ES2565811T3 - Forma cristalina de una sal de succinato - Google Patents

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ES2565811T3 ES13720079.6T ES13720079T ES2565811T3 ES 2565811 T3 ES2565811 T3 ES 2565811T3 ES 13720079 T ES13720079 T ES 13720079T ES 2565811 T3 ES2565811 T3 ES 2565811T3
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carbonyl
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Catherine Howsham
Christian LINDENBERG
Anett Perlberg
Nicola Tufilli
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Abstract

Una forma cristalina de succinato de dipropilcarbamoilmetil éster de ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin- 2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8- carbonil}-bencenosulfonilamino)-propiónico de fórmula**Fórmula** que comprende la Forma C, en donde dicha forma C está en forma sustancialmente pura, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos x que comprende cuatro o más valores de 2-theta seleccionados del grupo de 7.0°±0.2, 10.6°±0.2, 14.3°±0.2,18.2°±0.2, 18.6°±0.2, 19.2°±0.2, 21.2°±0.2, 21.8°±0.2, 24.7°±0.2, 29.0°±0.2 y 31.5°±0.2 a una temperatura de 21-26°C °C.

Description

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DESCRIPCION
Forma cristalina de una sal de succinato Campo tecnico
Esta invencion se relaciona con una nueva forma cristalina de la sal de succinato del bloqueador del canal epitelial de sodio (ENaC) dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)- propionico, composiciones farmaceuticas que comprenden dicha forma cristalina, los usos de dicha forma cristalina y composiciones farmaceuticas, y metodos para la preparacion de dicha forma cristalina.
Antecedentes
La publicacion de solicitud de patente internacional WO 2009/074575 divulga compuestos relacionados estructuralmente con la formula descrita en la reivindicacion 1, siendo tambien descrito activo como bloqueadores de ENaC.
La publicacion de la solicitud de patente internacional WO 2012/035158 (PCT/EP2011/066151) divulga metodos para preparar el bloqueador de ENaC dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin- 2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico y su sal de succinato.
Enfermedades mediadas por el bloqueo del canal epitelial de sodio, incluyen enfermedades asociadas con la regulacion de los volumenes de fluido a traves de membranas epiteliales. Por ejemplo, el volumen de llquido de la superficie de las vlas respiratorias es un regulador clave del aclaramiento mucociliar y el mantenimiento de la salud pulmonar. El bloqueo del canal epitelial de sodio promovera la acumulacion de fluido en el lado de la mucosa del epitelio de las vlas respiratorias promoviendo con ello la elimination del moco y previniendo la acumulacion de moco y esputo en los tejidos respiratorios (incluyendo las vlas respiratorias pulmonares). Tales enfermedades incluyen enfermedades respiratorias, tales como fibrosis qulstica, disquinesia ciliar primaria, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, infecciones del tracto respiratorio (agudas y cronicas; virales y bacterianas) y carcinoma de pulmon. Enfermedades mediadas por el bloqueo del canal epitelial de sodio tambien incluyen enfermedades distintas de las enfermedades respiratorias que estan asociadas con la regulacion anormal de fluido a traves de un epitelio, tal vez involucrados con la fisiologla anormal de los llquidos de superficie protectores en su superficie, por ejemplo, xerostomia (boca seca) o queratoconjuntivitis sire (ojo seco). Adicionalmente, el bloqueo del canal epitelial de sodio en el rinon podria usarse para promover la diuresis y con ello inducir un efecto hipotensor.
Description de los dibujos
La Figura 1 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos x registrado para la Forma A (Ejemplo 3) y se registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiation CuKa (A = 1.5418 A).
La Figura 2 muestra la traza de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de la Forma A (Ejemplo 3) y se registro en un instrumento Perkin Elmer Diamond DSC con bandeja de aluminio (Perkin Elmer, tipo BO14-3018); rata de calentamiento 20 K/min, rango de temperatura: 30 a 250°C.
La Figura 3 muestra un espectro infrarrojo de la Forma A (Ejemplo 3) y se registro en un instrumento Bruker Alfa en el modo de reflexion total atenuada (ATR). Los parametros de medicion fueron los siguientes: Rango de 400-4000 cm-1, resolution de 2 cm-1, 64 barridos, velocidad de 7.5 kHz, Apodizacion: Blackman-Harris 3 terminos.
La Figura 4 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos x registrado para la Forma A (Ejemplo 1, 2) y se registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiacion CuKa (A = 1.5418 A).
La Figura 5 muestra la traza de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de la Forma A (Ejemplo 1, 2) y se registro en un instrumento Perkin Elmer Diamond DSC con bandeja de aluminio (Perkin Elmer, tipo BO14-3018); rata de calentamiento 20 K/min, rango de temperatura: 30 a 250°C.
La Figura 6 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos x registrado para la Forma B (Ejemplo 4, 5, 6, 7) y se registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiacion CuKa (A = 1.5418 A).
La Figura 7 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos x registrado para la Forma C (Ejemplo 10) y se registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiacion CuKa (A = 1.5418 A).
La Figura 8 muestra la traza de calorimetria diferencial de barrido (DSC) de la Forma C (Ejemplo 10) y se registro en un instrumento Perkin Elmer Diamond DSC con bandeja de aluminio (Perkin Elmer, tipo BO14-3018); rata de calentamiento 20 K/min, rango de temperatura: 30 a 250°C.
La Figura 9 muestra un espectro infrarrojo de la Forma C (Ejemplo 10) y se registro en un instrumento Bruker Alfa en el modo de reflexion total atenuada (ATR). Los parametros de medicion fueron los siguientes: Rango de 400-4000 cm-1, resolution de 2 cm-1, 64 barridos, velocidad de 7.5 kHz, Apodizacion: Blackman-Harris 3 terminos.
La Figura 10 muestra el patron de difraccion de polvo de rayos x registrado para la Forma C (Ejemplo 8, 9) y se 5 registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiation CuKa (A = 1.5418 A).
La Figura 11 muestra la traza de DSC de la Forma C (Ejemplo 8, 9) y se registro en un instrumento Perkin Elmer Diamond DSC con bandeja de aluminio (Perkin Elmer, tipo BO14-3018); rata de calentamiento 20 K/min, rango de temperatura: 30 a 250°C.
Description de las realizaciones
10 Se divulgan tres formas polimorficas (Forma A, B y C) de la sal de succinato del bloqueador de ENaC dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico (dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)- 3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)- propionico: acido succlnico = 1:1). Los metodos para la preparation de las Forma A y B han sido descritos en la 15 publication de solicitud de patente internacional WO 2012/035158 (PCT/EP2011/066151).
Por lo tanto, en un primer aspecto, la, presente invention provee una forma cristalina de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloropirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico de formula
imagen1
20 que comprende la Forma C.
En una realization del primer aspecto, la forma cristalina consiste esencialmente de la Forma C
En otra realizacion del primer aspecto, la forma cristalina comprende la Forma C en donde dicha Forma C esta en forma sustancialmente pura
En otra realizacion del primer aspecto, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de 25 rayos x que comprende cuatro o mas valores de 2-theta seleccionados de entre el grupo de 7.0°±0.2, 10.6°±0.2, 14.3°±0.2, 18.2°±0.2, 18.6°±0.2, 19.2°±0.2, 21.2°±0.2, 21.8°±0.2, 24.7°±0.2, 29.0°±0.2 y 31.5°±0.2 a una temperatura de 21-26°C.
En otra realizacion del primer aspecto, la forma cristalina se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos x que comprende seis o mas valores de 2-theta seleccionados del grupo de 7.0°±0.2, 10.6°±0.2, 14.3°±0.2, 30 18.2°±0.2, 18.6°±0.2, 19.2°±0.2, 21.2°±0.2, 21.8°±0.2, 24.7°±0.2, 29.0°±0.2 y 31.5°±0.2 a una temperatura de 21-
26°C °C.
En otra realizacion del primer aspecto, la forma cristalina tiene un espectro de difraccion de polvo de rayos x que es sustancialmente el mismo que el espectro de difraccion de polvo de rayos X mostrado en la Figura 7.
En otra realizacion del primer aspecto, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetrla diferencial de barrido 35 que es sustancialmente el mismo que el mostrado en la Figura 8.
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Tal como se utiliza aqul, el termino "sustancialmente puro" con referenda a una forma polimorfica particular, significa que la forma polimorfica incluye menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, mas preferiblemente menos de 3%, mas preferiblemente menos de 1% en peso de cualesquiera otras formas flsicas (polimorfas) del compuesto.
Tal como se usa aqul, "polimorfo" se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composicion qulmica pero diferentes disposiciones espaciales de las moleculas, atomos y/o iones que forman el cristal.
A lo largo de esta especificacion y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", debe entenderse que implican la inclusion de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusion de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.
Tal como se utiliza aqul, el termino "forma cristalina de la invencion" se refiere a la forma cristalina como se define en el primer aspecto o cualquier realizacion del primer aspecto.
En un segundo aspecto, se provee una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con el primer aspecto o cualquiera de las realizaciones del primer aspecto y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion del segundo aspecto, en donde la Forma C esta en forma sustancialmente pura.
En otra realizacion del segundo aspecto, la composicion farmaceutica esta en forma inhalable.
En un tercer aspecto, se provee una composicion farmaceutica de acuerdo con el segundo aspecto o una realizacion del segundo aspecto en combinacion con uno o mas ingredientes activos adicionales.
En un cuarto aspecto, se provee una forma cristalina de acuerdo con el primer aspecto o cualquier realizacion del primer aspecto y una composicion farmaceutica de acuerdo con el segundo aspecto o cualquier realizacion del segundo aspecto para uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como fibrosis qulstica, disquinesia ciliar primaria, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, infecciones del tracto respiratorio (aguda y cronica; viral y bacteriana) y carcinoma de pulmon.
En un quinto aspecto, se provee el uso de una forma cristalina de acuerdo con el primer aspecto o cualquier realizacion del primer aspecto o de una composicion de acuerdo con el segundo aspecto o cualquier realizacion del segundo aspecto en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como fibrosis qulstica, disquinesia ciliar primaria, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, infecciones del tracto respiratorio (agudas y cronicas; virales y bacterianas) y carcinoma de pulmon.
En un sexto aspecto, se provee una forma cristalina de acuerdo con el primer aspecto o cualquier realizacion del primer aspecto o una composicion farmaceutica de acuerdo con el segundo aspecto o cualquier realizacion del segundo aspecto para uso en un metodo de tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como fibrosis qulstica, disquinesia ciliar primaria, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, infecciones del tracto respiratorio (aguda y cronica; viral y bacteriana) y carcinoma de pulmon que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una forma cristalina de acuerdo con el primer aspecto o cualquier realizacion del primer aspecto o de una composicion farmaceutica de acuerdo con el segundo aspecto o cualquier realizacion del segundo aspecto.
En un septimo aspecto, se provee un dispositivo de inhalacion que contiene y esta adaptado para suministrar una forma cristalina de acuerdo con el primer aspecto o cualquier realizacion del primer aspecto por administracion pulmonar. En ciertas realizaciones preferidas, el dispositivo de inhalacion es un inhalador de polvo seco, por ejemplo el dispositivo de inhalacion BREEZHALER®.
Se a demostrