., klaritromicin).
[0101] Specifična druga aktivna jedinjenja koja mogu da budu kombinovana sa jedinjenjima ovde datim veoma zavise od specifičnih indikacije koje treba lečiti, prevenirati ili njima upravljati.
[0102] Na primer, za lečenje, prevenciju ili upravljanje kancerom, drugi aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na: semaksanib; ciklosporin; etanercept; doksiciklin; bortezomib; acivicin; aklarubicin; acodazol hidrohlorid; acronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brehinar natrijum; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; kedefingol; celekoksib; hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikuon; doketaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflomitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; ezorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin natrijum fosfat; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskuidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gerncitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; lozoksantron hidrohlorid; masoprokol; maitanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolnu kiselinu; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; oksisuran; paklitaksel; pegaspargas; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur, talizomicin; tekogalan natrijum; taksotere; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; teniposid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil mustard; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindezin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin i zorubicin hidrohlorid.
[0103] Ostali drugi agensi uključuju, ali nisu ograničeni na: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagoniste; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinska kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalni morfogeni protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore gena aptoza; regulatore aptoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulacrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivate bakatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagoniste; benzohlorin; benzoilstaurosporin; derivate beta laktama; beta-aletin; betaclamicin B; betulinsku kiselinu; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivati kamptotecina; kapeticabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor dobijen iz hrskavice CDI (Cartilage Derived Inhibitor); karzelesin; inhibitore kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cecropin B; cetroreliks; hlor; hlorohinoksalin sulfonamid; cicaprost; cis-porfirin; kladribin; analozi klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombrestatin A4; analog kombrestatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; kriptoficin A derivate; curacin A; ciklopentantrahinon; cikloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikuon; didemnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; doketaksel; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duocarmicin SA; ebselen; ecomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; estrogen agoniste; estrogen antagoniste; etanidazol; etopozid fosfat; eksemestan; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolininijum teksafirin; galinijum nitrat; galocitabin; ganirelik; inhibitore želatinaza; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronsku kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (Gleevec<®>), imihimod; imunostimulativne peptide; inhibitor receptora faktora rasta sličnog insulinu-1; interferon agoniste; interferone; interleukine; iobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; leukemia inhibiting faktor; leukocitni alfainterferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamizole; liarozol; linearni analog poliamina; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lizoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; lozoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutetinijum teksafirin; lizofilin; litički peptidi; maitanzin; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitore matrilisina; inhibitore matriksa metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninaza; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; analozi mitomicina; mitonafid; mitotoksin fibroblast faktora rasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbituks, humani horionski gonadotropin; monofosforil lipid A+skelet mikobakterijskog ćelijskog zida; mopidamol; antikancer agens senfa; mikacaperoksid B; ekstrakt mikobackterijskog ćelijskog zida; miriaporon; N-acetildinalin; N-supstituisane benzamid; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; nilutamid; nisamicin; modulatore azot oksida; nitroksid antioksidant; nitrulin; oblimersen (Genasense<®>; O6-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotid; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni citokin induktor; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; paklitaksel analoge; paklitaksel derivate; palauamin; palmitoilrhizoksin; pamidronic kiselinu; panaksitriol; panomifen; parabactin; pazeliptin; pegaspargaza; peldesin; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alcohol; fenazinomicin; fenilacetat; fosfataze inhibitore; picibanil; pilocarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; platina kompleks; jedinjenja platine; platina-triamin kompleks; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteaze; protein A-baziran imuni modulator; inhibitor protein kinaze C; inhibitor protein kinaze C, mikroalgal; inhibitore fosfataze proteina tirozina; purin nucleosid fosforilase inhibitore; purpurins; pirazoloakridin; piridoksilovan hemoglobin polioksietilen konjugat; raf antagoniste; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; inhibitore ras; inhibitore ras-GAP; reteliptin demetilisan; reninijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozime; R11 retinamid; rohitucin; romurtid; rohinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetike; semustin; starenjem dobijen inhibitor 1; čulne oligonukleotide; inhibitore signala transdukcije; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezivni protein; sonermin; sparfosinsaka kiselinu; spicamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skualamin; stipiamid; inhibitore stromelizina; sulfinosin; antagonist superaktivnog vazoaktivne intestinalnog peptida; suradista; suramin; svainsonin; talimustin; tamoksifen metiodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilinijum; telomerase inhibitore; temoporfin; teniposid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoietin; trombopoietin mimetik; timalfasin; agoniste timopoietin receptora; timotrinan; stimulišući hormon štitne žlezde (TSH); kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; translation inhibitore; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; UBC inhibitore; ubenimeke; inhibitore urogenitalnog sinusnog faktora rasta; antagoniste receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; velarezol; veramin; verdins; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb i zinostatin stimalamer.
[0104] Specifični drugi aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-metoksiestradiol, telomestatin, izazivače aptoze u višestrukim ćelijama mijeloma (kao što je, na primer, TRAIL), statine, semaksanib, ciklosporin, etanercept, doksiciklin, bortezomib, oblimersen (Genasense<®>), remikad, doketaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon (Dekadron<®>), steroide, gemcitabin, cisplatinu, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, Arisa<®>, taksol, taksoter, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kseloda, CPT-11, interferon alfa, pegilovani interferon alfa (npr., PEG INTRON-A), kapeticabin, cisplatinu, tiotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomski daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pacilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doksil<®>), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, estramustin natrijum fosfat (Emcit<®>), sulindak i etopozid.
[0105] U sledećoj realizaciji, primeri specifičnih drugih agensa u skladu sa indikacijama koje treba lečiti, prevenirati ili upravljati mogu da budu nađene u sledećim referencama koje su sve ovde ugrađene u svojoj celosti: U.S. patent br.6,281,230 i 5,635,517; U.S. publikacija br.
2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 i 2005/0143344 i U.S. privremena prijava br.60/631,870.
[0106] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolom uključuju, ali nisu ograničeni na, uobičajena terapijska sredstva koja se upotrebljavaju u lečenju ili prevenciji bola kao što su antidepresivi, antikolvulzivi, antihipertenzivi, anksiolitici, blokatori kalcijumovih kanala, mišićni relaksansi, nenarkotični analgetici, opioidni analgetici, protivupalni lekovi, coks-2 inhibitore, imunomodulatorni agensi, agonisti ili antagonisti alfa-adrenergičkog receptora, imunosupresivni agensi, kortikosteroidi, hiperbarični kiseonik, ketamin, ostali anestetički agensi, NMDA antagonisti i ostala terapijska sredstva koja se mogu naći, na primer, u Physician's Desk Reference 2003. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat salicilne kiseline (Aspirin<®>), celekoksib (Celebrex<®>, Enbrel<®>, ketamin, gabapentin (Neurontin<®>), fenitoin (Dilantin<®>), karbamazepin (Tegretol<®>), okskarbazepin (Trileptal<®>), valproinsku kiselinu (Depakene<®>), morfijum sulfat, hidromorfon, prednizon, griseofulvin, pentonijum, alendronat, difenhidramid, guanethidin, ketorolak (Acular<®>), tirokalcitonin, dimetilsulfoksid (DMSO), klonidin (Catapress<®>), bretilijum, ketanserin, rezerpin, droperidol, atropin; fentolamin, bupivakain, lidokain, acetaminofen, nortriptilin (Pamelor<®>), amitriptilin (Elavil<®>), imipramin (Tofranil<®>), doksepin (Sinequan<®>), klomipramin (Anahanil<®>, fluoksetin (Prozac<®>, sertralin (Zoloft<®>), naproksen, nefazodon (Serzone<®>), venlafaksin (Efsexor<®>), trazodon (Desyrel<®>), bupropion (Wellbutrin<®>), meksilctin, nifedipin, propranolol, tramadol, lamotrigin, vioks, zikonotid, ketamin, dekstrometofan, benzodiazepine, baklofen, tizanidin i fenoksibenzamin.
[0107] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju degeneracijom žute mtrlje i povezanih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, steroide, senzore svetla, integrin, antioksidante, interferone, derivate ksantina, hormon rasta, neutrotropni faktor, regulator neovaskularizacije, anti-VEGF antitelo, prostaglandin, antibiotike, fitoestrogen, protivupalno jedinjenje ili jedinjenje antiangiogeneze ili njihove kombinacije.
Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, verteporfin, purlitin, angiostatični steroid, rhuFab, interferon-2α, pentoksifilin, kalaj etiopurpurin, moteksafin, lukentis, lutetinijum, 9-fluor-11,21-dihidroksi-16, 17-1-metiletilidinebis(oksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, latanoprost (pogledati U.S. Patent br.6,225,348), tetraciklin i njegove derivate, rifamicin i njegovi derivati, makrolid, metronidazol (U.S. Patent br.6,218,369 i 6,015,803), genistein, genistin, 6'-O-Mal genistin, 6'-O-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6'-O-Mal daidzin, 6'-O-Ac daidzin, glicitein, glicitin, 6'-O-Mal glicitin, biokanin A, formononetin (U.S. Patent br.6,001,368), triamcinolon acetomid, deksametazon (U.S. Patent No.5,770,589), talidomid, glutation (U.S. Patent No.
5,632,984), faktor rasta baznog fibroblasta (bFGF), transformišući faktor rasta b (TGF-b), moždani neurotrofni faktor (BDNF), faktor aktivatora plazminogena tip 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Farmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant i RETISERT implantati (Bausch & Lomb). Sve reference date u ovom tekstu su inkorporirane u svojoj celosti po referenci.
[0108] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju bolestima kože uključuju, ali nisu ograničeni na, keratolitike, retinoide, α-hidroksi kiseline, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferon, steroide i imunomodulatorne agense. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-fluorouracil, masoprokol, trihlorsirćetnu kiselinu, salicilnu kiselinu, mlečnu kiselinu, amoninijum laktat, ureu, tretinoin, izotretinoin, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferon, kortikosteroid, transretinoičnu kiselinu i kolagene kao što su humani placentalni kolagen, životinjski placentalni kolagen, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast i Isolagen.
[0109] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju plućnom hipertenzijom i povezanim poremećajima uključuju, ali nisu ograničeni na, antikoagulante, diuretike, srčane glikozide, blokatore kalcijumovih kanala, vazodilatore, prostaciklin analoge, endotelin antagoniste, inhibitore fosfodiesteraze (npr., PDE V inhibitore), inhibitore endopeptidaze, agense za smanjenje lipida, inhibitore tromboksana i ostale lekove poznate po snižavanju plućnog arterijskog pritiska. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, varfarin (Coumadin<®>), diuretik, srčani glikozid, digoksin-kiseonik, diltiazem, nifedipin, vazodilatore kao što su prostaciklin (npr., prostaglandin 12 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran<®>), treprostinil (Remodulin<®>), azot oksid (NO), bozentan (Tracleer<®>, amlodipin, epoprostenol (Floran<®>), treprostinil (Remodulin<®>), prostaciklin, tadalafil (Cialis<®>), simvastatin (Zocor<®>), omapatrilat (Vanlev<®>, irbesartan (Avapro<®>, pravastatin (Pravachol<®>), digoksin, L-arginin, iloprost, betaprost i sildenafil (Viagra<®>).
[0110] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju poremećajima povezanih sa azbestom, ali nisu ograničeni na, antraciklin, platinu, alkilat irig agens, oblimersen (Genasense<®>), cisplatinu, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, taksoter, irinotekan, kapeticabin, cisplatin, tiotepa, fludarabin, karboplatin, liposomal daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pacilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doksil<®>), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, bleomicin, hijaluronidazu, mitomicin C, mepakrin, tiotepa, tetraciklin i gemcitabin.
[0111] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju parazitskim bolestima uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorokin, kinin, kinidin, pirimetamin, sulfadiazin, doksiciklin, klindamicin, meflohin, halofantrin, primahin, hidroksihlorohin, proguanil, atovakuon, azitromicin, suramin, pentamidin, melarsoprol, nifurtimoks, benznidazol, amfotericin B, petovalentna jedinjenja antimona (npr., natrijum stiboglukuronat), interfereon gama, itrakonazol, a combination of dead promastigotes i BCG, leukovorin, kortikosteroidi, sulfonamid, spiramicin, IgG (serologija), trimetoprim i sulfametoksazol.
[0112] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju imunodeficiency dizorders uključuju, ali nisu ograničeni na: antibiotike (terapijski ili preventivno) kao što su, ali nisu ograničeni na, ampicilin, tetraciklin, penicilin, cefalosporin, streptomicin, kanamicin i eritromicin; antivirusne agense kao što su, ali nisu ograničeni na, amantadin, rimantadin, aciklovir i ribavirin; imunoglobulin; plazmu; lekovi za pojačavanje imuniteta kao što su, ali nisu ograničeni na, levimizol i izoprinosin; biološke agense kao što su, ali nisu ograničeni na, gamaglobulin, transfer faktor, interleukine i interferone; hormone kao što su, ali nisu ograničeni na, timusne i ostale imunološke agense kao što su, ali nisu ograničeni na, B ćeliske stimulatore (npr., BAFF/BlyS), citokine (npr., IL-2, IL-4 i IL-5), faktore rasta (npr., TGF-α), antitela (npr., anti-CD40 i IgM), oligonukleotide koji sadrže nemetilisane CpG motive i vakcine (npr., viralne i vakcine protiv peptida tumora).
[0113] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju poremećajima CNS uključuju, ali nisu ograničeni na: opioide; agoniste ili antagoniste dopamina, kao što su, ali nisu ograničeni na, Levodopa, L-DOPA, kokain, α-metil-tirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR i Symmetrel; MAO inhibitore, kao što su, ali nisu ograničeni na, iproniazid, klorgilin, fenelzin i izokarboksazid; COMT inhibitore, kao što su, ali nisu ograničeni na, tolkapon i entakapon; inhibitore holinesteraze, kao što su, ali nisu ograničeni na, fizostigmin saliclat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin i demakarijum; protivupalni agense, kao što su, ali nisu ograničeni na, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, Rho-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunizal, salsalat, oisalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukose, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron ili betametazon i ostali glukokortikoidi i antimetički agensi, kao što su, ali nisu ograničeni na, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzhinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, scopolamin, suipirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihove smeše.
[0114] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju povredama CNS i povezanim sindromima uključuju, ali nisu ograničeni na, imunomodulatorni agense, imunosupresivni agense antihipertenzive, antikolvulzive, fibrinolitičke agense, antiplatelet agense, antipsihotike, antidepresive, benzodiazepine, buspiron, amantadin i ostale poznate ili uobičajene agense koji se koriste kod pacijenata sa CNS povredama/oštećenjima i povezanim sindromima. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: steroide (npr., glukokortikoide, kao što su, ali nisu ograničeni na, metilprednizolon, deksametazon i betametazon); protivupalni agens, uključujući, ali se neograničavajući na, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, RHo-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilna kiselinu, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminska kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoze, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron; cAMP analog uključujući, ali se neograničavajući na, db-cAMP; agens koji sadrži metilfenidat lek, koji sadrži 1-treo-metilfenidat, d-treo-metilfenidat, dl-treometilfenidat, 1-eritro-metilfenidat, d-eritro-metilfenidat, dl-eritro-metilfenidat i njihovu smešu i diuretski agense kao što su, ali nisu ograničeni na, manitol, furosemid, glicerol i urea.
[0115] Primeri drugih aktivnih agensa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju poremećaja sna i povezanih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, triciklični antidepresant agens, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja seorotonina, antiepileptički agens (gabapentin, pregabalin, karbamazepin, okskarbazepin, levitiracetam, topiramat), antiaritmijski agens, agens blokade natrijum kanala, selektivni inhibitor upalnog medijatora, opioidni agens, drugo imunomodulatorno jedinjenje, kombinacija agenasa i ostali poznati ili uobičajeni agensi koji se upotrebljavaju u terapiji sna. Specifični primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, Neurontin, oksikotin, morfijum, topiramat, amitriptilin, nortriptilin, karbamazepin, Levodopa, L-DOPA, kokain, a-metil-tirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksole dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR, Simetrel, iproniazid, klorgilin, fenelzin, izokarboksazid, tolkapon, entakapon, fizostigmin saliclat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin, demakarijum, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, RHo-D imunoglobulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, basiliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminsku kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlato natrijum tiomalat, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, betametazon i ostale glukokortikoide, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzhinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksipemdil, pipamazin, scopolamin, suipirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihove smeše.
[0116] Primeri drugih aktivnih agenasa koji mogu da budu upotrebljeni u lečenju, prevenciji i/ili upravljanju hemoglobinopatijom i povezanih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na: interleukine, kao što su IL-2 (uključujući rekombinant IL-II ("rIL2") i kanaripoks IL-2), IL-10, IL-12 i IL-18; interferone, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a i interferon gama-I b i G-CSF; hidroksiuree; butirate ili butirat derivate; azot oksid; hidroksi urea; HEMOKSIN™ (NIPRISAN™; pogledati United States Patent No.5,800,819); antagoniste Gardos kanala kao što su klotrimazol i triaril metan derivat; Deferoksamin; protein C i transfuziju krvi ili krvne zamene kao što su Hemospan™ ili Hemospan™ PS (Sangart).
[0117] Administracija ovde datog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli, solvata, klatrata, stereoizomera ili proleka i drugih aktivnih sastojaka pacijentu može se izvršiti istovremeno ili uzastopno, istim ili različitim načinima adminsitracije. Pogodnost određenog načina administracije za navedeni aktivni agens zavisiće od sâmog aktivnog agensa (npr., da li se može administrirati oralno bez raspadaja pre ulaska u krvotok) i tretiranih bolesti. Jedan od načina administracije ovde opisanih jedinjenja je oralan. Načini administracije za druge aktivne agense ili sastojke su poznati prosečnom stručnjaku. Videti, npr., Physicians' Desk Reference (60th ed., 2006).
[0118] U jednoj realizaciji, drugi aktivni agens je administriran intravenski ili subkutano i jednom ili dva puta na dan u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg ili od oko 50 do oko 200 mg. Specifična količina drugog aktivnog agensa zavisiće od specifičnog upotrebljenog agensa, vrste bolesti koja se leči (tretira) ili kojom se upravlja, ozbilnosti i stadijuma bolesti i količine ovde opisanih jedinjenja i jednog od opcionih dodatnih aktivnih agenasa koji se istovremeno administriraju pacijentu.
[0119] Kao što je ovde dato, pronalazak obuhvata i upotrebu za smanjenje, tretiranje i/ili prevenciju štetnih ili neželjnih efekata uobičajenom terapijom uključujući, ali ne ograničavajući se na, hirurški zahvat, hemoterapiju, radijacionu terapiju, hormonalnui terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Ovde opisana jedinjenja i ostali aktivni sastojci mogu se administrirati pacijentu pre, tokom ili posle pojave štetnih efekata povezanih sa uobičajenom terapijom.
4.4. Ciklična terapija
[0120] Pprofilaktički ili terapeutski agensi mogu ciklično da se siklično administriraju pacijentu. Ciklična terapija obuvhata administraciju aktivnog agensa tokom određenog vremenskog perioda, nakon čega sledi pauza (tj., prekid administracije) određeno vreme i ponavljanje ove sekvencijalne administracije. Cikličnom terapiijom se može smanjiti razvoj rezistentnosti (otpronosti) na jednu ili više terapija, mogu se izbeći ili umanjiti sporedni efekti jedne od terapija, i/ili poboljšati efikasnost lečenje.
[0121] Shodno tome, u jednoj realizaciji, ovde dato jedinjenje je administrirana kao jednokratna dnevna doza ili u podeljenim dnevnim dozama u ciklusu od četiri do šest nedeljan sa pauzom u trajanju od oko nedelju ili dve dana. Ciklična terapija dalje omogužava povećanje frekventnosti, broja i dužine doznog ciklusa. Tako, sledeća realizacija obuhvata admisnitraciju ovde opisanog jedinjenja za više ciklusa je tipična kada je administriran sâm. U narednoj realizaciji, ovde dato jedinjenje je administrirano beći broj ciklusa nego što bi obično izazvalo doksičnost ograničenu dozom kod pacijenata kojima takođe nije administriran drugi aktivni agens.
[0122] Ovde opisano jedinjenje je dnevno administrirano i kontinualno tokom tri ili četiri nedelje u dozi od oko 0.1 mg do oko 500 mg na dan, nakon što je pauze od jedne ili dve nedelje. U ostalim realizacijama, doza se kreće od oko 1 mg do oko 300 mg, od oko 0.1 mg do oko 150 mg, od oko 1 mg do oko 200 mg, od oko 10 mg do oko 100 mg, od oko 0.1 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 20 mg do oko 30 mg ili od oko 1 mg do oko 20 mg, nakon pauze.
[0123] Ovde opisano jedinjenje i drugi aktivni sastojak su administrirani oralno, uz administraciju ovde opisanog jedinjenja 30 do 60 minuta pre drugog aktivnog sastjka, tokom ciklusa u trajanju od četiri do šest nedelja. U sledećoj realizaciji, kombinacija ovde opisanog jedinjenja i drugog aktivnog sastojka je administrirana intravenskom infuzijom tokom 90 minuta svakog ciklusa.
[0124] Obično, broj ciklusa tokom kojeg je pacijentu administriran kombinovani tretman iznosi od oko jednog do oko 24 ciklusa, od oko dva do oko 16 ciklusa ili od oko četiri do oko tri ciklusa.
4.5. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE I DOZNI OBLICI
[0125] Farmaceutska kompozicija se može upotrebiti za dobijanje pojedinalnih, jednokratnih doznih oblika. Ovde opisane farmaceutske kompozicije i dozni oblici obuhvataju ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer, klatrat ili prolek.
Farmaceutsk kompozicije dozni oblici dalje sadrže jedan ili više eksipijenasa.
[0126] Farmceutske kompozicije i dozni oblici koji su ovde dati, mogu takođe da sadrže jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa. Primeri drugog opcionog ili dodatnih aktivnih sastojaka su opisani u Delu 4.3, kao što je prethodno dato.
[0127] Jednokratni dozni oblici koji su ovde dati su podogni za oralnu, mukoznu (npr., nazalnu, sublingvalnu, vaginalnu, bukalnu ili rektalnu), parenteralnu (npr., subkutanu, intravensku, bolus injekciju, intramuskularnu ili intraarterijsku), topikalnu (npr., kapi za oči ili drugi oftalmoški preparati), transdermalnu ili transkutanu administraciju pacijentu. Primeri doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na: tablete; kaplete; kapsule, kao što su meke elastične želatinske kapsule; vrećice; trablete; lozengete; disperzije; supozitorije; prahove; aerosole (npr., sprejevi za nos ili inhalers); gelove; tečni dozni oblici pogodni za oralnu ili mukoznu adminsitraciju pacijentu, uključujući suspenzije (npr., vodene ili nevodene tečne suspenzije, emulzije ulja-u – vodi ili tečne emulzije vode-u-ulju), rastvori i eliksiri; tečni dozni oblici pogodni za parenteralnu administraciju pacijentu; kapi za oči ili druge oftamoliške prparate koji su pogodni za topikalnu administraciju; i sterilne čvrste preparate (npr., kristalne ili amorfne čvrste oblike) koji se mogu rekonstituisati tako da se dobija tečni dozni oblik pogodan za parenteralnu administraciju pacijentu.
[0128] Sastav, oblik i vrsta doznih oblika će obično varirati u zavisnosti od njihove upotrebe. Na primer, dozni oblik upotrebljen u akutnom lečenju bolesti može da sasdrži veće količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego dozni oblik upotrebljen u hroničnom lečenju iste bolesti. Slično, parenteralni dozni oblik može da sadrži male količine jednog ili više aktivnih sastojaka nego što sadrži oralni dozni oblik upotrebljen za lečenje iste bolesti. Ovaj i drugi načini u specifičnim doznim oblicima koji su upotrebljeni mogu međusovno da se razlikuju što će biti pčigledno za prosečnog stručnjaka. Videti, npr., Remington's Farmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
[0129] Farmaceutske kompozicije i dozni oblici sadrže jedan ili više eksipijenasa. Odgovarajući eksipijensi su dobro poznati prosečnom stručnjaku iz oblasti farmacije i neograničavajući primeri pogodnih eksipijenasa su ovde dati. Bilo da je dati eksipijens odgovarajući za dodavanje u farmaceutsku kompoziciju ili dozni oblik zavisi od različitih faktora koji su poznati u tehnici, ali nisu ograničeni na, na način koji je dozni oblik administriran pacijentu. Na primer, oralni dozni oblici kao što su tablete mogu da sadrže eksipijense koji nisu pogodni za upotrebu u parenteralnim doznim oblicima. Podesnost datog eksipijensa takođe može da zavidi od specifičnih aktivnih sastojaka u doznom obliku. Na primer, degradacija (razlaganje, raspadanje) nekih aktivnih sastojaka može se ubrzati dodatkjom nekih eksipijenasa kao što je laktoza ili kada se izloži vodi. Aktivni sastojci koji sadrže primarne ili sekundarne amine su posebno podložni ovakvom ubrzanom razlaganju. Shodno tome, date su farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže malo, ako uopšte sadrže, laktoze druge mono- ili disaharide. Kao što je ovde upotrebljen, izraz "bez laktoze " označava da je količina prisutne laktoze, ukoliko je prisutna, dovoljna da suštinski poveća brzinu razlaganja aktivnog sastojka.
[0130] Kompozicije koje ne sadrže laktozu mogu da sadrže eksipijense koji su poznati u tehnici i navedeni su, na primer, u U.S. Farmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Gnerelano, kompozicije koje ne sadrže laktozu sadrže aktivne sastojke i vezivne agense/punioce i sredstva za klizenje u farmaceutski kompatiblnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. U jednoj realizaciji, dozni oblici bez laktoze sadrže aktivne sastojke, mikrokristalnu celulozu, preželatinizirani skrob i magnezijum stearat.
[0131] Takođe su date anhirdrovane farmceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže aktivne sastojke, budući da vode može da dovede do degradacije nekih jedinjenja. Na primer, dodatak vode (npr., 5%) je šitoko prihvaćen u faramciji i odnosi se na stimulativno dugotrajno skladištenje da bi se odredile karakteristike poput dopuštenog vremena kladištenja formulacije il stabilnosi formulacije u određenom vremenskom intervalu. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. Kao rezultat, voda i toplota ubrzavaju dekompoziciju nekih jedinjenja. Tako, dejstvo vode na formulaciju može biti od većeg značaja budući da su vlaga i/ili vlažnost uključeni u proces proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja, transporta i upotrebe formulacija.
[0132] Anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici mogu se pripremiti od anhidrovanih sastojaka ili sastojaka sa malom količinom vlage i pod sulovima niske vlage ili vlažnosti.
Farmceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže laktozu i najmanje jedan aktivni sastojak koji uključuje primarni ili sekundarni amin su poželjno anhidrovani ukoliko je očekivan kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja.
[0133] Anhidrovana farmaceutska kompozicija treba da bude pripremljena i skladištena tako da je održavan njihova anhidrovana priroda. Shodno ovom, anhidrovane kompozicije su, u jednoj realizaciji, pakovane korišćenjem materijala za koje je p oznato da sprečavaju izlaganje vodi tako što su dodati u odgovarajuće komplete.Primeru odgovarajućih pakovanja uključuju, ali nisu ograničeni na, hermetički zatvorene folije, plastike, amablažu sa jedninčnom dozom (npr., bočice), blister pakovanja i strip pakovanja.
[0134] Takođe su opisane i farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji sadrže jedno ili više jedinjenja koji snižavaju brzinu kojim se aktivni sastojak razlaže. Ova jedinjenja, koja su u ovom tekstu označena kao "stabilizatori," uključuju, ali nisu ograničeni na, antioksidanse kao što je askorbinska kiselina, pH puferi ili puferi soli.
[0135] Kao i količine i vrste eksipijenasa, količine i specifični tipovi aktivnih sastojaka u doznim oblicima mogu da se razlikuju u zavisnosti od faktora kao što je, ali nije ograničen na, način kojim se administrira pacijentu. U jednoj realizaciji, dozni oblici sadrže ovde opisano jedinjenje u količini od oko 0.10 do oko 500 mg. u sledećoj realizaciji, dozni oblici sadrže ovde opisano jedinjenje u količini od oko 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ili 500 mg.
[0136] Dozni oblici sadrže drugi aktivni sastojak u količini od 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do koko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg ili od oko 50 do oko 200 mg. Naravno, specifične količine drugog aktivnog sastojka će zavisiti od specifičnog agensa koji je upotrebljen, bolesti li poremećaja koji se tretiran ili kojim se upravlja i količina (količine) ovde datog jedinjenja i bilo kojeg drugog dodatnog aktivnog agensa po izboru, koji se istovremeno administrira pacijentu.
4.5.1. ORALNI DOZNI OBLICI
[0137] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oralnu administraciju mogu da budu u boliku diskretnih doznih oblika, kao što su, ali nisu ograničeni na, tablete (npr., tablete za žvakanje), kaplete, kapsule i tečnosti (npr., aromatizivani sirupi). Ovi dozni oblici sadrže prethodno određene količine aktivnih sastojaka i mogus e dogiti prema farmaceutskim postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku. Videti opšte, Remington's Farmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990).
[0138] Oralni dozni oblici koji su ovde dati su pripremljeni kombinvaonje aktivnih sastojaka u smesi sa bar jednim eksipijensom u skladu sa uobičajenim tehnikama kombinovanja. Eksipijensi mogu da budu u različitim oblicima zavisno od ovlika preparata za željeni način administracije. Na primer, eksipijens pogodan za upotrebu u tečnim ili aeroslonim doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, glikole, ulje, alkohole, aromate, konzervanse i agense za bojenje. Primeri eksipijenasa pogodnih za čvrste oralen dozne oblike (npr., prahovi, tablete, kapsule i kaplete) su, ali nisu ograničeni na, skrobove, šećere, mikro-kristalnu celulozu, diluente, agense za granuliranje, lubrikante, vezivne agense i sredstva za raspadanje.
[0139] Oralni dozni oblici su tablete ili kapsule, u kom slučaju se koriste čvrsti eksipijensi. U sledećoj realizaciji, tablete mogu da budu obložena standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama. Ovi dozni oblici mogu da se dobiju bilo kojim farmaceutskim postupkom. Generalno, farmaceutske kompozicije i dozni oblici su pripremljeni uniformnim i bliskim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima dino podeljenim čvrstim nosačima ili sa oba i zatim oblikovanjem proizvoda u željeni oblik po potrebi.
[0140] Na primer, tableta se može pripremiti komprimovanjem ili oblikovanjem. Komprimovane tablete se mogu dobiti can komprimovanjem aktivnih sastojaka u odgovarajućoj mašini u tečljivom obliku kao što su prah ili granule, po izboru pomešani sa eksipijensima. Komprimovane tablete se mogu dobiti komprimovanjem smese sprašenog jedinjenja koje je nakvašeno odgovarajućim inertnim tečnim dileuntom, u odgovarajućoj mašini.
[0141] Primeri eksipjenasa koji se mogu upotrebiti u oralnim doznim oblicima uključuju, ali nisu ograničeni na, vezivna sredstva, punioce, dezintegrante i lubrikante. Vezivna sredstva pogodna za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima uključuju ali nisu ograničeni na, kukurzini skorb, krompirov skorb ili ostale skrobove, želatin, prirode i sintetničke gume kao što je akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, ostali alginati, praškasti tragakant, guar guma, celuloza i njeni derivati (npr., etil celuloza, celuloza acetat, karboksimetil celuloza kalcijum, natrijum karboksimetil celuloza), polivinil pirolidon, metil celuloza, pre-želatinizirani skrob, hidroksipropil metil celuloza, (npr., br.2208, 2906, 2910), mikrokristalina celuloza i njihove smese.
[0142] Odgovarajući oblici mikrokristaline celuloze obuvhataju, akli nisu ograničeni na, materijale koji se prodaju kao AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (dostupni od FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) i njihove smese. Specifično vezivn sredstvo je smesa mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze koja se prodaje kao AVICEL RC-581. Posogni anhidrovani eksipijensi ili eksipijensi male važnosti ili aditivi uključuju AVICEL-PH- 103™ id Starch 1500 LM.
[0143] Primeri punioca koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima koji su ovde opisani obuhvataju, ali nisu ograničeni na, talk, kalcijum karbonat (npr., granule ili prah), mikrokristalina celuloza, praškasta celuloza, dekstrati, kaolin, manitol, silicijumova kiselina, sorbitol, skrob, pre-želatinizirani skrob i njihove smese. Vezivna sredstva ili punioci u farmaceutskim kompozicijama, u jednoj realizaciji, prisutna su u količini od oko 50 do oko 99 tež. % farmaceutske kompozicije ili doznog oblika.
[0144] Dezintegranti se mogu upotrebiti u kompozicijama tako da se dobijaju tablete koje se dezintegrišu nakon izlaganja vodenoj sredini. Tablete koje sadrže suviše dezintegranta mogu da se dezintegrišu tokom skladištenja, dok one koje sadrže malo, mgou da se ne dezintegrišu željenom brzinom ili pod željenim uslovima. Shodno tome, dovoljna količina dezintegranta koja nije ni suviše velika ni previše mala za štetno menja oslobađanje aktivnih sastojaka koji se mogu upotrebiti za dobijanje čvrstih oralnih doznih oblika. Količina upotrebljenog dezintegranta varira zavisno od tipa formulacije i je lako primetna za prosečnog stručnjaka. U jednoj realizaciji, farmaceutske kompozicije sadrže od oko 0.5 do oko 15 tež. % dezintegranta ili od oko 1 do oko 5 tež.% dezintegranta.
[0145] Dezintegranti koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama i doznim oblicima, obuvhataju, ali nisu ograničeni na, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum karbonat, mikrokristalinu celulozu, kroskarmellozu natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krompir za tapioka skrob, ostali skrobovi, pre-želatinizirani skrob, ostali skrobovi, ostaki algini, ostale celuloze, gume i njihove smese.
[0146] Sredstva za klizenje koji se mogu upotrebiti u farmaceutskim kompozicijama i soznim oblicima su, ali nisu ograničeni za, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, ostali glikoli, stearinska kiselina, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovano biljno ulje (npr., kikiriki ulje, ulje lanenog semena, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, etil oleat, etil laureat, agar i njihove smese. Dodatni lubrikanti uključuju, na primer, siloidni silika gel (AEROSIL200, proizvođač W.R. Grace Co. iz Baltimore, MD), koagulisan aerosol sintetičkog solicijum dioksida (distributer Degussa Co. iz Plano, TX), CAB-O-SIL (pirogeni silicijum dioksid , prodaje Cabot Co. iz Boston, MA) i njihove smese. Ukoliko se uopšte koriste, lubrikanti se mogu upotrebiti u količini manjoj od oko 1 tež.% farmaceutskih kompozicija ili doznih oblika u koji se dodaju.
[0147] Čvrsti oralni dozni oblik sadrži ovde opisano jedinjenje, anhidrovanu laktozu, mikrokristalinu celulozu, polivinilpirolidon, stearinsku kiselinu, koloidalni anhidrovani silicijum dioksid i želatin.
4.5.2. DOZNI OBLICI SA KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM
[0148] Aktivni sastojci koji su opisani, mogu se administrirati sa kontrolisanim oslobađanjem ili pomoću uređaja za distirbuciju koji su poznati prosečnom stručnjaku, Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na one opisane u U.S. Patent br.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; i 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 i 5,733,566, koji su ovde dati svojim referencama. Ovi dozni oblici mogu se upotrebiti za dobijanje jednog ili više aktivnih sastojaka sa pofaza enim ili kontrolisanim solobađanjem koristeći, na primer, hidropropilmetil celulozu, ostale polimerne matrice, gelove, permeablne membrane, osmotske sisteme, višeslojne obloge, mikropartikule, lipozome, mikrosfere ili njihove kombinacije za dobijanje željenog profila u različitim proporcijama. Odgovarajuće formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, koje su poznate prosečnom stručnjaku, uključujući one koje su ovde opisane, mogu se jednostavno odabrati za upotrebu sa aktivnim sastojcima koji su ovde dati. U jednoj realizaciji, dati su jedinični dozni oblici pogodni za oralnu administraciju, kao što su, ali nisu ograničeni na, tablete, kapsule, gelkapsule i kaplete koji su prilagođeni za kontrolisano oslobađanje.
[0149] Farmaceutski proizvodi za kontrolisano oslobađanje poboljšavaju terapiju lekovima u odnosu na onu postignutu njihovim nekontrolisanim kopijama. U sledećoj realizaciji, upotreba preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom lečenju je okarakterisana upotrebom minimalne količine lekovite supstance za lečenje ili kotrolu stanja u najkraćem vremenskom intervalu. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženu aktivnost leka, umanjenu efektnost doze i povećanu usklađenost sa pacijentom. Dodatno, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se upotrebiti za uticaj na vreme početka dejstva ili ostalih karakteristika, kao što je nivo leka u krvi i shodno tome može da utičen na sporedne (npr., štetne) efekte.
[0150] Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem su dizajnirane tako da inicijalno oslobode količinu leka (aktivnog sastojka) koji bez odlaganja proizvodi željeni terapeutski ili profilaktički efekat i postepeno i kontinualno oslobađa druge količine leka da bi se održao konstantan nivo terapeutskog ili profilaktičkog efekta tokom dužeg vremenskog perioda. U jednoj realizaciji, u cilju održanja konstantnog nivoa leka u telu, lek se može osloboditi iz doznog oblika brzinom koja će zameniti količinu leka koji se metaboliše i izlučuje iz tela. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može se stimulisati različitim uslovima uključujući, ali ne i ograničavajući se na, pH, temperaturu, enzime, vodu ili ostale fiziološke uslove ili jedinjenja.
4.5.3. PARENTERALNI DOZNI OBLICI
[0151] Parenteralni dozni oblici se mogu administrirati pacijentu na različite načine uključujući, ali ne ograničavajući se na, subkutanu, intravensku (uključujući bolus injekcije), intramuskularnu i intraarterijsku. U nekim relizacijama, administracija parenteralmi dozni oblik premošćava pacijentovu prirodnu odbranu od nečistoća i shodno tome, u ovim realizacija, parenteralni dozni oblici su sterilni ili mogu da se sterilišu pre adminsitracije pacijentu. Primeri parenteralnih doznih oblika uključuju, ali nisu ograničeni na, rastvor pripremljen za injekciju, suve proizvode koji se mogu rastvoriti ili suspendovati u farmaceutski prihvatljivom nosaču za injekciju, suspenzije pripremljene za injekciju i emulzije.
[0152] Odgovarjaući nosači koji se mogu upotrebiti za dobijanje parenteralnih doznih oblika su poznati prosečnom stručnjaku. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: vodu za injekciju USP; vodene nosače kao što su, ali nisu ograničeni na, natrijum hloridne injekcije, Ringer-ove injekcije, injekcije dekstroze, injekcije sa dekstrozom i natrijum hloridom i Ringerov rastvor sa laktatom, nosači koji se mešaju sa vodom kao što su, ali nisu ograničeni na, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene nosače kao što su, ali nisu ograničeni na kukuruzno ulje, ulje lanenog semena, kikiriki ulje, susamovo ulje, etil oleate, izopropil miristat i benzil benzoat.
[0153] Jedinjenja koja povećavaju rastvorljivost jednog ili više ovde opisanih aktivnih sastojaka takođe se mogu dodati u parenteralne dozne oblike. Na primer, ciklodekstrin i njegovi derivati se mogu upotrebiti za povećanje rastvorljivosti ovde datih jedinjenja. Videti , npr., U.S. Patent No.
5,134,127, koji je ovde dat referencom.
4.5.4. TOPIKALNI I MUKOZNI DOZNI OBLICI
[0154] Topikalni i mukozni dozni oblici koji su ovde dati, obuhvataju, ali nisu ograničeni na, sprejeve, aerosole, rastvore, emulzije, suspenzije, kapi za oči ili ostale oftalmoške preparate ili ostale oblike koji su poznati prosečnom stručnjaku. VIdeti, npr., Remington's Farmaceutical Sciences, 16th i 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); i Introduction do Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Dozni oblici pogodni za tretiranjie mukoznih tkiva u usnoj šupljini mogu se formulisati kao tečnosti za ispiranje usta ili kao oralni gelovi.
[0155] Odgovarajući eksipijensi (npr., nosači i dileuenti) i drugi materijali koji se mogu upotrebiti za pripremu topikalnihi i mukoznih doznih oblika koji su ovde opisani, poznati su prosečnom strulnjaku i zavisiće od datog tkiva na/u koje se naznačena farmaceutska kompozicija ili dozni oblik, nanosi. U jednoj realizaciji, eksipijensi uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, aceton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, butan-1,3-diol, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje i njihove smese formiraju rastvore, emulzije ili gelove, koji su netoksični i farmaceutski prihvatljivi. Ovlaživači ili humektanti se takođe dodatju u farmaceutske kompozicije i dozne oblike. Primeri dodatnih sastojaka su dobro pozanti u tehnici. Cideti, npr., Remington's Farmaceutical Sciences, 16th i 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).
[0156] pH farmaceutske kompozicije ili doznog oblika može dakođe da bude podešena tako da poboljša distribuciju jednog ili više aktivnih sastojaka. Takođe, polarnost nosača (solventa), njegvoa jonska jačina ili toničnost mogu da budu podešeni tako da poboljšaju distribuciju.
Jedinjenja kao što su stearati takođe se mogu dodati u farmaceutiske kompozicije i dozne oblike da promene hidrofilnost ili lipofilnost jednog ili više aktivnih sastojaka tkao da se poboljša distribucija. U sledećoj realizaciji, stearati mogu da posluže kao lipidni nosači za formulaciju, kao što je emulgator ili surfaktant ili kao agens za poboljšanje distribucije ili penetracije. U narednoj realizaciji, soli, solvati, prolekovi, klatrati ili stereoizomeri aktivnih sastojaka mogu se upotrebiti za dalje podešavanje osobina kompozicije.
4.6. KOMPLETI
[0157] Ovde dati aktivni sastojci nisu administrirani pacijenta u isto vreme ili na isti način. U sledećoj realizaciji, dati su kompleti koji mogu da pojednostave admisnitraciju odgovarajućih količina aktivnih sastojaka.
[0158] Komplet sadrži dozni oblik jedinjenja koje je ovde opisano. Komplet dalje može da sadrži dodatne aktivne sastojke kao što su oblimersen (Genasense<®>), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazin, irinotecan, taksoter, IFN, COX-2 inhibitor, pentoksifillin, ciprofloksacin, deksametazon, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbin, izotretinoin, 13 cis-retinoinska kiselina ili njen farmakološki aktivni mutant ili derivat ili njihova kombinacija. Primeri dodatnih aktivnih sastojaka su, ali nisu ograničeni na, one koji su ovde opisani (videti, npr., deo 4.3).
[0159] Kompleti mogu da sadrže uređaje koji se koriste za adminsitraciju aktivnih sastojaka. Primeri ovih uređaja su, ali nisu ograničeni na šriceve, kese za infuziju, flastere i inhalatore.
[0160] Kompleti dalje mogu da sadrže ćelije ili krv za transplantaciju kao i farmaceutski prihvatljive nosače koji se mogu upotrebiti za adminsitraciju jednog ili više aktivnih sastojaka. Na primer, ako je aktivni sastojak dat u čvrstom obliku, mora da bu rekonstituisan za parenteralnu administraciju, komplet može da sadrži zatvoren sud odgovarajućeg nosača u kojem se aktivni sastojak rastvara i tako obrazuje sterilni rastvor bez čestica koji je pogodan za parenteralnu administraciju. Primer farmaceutski prihvatljih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na: Vodu za injekciju USP; vodene nosače kao što su, ali nisu ograničeni na , natrijum hloridnu injekciju, Ringer-ovu injekciju, injekciju sa dekstrozom, injekviju sa dekstrozom i natrijum hloridoim i Ringer-ovu injekciju sa laktatom; nosače rastvorne u vodi kao što su, ali nisu ograničeni na, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i nevodene rastvarače, kao što su, ali nisu ograničeni na, kukurzuno ulje, ulje lanenog semena, kikiriki ulje, susammovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.
ODREĐENE STAVKE
[0161]
1. Jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde:
R<1>je : vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; (C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
-(CH2)nNHR<a>, gde je R<a>:
vodonik;
(C1-C6)alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
-C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani heteroaril), gde je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);
-C(O)-(CH2)n-NR<b>R<c>, gde su svaki R<b>i R<c>nezavisno: vodonik;
(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
6 do 10 člani aril, opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo;
(C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
(C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil; ili
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
R<2>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<3>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i n is 0, 1, ili 2.
2. Jedinjenje iz stavke 1 koje ima strukturu formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde:
R<4>je: vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<5>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<6>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i
n je 0, 1, ili 2.
3. Jedinjenje iz stavke 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R<4>metil ili metoksi.
4. Jedinjenje iz stavke 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R<4>F ili Cl.
5. Jedinjenje iz stavke 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R<4>-CF3.
6. Jedinjenje iz stavke 2, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
7. Jedinjenje iz stavke 1 koje ima strukturu formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde:
Rd je: vodonik;
(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)- (C1-C8)alkil, gde je alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil);
-C(O)-(CH2)n-NR<e>R<f>, gde su R<e>i R<f>svaki nezavisno: vodonik;
(C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
(C1-C6)alkoksi, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil.
R<7>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<8>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i
n is 0, 1, ili 2.
8. Jedinjenje iz stavke 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R<7>metil.
9. Jedinjenje iz stavke 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R<d>-C(O)-(C1-C6)alkil.
10. Jedinjenje iz stavke 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde je R<d>-C(O)-CH2-O-(C1-C6)alkil.
11. Jedinjenje iz stavke 7, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
12. Jedinjenje iz stavke 1, koje ima strukturu formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, gde: R<g>je: -(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
-C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani heteroaril), gde je aril ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
-C(O)-(CH2)n-NHR<h>, gde je R<h>:
6 do 10 člani aril, opciono supstituisan sa jednim ili više od: halo;
(C1-C6)alkil, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
(C1-C6)alkoksi, sam opciono supstituisan sa jednim ili više halo; ili
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10 člani aril);
R<9>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo;
R<10>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i
n is 0, 1, ili 2.
13. Jedinjenje iz stavke 12, gde je R<9>metil.
14. Jedinjenje iz stavke 12, gde je R<g>-C(O)-fenil, -C(O)-CH2-fenil, ili -C(O)-NH-fenil.
15. Jedinjenje iz stavke 14, gde je fenil supstituisan sa jednim ili više od metil, -CF3, ili halogen.
16. Jedinjenje iz stavke 12, koje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
17. Farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje iz stavke 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereoizomer.
18. Postupak za lečenje, upravljanje ili prevenciju bolesti ili poremećaja, koji uključuje primenu na pacijentu jedinjenja iz stavke 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili stereoizomera, pri čemu je bolest ili poremećaj kancer, poremećaj povezan sa angiogenezom, bolom, makularnom degeneracijom ili povezanim sindromom, oboljenje kože, plućni poremećaj, poremećaj povezan sa azbestozom, parazitne bolesti, imunodeficijentni poremećaj, poremećaj CNS, oštećenje CNS, ateroskleroza ili povezani poremećaj, poremećaj spavanja ili povezani poremećaj, hemoglobinopatija ili povezani poremećaj, ili poremećaj povezan sa TNFα.
19. Postupak iz stavke 18 koji dalje uključuje primenu drugog aktivnog agensa.
5. PRIMERI
[0162] Određene realizacije pronalaska su ilustrovane sledećim neograničavajućim primerima.
5.1. 3-(5-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0163]
[0164] Faza 1: Smesa 2-amino-6-metilbenzojeve kiseline (10.75 g, 71.1 mmol) i CDI (10.75 g, 66.3 mmol) u acetonitrilu (150 mL) je mešana na sobnoj temperaturi, 1 h. U suspenziju su dodati 3-amino-piperidin-2,6-dion hidrohlorid (10.75 g, 65.3 mmol) i natrijum bikarbonat (8.0 g, 95 mmol) i smesa je mešana na °C , 18 hs. Suspenzija je ohlađena do sobne temperature, profiltrirana i isprana acetonitrilom (50 mL), vodom (2 x 50 mL), metanolom (50 mL) i etil acetatom (50 mL) pri čemu se dobija 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamid kao bela čvrsta supstanca (9.89 g, prinos 58%):<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.98-2.17 (m, 5H, CH2, CH3) 2.51 -2,56 (m, 1H, CHH), 2.74-2.86 (m, 1H, CHH), 4.68-4.77 (m, 1H, NCH), 5.18 (s, 2H, NH2), 6.38 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.94 (t; J= 7 Hz, 1H, Ar), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.90 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 19.14, 23.75, 30.99, 49.10, 112.37, 17.21, 122.28, 128.96, 134.61, 145.22, 168.36, 172.84, 173.00; LCMS: MH= 262.
[0165] Faza 2: Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0.60 g, 2.2 mmol), trimetil ortoformata (3 mL, 26.8 mmol) i p-toluen sulfonske kiseline (0.060 g) u acetonitrilu (20 mL) je zagrevan da refluksuje 30 h. Smesa je ohlađena do sobne temperature. U smesu su dodati voda (75 mL) i etar (20 mL) i dobijene smese su mešane 2 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom i etrom (50 mL each) pri čemu se dobija 3-(5-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (0.28 g, prinos 47%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.08 min (99%); tt:262-264 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.09-2.16 (m, 1H, CHH), 2.62-2.84 (m, 6H, CH2, CH3, CHH), 5.42 (brs, 1H, NCH), 7.32 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.30 (s, 1H, CH), 11.12 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 22.35, 22.62, 30.88, 58.00, 119.81, 125.36, 129.57,133.72, 140.15, 147.08,149.07, 160.21, 169.91, 172.33, 172.44; LCMS: MH = 272; Anal. Izrač. za C14H13N3O3: C, 61.99; H, 4.83; N, 15.49. Nađeno: C, 61.67; H, 4.40; N, 15.41.
5.2. 3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0166]
[0157] Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1.00 g, 3.8 mmol) i trietil ortoacetata (0.9 mL, 4.9 mmol) u DMF –u (10 mL) je zagevan da refluksuje 1 h. Smesa jeohlađena do osbne temperature. U rastvor je dodat Celite (40 mL) i solvent je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je nanet na SIM i prečišćen hSCO flash gel hromatografijom (silika gel, CH3OH/CH2Cl2) pri čemu se dobija 3-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao beličasta čvrsta supstanca (0.46 g, prinos 43%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.95 min (96%); tt:292-294°C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH2), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J= 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, I H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; Anal. Izrač. za C15H15N3O3+ 1 H2O: C, 59.26; H, 5.68; N, 13.66. Nađeno: C, 59.26; H, 5.68; N, 13:66.
5.3. 3S-3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0168]
[0169] Faza 1: Mešana suspenzija 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (7.4 g, 42 mmol), tercbutil estra 4S-4-amino-4-karbamoil-buterne kiseline (H-Glu(OtBu)-NH2) (10.0 g, 42 mmol), imidazola (6.3 g, 92 mmol) i trifenil fosfita (13.2 mL, 50 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je zagrevan da refluksuje 21 h. Smesa je ostavljena da se ohladi na 30°C. U smesu su dodati voda (100 mL) i heksan (100 mL) tako da se dobijaju tri sloja. Dva niža sloja su razdvojena i ekstrahovana metilen hloridom (2 X 100 mL). Sva tri organska sloja su kombinovana. U rastvor je dodat Celite (2 kašike). Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je postavljen u SIM i prečišćen ISCO hromatografijom na koloni (Silika gel, CH3CN/CH2Cl2, 0% gradijent do 50% u 20 min) pri čemu se dobija terc-butil estar 4S-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline kao bela čvrsta supstanca (12.9 g, prinos 86%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0170] Faza 2: Suspenzija terc-butil estra 4S-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline (8.7 g, 24 mmol) i HCl u etru (60 mL, 2N, 120 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je mešan etrom (50 mL) tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana etrom (20 mL) pri čemu se dobija žuti čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je mešan u metanolu (50 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom pri čemu se dobija 4S-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterna kiselina kao bela čvrsta supstanca (7.0 g, prinos 96%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0171] Faza 3: U mešan suspenziju 4S-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline (7.2 g, 24 mmol) u metilen hloridu (250 mL), dodat je tionilhlorid (7 mL, 96 mmol) pomoću špric pumpe (2 mL/min) na -40 °C. Posle 10 minuta, u smesu je dodat piridin (7.7 mL, 96 mmol) pomoću špric pumpe (2 mL/min). Smesa je mešana na -40°C , 5 h. U smesu je dodata voda (20 mL). Posle 5 minuta, u smesu je dodat natrijum bikarbonat (so 100 mL). Posle 10 minuta, smesa je prebačena u kupatilo na 0 °C i ostavljena tamo 30 minuta. Organski sloj je odvojen i koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca. Čvrsti ostatak je pomešan sa prvim vodenim slojem i suspenzija je mešana 10 minuta. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (50 mL), natrijum bikarbonatom (zas.50 mL) i vodom (2 X 50 mL) pri čemu se dobija beličasta čvrsta supstanca. Čvrsti ostatak je rastvoren u acetonitrilu (150 mL) i dodat je Celite (3 kašičice). Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je podeljen u tri SIMs i svaki SIM je prečišćen hromatograifjom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/CH2Cl2, 0% gradijent do 50% tokom 15 min) pri čemu se dobija 3S-3-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (2.92 g, prinos 43%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.50 min (99.8 %); Chiral HPLC: ChiralPak AD I mL/min, 240 nm, 50/50 iPrOH/heksan, 12.62 (99.93%) (S-izomer), 18.58 (0.07%) (R-izomer) 99.86%ee; tt:241-243 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH2), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, I H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; Anal izrač. za C15H15N3O3+ 0.5 H2O: C, 61.22; H, 5.48; N, 14.28; H2O, 3.06. nađeno: C, 60.98; H, 5.54; N, 14.21; H2O, 2.89.
5.4. 3R-3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0172]
[0173] Faza 1: Mešana suspenzija 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (7.8 g, 45 mmol), tercbutil estra 2R-2-amino-4-karbamoil-buterne kiseline (9 g, 45 mmol), imidazola (3.6 g, 53 mmol) i trifenil fosfita (17 mL, 65 mmol) u acetonitrilu (100 mL) je zagrevan da refluksuje 21 h. Smesa je ostavljena da se ohladi na 30°C. U smesu je dodata voda (100 mL) i metilenhlorid (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom (200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani natrijum bikarbonatom (so 100 mL). U organski sloje je dodat Celite (2 kašičice). Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je raspodeljen u tri SIMs i svaki SIM je prečišćebn hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/CH2Cl2, 0% gradijent do 50% tokom 20 min) pri čemu se dobija terc-butil estar 4R-4-karbamoil-2-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline kao bela čvrsta supstanca (3.4 g, prinos 21%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0174] Faza 2: Suspenzija terc-butil estra 4R-4-karbamoil-4-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline (3.4 g, 9.4 mmol) i HCl u etru (50 mL, 2N, 100 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi, 4 dana. Rastvarač je uparen u vakuumu. U čvrsti ostatak je dodat metanol (30 mL). Rastvarač je ponovo uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je mešan u metilenhloridu (30 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metilenhloridom (20 mL) pri čemu se dobija 4R-4-karbamoil -2-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterna kiselina kao žuta čvrsta supstanca (2.6 g, prinos 91%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0175] Faza 3: U mešanu suspenziju 4R-4-karbamoil-2-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-buterne kiseline (3.2 g, 11 mmol) u metilenhloridu (130 mL), dodat je tionilhlorid(3.1 mL, 43 mmol) pomoću špric pumpe (2 mL/min) na -40 °C. Posle 10 minuta, dodat je piridin (3.5 mL, 43 mmol) pomoću špric pumpe (2 mL/min). Smesa je mešana na -40 °C ,4 h. U smesu je dodata voda (20 mL). Posle 5 minuta, u smesu je dodat natrijum bikabonat (zas.140 mL). Posle 10 minuta, smesa je prebačena u kupatilo na 0 °C i ostavljena da stoji 30 minuta. Organski sloven je uparen u vakuumu. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (50 mL) pri čemu se dobija beličasta čvrsta supsstanca. Čvrsti ostatak je rastvoren u metanolu (150 mL) i dodat je Celite (2 kašićice). Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak ej raspodeljen u dva SIMs i svaki SIM je prečišćen hromatografijom na ISCO kloni (Silika gel, CH3CN/CH2Cl2, 0% gradijent do 50% tokom 15 min) pri čemu se dobija 3R-3-(2,5-dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (1.4 g, prinos 46%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.75 min (99.3 %); Chiral HPLC:
ChiralPak AD 1 mL/min, 240 nm, 50/50 iPrOH/heksan, 6.23 (4.22%) (S-izomer), 8.23 (95.38%) (R-izomer), 91.53%ee; tt:280 °C (razglanje);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m, 1H, CHH), 2.55-2.65 (m, 2H, CH2), 2.60 (s, 3H, CH3), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.19 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.99 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 22.43, 23.32, 30.55, 56.33, 118.69, 124.73, 128.82, 133.72, 139.82, 148.34, 154.58, 161.03, 169.61, 172.60; LCMS: MH = 286; Anal izrač za C15H15N3O3 0.35 H2O: C, 61.78; H, 5.43; N, 14.41; H2O, 2.16. Nađeno: C, 61.82; H, 5.08; N, 14.32; H2O, 2.17.
5.5. 3-(2-HIDROKSI-5-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0177] Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1.00 g, 3.8 mmol), CDI (0.62 g, 3.8 mmol) i DMAP (0.10 g, 0.82 mmol) u acetonitrilu (12 mL) je agrevan na 150°C u mikrotalsanoj pećnici tokom 10 minuta. Suspenzija je profiltrirana i isprana acetonitrilom (2 x 20 mL), vodom (2 x 20 mL), HCl (1N, 25 mL), vodom (25 mL), metanolom (2 x 20 mL) i etil acetatom (2 x 20 mL) pri čemu se dobija 3-(2-hidroksi-5-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao beličasta čvrsta supstanca (0.89 g, prinos 81%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm,25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.72 min (99%); tt:373-375°C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.90-1.97 (m, 1H, CHH), 2.49-2.58 (m, 2H, CH2), 2.61 (s, 1.5H, CH3), 2.69 (s, 1.5H, CH3), 2.81-2.92 (m, 1H, CHH), 5.55 (dd, J = 5, 11 Hz, 0.5H, NCH), 5.72 (dd, J = 5, 11 Hz, 0.5H, NCH), 6.99-7.08 (m, 2H, Ar), 7.50-7.55 (m, 1H, Ar), 10.92 (s, 0.5H, OH), 11.42 (s, 0.5H, NH), 11.56 (s, 0.5H, NH) (primećeno na 350K);<13>C NMR (DMSO-d6) S 20.90, 21.38, 22.11, 22.41, 30.72, 30.77, 49.74, 50.99, 111.52, 112.15, 113.38, 125.67, 134.26, 134.34, 140.29, 140.63, 141.09, 141.45, 148.77, 149.99, 161.60, 162.39, 170.00, 170.38, 172.74; LCMS: MH = 288; Anal. Izrač. za C14H13N3O4: C, 58.53; H, 4.56; N, 14.63. Nađeno: C, 58.40; H, 4.32; N, 14.59.
5.6. 3S-3-(2.5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-3-METILPIPERIDIN -2,6-DION
[0178]
[0179] Mešana suspenzija 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (1.4 g, 8.1 mmol), 3S-3-amino-3-metil-piperidin -2,6-dion bromovodonika (1.8 g, 8.1 mmol), imidazola (1.2 g, 18 mmol) i trifenil fosfita (2.6 mL, 9.7 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je zagrevana na 65 °C u uljanom kupatilu, preko noći. Smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U smesu je dodat Celite. Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvrsti ostatak je nanet na SIM i prečišćen hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/ CH2Cl20% gradijent do 100% in 15 min) pri čemu se dobija 3S-3-(2,5-Dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-3-metil-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (220 mg, prinos 9%). HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1 % H3PO4, 3.43 min (99.4 %); tt:187-189 °C (dekomp.);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (s, 3H, CH3), 2.36-2.42 (m, 1H, CHH), 2.49-2.85 (m, 9H, 2CH3, 3CHH), 7.22 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.79 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 22.17, 24.42, 26.21, 28.13, 28.95, 62.59, 118.82, 123.96, 1 28.59, 133.64, 139.48, 147,44, 153.73, 163.77, 171.45, 173.10; LCMS: MH = 300; Anal Izrač. za C16H17N3O3: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. Nađeno: C, 64.08; H, 5.58; N, 13.86.
5.7. 3R-3-(2,5-DIMETIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-3-METIL-PIPERIDIN -2,6-DION
[0180]
[0181] Mešana suspenzija 2,5-dimetil-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (1.6 g, 9.0 mmol), 3R-3-amino-3-metil-piperidin -2,6-dion bromovodonika (2.0 g, 9.0 mmol), imidazola (1.3 g, 20 mmol) i trifenil fosfita (2.4 mL, 9.0 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je zagrevana na 65 °C u uljanom kupatilu, preko noći. Smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U smesu, dodat je Celite. Rastvarač je uparen u vakuumu. Čvsti ostatak je nanen na SIM i prečišćen hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/ CH2Cl20% gradijent do 100% in 15 min) pri čemu se dobija 3R-3-(2,5-Dimetil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-3-metil-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (90 mg, prinos 3.4% ). HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.46 min (99.4 %); t.t.: 298-301 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (s, 3H, CH3), 2.36-2.42 (m, 1H, CHH), 2.49-2.85 (m, 9H, 2CH3, 3CHH), 7.22 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.62 (t, J = 8 Hz, I H, Ar), 10.79 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 22.17, 24.42, 26.21, 28.13, 28.95, 62.59, 118.82, 123.96, 128.59, 133.64, 139.48, 147.44, 153.73, 163.77, 171.45,173.10;LCMS: MH = 300; Anal izrač. za C16H17N3O3: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. Nađeno: C, 63.81; H, 5.69; N, 13.92.
5.8. 3-(5-METOKSI-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0182]
[0183] U mešanu smesu 2-amino-6-metoksibenzojeve kiseline (2.0 g, 12 mmol) i imidazola (1.0 g, 14 mmol) u acetonitrilu (20 mL), dodat je acetil hlorid (1.0 mL, 14 mmol) na sobnoj temperaturi. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu su dodati 3-aminopiperidin -2,6-dion hidrohlorid (2.0 g, 12 mmol), imidazol (1.8 g, 26 mmol) i trifenil fosfit (3.8 mL, 14 mmol) i smesa je zagrevana da refluksuje 22 hs. U smesu je dodata voda (60 mL).
Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL), etil acetatom (2 X 50 mL), natrijum bikarbonatom (so, 50 mL) i vodom (50 mL) pri čemu se dobija 3-(5-metoksi-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (1.3 g, prinos 35%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.37 min (99.4 %); tt: 274-276 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.09-2.16 (m, 1H, CHH), 2.51-2.63 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.72-2.89 (m, 1H, CHH), 3.83 (s, 3H, CH3), 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.96 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.84, 23.36, 30.55, 55.85, 56.16, 107.96, 109.91, 118.26, 134.98, 149.24, 155.30, 158.13, 159.42, 169.63, 172.63; LCMS: MH = 302; Anal Izrač za C15H15N3O4 1.6 H2O: C, 54.57; H, 5.56; N, 12.73. Nađeno: C, 54.19; H, 5.42; N, 12.55.
5.9. 3-(5-FLUORO-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0184]
[0185] U mešanu smesu 2-amino-6-fluorobenzojeve kiseline (5.3 g, 34 mmol) i imidazola (2.8 g, 41 mmol) u acetonitrilu (60 mL), dodat je acetil hlorid (2.9 mL, 41 mmol) na sobnoj temperaturi. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu je dodat 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (6.1 g, 37 mmol), imidazol (5.1 g, 75 mmol) i trifenil fosfit (10.6 mL, 41 mmol) i zagrevan da refluksuje 22 h. U smesu je dodata voda (60 mL). Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL), etil acetatom (2 X 50 mL) i vodom (50 mL) pri čemu se dobija beli čvrsti ostatak, koji je mešan u metanolu (50 mL) preko noći. Suspenzija je isprana metanolpm (30 mL) i vodom (30 mL) pri čemu se dobija 3-(5-fluoro-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (7.6 g, prinos 78%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.8 min (99.6 %); tt:275-277 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.69 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.77-2.90 (m, 1H, CHH), 5.25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.26 (ddd, J = 0.6, 8, 11 Hz, 1H, Ar), 7.44 (d, J = 8Hz, 1H, Ar), 7.80 (dt, J = 5,8 Hz 1H, Ar), 11.04 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.45, 30.57, 56.45, 109.79 (d, JC-F= 6Hz), 112.89 (d, JC-F= 21 Hz), 122.64 (d, JC-F= 4 Hz), 135.39 (d, JC-F = 11 Hz), 148.86, 156.22, 157.46, 160.15 (d, JC-F = 264 Hz), 169.38, 172.57; LCMS: MH = 290; Anal Izrač. za C14H12N3O3F: C, 58.13; H, 4.18; N, 14.53; F, 6.57. Nađeno: C, 57.98; H, 4.00; N, 14.45; F, 6.73.
5.10. 3-(5-HLOR-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0186]
[0187] U mešanu smesu 2-amino-6-hlorobenzojeve kiseline (2.3 g, 13 mmol) i imidazola (1.1 g, 16 mmol) u acetonitrilu (25 mL), dodat je acetil hlorid (1.1 mL, 16 mmol) na sobnoj temperaturi . Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu, su dodati 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (2.2 g, 13 mmol), imidazol (2.0 g, 30 mmol) i trifenil fosfit (4.2 mL, 16 mmol) i zagrevan da refluksuje 22 hs. U smesu je dodata voda (60 mL). Suspenzija je profiltrirana isprana vodom (2 X 50 mL), etil acetatom (2 X 50 mL) i vodom (50 mL) pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca, koja je prečišćena preparativnom HPLC (C1820/80 CH3CN/H2O) pri čemu se dobija 3-(5-hlor-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (1.3 g, prinos 31%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.16 min (99.9 %); tt:315°C (razl.);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.68 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.78-2.85 (m, 1H, CHH), 5.23 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, NCH), 7.51-7.58 (m, 2H, Ar), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11.03 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.63, 23.48, 30.53, 56.61, 117.14, 126.18, 128.98, 132.24, 134.52, 149.27, 155.99, 158.39, 169.38, 172.56; LCMS: MH = 306, 308; Anal Izrač za C14H12N3O3Cl 1 H2O: C, 51.94; H, 4.36; N, 12.98; Cl, 10.95. Nađeno: C, 51.91; H, 4.24; N, 12.93; Cl, 10.20.
5.11. 3-(2-METIL-4-OKSO-5-TRIFLUOROMETIL-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0188]
[0189] U mešanu smesu 2-amino-6-(trifluorometil)benzojeve kiseline (3.0 g, 15 mmol) i imidazola (1.2 g, 18 mmol) u acetonitrilu (30 mL), dodat je acetil hlorid (1.3 mL, 18 mmol) na sobnoj temperaturi . Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U smesu, su dodati 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (2.4 g, 15 mmol), imidazol (2.2 g, 32 mmol) i trifenil fosfit (4.6 mL, 18 mmol) i zagreva do refluksa u toku 22 hs. U smesu je dodata voda (100 mL).
Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL), etil acetatom (2 X 50 mL), natrijum bikarbonatom (zas., 50 mL) i vodom (50 mL) pri čemu se dobija 3-(2-metil-4-okso-5-trifluorometil-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (2.02 g, prinos 51%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 4.84 min (99.9 %); tt:268-270 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.22 (m, 1H, CHH), 2.55-2.70 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.76-2.92 (m, 1H, CHH), 5.29 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.89-7.98 (m, 3H, Ar), 11.06 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.45, 23.27, 30.43, 56.74, 117.19, 123.19 (q, JC-F = 273 Hz), 125.75 (q, JC-F = 7 Hz), 126.42 (q, JC-F = 32 Hz), 132.05, 133.97, 149.12, 156.58, 157.59, 169.19, 172.48; LCMS: MH = 340; Anal izrač. za C15H12N3O3F3 1 H2O: C, 50.43; H, 3.95; N, 11.76; F, 15.95. Nađeno: C, 50.26; H, 3.82; N, 11.66; F, 15.71.
5.12. 3-(5-HLOR-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDINE-2,6-DION
[0190]
[0191] Faza 1: Smesa 2-amino-6-hlorobenzojeve kiseline (3.0 g, 17 mmol) i CD1 (2.6 g, 16 mmol) u acetonitrilu (40 mL) je mešana na sobnoj temperaturi for 1.5 hs. U suspenziju, dodat je 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (2.6 g, 16 mmol) i natrijum bikarbonat (1.8 g, 21 mmol) i smesa je zagrevana na 50 °C , 21 h. Suspenzija je hlađena do sobne temperature 1 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (50 mL) i etil acetatom (20 mL). The Čvrsti ostatak je osušen u vekuum sušnici preko noći, pri čemu se dobija 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-hlorbenzamid kao bela čvrsta supstanca (1.7 g, prinos 35%): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3.9 x 150 mm, 5 µm, 1 mL/min, 240 nm, 5/95 grad do 95/5 for 5 min CH3CN/0.1 % H3PO4, 4.01;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.92-1.98 (m, 1 H, CHH), 2.05-2.20 (m, 1H, CHH), 2.49-2.57 (m, 1H, CHH), 2.76-2.88 (m, 1H, CHH), 4.67-4.76 (m, 1H, NCH), 5.61 (s, 2H, NH2), 6.57 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.63 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.04 (t; J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.83 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.95 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 23.50, 30.96, 49.31, 113.29, 115.51, 120.97, 130.03, 130.19, 147.03, 165.60, 172.92, 172.97; LCMS: MH=282, 284.
[0192] Faza 2: Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-hlor-benzamida (0.8 g, 2.8 mmol) i trimetil ortoformata (4 mL) i p-toluen sulfonske kiseline (280 mg) je zagrevana na 150°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 minuta. U smesu je dodat metanol (15 mL) i smesa je mešana 5 minuta. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom pri čemu se dobija 3-(5-hlor-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (400 mg, prinos 48%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mUmin, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.35 min (99.2%); tt: 308-310 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.13-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.72 (m, 2H, 2CHH), 2.83-2.89 (m, 1H, CHH), 5.43 (br, 1H, NCH), 7.60 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7.66 (dd, J =1,8 Hz, 1H, Ar), 7.79 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.39 (s, 1H, CH), 11.16 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 22.18, 30.84, 56.16, 118.35, 126.81, 129.74, 132.45, 134.54, 148.18, 149.98, 157.62, 169.68, 172.39; LCMS: MH = 292, 294; Anal izrač. za C13H10N3O3Cl 0.15 H2O: C, 53.04; H, 3.53; N, 14.27. Nađeno: C, 52.68; H, 3.14; N, 14.17.
5.13. 3-(2-ETIL-5-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0193]
[0194] Faza 1: Smesa 2-amino-6-metilbenzojeve kiseline (45 g, 297 mmol) i CDI (45 g, 278 mmol) u acetonitrilu (500 mL) je mešana na sobnoj temperaturi, 1.5 h. U suspenziju su dodati 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (45 g, 273 mmol) i natrijum bikarbonat (34 g, 409 mmol) i smesa je zagrevana na 50°C, 21 hs. Suspenzija je hlađena na sobnu temperaturu tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana. Čvrsti ostatak je mešan vodom (150 mL) i etil acetatom (150 mL), 3 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (2 X 50 mL) i etil acetatom (2 X 50 mL). Čvrsti ostatak je osušen u vakuum sušnici , preko noći pri čemu se dobija 2-amino-N-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-6-metil-benzamid kao bela čvrsta supstanca (41.3 g, prinos 58%): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3.9 x 150 mm, 5 µm, 1 mL/min, 240 nm, 5/95 grad. do 95/5 for 5 min CH3CN/0.1 % H3PO4, 4.44 (91%);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.98-2.17 (m, 5H, CH2, CH3) 2.51-2.56 (m, 1H, CHH), 2.74-2.86 (m, 1H, CHH), 4.68-4.77 (m, 1H, NCH), 5.18(s, 2H, NH2), 6.38 (d,J = 7Hz, 1H, Ar), 6.50 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 6.94 (t; J = 7 Hz, 1H, Ar), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 10.90 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 19.14, 23.75, 30.99, 49.10, 112.37, 17.21, 122.28, 128.96, 134.61, 145.22, 168.36, 172.84, 173.00; LCMS: MH= 262.
[0195] Faza 2: Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0.5 g, 1.9 mmol) i trietil orthopropionata (0.42 mL, 2.1 mmol) u DMF (5 mL) je zagrevana na 150°C u mikrotalasnoj pećnici , 1.5 h. U smesu je dodata voda (30 mL). Smesa je ohlađena u ledenom kupatilu. Suspenzija je profiltrirana pri čemu se dobija čvrsti ostatak, koji je mešan u metanolu (15 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom (10 mL) i etil acetatom (10 mL) pri čemu se dobija 3-(2-etil-5-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (0.13 g, prinos 22%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5 µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 grad 90/10 u 5 min CH3CN/0.1% H3PO4, 5.74 min (98.9%); tt:228-230 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.07-2.13 (m, 1H, CHH), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.51-2.65 (m, 2H, 2CHH), 2.82-2.92 (m, 3H, CH2, CHH), 5.21 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 11.18, 21.05, 22.48, 28.02, 35.51, 55.26, 118.64, 125.00, 128.86, 133.70, 139.82, 148.27, 157.69, 161.14, 169.75, 172.63; LCMS: MH = 300; Anal izrač. za C16H17N3O3: C, 64.20; H, 5.72; N, 14.04. Nađeno: C, 61.30; H, 5.34; N, 13.28.
5.14. 3-(2-BUTIL-5-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2.6-DION
[0196]
[0197] Rastvor 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (0.65 g, 2.5 mmol) i trimetil ortopentionata (0.66 mL, 3.8 mmol) i p-toluenesulfonske kiseline (140 mg) u DMF-u (7 mL) je zagrevana na 150°C u mikrotalasnoj pećnici, 20 minuta. Smesa je ekstrahovana etil acetata (50 mL) i vodu (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (50 mL), HCl (1N, 50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (Silika Gel, metanol/metilen hlorid 0% gradijent do 5% 15 min) i zatim reversnom hromatografijom na koloni (C-18, acetonitril/voda 0% gradijent do 100% 15 min) pri čemu se dobija 3-(2-butil-5-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (80 mg, prinos 10%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 grad 90/10 tokom 5 min CH3CN/0.1% H3PO4, 6.59 min (95.4%); tt:190-192 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.95 (t, J = 8 Hz, 3H, CH3), 1.40-1.49 (m, 2H, CH2), 1.67-1.75 (m, 2H, CH2), 2.05-2.09 (m, 1H, CHH), 2.51-2.67 (m, 3H, CH2, CHH), 2.69 (s, 3H, CH3), 2.81-2.90 (m, 3H, CH2, CHH), 5.20 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, NCH), 7.25 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.64 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 13.80, 21.11, 21.72, 22.48, 28.60, 30.50, 34.42, 55.41, 118.63, 124.98, 128.83; 133.70, 139.81, 148.25, 156.95, 161.17, 169.75, 172.65; LCMS: MH = 328; Anal Izrač za C18H21N3O3: C, 66.04; H, 6.47; N, 12.84. Nađeno: C, 65.87; H, 6.61; N, 12.89.
5.15. 3-(5-METIL-4-OKSO-2-TRIFLUOROMETIL-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0198]
[0199] U mešanu suspenziju 2-amino-N-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-6-metil-benzamida (1.0 g, 3.8 mmol) i trietilamina (1.6 mL, 11.5 mmol) u acetonitrilu (20 mL) na 0°C, dodat je anhidrid trifluorsirćetne kiseline (0.9 mL, 6.4 mmol). Smesa je ostavljen na 0 °C , 2 h. Smesa je zatim zagrevana na 50 °C , 12 h. U smesu je dodata voda (50 mL). Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (50 mL) pri čemu se dobija čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je mešan u reagens alkoholu (10 mL) 3 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana reagens alkoholom (10 mL) pri čemu se dobija 3-(5-metil-4-okso-2-trifluorometil-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao beličasta čvrsta supstanca (200 mg, prinos 15%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.39 min (98.1%); tt:308-310 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.06-2.12 (m, 1H, CHH), 2.51-2.75 (m, 2H, 2CHH), 2.75 (s, 3H, CH3), 2.89-2.99 (m, 1H, CHH), 5.12 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 21.28, 22.37, 30.23, 56.37, 117.8 (q, JC-F = 277 Hz), 120.05, 126.43, 132.22, 134.76, 140.67, 141.31 (q, JC-F = 35 Hz), 145.57, 160.44, 168.84, 172.46; LCMS: MH = 340; Anal Izrač za C15H12N3O3F3: C, 53.10; H, 3.57; N, 12.39. Nađeno: C, 52.92; H, 3.49; N, 12.14.
5.16. 3-(5-METIL-4-OKSO-2-FENIL-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2.6-DION
[0201] Faza 1: Smesa 2-amino-6-metilbenzojeva kiselina (1.0 g, 6.6 mmol) i anhidrid benzojeve kiseline (3.3 g, 15 mmol) u acetonitrilu (15 mL) je zagrevan da refluksuje 17 h. Rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature. Suspenzija je profiltrirana pri čemu se dobija smesa 5-metil-2-fenil-benzo[d][1,3]oksazin-4-on i benzojeve kiseline (1:0.4, 1.0 g). Čvrsti ostatak je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0202] Faza 2: Mešana suspenzija čvrstog ostatka (1.0 g) dobijenog u Fazi 1,3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.71 g, 4.3 mmol) i trifenil fosfita (1.3 mL, 5.1 mmol) u piridinu (10 mL) je zagrevana da refluksuje 20 h. U smesu, dodat je Celite (1 kašičica) i solvent je uparen u vakuumu. Dobijeni čvrsti ostatak je nanet na SIM i prečišćen hromatografijom na ISCO koloni (Silika gel, CH3CN/ CH2Cl25% gradijent do 100% tokom 15 min). Kombinovane su epruvete koje sadrže proizvod. Rastvarač je uparen u vakuumu pri čemu se dobija čvrsti ostatak, koji je mešan sa reagens alkoholom (30 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana, pri čemu se dobija 3-(5-Metil-4-okso-2-fenil-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (404 mg, prinos 27%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 35/65 CH3CN/0.1% H3PO4, 6.24 min (100 %); tt:298-300 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.02-2.09 (m, 1H, CHH), 2.42-2.73 (m, 3H, CH2, CHH), 2.76 (s, 3H, CH3), 4.81 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.34 (d, J = 7 Hz, 1H, Ar), 7.51-7.64 (m, 6H, Ar), 7.71 (t, J=7 Hz, 1H, Ar), 10.94 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 21.14, 22.53, 30.25, 57.76, 118.95, 125.47, 127.76, 128.83, 128.58, 130.05, 134.06, 134.84, 140.07, 148.11, 155.92, 151.17, 159.69, 172.40; LCMS: MH = 348; Anal Izrač za C20H17N3O3: C, 69.15; H, 4.93; N, 12.10. Nađeno: C, 68.76; H, 4.81; N, 12.14.
5.17. 3-(5-AMINO-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0204] Faza 1: U rastvor kalijum hidroksida (16.1 g, 286 mmol) u vodi (500 mL), dodat je 3-nitroftalimid (25.0 g, 130 mmol) u porcijama na 0 °C. Suspenzija je mešana na 0 °C tokom 3 h i zatim zagrevan na 30°C, 3 h. U rasstvor, dodata je HCl (100 mL, 6N). Dobijena suspenzija je ohlađena na 0°C tokom 1 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana hladnom vodom (2 x 10 mL) pri čemu se dobija 3-nitro-ftalaminska kiselina kao bela čvrsta supstanca (24.6 g, prinos 90%):<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 (brs, 1H, NHH), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.92 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.13 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 8.15 (brs, 1H, NHH), 13.59 (s, 1H, OH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 125.33, 129.15, 130.25, 132.54, 136.72, 147.03, 165.90, 167.31.
[0205] Faza 2: U smesu 3-nitro-ftalaminske kisleine (24.6 g, 117 mmol) i kalijum hidroksida (6.56 g, 117 mmol) u vodi (118 mL), dodata je smesa broma (6 mL), kalijum hidroksida (13.2 g, 234 mmol) u vodi (240 mL) na 0 °C, pa je zatim dodat rastvor kalijum hidroksida (19.8 g, 351 mmol) u vodi (350 mL). Posle 5 minuta na 0 °C, smesa je zagrevana na 100 °C u uljanom kupatilu tokom 1 h. reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturi i zatim u ledenom kupatilu tokom 30 minuta. U smesu je dodat rastvor HCl (240 mL, 2N) u kapima na 0 °Ci dobijena smesa je ostavljena da stoji 1 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (5 mL) pri čemu se dobija 2-amino-6-nitro-benzojeva kiselina kao žuta čvrsta supstanca (15.6 g, prinos 73%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 5% grad. do 95% tokom 5 min, 5.83 min (85%);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 6.90 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 7.01 (dd, J = 1, 9 Hz, 1H, Ar), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.5-9.5 (brs, 3H, OH, NH2);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 105.58, 110.14, 120.07, 131.74, 149.80, 151.36, 166.30; LCMS: MH = 183.
[0206] Faza 3: Smesa 2-amino-6-nitro-benzojeve kiseline (1.5 g, 8.2 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (15 mL) je zagrevana na 200 °C tokom 30 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Smesa je ptofiltrirana i isparana etil acetatom (20 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Čvrsti ostatak je mešan u etru (20 mL) tokom 2 h. Suspenzija je profiltrirana i isprana etrom (20 mL) pri čemu se dobija 2-metil-5-nitro-benzo[d][1,3]oksazin-4-on kao svetlo braon čvrsta supstanca (1.4 g, prinos 85%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, CH3CN/0.1% H3PO4, 5% grad.95% tokom 5 min, 5.36 min (92%);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H, CH3), 7.79 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7.93 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 8.06 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.87, 107.79, 121.54, 128.87, 137.19, 147.12, 148.46, 155.18, 161.78; LCMS: MH = 207.
[0207] Faza 4: Dve ampule od kojih svaka sadrži suspenziju 5-nitro-2-metilbenzo[d][1,3]oksazin-4-ona (0.60 g, 2.91 mmol) i 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.48 g, 2.91 mmol) u piridinu (15 mL) su zagravane na 170°C tokom 10 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Suspenzija je profiltrirana i isprana piridinom (5 mL). Filtrat je koncetrovan
u vakuumu. Dobijena smesa je mešana u HCl (30 mL, 1N), etil acetatu (15 mL) i etru (15 mL), 2h. Suspenzija je profiltriana i isprana vodom (30 mL) i etil acetatom (30 mL) pri čemu se dobija tamno brao čvrsta suptanca, koja je mešana sa metanolom (50 mL) na sobnoj temperaturi preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom pri čemu se dobija 3-(2-metil-5-nitro-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao crna čvrsta supstanca (490 mg, prinos 27%). Čvrsti ostatak je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0208] Faza 5: Smesa 3-(2-metil-5-nitro4-okso4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (250 mg) i Pd(OH)2na ugljeniku (110 mg) u DMF-u (40 mL) je mućkana u atmosferi vodonika (50 psi) tokom 12 h. Suspenzija je profiltrirana kroz sloj Celita i isprana DMF –om (10 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu i dobijeno ulje je prečišćeno brzom (flash) hromatografijom na koloni (silika gel, metanol/metilen hlorid ) pri čemu se dobija 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (156 mg, prinos 69%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 3.52 min (99.9%); tt: 293-295 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.10-2.17 (m, 1H, CHH), 2.53 (s, 3H, CH3), 2.59-2.69 (m, 2H, CH2), 2.76-2.89 (m, 1H, CHH), 5.14 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 6.56 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar), 7.02 (s, 2H, NH2), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.98 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.98, 23.14, 30.52, 55.92, 104.15, 110.48, 111.37, 134.92, 148.17, 150.55, 153.62, 162.59, 169.65, 172.57; LCMS: MH = 287; Anal. Izrač. za C14H14N4O3 0.3 H2O: C, 57.65; H, 5.05; N, 19.21. Nađeno: C, 57.50; H, 4.73; N, 19.00.
5.18. (S)-3-(5-AMINO-2-METIL-4-OKSOHINAZOLIN-3(4H)-IL)-3-METILPIPERIDIN -2,6-DION
[0210] Faza 1: Smesa 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (2.0 g, 9.7 mmol), (S)-3-amino-3-metilpiperidin -2,6-dion hidrobromida (2.2 g, 9.7 mmol), imidazola (1.5 g, 21 mmol) i trifenilfosfita (3.7 g, 12 mmol) u DMF-u (20 mL) jemešana pod azotom na 45°C, 40 h. Smesa je uparena i ostatak je hromatografisan na silika gelu pomoću gradijent a dijlormetan-acetonitril. Proizvod je eluiran sa 15% acetonitrilom, dajući tako (S)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin -2,6-dion kao žutu čvrstu supstancu (0.70 g, prinos 22%);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.94 (s, 3H, CH3), 2.35-2.40 (m, 1H, CHH), 2.45-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.71-2.83 (m, 4H, CH3, CHH), 7.75-7.82 (m, 2H, Ar), 7.95 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, Ar), 10.86 (s, 1H, NH).
[0211] Faza 2: Smesa (S)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin -2,6-diona (0.30 g, 1.0 mmol) i 10% Pd-C (0.2 g, 50% vlažan), u 200 mL 3:1 etil acetat-metanolu je mućkana pod pritiskom od 50 psi H2tokom 45 minuta. Smesa je profiltrirana kroz Celite i solvent je uparen. Ostatak je ponovo rastvoren u 200 mL 4:1 dihlorometan -acetonu i dodat je mangan dioksid (0.20 g, 2.2 mmol). Ova smesa je mešana 16 h. Smesa je profiltrirana kroz Celite i filtrat je uparen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu eluiranjem sa gradijentom dihlormetan-acetonitril, dajući (S)-3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)-3-metilpiperidin -2,6-dion kao bež čvrstu supstancu (0.10 g, prinos 37%): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3.9 x 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1 % H3PO4, 1.63 (99.20%); tt. 297-299 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (s, 3H, CH3), 2.31-2.36 (m, 1H, CHH), 2.53-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.62 (s, 3H, CH3), 2.71-2.84 (m, 1H, CHH), 6.53-6.56 (m, 2H, Ar), 6.95 (br, 2H, NH2), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 10.72 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 24.5, 26.3, 28.3, 29.0, 62.2, 104.2, 110.5, 110.8.135.0, 147.4; 150.4, 152.9, 164.9, 171.5, 173.0; Anal. Izrač za C15H16N4O3: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. Nađeno: C, 59.61; H, 5.43; N, 18.59.
5.19. (R)-3-(5-AMINO-2-METIL-4-OKSOHINAZOLIN-3(4H)-IL)-3-METILPIPERIDIN -2,6-DION
[0213] Faza 1: Smesa 2-metil-5-nitro-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-ona (2.0 g, 9.7 mmol), (R)-3-amino-3-metilpiperidin -2,6-dion hidrobromida (2.2 g, 9.7 mmol), imidazola (1.5 g, 21 mmol) i trifenilfosfita (3.7 g, 12 mmol) u DMF –u (20 mL) je mešana pod azotom na 45 °C, 40 h. Smesa je uparena i sotatak je hromatografisan na silika gel koloni korsiteći dihlormetan-acetonitril gradijent. Proizvod je eluiran pri 60% acetonitrila, dajući (R)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin -2,6-dion kao žutu čvrstu supstancu (0.60 g, prinos 19%);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.94 (s, 3H, CH3), 2.35-2.40 (m, 1H, CHH), 2.45-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.71-2.83 (m, 4H, CH3, CHH), 7.75-7.82 (m, 2H, Ar), 7.95 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, Ar), 10.86 (s, 1H, NH).
[0214] Faza 2: Smesa (R)-3-metil-3-(2-metil-5-nitro-4-oksohinazolin-3(4H)-il)piperidin -2,6-diona (0.40 g, 1.2 mmol) i 10% Pd-C (0.2 g, 50%valge, u 200 mL 3:1 etil acetat -metanola je mućaka na 50 psi H2 tokom 3 h. Smesa je profiltrirana kroz Celite i solvent je uparen. Ostatak je hromatografisan na silika gelu eluirenjem gradijentom dihlormetan-acetonitril, dajući (R)-3-(5-amino-2-metil-4-oksohinazolin-3(4H)-il)-3-metilpiperidin -2,6-dion kao beličastu čvrstu supstancu (0.16 g, prinos 44% ): HPLC, Waters Symmetry C-18, 3.9 x 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1 % H3PO4, 1.62 (98.71%); mp 295-297 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (s, 3H, CH3), 2.31-2.36 (m, 1H, CHH), 2.53-2.59 (m, 2H, 2CHH), 2.62 (s, 3H, CH3), 2.71-2.84 (m, 1H, CHH), 6.53-6.56 (m, 2H, Ar), 6.95 (br, 2H, NH2), 7.35 (t, J= 8 Hz, 1H, Ar), 10.72 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO- d6) δ 24.5, 26.3, 28.3, 29.0, 62.2, 104.2, 110.5, 110.8, 135.0, 147.4, 150.4, 152.9, 164.9, 171.5, 173.0; Anal. Izrač za C15H16N4O3: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. Nađeno: C, 59.73; H, 5.26; N, 18.69.
5.20. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-2-METOKSI-ACETAMID
[0216] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (0.11 g, 0.35 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL), dodat je metoksiacetil hlorid (0.06 mL, 0.70 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C tokom jednog sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola.
Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-2-metoksi-acetamid (44 mg, prinos 35%) kao bela čvrsta supstanca ; HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa 5 min, 6.77 min (96.3%); tt, 282-284°C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.20-2.22 (m, 1H, CHH), 2.60-2.85 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.40 (s, 3H, °CH3), 4.04 (s, 2H, °CH2).5.30 (dd, J = 6, 11Hz, 1H, CH), 7.30-8.64 (m, 3H, Ar), 11.09 (s, 1H, NH), 12.31 (s, 1H, NH);<13>C NMR(DMSO-d6) δ 20.77, 23.31, 30.62, 56.71, 59.04, 71.88, 107.95, 115.39, 120.94, 135.51, 138.89, 147.90, 154.84, 162.69, 169.12, 169.34, 172.64. LCMS MH = 359; Anal Izrač za C17H18N4O5+ 0.7 H2O: C, 55.04; H, 5.27; N, 15.10. Nađeno: C, 54.75; H, 5.32; N, 14.91.
5.21. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID
[0217]
[0218] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (0.45 g, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je acetil hlorid (0.63 mL, 8.8 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C jedan sat. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il]-acetamid (80 mg, prinos 16%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, rampa 5 min, 5.15 min (98.6%); tt, 320-322 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H, CH3), 2.18-2.24 (m, 1H, CHH). 2.59-2.90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5.32 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.28-8.54 (m, 3H, Ar), 11.08 (s, 1H, NH), 11.70 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.65, 23.35, 25.29, 30.57, 56.71, 107.39, 115.09, 120.38, 135.63, 13.9.84, 147.84, 154.71, 163.01, 168.67, 169.29, 172.60. LCMS MH = 329; Anal Izrač za C16H16N4O4 2.2 H2O: C, 52.23; H, 5.59; N, 15.23. Nađeno: C, 52.20; H, 5.57; N, 15.21.
5.22. 2-CIKLOPROPIL-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID
[0219]
[0220] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (0.41 g, 1.3 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL), dodat je ciklopropankarbonil hlorid (0.24 mL, 2.7 mmol) i smesa je azgrevana na 80 °C jedan sat. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-ciklopropil-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-acetamid kao bela čvrsta supstanca (110 mg, prinos 23%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 35/65 CH3CN/0.1 % H3PO4, 2.78 min (98.2%); mp, 239-241 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.87 (d, J= 5 Hz, 4H, CH2CH2), 1.70-1.75 (q, J= 6 Hz, 1H, CH), 2.20-2.25 (m, 1H, CHH), 2.59-2.88 (m, 5H, CH2, CH3), 5.33 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.26-8.52 (m, 3H, Ar), 11.10 (s, 1H, NH), 12.03 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 7.88, 7.99, 16.26, 20.68, 23.34, 30.56, 56.73, 115.24, 120.29, 135.64, 139.80, 147.85, 154.72, 163.14, 169.34, 171.92, 172.60. LCMS MH = 355; Anal Izrač za C18H18N4O4+ 1.7 H2O: C, 56.16; H, 5.60; N, 14.55. Nađeno: C, 55.90; H, 5.50; N, 14.31.
5.23. [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-AMID HEPTANSKE KISELINE
[0221]
[0222] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (0.49 g, 1.6 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je heptanoil hlorid (0.88 mL, 5.7 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C dva sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-amid heptanske kiseline kao bela čvrsta supstanca (120 mg, prinos 18%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa 5 min, 7.12 min (95.5%); mp, 230-232 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1.24-1.36 (m, 6H, 3CH2), 1.56-1.65 (m, 2H, CH2), 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H, CH2), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5.32 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-8.55 (m, 3H, Ar), 11.09 (s, 1H, NH), 11.74 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 13.87, 20.65, 21.89, 23.35, 24.66, 28.05, 30.60, 30.95, 37.64, 56.73, 107.43, 115.12, 120.32, 135.63, 139.85, 147.86, 154.71, 163.07, 169.28, 171.51, 172.57. LCMS MH = 399; Anal Izrač. za C21H26N4O4 0.3 H2O: C, 62.45; H, 6.64; N, 13.87. Nađeno: C, 62.28; H, 6.66; N, 13.61.
5.24. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-2-ETOKSI-ACETAMID
[0223]
[0224] U mešani rastvor etoksisirćetne kiseline (0.39 mL, 4.2 mmol), oksalil hlorida (0.34 mL, 3.9 mmol) u dietiletru (3 mL) dodat je DMF (0.02 mL). Smesa je mešana na sobnoj temp., dva sata, nakon toga su dodati 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion (0.60 g, 2.0 mmol) i tetrahidrofuran (20 mL). Smesa je refluksovana preko noći i zatim ohlađena i dodat je metanol (~5 mL). Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-2-etoksi-acetamid kao bela čvrsta supstanca (90 mg, prinos 12%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa 5 min, 5.75 min (99.6%); tt, 291-293 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 6 Hz, 3H, CH2CH3), 2.18-2.25 (m, 1H, CHH), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.57 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 4.01-4.12 (dd, J = 16 Hz, 2H, CH2O), 5.30 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.30-8.64 (m, 3H, Ar), 11.07 (s, 1H, NH), 12.52 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 14.61, 20.81, 23.25, 30.52, 56.64, 67.05, 70.09, 107.95, 115.13, 120.83, 135.55, 138:97, 147.90, 154.80, 162.61, 169.38, 169.54, 172.51. LCMS MH = 373; Anal Izrač za C18H20N4O5: C, 58.06; H, 5.41; N, 15.05. Nađeno: C, 57.83; H, 5.37; N, 14.92.
5.25. 2-DIMETILAMINO-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID HIDROHLORID
[0225]
[0226] U mešanu suspenziju 2-hlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il]-acetamida (0.75 g, 2.1 mmol) u DMF –u (3 mL), dodat je dimetilamin u THF –u (3.6 mL, 2N, 7.2 mmol) na sobnoj temperaturi . Posle 2 dana, u smesu su dodati natrijum bikarbonat (sat, 10 mL) i voda (10 mL). Posle 1 h, suspenzija je profiltrirana i isprana vodom (5 mL) pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca. U mešanu suspenziju prethodno dobijenog čvrstog ostatka u metilen hloridu (20 mL), dodata je HCl u etru (2 mL, 2N, 4 mmol) na sobnoj temperaturi . Posle 18 hs, suspenzija je profiltrirana i isprana metilen hloridom (2 x 20 mL) pri čemu se dobija 2-dimetilamino-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il]-acetamid hidrohlorid kao bela čvrsta supstanca (0.72 g, prinos 85%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, 2.50 min (62.2 %) i 2.71 (37.7%); tt:256-258 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.21-2.28 (m, 1H, CHH), 2.61-2.70 (m, 2H, 2CHH).2.73 (s, 3H, CH3), 2.88 (s, 6H, 2CH3), 2.93-3.00 (m, 1H, CHH), 4.40 (d, J = 4 Hz, 2H, CH2), 5.44 (dd, J = 6, 11Hz, 1H, NCH), 7.45 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7.88 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.46 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 10.48 (brs, 1H, HCl), 11.11 (s, 1H, NH), 11.50 (brs, 1H, HCl), 11.86 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.57, 23.04, 30.52, 43.16, 56.83, 58.16, 107.98, 116.49, 120.95, 135.94, 138.34, 146.82, 155.92, 162.45163.75, 169.02, 172.63; LCMS: MH = 372; Anal Izrač za C18H21N5O4 1.8 HCl 0.5 H2O: C, 48.47; H, 5.38; N, 15.70; Cl, 14.31. Nađeno: C, 48.34; H, 5.03; N, 15.39; Cl, 14.03.
5.26. 2-HLOR-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID
[0227]
[0228] Mešana smeša 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (4.0 g, 14 mmol) i hloracetil hlorida (7.7 mL, 98 mmol) je zagrevana na 100 °C uljanom kupatilu , 15 minuta. Smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Acetonitril (5 mL) je dodat u smesu. Suspenzija je profiltrirana i isprana etil acetatom (2 x 10 mL) pri čemu se dobija bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je mešana u metanolu (50 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana i isprana metanolom (20 mL) pri čemu se dobija 2-hlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidra-hinazolin-5-il]-acetamid kao bela čvrsta supstanca (4.5 g, prinos 90%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4, 12.79 min (97.6 %); tt:275-277 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.25 (m, 1H, CHH), 2.61-2.80 (m, 5H, CH3.2CHH), 2.86-2.91 (m, 1H, CHH), 4.48-4.53 (m, 2H, CH2), 5.36 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.39 (dd, J = 1,8 Hz, 1H, Ar), 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 8.57 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H, Ar), 10.7 (brs, 1H, HCl), 11.11 (s, 1H, NH), 12.26 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.66, 23.10, 30.60, 43.56, 56.84, 107.89, 115.65, 120.87, 135.77, 138.87, 147.17, 155.49, 162.67, 165.55, 169.14, 172.60; LCMS: MH = 363, 365; Anal Izrač za C16H15N4O4Cl 1.05 HCl: C, 47.92; H, 4.03; N, 13.97; Cl, 18.12. Nađeno: C, 48.24; H, 3.79; N, 13.84; Cl.18.27.
5.27. ETIL ESTAR [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-KARBAMINSKE KISELINE
[0229]
[0230] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil4-okso4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (0.41 g, 1.3 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je etilhloroformat (0.45 mL, 4.7 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C tri sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija etil estar [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-il]-karbaminske kiseline kao bela čvrsta supstanca (130 mg, prinos 27% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa 5 min, 6.26 min (99.2%); tt, 284-286°C (razlaganje);<1>H NMR (DMSO- d6) δ 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 2.15-2.19 (m, 1H, CHH), 2.58-2.90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 5.31 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.23-8.24 (m, 3H, Ar), 11.08 (s, 1H, NH), 11.30 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 14.28, 20.72, 23.28, 30.53, 56.70, 60.99, 107.14, 113.36, 119.59, 135.73, 140.00, 147.95, 152.66, 154.73,169.31, 172.54. LCMS MH = 359; Anal Izrač za C17H18N4O3+ 0.8 H2O: C, 54.78; H, 5.30; N, 15.03. Nađeno: C, 54.67; H, 4.99; N, 14.80.
5.28. TERC-BUTIL ESTAR [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-KARBAMINSKE KISELINE
[0232] Faza 1: Smesa metil estra 2-metil-6-nitro-benzoijeve kiseline (99 g, 508 mmol), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin (DBH) (80 g, 279 mmol), u metil acetatu (600 mL) je zagrevana na 78 °C , 40 minuta, uz mešanje mehaničkom mešalicom. Zatim je dodat rastvor 2,2'-azobisizobutiro-nitrila (AIBN) (4.2 g, 25 mmol) u metil acetatu (80 mL) i smesa zagrevana na 75 °C , 11 h. Smesa je ostavljena da se ohladi na 15 °C i mešana je 2 h zbog taloga. Suspenzija je profiltrirana, isprana 10 °C metil acetatom (2 x 50 mL) pri čemu se dobija braon filtrat. U filtrat je dodat heptan (500 mL). Rastvor je ispran 2% rastvorom soli (2 x 500 mL) i vodom (2 x 500 mL). Organski sloj je koncetrovan na oko 2 zapremine, dodat je t-butil metil etar (300 mL), rastvor je zagrevan na 70°C u trajanju od 15 minuta, ohlađen na 53 °C tokom jednog sata, ubačene su klice proizvoda za(oko 250 mg) za kristalizaciju na 45 °C, zatim na 20~25 °C, uz produvavanje azota pomoću staklene pipete, preko noći. Dobijena suspenzija je profiltrirana kroz levak sa porama srednje veličine, isprana smešom rastvarača heptan/MTBE (1/2 z/z) koja je prethodno ohlađena na 10°C i osušena na vakuumu u kapeli, preko noći pri čemu se dobija metil estar 2-bromometil-6-nitro-benzojeve kiseline kao beličasta čvrsta supstanca (49 g, prinos 35% ). Čvrsti ostatak je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0233] Faza 2: Mešana smeša metil estra 2-bromometil-6-nitro-benzojeve kiseline (36.6 g, 134 mmol), di-terc-butil iminodikarboksilat (29.1 g, 134 mmol), cezijum karbonat (89.3 g, 274 mmol) i litijum jodid (0.89 g, 6.7 mmol) u 2-butanonu (400 mL) je zagrevana da refluksuje na 100 °C u uljanom kupatilu , 12 h uz mešanje pomoću mehaničke mešalice. Smesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. U smesu je dodat rastvor soli (300 mL), voda (300 mL), etil acetat (750 mL) i smeša je mešana 10 minuta, zatim je suspenzija je profiltrirana kroz sloj Celita. Dva sloja su razdvojena i organski sloj je uparen na manju zapreminu i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (500 mL), osušeni iznad magnezijum sulfata uz istovemreno obezbojavanje dodatkom aktivnog uglja na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta. Crna smesa je profiltrirana kroz sloj Celita. Filtrat je uparen, tako da se dobija metil estar 2-(di-terc-butoksikarbonilamino-metil)-6-nitro-benzojeve kiseline kao braon ulje (51.53 g, prinos 94%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0234] Faza 3: U mešani braon rastvor metil estar 2-(di-terc-butoksikarbonilamino-metil)-6-nitrobenzojeve kiseline (51.53 g, 126 mmol) u metilen hloridu (600 mL), je dodata trifluorsirćetna kiselina (18.2 mL, 245 mmol) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U rastvor je dodat zasićeni natrijum bikarbonat (400 mL) i smesa je mešana 10 minuta. Organski sloj je odvojen, dried magnezijum sulfatom i uparen pri čemu se dobija metil estar 2-(tercbutoksikarbonilamino-metil)-6-nitro-benzojeve kiseline kao braon ulje (41.4 g, sirov prinos 106%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0235] Faza 4: Smesa metil estra 2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-6-nitro-benzojeve kiseline (38.96 g, 126 mmol), litijum hidroksida (3.61 g, 151 mmol) u metanolu (450 mL) i vode (225 mL) je mešana mehaničkom mešalicom na sobnoj temperaturi, preko noći. Metanol je uparen i u vodeni rastvor je dodata 1 N HCl (200 mL) pri čemu se obrazuje talog. Dodat je etar (300 mL) i smesa je mešana na 0°C, 2 h. Suspenzija je profiltrirana, isprana vodom (100 mL) i etrom (100 mL) i osušena na vakuumu u kapeli preko noći pri čemu se dobija 2-(terc-butoksikarbonilaminometil)-6-nitro-benzojeva kiselina kao žuta čvrsta supstanca (22.4 g, prinos 60%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0236] Faza 5: Smesa 2-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-6-nitro-benzojeve kiseline (2.19 g, 75 mmol) u metanolu (530 mL) i paladijum/ugljenik (0.2 g) je hidrogenizovan u Parr-ovom sudu, preko noći na 51 psi. Crna smesa je profiltrirana kroz sloj Celita i filtrat je uparen pri čemu se dobija penasto braon ulje, koje je mešano u etru (300 mL) preko noći. Suspenzija je profiltrirana tako da se dobija 2-amino-6-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzojeva kiselina, kao žuta čvrsta supstanca (13.0 g,prinos 65%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0237] Faza 6: U mešani rastvor 2-amino-6-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzojeve kiseline (13.0 g, 48.8 mmol), imidazola (3.99 g, 58.6 mmol) u acetonitrilu (160 mL), dodat je acetil hlorid (4.18 mL, 58.6 mmol) i smesa je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. U smesu je dodat 3-amino-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (8.03 g, 48.8 mmol), imidazol (6.65 g, 97.6 mmol) i trifenil fosfit (15.4 mL, 58.6 mmol) i smesa je zagrevana da refluksuje 6 h. Smesa je ohlađena na sobnu temperaturu, i dodata je voda (500 mL). Suspenzija je profiltrirana, isprana vodom (50 mL), etil acetatom (20 mL), etrom (50 mL) i osušena na vakuumu, tako da se dobija terc-butil estar [3(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-karbaminske kiselinka braon čvrsta supstanca (10.5 g, prinos 54%): HPLC: Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, I mL/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% H3PO4, 5.50 min (98.5 %); tt:206-208 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H, 3CH3), 2.15-2.20 (m, 1H, CHH), 2.55-2.68 (m, 5H, CH3, 2CHH), 2.79-2.86 (m, 1H, CHH), 4.63-4367 (m, 2H, CH2), 5.22 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, NCH), 7.20 (t, J = 6 Hz, 1H, NH), 7.32 (d, J = 8, Hz, 1H, Ar), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1 H, Ar), 7.76 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar), 11.02 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.27, 28.19, 30.57, 42.82, 56.47, 77.91, 117.53, 123.86, 125.33, 133.92, 141.76, 148.44, 154.76, 155.67, 161.01, 169.51, 172.59; LCMS: MH = 401; Anal Izrač za C20H24N4O3 0.5 H2O: C, 58.67; H, 6.15; N, 13.68. Nađeno: C, 58.45; H, 5.88; N, 13.34.
5.29. 3-(5-AMINOMETIL-2-METIL-4-OKSO-4H-HINAZOLIN-3-IL)-PIPERIDIN -2,6-DION
[0238]
[0239] Faza 1: U mešani braon rastvor terc-butil estra [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-karbaminske kiselin (10.4 g, 25.9 mmol) u metanolu (108 mL) i metilen hloridu (108 mL), dodata je 2 M HCl u etru (304 mL) i smesa je stirred preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je mešan u etru (200 mL), 2 hs. Suspenzija je profiltrirana pri čemu se dobija 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (8.9 g, sirov prinos 102%). Proizvod je upotrebljen u sledećoj fazi bez dodatnog prečišćavanja.
[0240] Faza 2: 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (1.0 g) je mešan u izo-propanolu (10 mL) preko noći i suspenzija je profiltrirana . Dobijeni čvrsti ostatak je dalje mešan u metanolu (10 mL) preko noći i suspenzija je profiltrirana . Čvrsti ostatak je rastvoren u prečišćenoj vodi (60 mL) i rastvor je ispran etil acetatom (2 x 100 mL). Vodeni sloj je uparen, pri čemu se dobija 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid kao beličasta čvrsta supstanca (0.35 g, prinos 35%); HPLC, Waters Xterra RP 18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, Waters LC Module 1, 05/95 CH3CN/0.1% (HCO2)NH4, 8.04 min (99.9%);tt: 256 °C (raspadnute);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.20 (m, 1M, CHH), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.25-4.32 (m, 1H, NHCHH), 4.58-4.64 (m, 1H, NHCHH), 5.33 (dd, J = 6,11 Hz, 1H, CH), 7.53-7.89 (m, 3H, Ar), 8.31 (brs, 3H, ClNH3), 11.06 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.58, 23.15, 30.508, 41.38, 56.64, 118.38, 127.51, 129.25, 34.20, 134.33, 147.86, 155.63, 160.86, 169.26, 172.59. LCMS MH = 301; Anal Izrač za C15H17N4O3 Cl 0.5 H2O i 0.55 HCl: C, 49.25; H, 5.11; N, 15.31; Cl, 15.02. Nađeno: C, 49.23; H, 5.00; N, 15.24; Cl, 14.97.
5.30. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMID
[0241]
[0242] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.65 g, 1.9 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su acetil hlorid (0.13 mL, 1.8 mmol) i N,N-diizopropil etilamin (0.70 mL, 4.3 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuti. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-acetamid kao žuta čvrsta supstanca (104 mg, prinos 16%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 3.93 min (99.0%); tt, 293-291 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 1.92 (s, 3H, CH3), 2.14-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.73-4.77 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.31-7.76 (m, 3H, Ar), 8.22 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.78, 22.60, 23.26, 30.58, 41.49, 56.48, 117.65, 124.48, 125.42, 133.83, 141.06, 148.44, 154.75, 160.95, 169.32, 169.51, 172.58. LCMS MH = 343; Anal Izrač za C17H18N4O4: C, 59.64; H, 5.30; N, 16.37. Nađeno: C, 59.46; H, 5.05; N, 16.24.
5.31. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-BUTIRAMID
[0243]
[0244] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.53 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodat je butiril hlorid (0.25 mL, 2.4 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.65 mL, 3.9 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-butiramid kao žuta čvrsta supstanca (270 mg, prinos 46%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.18 min (98.6%); tt, 250-252 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 1.56 (m, J = 7 Hz, 2H, CH2CH2CH3), 2.15-2.20 (m, 3H, CH2, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.77-4.85 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.30-7.76 (m, 3H, Ar), 8.18 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 13.65, 18:67, 20.77, 23.27, 30.58, 37.32, 41.39, 56.47, 117.63, 124.28, 125.38, 133.83, 141.23, 148.44, 154.76, 160.95, 169.51, 172.14, 172.60. LCMS MH = 371; Anal Izrač za C19H22N4O4: C, 61.61; H, 5.99; N, 15.13. Nađeno: C, 61.49; H, 5.76; N, 15.00.
5.32. [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMID HEPTANSKE KISELINE
[0246] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.49 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodat je heptanoil hlorid (0.34 mL, 2.2 mmol) i N,N-diizopropil etilamin (0.60 mL, 3.7 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-amid heptanoske kiselinekao žuta čvrsta suspstanca (280 mg, prinos 47%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.10 min (97.8%); tt, 208-210 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1.25-2.21 (m, 11H, CH2CH2CH2CH2CH2, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.68-4.84 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.29-7.75 (m, 3H, Ar), 8.18 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 13.87, 20.77, 21.98, 23.27, 25.22, 28.31, 30.59, 31.96, 35.37, 38.68, 38.96, 39.23, 39.51, 39.79, 40.07, 40.35, 41.39, 56.47, 117.63, 124.30, 125.39, 133.78, 141.23, 148.44, 154.75, 160.95, 169.51, 172.29, 172.59. LCMS MH = 413; Anal izrač. za C22H28N4O4: C, 64.06; H, 6.84; N, 13.58. Nađeno: C, 64.05; H, 6.80; N, 13.58.
5.33. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-3,3-DIMETIRAMID
[0247]
[0248] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.49 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodat je t-butilacetil hlorid (0.31 mL, 2.2 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.60 mL, 3.7 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-y)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-3,3-dimetil-butiramid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (120 mg, prinos 22%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.74 min (98.4%); tt, 212-214 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.96 (s, 9H, 3CH3), 2.08 (s, 2H, CH2Me3), 2.12-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.68-4.85 (m, 2H, CH2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.34-7.76 (m, 3H, Ar), 8.11 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.76, 23.28, 29.69, 30.47, 30.58, 41.43, 48.76, 56.47, 117.65, 124.64, 125.42, 133.77, 141.19, 148.42, 154.75, 160.93, 169.51, 170.97, 172.60. LCMS MH = 399; Anal Izrač za C21H26N4O4 0.1 H2O: C, 63.02; H, 6.60; N, 14.00. Nađeno: C, 62.86; H, 6.70; N, 13.92.
5.34. [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METHYIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMID CIKLOPROPANKARBOKARBOKSILNE KISELINE
[0249]
[0250] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.53 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodat je hlorid ciklopropan karboksilna kiselina (0.16 mL, 1.7 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.59 mL, 3.6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija [3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-amid ciklopropankarbokisilne kiseline kao beličasta čvrsta supstanca (310 mg, prinos 54%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.50 min (98.6%); mp, raspada se na 298 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 0.67-0.70 (m, 4H, ciklo-CH2CH2), 1.65-1.73 (m, 1H, ciklo-CH), 2.11-2.20 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.77-0.87 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.31-7.78 (m, 3H, Ar), 8.44 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 6.28, 13.57, 20.76, 23.28, 30.58, 41.53, 56.47, 117.65, 124.50, 125.44, 133.89, 741.14, 148.44, 154.77, 160.94, 169.53, 172.60, 172.73. LCMS MH = 369; Anal Izrač za C19H20N4O4+ 0.1 H2O: C, 61.65; H, 5.50; N, 15.13. Nađeno: C, 61.48; H, 5.47; N, 14.97.
5.35. 2-DIMETILAMINO-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMID
[0251]
[0252] U mešani rastvor dimetilamino-acetic acid (0.27 g, 1.9 mmol) u DMF –u u uljanom kupatilu a 40 °C (8 mL), dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.35 g, 2.1 mmol) i mešan jedan sat. Zatim je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.65 g, 1.9 mmol) i mešan 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-dimetilamino-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazotin-5-ilmetil]-acetamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (340 mg, prinos 46%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 05/95 CH3CN/0.1% H3PO4, 7.29 min (99.8%); tt, 275 °C (raspadnuto);<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.16-2.19 (m, 7H, CHH i NMe2), 2.63-2.91 (m, 8H, CHCH2, CH3 i NCH2), 4.74-4.76 (m, 2H, CH2NH), 5.25 (dd, J = 6, 12 Hz, I H, CH), 7.31-7.76 (m, 3H, Ar), 8.26 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.03 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.68, 23.31, 30.59, 41.62, 45.54, 56.51, 62.81, 117.69, 125.53, 125.74, 133.96, 140.54, 148.52, 154.82, 161.03, 169.42, 169.63, 172.63. LCMS MH = 386; Anal Izrač za C19H23N5O4: C, 59.21; H, 6.01; N, 18.17. Nađeno: C, 58.95; H, 6.05; N, 17.79.
5.36. 3-HLOR-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-BENZAMID
[0253]
[0254] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (0.46 g, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je 3-hlorobenzoil hlorid (0.68 mL, 5.3 mmol) i smesa je zagrevana na 80°C , tri sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, mehanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 3-hlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-benzamid kao bela čvrsta supstanca (300 mg, prinos 46%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, I mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, čuva se 5 min, 7.04 min (98.2%); tt, 326-328 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.28 (m, 1H, CHH), 2.61-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 5.36 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.37-8.70 (m, 7H, Ar), 11.12 (s, 1H, NH), 12.72 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.39, 30.66, 40.41, 56.90, 115.69, 121.28, 125.21, 127.12, 131.13, 132.14, 135.78, 163.46, 169.30, 172.59, 172.62. LCMS MH = 425, 427; Anal Izrač za C21H17N4O4Cl 0.3 H2O: C, 58.62; H, 4.12; N, 13.02; Cl, 8.24. Nađeno: C, 58.46; H, 3.74; N, 12.70; Cl, 7.98.
5.37. 2-BENZILOKSI-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-IL]-ACETAMID
[0255]
[0256] U mešanu smesu 3-(5-amino-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-diona (0.42 g, 1.4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je benziloksiacetil hlorid (0.75 mL, 4.8 mmol) i smesa je zagrevana na 80 °C tri sata. Smesi je dodato nekoliko kapi metanola. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-benziloksi-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-il]-acetamid kao bela čvrsta supstanca (280 mg, prinos 47%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.46 min (99.2%); tt, 272-274 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 1H, CHH), 2.65-2.93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.13-4.30 (dd, J = 15, 36 Hz, 2H, CH2), 4.64 (s, 2H, CH2), 5.33 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H, CH), 7.25-8.68 (m, 8H, Ar), 11.10 (s, 1H, NH), 12.48 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.62, 23.38, 30.83, 56.93, 70.17, 72.80, 107.95, 115.38, 120.97, 127.47, 127.53, 128.13, 135.52, 137.33, 138.95, 147.90, 154.90, 162.73, 168.94, 169.28, 172.51, 172.62. LCMS MH = 435; Anal Izrač za C23H22N4O5 0.6 H2O: C, 62.04; H, 5.25; N, 12.58. Nađeno: C, 61.82; H, 4.90; N, 12.49.
5.38. N-13-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-FENIL-ACETAMID
[0257]
[0258] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.51 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su fenil acetil hlorid (0.22 mL, 1.7 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.57 mL, 3.5 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-2-fenil-acetamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (254 mg, prinos 40%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.70 min (98.5%); tt, 275-277 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.18 (m.1H, CHH), 2.58-2.86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.53 (s, 2H, CH2), 4.74-4.78 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.21-7.71 (m, 8H, Ar), 8.35 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.01 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.27, 30.58, 41.69, 42.41, 56.48, 117.69, 124.70, 125.56, 126.34, 128.20, 129.03, 133.80, 136.30, 140.74, 148.44, 154.79, 160.91, 169.48, 170.23, 172.58. LCMS MH= 419; Anal Izrač za C23H22N4O4+ 0.2 H2O: C, 65.45; H, 5.35; N, 13.27. Nađeno: C, 65.32; H, 5.04; N, 13.10.
5.39. [3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DHIYDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-AMID PIRIDIN -2-KARBOKSILNE KISELINE
[0259]
[0260] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.55 g, 1.6 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su pikolinoil hlorid hidrohlorid (0.32 g, 1.8 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.62 mL, 3.8 mmol). Smesa je mešana na sobnj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija [3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-amid piridin -2-karboksilne kiseline kao beličasta čvrsta supstanca (67 mg, prinos 10%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.85 min (99.4%); tt, 261-263 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.08-2.27 (m, 1H, CHH), 2.64-2.93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.91-5.05 (m, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.33-8.69 (m, 7H, Ar), 9.32 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.31, 30.62, 42.12, 56.57, 117.72, 121.86, 125.18, 125.76, 126.60, 134.05, 137.82.140.30, 148.55, 149.77, 154.87, 161.17, 163.79, 169.47, 172.65. LCMSMH = 406; Anal Izrač za C11H19N5O4+ 0.5 H2O: C, 60.86; H, 4.86; N, 16.90. Nađeno: C, 60.72; H, 4.62; N, 16.69.
5.40. 2-(4-HLOR-FENIL)-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMID
[0261]
[0262] U mešani rastvor (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (0.31 g, 1.8 mmol) u DMF –u u uljanom kupatilu na 40° (8 mL), dodat je 1.1'-karbonildiimidazol (0.33 g, 2.0 mmol) i smesa mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.62 g, 1.8 mmol) i smesa je mešana 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-(4-hlor-fenil)-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-yi)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-ilmetil]-acetamid kao beličasta čvrsta supstanca (580 mg, prinos 70%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.10 min (98.5%); tt, 285 °C (raspadnuto);<1>H NMR (DMSO-db) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.86 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.54 (s, 2H, ArCH2), 4.74-4.78 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.72 (m, 7H, Ar), 8.39 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1 H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.59, 41.49, 41.72, 56.48, 117.68, 124.72, 125.59.128.13, 130.92, 131.08, 133.82, 135.32, 140.64, 148.44, 154.80, 160.90, 169.50, 169.88, 172.59. LCMS MH = 453, 455; Anal Izrač za C23H21N4O4Cl 0.15 H2O 0.06 CH2Cl2: C, 60.12; H, 4.69; N, 12.16; Cl, 8.62. Nađeno: C, 59.78; H, 4.60; N, 12.22; Cl, 9.00.
5.41. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4-TRIFLUOROMETOKSI-FENIL)-ACETAMID
[0264] U mešani rastvor (4-hlor-fenil)-sirćetne kiseline (0.35 g, 1.6 mmol) u DMF –u u uljanom kupatimu na 40°C (8 mL), dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.29 g, 1.8 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.54 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%196%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazotin-5-ilmetil]-2-(4-trifluorometoksi-fenil)-acetamid kao bela čvrsta supstanca (600 mg, prinos 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1 % H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.46 min (99.1%); tt, 217-219 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.58 (s, 2H, ArCH2), 4.69-4.85 (m, 2H, CH2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.71 (m, 7H, Ar), 8.44 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.27, 30.58, 41.42, 41.70, 56.48, 117.69, 120.79, 124.67, 125.59, 130.89, 133.78, 135.86, 140.65, 147.00, 148.44, 154.81, 160.91, 169.50, 169.88, 172.59. LCMS MH = 503; Anal Izrač za C24H21N4O5F3: C, 57.37; H, 4.21; N, 11.15; F, 11.34. Nađeno: C, 57.10; H, 3.97; N, 10.97; F, 11.14.
5.42. 2-(3,4-DIHLOR-FENIL)-N-13-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-ACETAMID
[0265]
[0266] U mešani rastvor (3,4-dihlor-fenil)-sirćetne kiseline (0.30 g, 1.5 mmol) u DMF-u (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C, dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.26 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.50 g, 1.5 mmol) i smesa je mešana 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 2-(3,4-dihlor-fenil)-N-[3-(2,6-diokso-pipeerdin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-acetamid kao žuta čvrsta supstanca (540 mg, prinos 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.41 min (98.4%); tt, 262-264 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.89 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.57 (s, 2H, ArCH2), 4.69-4.85 (m, 2H, CH2NH), 5.24 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.26-7.73 (m, 6H, Ar), 8.42 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.73, 23.28, 30.60, 40.98, 41.76, 56.49, 117.70, 124.84, 125.65, 129.06, 129.55, 130.27, 130.63, 131.11, 133.82, 137.43, 140.52, 148.46, 154.81, 160.90, 169.42, 169.49, 172.59, LCMS MH = 487, 489; Anal Izrač za C23H20N4O4Cl2: C, 56.69; H, 4.14; N, 11.50; Cl, 14.55. Nađeno: C, 56.50; H, 3.95; N, 11.25; Cl, 14.29.
5.43. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4-FLUORO-FENIL)-ACETAMID
[0267]
[0268] U mešani rastvor (4-fluoro-fenil)-acetic acid (0.23 g, 1.5 mmol) u DMF-u (8. mL) u uljanom kupatilu na 40.°C, dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.26 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.49 g, 1.5 mmol) i smesa je mešana 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-2-(4-fluoro-fenil)-acetamid kao bela čvrsta supstanca (480 mg, prinos 76%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.83 min (99.2%); tt: raspada se na 290 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.12-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.53 (s, 2H, ArCH2), 4.68-4.83 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.09-7.72 (m, 7H, Ar), 8.36 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.58, 41.36, 41.70, 56.48, 114.89 (d, JC-F = 21 Hz), 117.69, 124.72, 125.58, 130.86 (d, JC-F = 7 Hz), 132.45 (d, JC-F= 3 Hz), 133.82, 140.68, 148.44, 154.80, 160.91, 161.00 (d, JC-F= 242 Hz), 169.50, 170.15, 172.59, LCMS MH = 437; Anal Izrač za C23H21N4O4F: C, 63.30; H, 4.85; N, 12.84; F, 4.35. Nađeno: C, 63.25; H, 4.66; N, 12.73; F, 4.21.
5.44. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(3-FLUORO-4-METIL-FENIL)-ACETAMID
[0269]
[0270] U mešani rastvor (3-fluoro-4-metil-fenil)-sirćetne kiseline (0.25 g, 1.5 mmol) in DMF (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C, dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.27 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu, dodat je 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.50 g, 1.5 mmol) i smesa je mešana 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-Diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-ilmetil]-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-acetamid kao žutu čvrstu supstancu (500 mg, prinos 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5 µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.10 min (99.3%); tt, 264-266 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.15-2.20 (m, 4H, CHH i CH3Ar), 2.57-2.91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.51 (s, 2H, ArCH2), 4.73-4.78 (m, 2H, CH2NH), 5.23 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.99-7.72 (m, 6H, Ar), 8.34 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.01 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 13.76 (d, JC.F= 3 Hz), 20.73, 23.27, 30.59, 41.60, 41.72, 56.48, 115.43 (d, JC-F= 22 Hz), 117.69, 121.98 (d, JC-F = 17 Hz), 124.82 (d, JC-F = 7 Hz), 124.83, 125.59,131.23 (d, JC-F = 5 Hz), 133.80, 136.12 (d, JC-F = 8 Hz), 140.64, 148.44, 154.80, 160.38 (d, JC-F = 242 Hz), 160.91, 169.49, 169.90, 172.58. LCMS MH = 451; Anal Izrač za C24H23N4O4F: C, 63.99; H, 5.15; N, 12.44; F, 4.22. Nađeno: C, 63.61; H, 5.19; N, 12.33; F, 4.20.
5.45. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-2-(4-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-ACETAMID
[0271]
[0272] U mešani rastvor (4-trifluorometil-fenil)-sirćetne kiseline (0.26 g, 1.3 mmol) u DMF-u (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.22 g, 1.4 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.42 g, 1.3 mmol) i smesa je mešana 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-ilmetil]-2-(4-trifluorometil-fenil)-acetamid kao beličasta čvrsta supstanca (450 mg, prinos 74%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 u 5 min, kept 5 min, 6.36 min (99.1%); tt: 199-201 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.14-2.19 (m, 1H, CHH), 2.57-2.87 (m, 6H, CHCH2, CH3), 3.66 (s, 2H, ArCH2), 4.75-4.86 (m, 2H, CH2NH), 5.24 (dd, 3 = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.27-7.72 (m, 7H, Ar), 8.48 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 11.02 (s, 1 H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.74, 23.28, 30.58, 41.75,41.93, 56.48, 117.69, 124.72, 125.01 (d, JC-F=4Hz), 125.01 (d, JC-F= 10 Hz), 125.61, 129.91, 133.82, 140.58, 141.19, 148.45, 154.81, 160.90, 169.50, 169.54, 172.59. LCMS MH = 487; Anal Izrač za C24H24N4O4F3: C, 57.76; H, 4.52; N, 11.23; F, 11.42. Nađeno: C, 57.38; H, 4.49; N, 11.07; F, 11.64.
5.46. 1-(4-HLOR-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-UREA
[0273]
[0274] U mešanu suspenziju 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.44 g, 1.3 mmol) i trietilamina (0.25 mL, 1.8 mmol) u THF –u (8 mL) na 5∼10°C, dodat je 4-hlorofenil izocijanat (0.21 mL, 1.7 mmol) i smesa je mešana deset minuta. Zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesi je dodat metanol (∼1 mL) i solvent je uparen. Ostatakje prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 1-(4-hlor-fenil)-3-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-urea kao žutu čvrstu supstancu (390 mg, prinos 66%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.34 min (98.7%); tt, 255-257°C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH2,CH3), 4.72 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.65 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 7.21-7.78 (m, 7H, Ar), 8.92 (s, 1H, NH), 11.04 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.70, 23.31, 30.62, 42.30, 56.51, 117.81, 119.02, 124.42, 125.77, 126.21, 128.42, 133.99, 139.47, 141.32, 148.50, 154.76, 154.88, 161.02, 169.49, 172.65. LCMS MH = 454, 456; Anal Izrač za C22H20N5O4Cl: C, 58.22; H, 4.44; N, 15.43; Cl.7.81. Nađeno: C, 58.11; H, 4.24; N, 15.16; Cl, 7.80.
5.47. 1-(3-HLOR-4-METIL-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-UREA
[0276] U mešanu suspenziju 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.51 g, 1.5 mmol) i trietilamina (0.30 mL, 2.1 mmol) u THF –u (15 mL) na 5∼10°C, dodat je 3-hlor-4-metil fenil izocijanat (0.27 mL, 1.9 mmol). Zatim je smesa mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesi je dodat metanol (∼1 mL) i solvent je uparen. Ostatakje prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 1-(3-hlor-4-metilfenil)-3-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-urea kao beličasta čvrsta supstanca (520 mg, prinos 73%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.58 min (99.1%); tt, 250-252 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 4H, CHH, ArCH3), 2.59-2.93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.71 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.64 (t, J = 6 Hz, 1H, CH2NH), 7.06-7.78 (m, 6H, Ar), 8.88 (s, 1H, NH), 11.04 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 18.69, 20.70, 23.31, 30.62, 42.31, 56.52, 116.24, 117.46, 117.81, 125.78, 126.28, 127.24, 130.98, 132.96, 133.99, 139.66, 144 .30, 148.49, 54.76, 54.88, 161.02, 169.49, 72.65. LCMS MH = 468, 470; Anal Izrač za C23H22N5O4Cl 0.2 H2O: C, 58.59; H, 4.79; N, 14.85; Cl, 7.52. Nađeno: C, 58.42; H, 4.55; N, 14.57; Cl, 7.83.
5.48. 1-(3,4-DIMETIL-FENIL)-3-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-UREA
[0277]
[0278] U mešanu suspenziju 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.53 g, 1.6 mmol) i trietilamina (0.31 mL, 2.2 mmol) u THF-u (1 mL) na 5∼10 °C, dodat je 3,4-dimetilfenil izocijanate(0.29 mL, 2.1 mmol). Zatij je smesa mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smesi ej dodat metanol (∼1 mL) i solvent je uparen. Ostatakje prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 1-(3,4-dimetil-fenil)-3-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidrohinazolin-5-ilmetil]-urea kao beličasta čvrsta supstanca (520 mg, prinos 73%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.14 min (96.6%); tt, 241-243°C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.11-2.21 (m, 7H, CHH, 2ArCH3), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.71 (d, J = 5 Hz, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 6.56 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 6.92-7.78 (m, 6H, Ar), 8.58 (s, 1H, NH), 11.05 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 18.58, 19.59, 20.70, 23.24,30.62, 42.26, 56.52,115.18,117.76,118.99,125.54,126.28,128.50,129.46,134.01, 136.03, 138.15, 141.69, 148.27, 154.87, 155.11, 160.94, 169.47, 172.65. LCMS MH = 448; Anal Izrač za C24H25N5O4 2.0 H2O; C, 59.62; H, 6.05; N, 14.48. Nađeno: C, 59.36; H, 5.95; N, 14.24.
5.49. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETHYHL]-4-METIL-BENZAMIDA
[0279]
[0280] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.47 g, 1.4 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), dodat je p-toluoil hlorid (0.37 mL, 2.8 mmol) i trietilamin (0.79 mL, 5.6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion kao bela čvrsta supstanca (360 mg, prinos 61%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, održava se 5 min, 5.97 min (97.3%); tt: 283-285 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.58-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.90-5.07 (m, 2H, CH2NH), 5.25 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.29-7.84 (m, 7H, Ar), 8.85 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 20.93, 23.29, 30-60, 42.07, 56.53, 117.65, 120.97, 124.02, 125.40, 127.21, 128.89, 131.43, 133.92, 141.11, 141.17, 148.50, 154.80, 161.11, 166.14, 169.54, 172.62. LCMS MH = 419; Anal Izrač za C23H22N4O4 0.4 H2O: C, 64.90; H, 5.40; N, 13.16. Nađeno: C, 64.96; H, 5.37; N, 13.15.
5.50. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-3-METIL-BENZAMID
[0281]
[0282] U mešani rastvor m-toluilske kiseline (0.24 g, 1.8 mmol) u DMF-u (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C, dodat je 1.1' karbonildiimidazol (0.31 g, 1.9 mmol) i smesa je mešana jedan sat. U smesu je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.59 g, 1.8 mmol) i smesa je mešana 45 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-3-metil-benzamid kao svetlo zelena čvrsta supstanca (560 mg, prinos 76% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, grad. do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.00 min (99.2%); tt, 263-265 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.21 (m, 1H, CHH), 2.38 (s, 3H, CH3Ar), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.33-7.76 (m, 7H, Ar), 8.89 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.83, 20.92, 23.29, 30.60, 42.12, 56.52, 117.65, 123.98, 124.32, 125.40, 127.76, 128.26, 131.85, 133.93, 134.23, 137.65, 141.04, 148.50, 154.80, 161.11, 166.39, 169.53, 172.61. LCMS MH = 419; Anal Izrač za C23H22N4O4+ 0.6 H2O: C, 64.36; H, 5.45; N, 13.05. Nađeno: C, 64.36; H, 5.24; N, 13.22.
5.51. 4-HLOR-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-BENZAMID
[0284] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.48 g, 1.4 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 4-hlor-benzoil hlorid (0.27 mL, 2.2 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.62 mL, 3.6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 4-hlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-benzamid kao bela čvrsta supstanca (390 mg, prinos 62%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.18 min (98.0%); TT, 276-278 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.58-2.93 (m, 6H, CHCH2,CH3), 4.97-5.08 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11Hz, 1H, CH), 7.33-7.96 (m, 7H, Ar), 9.01 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.21, 56.54, 117.66, 124.16, 125.52, 128.45, 129.17, 132.95, 133.95, 136.13, 140.69, 148.52, 154.84, 161.10, 165.23, 169.54, 172.63. LCMS MH = 439, 441; Anal Izrač za C22H19N4O4Cl 0.1 H2O: C, 59.96; H, 4.39; N, 12.71; Cl, 8.05. Nađeno: C, 59.80; H, 4.13; N, 12.61; Cl, 8.30.
5.52. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-3-FLUORO-BENZAMID
[0285]
[0286] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.47 g, 1.4 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 3-fluoro-benzoil hlorid (0.25 mL, 2.1 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.61 mL, 3.5 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-3-fluoro-benzamid kao bela čvrsta supstanca (230 mg, prinos 40% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.80 min (98.8%); tt, 240-242 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.24 (m, 1H, CHH), 2.59-2.93 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.93-5.10 (m, 2H, CH2NH), 5.28 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-7.80(m, 7H, Ar), 9.08 (t, 1H, J = 6 Hz, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.07, 30.58, 42.16, 56.58, 113.94, 114.24, 117.52, 118.09, 118.36, 123.38, 123.41, 124.16, 124.99, 130.52, 130.62, 134.12, 136.52, !36.61, 140.79, 147.84, 155.29, 160.39, 160.90, 163.62, 164.99, 165.02, 169.45, 172.60. LCMS MH = 423; Anal Izrač za C22H19N4OF 0.4 H2O: C, 61.51; H, 4.65; N, 13.04; F, 4.42. Nađeno: C, 61.32; H, 4.44; N, 12.97; F, 4.27.
5.53. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-4-TRIFLUOROMETIL-BENZAMID
[0287]
[0288] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.45 g, 1.3 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 4-trifluorometil-benzoil hlorid (0.30 mL, 2.0 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.58 mL, 3.3 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi, preko noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-4-trifluorometilbenzamid kao bela čvrsta supstanca (420 mg, prinos 67%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 u 5 min, održava se 5 min, 6.46 min (97.2%); tt: 253-255 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.24 (m, 1H, CHH), 2.59-2.94 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.94-5.11 (m, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-8.13 (m, 7H, Ar), 9.16 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.06 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.28, 30.60, 42.31, 56.56, 117.68, 124.28, 125.39, 125.44, 125.57, 125.74, 128.16, 130.99, 131.41, 133.98, 137.96, 140-45, 148.50, 154.89, 161.10, 165.12, 169.54, 172.63. LCMS MH = 473; Anal Izrač za C23H19N4O4F3+ 0.5 H2O: C, 57.38; H, 4.19; N, 11.64; F, 11.84. Nađeno: C, 57.01; H, 4.05; N, 11.53; F, 11.56.
5.54. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMIETIL]-4-TRIFLUOROMETOKSI-BENZAMID
[0289]
[0290] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.49 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 4-trifluorometoksi-benzoil hlorid (0.34 mL, 2.2 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.63 mL, 3.6 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi, 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-4-trifluorometoksibenzamid kao bela čvrsta supstanca (370 mg, prinos 54%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.54 min (98.6%); tt, 258-260°C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.18-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.92 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.98-5.09 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, I H, CH), 7.34-8.07 (m, 7H, Ar), 9.05 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.22, 56.54, 117.66, 120.70, 124.15, 125.52, 129.59, 133.30, 133.96, 140.65, 148.51, 150.33, 154.84, 161.10, 165.05, 169.54, 172.63. LCMS MH = 489; Anal Izrač za C23H19N4O5F3: C, 56.56; H, 3.92; N, 11.47; F, 11.67. Nađeno: C, 56.32; H, 3.60; N, 11.23; F, 11.56.
5.55. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-BENZAMID
[0291]
[0292] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.59 g, 1.8 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su benzoil hlorid (0.31 mL, 2.7 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.77 mL, 4.4 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-benzamid kao bela čvrsta supstanca (260 mg, prinos 36% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min.240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 5.70 min (99.6%); tt, 247-249°C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.59-2.90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.92-5.09 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, CH), 7.47-7.94 (m, 8H, Ar), 8.93 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.29, 30.60, 42.12, 56.53, 117.65, 124.01, 125.43, 127.20,128.37, 131.30, 133.95, 134.21, 140.99, 148.50, 154.81, 161.11, 166.26, 169.54, 172.62. LCMS MH = 405; Anal Izrač za C22H20N4O4+ 0.5 H2O: C, 63.91; H, 5.12; N, 13.55. Nađeno: C, 63.78; H, 4.82; N, 13.45.
5.56. 3,4-DIHLOR-N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-BENZAMID
[0294] U mešanu smesu 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.46 g, 1.4 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 3,4-dihlor-benzoil hlorid (0.34 g, 1.6 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.54 mL, 3.3 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija 3,4-dihlor-N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-benzamid kao bela čvrsta supstanca (450 mg, prinos 70%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10190 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.60 min (99.6%); tt, 271-273 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.22 (m, 1H, CHH), 2.58-2.90 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.97-5.09 (m, 2H, CH2NH), 5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.34-8.17 (m, 6H, Ar), 9.14 (t, J = 5 Hz, 1 H, CH2NH), 11.04 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.80, 23.29, 30.60, 42.30, 56.52, 17.66, 124.17, 125.56, 127.58, 129.28, 130.76, 131.31, 133.97, 134.11, 134.56, 140.39, 148.50, 154.86, 161.06, 164.10, 169.53, 172.62. LCMS MH =473, 475; Anal Izrač za C22H18N4O4Cl2 0.1 CH2Cl2: C, 55.09; H, 3.81; N, 11.63; Cl, 16.19. Nađeno: C, 54.88; H, 3.60; N, 11.46; Cl, 16.38.
5.57. N-[3-(2.6-DIOKSO-PEPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETIL]-3-TRIFLUOROMETIL-BENZAMID
[0295]
[0296] U mešani rastvor 3-trifluorometil-benzojeve kiseline (0.28 g, 1.5 mmol) u DMF –u (8 mL) u uljanom kupatilu na 40 °C dodat je.1.1' karbonildiimidazol (0.27 g, 1.6 mmol) i smesa je mešana jedan sat Zatim je dodat 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorid (0.50 g, 1.5 mmol) i mešan 15 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3-(2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-3-trifluorometil-benzamid kao beličasta čvrsta supstanca (440 mg, prinos 62% ); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3PO4, grad. do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.37 min (98.3%); tt: 233-235 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.23 (m, 1H, CHH), 2.58-2.91 (m, 6H, CHCH2, CH3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH2NH), 5.27 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH), 7.36-8.27 (m, 7H, Ar), 9.23 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.79, 23.29, 30.60, 42.29, 56.52, 117.68, 123.85 (q, JC-F = 3 Hz), 123.98 (d, JC-F3 = 273 Hz), 124.15, 125.53, 127.90 (d, JC-F = 3 Hz), 129.19 (d, JC-F = 32 Hz), 129.72, 131.37, 133.97, 135.05, 140.50, 148.50, 154.86, 161.07, 164.85, 169.54, 172.62. LCMS MH = 473; Anal Izrač za C23H19N4O4F3: C, 58.48; H, 4.05; N, 11.86; F, 12.06. Nađeno: C, 58.19; H, 3.84; N, 11.86; F, 12.00.
5.58. N-[3-(2,6-DIOKSO-PIPERIDIN-3-IL)-2-METIL-4-OKSO-3,4-DIHIDRO-HINAZOLIN-5-ILMETILI-4-TRIFLUOROMETILSULFANIL-BENZAMID
[0297]
[0298] U mešanu suspenziju 3-(5-aminometil-2-metil-4-okso-4H-hinazolin-3-il)-piperidin -2,6-dion hidrohlorida (0.49 g, 1.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL), dodati su 4-trifluorometilthiobenzoil hlorid (0.37 mL, 2.2 mmol) i N, N-diizopropil etilamin (0.60 mL, 3.7 mmol). Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen brzom (flash) hromatografijom na koloni (Silika gel, metanol/metilen hlorid 4%/96%) pri čemu se dobija N-[3g 2,6-diokso-piperidin-3-il)-2-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-5-ilmetil]-4-trifluorometilsulfanil-benzamid kao beličasta čvrsta supstanca (520 mg, prinos 70%); HPLC, Waters Symmetry C18, 5µm, 3.9 x 150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% H3PO4, gradijent do 95/5 tokom 5 min, rampa u trajanju od 5 min, 6.70 min (98.3%); tt: 236-238 °C;<1>H NMR (DMSO-d6) δ 2.17-2.21 (m, 1 H, CHH), 2.59-2.88 (m, 6H, CHCH2. CH3), 4.95-5.12 (m, 2H, CH2NH).5.26 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H, CH, 7.36-8.05 (m, 7H, Ar), 9.12 (t, J = 5 Hz, 1H, CH2NH), 11.05 (s, 1H, NH);<13>C NMR (DMSO-d6) δ 20.82, 23.28, 30.60, 42.28, 56.55, 117.66, 124.19, 125.56, 126.28 (d, JC-F = 1 Hz), 128.66, 129.48 (q, JC-F = 308 Hz), 133.97, 135.91, 136.81, 140.50, 148.52, 154.85, 161.10, 165.28, 169.54, 172.63. LCMS MH = 505; Anal Izrač za C23H19N4O4SF3+ 1.7 H2O: C, 51.63; H, 4.22; N, 10.47; S, 5.99; F, 10.65. Nađeno: C, 51.34; H, 3.97; N, 10.33; S, 6.25; F, 10.68.
5.59. PROBE
5.59.1. Proba inhibicije TNFα u PMBC
[0299] Monojedarne ćelije periferne krvi (PBMC) od normalnih donora su dobijene centrifugacijom u gradijentu gustine Ficoll Hypaque (Farmacia, Piscataway, NJ, USA). Ćelije su gajene na RPMI 1640 (Life Technologies, Grand Island, NY, USA) kojem je dodato: 10% AB+humani serum (Gemini Bio-products, Woodland, CA, USA), 2 mM L-glutamin, 100 U/ml penicillina i 100 µg/ml streptomicina (Life Technologies).
[0300] PBMC (2 x 10<-5>cells) su nanete na Costar ploče za gajenje tkiva sa 96-ležišta sa ravnim dnom (Coming, NY, USA) u triplikatu. Ćelij esu stimulisan sa LPS (od Salmonella abortus equi, Sigma cat.no. L-1887, St.Louis, MO, USA) u krajnjoj koncentraciji do 1 ng/ml u odsustvu ili u prisustvu jedinjenja. Ovde opisana jedinjenja su rastvorena u DMSO (Sigma) i dalja razblaženja su izvršena u medijumu za gajenje neposredno pre upotrebe. Krajnja koncentracija DMSO u svim probama može da bude oko 0.25%. Jedinjenja su dodata u ćelije 1h pre stimulacije LPS. Ćelije su zatim inkubirane 18-20 hs na 37°C u 5 % CO2 i zatim su sakupljeni supernatanti, razblaženi medijumom za gajenje i analizirane na nivo TNFα pomoću ELISA (Endogen, Boston, MA, USA). IC50s su izračunate primenom nelinearne regresije, sigmoidalne doze-odgovor, ogranučavajući se na 100% i 0%, dozvoljavajući varijabilne nagibe (GraphPad Prism v3.02).
5.59.2. IL-2 i MIP-3α proizdvonja od strane T ćelija
[0301] Iz PBMC su odstranjeni adherentni monociti dodavanjem 1 x 10<8>PBMC u 10 ml kompletnog medijuma (RPMI 1640 u koji je dodat 10% fetalni goveđi serum inaktiviran toplotom, 2 mM L-glutamin, 100 U/ml penicilin i 100 µg/ml streptomicina) po sudu za gejenje tkiva (10 cm) na 37°C, u 5 % CO2 inkubatoru tokom 30-60 minuta. Sud je ispran medijuma za uklanjanje svih neadherentnih PBMC. T ćelije su prečišćene negativnom selekcijom primenom sledeće smeše antitela (Pharmingen) i Dynabead (Dynal) za svakih 1 x 10<8>neadherentnih PBMC: 0.3 ml Sheep anti-,mišijih IgG beads ( kuglica), 15 µl anti-CD16, 15 µl anti-CD33, 15 µl anti-CD56, 0.23 ml anti-CD19 kuglica, 0.23 ml anti-HLA clase II kuglica i 56 µl anti-CD14 kuglica. Ćelija i smeša beads/antitelo je rotirana tokom 30-60 minuta na 4°C. Prečišćene T ćelije su uklonjene sa kuglica pomoću Dynal magneta. Tipičan prinos iznosi oko 50% T ćelija , 87-95% CD3<+>protočnom citometrijom.
[0302] Ploče za gajenje tkiva sa 96-ležišta sa ravnim dnom su obložene sa anti-CD3 antitelom OKT3 na 5 µg/ml u PBS-u, 100 µl po ležištu, inkubirane na 37°C, 3-6 h, zatim isprane četiri puta kompletnim madijumom 100 µl/ležištu, neposredno pre nego što su dodate T ćelije. Jedinjenja su razblažena do 20 puta na ploči sa 96-ležišta sa okruglim dnom. Finalne koncentracije iznose oko 10 µM do oko 0.00064 µM. Osnovni rastvor 10 mM jedinjenja je razblaže u odnosu 1:50 u potpunosti za prvo 20x razblaženje 200 µM u 2 % DMSO i serijski razblažen u odnosu 1:5 u 2 % DMSO. Jedinjenje je dodato kao 10 µl po 200 µl kulture, pri čemu se dobija krajnja koncentracija DMSO od 0.1 %. Kulture su inkubirane na 37°C, 5 % CO2tokom 2-3 dana i supernatanti su analizirani na IL-2 i MIP-3α pomoću ELISA (R&D Systems). Nivoi IL-2 i MIP-3α su normalizovani do količine dobijene u prisustvu količine ovde opisanog jedinjenja i EC50s –je izračunat primenom ne-linearne regresije, sigmoidalni oblik doza-odgovor, ogranučavajući se na gonjih 100 % i donjih 0 %, ostavljajući varijabilni nagib (GraphPad Prism v3.02).
5.59.3. Test ćelijske proliferacije
[0303] Ćelijske linije Namalwa, MUTZ-5, i UT-7 su dobijene od Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Germany). Ćelijska linija KG-1 je dobijena od American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA). Ćelijska proliferacija naznačena inkorporacijom<3>H-timidina je merena u svim ćelijskim linijama kao što sledi.
[0304] Ćelije su nanete na ploče 96-ležišta sa 6000 ćelija po ležišta u medijumu. Ćelije su prethodno tretirane jedinjenjima u konc. od oko 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 i 0 µM u krajnjoj konc. od oko 0.25 % DMSO u triplikatu na 37°C u inkubatoru za vlaženje 5 % CO2 u toku 72 hs. Zatim je u svako ležište dodat po jedan mikrokiri<3>H-timidina (Amersham) i ćelije su inkubirane ponovo na 37°C u inkubatoru na 5 % CO2 tokom 6 h. Ćelije su sakupljene na UniFiIter GF/C filter pločama (Perkin Elmer) pomoću uređaja cell harvester (Tomtec) i ploče su ostavljene da se suše preko noći. Dodat je Microscint 20 (Packard) (25 µl/ležištu) i ploče su analizirana pomoću TopCount NXT (Packard). Svako ležište je analizirano jedan minut. Procenat inhibicije ćelijske proliferacije je izračunato usrednjavanjem svih triplikata i normalizovanjem na DMSO kontrolu (0 % inhibicije). Svako jedinjenje je testirano u svakoj ćelijskoj liniji u tri odvojena eksperimenta. Krajnje vrednosti za IC50s su izračunate primenom ne-linearne regresije, sigmoidalne doze-odgovor, ograničavajući gonji nivo na 100 % i donji na 0 %, dozvoljavajući varijablni nagib, (GraphPad Prism v3.02).
5.59.4. Imunoprecipitacija i Imunoblot
[0305] Namalwa ćelije su tretirane sa DMSO ili količinom ovde datog jedinjenja tokom 1h, Zatim su stimulisane sa 10 U/ml Epo –a (R&D Systems) tokom 30 minuta. Ćelijski lizati su pripremljeni i bilo imunoprecipitirani sa Epo receptorom Ab ili odmah razdvojeni na SDS-PAGE. Immunoblotovi su testirani sa Akt, fosfo -Akt (Ser473 ili Thr308), fosfo-Gab 1 (Y627), Gab1, IRS2, aktin i IRF-1 Abs i analizirani na Storm 860 Imager pomoću ImageQuant software (Molecular Dynamics).
5.59.5. Analiza ciklusa
[0306] Ćelije su tretirane sa DMSO ili količinom ovde datog jedinjenja, preko noći. Bojenje ćelijskog ciklusa propidijum jodidom je izvedeno pomoću CycleTEST PLUS (Becton Dickinson) prema protokolu proizvođača. Posle bojenja, ćelije su analizirane na FACSCalibur protočnom citometru uz primenu softvera ModFit LT (Becton Dickinson).
5.59.6. Analiza apoptoze
[0307] Ćelije su tratirane sa DMSO ili ovde opisanim jedinjenjem u različitim vremenskim tačkama, atim isprane puferom za ispiranje annexin-V (BD Biosciences). Ćelije su inkubirane sa vezujućim proteinom annexin-V binding i propidijum jodidom (BD Biosciences) , 10 minuta. Uzorci su analizirani protočnom citometrijom.
5.59.7. Luciferaza test
[0308] Namalwa ćelije su transfektovane sa 4 µg AP1-luciferaze (Stratagene) na 1 x 10<6>ćelija i 3 µl Lipofectamine 2000 (Invitrogen) reagensom prema instrukcijama proizvođača. Šest sati posttransfekcije, ćelije su tretirane sa DMSO ili ovde opisanoim jedinjenjem. Aktivnost Luciferaze je anlaizirana korišćenjem pufer za lizu luciferazom i supstratom (Promega) i merene pomoću luminometra (Turner Designs).
[0309] Citati ili identifikacija bilo koje od referenci u ovoj prijavi nije priznanje da je ova referenca dostupna kao stanje tehnike za ovaj pronalazak. Ceo obim pronalaska će se bolje razumeti zahtevima koji slede.

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi: 1. Jedinjenje formule (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku za tretman, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre i bešike, gde: R<4>je: vodonik; halo; -(CH2)nOH; (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo; R<5>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; R<6>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i n je 0, 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, naznačeno time što je R<4>metil ili metoksi; ili gde je R<4>F ili Cl; ili gde je R<4>-CF3.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
  4. 4. Jedinjenje formule (III):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku za tretman, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre i bešike, gde: R<d>je : vodonik; (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; -C(O)-(C1-C8)alkil, gde je alkil po izboru supstituisan jednim ili više halo; -C(O)-(CH2)n-(C3-C10-cikloalkil); -C(O)-(CH2)n-NR<e>R<f>, gde su R<e>i R<f>svaki nezavisno: vodonik; (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili -C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)alkil. R<7>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; R<8>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i n je 0, 1 ili 2.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer, naznačeno time, što je R<7>metil ili gde je R<d>-C(O)-(C1-C6)alkil; ili gde je R<d>-C(O)-CH2-O-(C1-C6)alkil.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je to:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što je to:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
  8. 8. Jedinjenje formule (IV):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer za upotrebu u postupku za tretman, upravljanje ili prevenciju kancera kože, pluća, jajnika, prostate, debelog creva, rektuma, mozga, glave i vrata, grla, pankreasa, kostiju, jetre i bešike, gde: R<g>je: -(CH2)n-(6 do 10 člani aril); -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani aril) ili -C(O)-(CH2)n-(6 do 10 člani heteroaril), gde su aril ili heteroaril po izboru supstituisani jednim ili više: halo; -SCF3; (C1-C6)alkil, sâm po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sâm po izboru supstituisan jednim ili više halo; -C(O)-(CH2)n-NHR<h>, gde je R<h>: 6 do 10 člani aril, po izboru supstituisan jednim ili više: halo; (C1-C6)alkil, sâm po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili (C1-C6)alkoksi, sâm po izboru supstituisan jednim ili više halo; ili -C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6 do 10 člani aril); R<9>je: vodonik; -(CH2)nOH; fenil; -O-(C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jendim ili više halo; R<10>je: vodonik; ili (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više halo; i n je 0, 1 ili 2.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time, što je R<9>metil ili gde je R<g>-C(O)-fenil, -C(O)-CH2-fenil ili -C(O)-NH-fenil; po izboru gde je fenil supstituisan jednim ili više metila, -CF3 ili halogena.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 8, naznačeno time, što je to:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili stereoizomer.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačeno time što je kancer kože melanoma.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, naznačeno time što je kancer rektalni adenokarcinom, neresektabilni kolorektalni karcinom, metastatični hepatocelularni karcinom, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, neresektabilni hepatocelularni karcinom, papilarni tireoidni karcinom, folikularni tiroidni karcinom ili medularni tiroidni karcinom.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time što je melanoma metastatička melanoma.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 10, naznačeno time što je kancer Kapošijev sarkom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, sarkom vizoko rizične resekcije mekog tkiva ili leiomio sarkom.
RS20170707A 2006-09-26 2007-09-25 5-supstituisani derivati hinazolinona kao antitumorski agensi RS56279B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84747106P 2006-09-26 2006-09-26
EP11174056.9A EP2420498B1 (en) 2006-09-26 2007-09-25 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56279B1 true RS56279B1 (sr) 2017-12-29

Family

ID=39230813

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170707A RS56279B1 (sr) 2006-09-26 2007-09-25 5-supstituisani derivati hinazolinona kao antitumorski agensi
RS20120259A RS52349B (sr) 2006-09-26 2007-09-25 5-supstituisani derivati hinazolinona kao antitumorski agensi
RS20160160A RS54607B1 (sr) 2006-09-26 2007-09-25 Derivati 5-supstituisanog hinazolinona kao anti-kancer agensi

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20120259A RS52349B (sr) 2006-09-26 2007-09-25 5-supstituisani derivati hinazolinona kao antitumorski agensi
RS20160160A RS54607B1 (sr) 2006-09-26 2007-09-25 Derivati 5-supstituisanog hinazolinona kao anti-kancer agensi

Country Status (33)

Country Link
US (4) US7635700B2 (sr)
EP (5) EP2428513B1 (sr)
JP (4) JP5388854B2 (sr)
KR (1) KR101414786B1 (sr)
CN (6) CN101535291A (sr)
AR (2) AR063015A1 (sr)
AT (1) ATE555104T1 (sr)
CA (1) CA2663731C (sr)
CL (1) CL2007002752A1 (sr)
CO (1) CO6160323A2 (sr)
CR (1) CR10712A (sr)
CY (3) CY1112860T1 (sr)
DK (4) DK2428513T3 (sr)
ES (4) ES2634915T3 (sr)
HR (4) HRP20120447T1 (sr)
HU (3) HUE026827T2 (sr)
IL (3) IL197716A (sr)
LT (2) LT2420498T (sr)
ME (4) ME02829B (sr)
MX (1) MX2009003038A (sr)
MY (1) MY150699A (sr)
NI (1) NI200900040A (sr)
NZ (1) NZ575830A (sr)
PE (1) PE20080970A1 (sr)
PL (4) PL2428513T3 (sr)
PT (3) PT2420498T (sr)
RS (3) RS56279B1 (sr)
RU (3) RU2463298C2 (sr)
SI (4) SI2420498T1 (sr)
TW (2) TWI522351B (sr)
UA (1) UA94964C2 (sr)
WO (1) WO2008039489A2 (sr)
ZA (1) ZA200901950B (sr)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8877780B2 (en) * 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
DK2428513T3 (en) * 2006-09-26 2017-08-21 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
US8354417B2 (en) * 2007-09-26 2013-01-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
AU2008305581C1 (en) * 2007-09-26 2014-12-11 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US7786171B2 (en) 2008-04-04 2010-08-31 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
US8835506B2 (en) 2008-06-05 2014-09-16 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
US20100160368A1 (en) * 2008-08-18 2010-06-24 Gregory Jefferson J Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy
WO2010080345A1 (en) * 2008-12-19 2010-07-15 Graceway Pharmaceuticals, Llc Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis
SG176571A1 (en) * 2009-05-19 2012-01-30 Vivia Biotech Sl Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
EA025993B1 (ru) 2009-07-13 2017-02-28 Медисис Фармасьютикал Корпорейшн Композиции с более низким содержанием имиквимода и короткие режимы дозирования для лечения остроконечных и перианальных бородавок
CN101913846B (zh) * 2010-08-11 2012-05-23 昆明理工大学 一种用煤泥磷石膏冶金废渣合成陶粒的方法
AU2012229300B2 (en) * 2011-03-11 2017-04-20 Celgene Corporation Methods of treating cancer using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
JP5959543B2 (ja) 2011-03-11 2016-08-02 セルジーン コーポレイション ３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態、並びにそれらの医薬組成物及び使用
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2834535A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
ES2814952T3 (es) * 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
MX2015003114A (es) * 2012-09-10 2015-07-06 Celgene Corp Metodos para el tratamiento de cancer de mama localmente avanzado.
CA2935495C (en) * 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP2968334A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
BR112015026297B1 (pt) 2013-04-17 2022-08-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
SMT201700513T1 (it) * 2013-05-01 2018-01-11 Celgene Corp Sintesi di 3-(5-ammino-2-metil-4-ossochinazolin-3(4h)-il) piperidin-2,6-dione
TW201534305A (zh) * 2013-05-03 2015-09-16 Celgene Corp 使用組合療法治療癌症之方法
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
CN103645259B (zh) * 2013-12-12 2015-03-11 深圳海王药业有限公司 一种同时测定泊马度胺及其有关物质的方法
TW201540323A (zh) 2014-01-15 2015-11-01 Celgene Corp ３－（５－胺基－２－甲基－４－側氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－哌啶－２，６－二酮之調配物
BR112016028404A2 (pt) 2014-06-05 2018-07-03 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft compostos bicíclicos como pesticidas
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
KR20170042598A (ko) 2014-08-22 2017-04-19 셀진 코포레이션 항체와 조합된 면역조절 화합물을 이용하여 다발성 골수종을 치료하는 방법
TW201642857A (zh) 2015-04-06 2016-12-16 西建公司 以組合療法治療肝細胞癌
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2017035443A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
DK3357513T3 (da) * 2015-09-29 2023-11-27 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
US10159675B2 (en) 2015-12-02 2018-12-25 Celgene Corporation Cycling therapy using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
EP3404024B1 (en) * 2016-01-14 2020-11-18 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Quinazolinone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
US10933059B2 (en) 2016-12-16 2021-03-02 Kangpu Biopharmaceuticals. Ltd. Combination, application thereof and treatment method
AU2017202864B2 (en) 2017-02-13 2020-04-23 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
WO2018165142A1 (en) 2017-03-07 2018-09-13 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
KR102014478B1 (ko) * 2017-05-12 2019-08-26 한국화학연구원 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
EP4717317A2 (en) 2017-06-20 2026-04-01 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
EP3672939A1 (en) 2017-08-21 2020-07-01 Celgene Corporation Processes for preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate
CN118206529A (zh) 2017-09-04 2024-06-18 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN118108706A (zh) 2017-09-04 2024-05-31 C4医药公司 戊二酰亚胺
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
SG11202006246PA (en) 2018-01-17 2020-07-29 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituted alkynylene compounds as anticancer agents
KR20200123155A (ko) 2018-02-21 2020-10-28 셀진 코포레이션 Bcma-결합 항체 및 이의 용도
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
CN119751456A (zh) 2018-04-16 2025-04-04 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
DK3820573T3 (da) 2018-07-10 2023-10-23 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion-derivativer og anvendelse deraf ved behandling af ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-afhængige sygdomme
WO2020097403A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
WO2020181232A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
CN120172958A (zh) 2019-04-12 2025-06-20 C4医药公司 Ikaros和aiolos的三环降解物
AU2020392427B2 (en) 2019-11-27 2024-03-07 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2021105335A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Captor Therapeutics S.A. Piperidine-2, 6-dione derivatives which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2021168314A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Plexium, Inc. Quinazolinone compounds and related compounds
CN115916191A (zh) 2020-06-25 2023-04-04 新基公司 用组合疗法治疗癌症的方法
EP4185380A4 (en) * 2020-07-24 2024-08-21 Inipharm, Inc. Quinazolinone hsd17b13 inhibitors and uses thereof
KR20230048373A (ko) 2020-08-03 2023-04-11 캡터 테라퓨틱스 에스.에이. 저분자량 단백질 분해제 및 이의 응용
US20230303539A1 (en) * 2020-08-14 2023-09-28 Shanghaitech University Immunoregulatory compound and antitumor application thereof
CN116670118B (zh) 2020-11-13 2026-02-06 伊尼制药公司 二氯苯酚hsd17b13抑制剂及其用途
WO2022146151A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Captor Therapeutics S.A. Novel compounds which bind to cereblon, and methods of use thereof
WO2022255890A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
WO2022255889A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Captor Therapeutics S.A. Compounds which bind to cereblon, and use thereof
EP4480948A4 (en) * 2022-02-14 2025-06-11 Gluetacs Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd. Compound based on a quinazoline-substituted glutarimide skeleton and use thereof
JP2025523393A (ja) 2022-06-06 2025-07-23 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド 二環式置換グルタルイミドセレブロンバインダー
WO2024167423A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Captor Therapeutics S.A. Gspt1 degrader compounds
CN116789530B (zh) * 2023-05-16 2025-12-19 杭州师范大学 一种紫苏醇酚类衍生物及其制备方法和应用
US12565492B2 (en) 2024-08-09 2026-03-03 Triana Biomedicines, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) degraders and uses thereof

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1997563A (en) * 1929-05-31 1935-04-09 Karmazin Engineering Company Method of making heat radiators
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
NZ333903A (en) 1996-07-24 2000-02-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1oxoisoindolines and method of reducing TNF-alpha levels in a mammal
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
MXPA03005152A (es) * 2000-12-11 2004-10-14 Tularik Inc Antogonista de cxcr3.
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
CN1511420A (zh) 2001-11-09 2004-07-07 ���µ�����ҵ��ʽ���� 运动图像编码方法和装置
FR2837201A1 (fr) * 2002-03-18 2003-09-19 Servier Lab Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20050024328A1 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Graham Oldfield Control area selection in a computing device with a graphical user interface
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
WO2005046593A2 (en) 2003-11-06 2005-05-26 Celgene Corporation Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of cancers and other diseases.
WO2005049613A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
KR20120039065A (ko) 2003-12-02 2012-04-24 셀진 코포레이션 혈색소병증　및　빈혈의　치료　및　관리를　위한　방법및　조성물
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
BRPI0509019A (pt) 2004-03-22 2007-08-07 Celgene Corp métodos para tratar, prevenir ou controlar um distúrbio ou doença de pele, para tratar, prevenir ou controlar ceratose senil e para tratar ou controlar ceratose, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária individual, e, kit
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US20050239842A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CN101098694A (zh) 2004-11-12 2008-01-02 细胞基因公司 使用免疫调节化合物治疗和控制寄生性疾病的方法和组合物
JP2008520731A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系傷害を治療及び管理するための、免疫調節性化合物を使用した方法及び組成物
GB0506147D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0509573D0 (en) 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20090298856A1 (en) 2005-05-11 2009-12-03 Rebecca Elizabeth Brown 2,3 Substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3H)-ones modulating the function of the vanilliod-1receptor (VR1)
WO2007113557A1 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Astrazeneca Ab Substituted quinazolines with anti-cancer activity
CN101415688A (zh) 2006-04-05 2009-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有b-raf抑制活性的喹唑啉酮衍生物
CN101421253A (zh) 2006-04-18 2009-04-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉-4-酮衍生物、其制备方法及含有它们的药用组合物
DK2428513T3 (en) * 2006-09-26 2017-08-21 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
AU2008305581C1 (en) 2007-09-26 2014-12-11 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
WO2012027065A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of disease
WO2012066330A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Heptares Therapeutics Limited Compounds useful as a2a receptor inhibitors
US20120302605A1 (en) 2010-11-18 2012-11-29 Deuteria Pharmaceuticals, Llc 3-deutero-pomalidomide
JP5959543B2 (ja) 2011-03-11 2016-08-02 セルジーン コーポレイション ３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態、並びにそれらの医薬組成物及び使用
AU2012229300B2 (en) 2011-03-11 2017-04-20 Celgene Corporation Methods of treating cancer using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
CA2834535A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
EP2802877A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of hepatocellular carcinoma
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
ES2814952T3 (es) 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
MX2015003114A (es) 2012-09-10 2015-07-06 Celgene Corp Metodos para el tratamiento de cancer de mama localmente avanzado.
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CN105050624A (zh) 2013-03-14 2015-11-11 细胞基因公司 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法
TW201521725A (zh) 2013-04-17 2015-06-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
BR112015026297B1 (pt) 2013-04-17 2022-08-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
CN105358177B (zh) 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
SMT201700513T1 (it) 2013-05-01 2018-01-11 Celgene Corp Sintesi di 3-(5-ammino-2-metil-4-ossochinazolin-3(4h)-il) piperidin-2,6-dione
TW201534305A (zh) 2013-05-03 2015-09-16 Celgene Corp 使用組合療法治療癌症之方法
IL278381B2 (en) 2013-12-06 2024-08-01 Celgene Corp Methods for determining the effectiveness of a drug for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancer
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TW201540323A (zh) 2014-01-15 2015-11-01 Celgene Corp ３－（５－胺基－２－甲基－４－側氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－哌啶－２，６－二酮之調配物
WO2015107196A1 (en) 2014-01-20 2015-07-23 Institut Curie Use of thalidomide or analogs thereof for preventing neurologic disorders induced by brain irradiation
EP3116872A4 (en) 2014-03-14 2017-08-30 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
AU2015247817C1 (en) 2014-04-14 2022-02-10 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
WO2016007854A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Celgene Corporation Combination therapy for cancer
WO2016014890A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
CA2957225A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
US10092541B2 (en) 2014-08-15 2018-10-09 Celgene Corporation Methods for the treatment of diseases ameliorated by PDE4 inhibition using dosage titration of apremilast
WO2016060702A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 Celgene Corporaton Methods for treating solid tumors and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to immunomodulatory therapies
JP6815318B2 (ja) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
WO2016153948A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Deuterx, Llc Combination therapy using enantiopure, oxy-substituted, deuterium-enriched 5-(benzyl)-5-deutero-thiazolidine-2, 4-diones for treatment of medical disorders
US10450299B2 (en) 2015-03-25 2019-10-22 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Substituted quinazoline derivatives as DNA methyltransferase inhibitors
TW201642857A (zh) 2015-04-06 2016-12-16 西建公司 以組合療法治療肝細胞癌

Also Published As

Publication number Publication date
LT2420498T (lt) 2017-10-25
RU2009115653A (ru) 2010-11-10
EP2428513A1 (en) 2012-03-14
LT2428513T (lt) 2017-10-25
HUE035389T2 (en) 2018-05-02
US20080161328A1 (en) 2008-07-03
US9732064B2 (en) 2017-08-15
CR10712A (es) 2009-05-13
KR101414786B1 (ko) 2014-07-03
RU2017113360A (ru) 2018-10-18
IL197716A0 (en) 2009-12-24
EP2066656A2 (en) 2009-06-10
ME01421B (me) 2013-12-20
HRP20171106T1 (hr) 2017-10-06
US20100093774A1 (en) 2010-04-15
JP6133383B2 (ja) 2017-05-24
SI2420498T1 (sl) 2017-12-29
HUE035308T2 (en) 2018-05-02
ES2633818T3 (es) 2017-09-25
SI2420497T1 (sl) 2016-04-29
EP3239144A1 (en) 2017-11-01
EP2420498B1 (en) 2017-05-31
HUE026827T2 (en) 2016-07-28
RU2017113360A3 (sr) 2018-10-18
AR105340A2 (es) 2017-09-27
NZ575830A (en) 2012-03-30
PL2420498T3 (pl) 2017-10-31
PT2428513T (pt) 2017-08-28
KR20090061061A (ko) 2009-06-15
CN102898416A (zh) 2013-01-30
US8921385B2 (en) 2014-12-30
WO2008039489A2 (en) 2008-04-03
CA2663731A1 (en) 2008-04-03
EP2420497B1 (en) 2015-12-16
CN101535291A (zh) 2009-09-16
JP2016053066A (ja) 2016-04-14
JP2014028850A (ja) 2014-02-13
US20150080419A1 (en) 2015-03-19
ZA200901950B (en) 2010-06-30
TW201335147A (zh) 2013-09-01
AR063015A1 (es) 2008-12-23
PL2428513T3 (pl) 2017-10-31
EP2066656B1 (en) 2012-04-25
DK2428513T3 (en) 2017-08-21
MY150699A (en) 2014-02-28
CY1119176T1 (el) 2018-02-14
CO6160323A2 (es) 2010-05-20
CN105017212A (zh) 2015-11-04
US20170369471A1 (en) 2017-12-28
DK2420497T3 (en) 2016-03-07
HRP20120447T1 (hr) 2012-06-30
UA94964C2 (ru) 2011-06-25
CN104910133A (zh) 2015-09-16
ME02420B (me) 2016-09-20
TWI399372B (zh) 2013-06-21
CN107445940A (zh) 2017-12-08
HK1167397A1 (en) 2012-11-30
ME02890B (me) 2018-04-20
CY1119248T1 (el) 2018-02-14
RU2463298C2 (ru) 2012-10-10
IL197716A (en) 2013-08-29
SI2066656T1 (sl) 2012-06-29
DK2420498T3 (en) 2017-08-14
EP2420497A1 (en) 2012-02-22
NI200900040A (es) 2010-02-01
JP5901599B2 (ja) 2016-04-13
RS54607B1 (sr) 2016-08-31
IL250847A0 (en) 2017-04-30
RU2012127334A (ru) 2014-01-10
ES2385680T3 (es) 2012-07-30
RS52349B (sr) 2012-12-31
EP2420498A1 (en) 2012-02-22
PE20080970A1 (es) 2008-07-19
RU2617989C2 (ru) 2017-05-02
TWI522351B (zh) 2016-02-21
HRP20171093T1 (hr) 2017-10-06
CL2007002752A1 (es) 2008-07-11
IL228017A (en) 2017-03-30
US7635700B2 (en) 2009-12-22
CN104876908A (zh) 2015-09-02
ATE555104T1 (de) 2012-05-15
IL228017A0 (en) 2013-09-30
JP5388854B2 (ja) 2014-01-15
DK2066656T3 (da) 2012-05-21
PL2420497T3 (pl) 2016-06-30
ME02829B (me) 2018-01-20
CA2663731C (en) 2015-05-19
SI2428513T1 (sl) 2017-10-30
ES2564935T3 (es) 2016-03-30
PT2066656E (pt) 2012-06-28
ES2634915T3 (es) 2017-09-29
PL2066656T3 (pl) 2012-09-28
CY1112860T1 (el) 2016-04-13
JP2010504973A (ja) 2010-02-18
JP2017165744A (ja) 2017-09-21
HRP20160266T1 (hr) 2016-04-08
EP2428513B1 (en) 2017-05-31
PT2420498T (pt) 2017-08-01
TW200823192A (en) 2008-06-01
WO2008039489A3 (en) 2008-08-28
MX2009003038A (es) 2009-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2428513B1 (en) 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
US9834538B2 (en) 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
RS56117B1 (sr) Derivati 5-supstituisanog hinazolinona kao antikancer agensi
HK1167398A (en) 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
HK1167398B (en) 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
HK1167399B (en) 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
HK1167399A (en) 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
HK1167397B (en) 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents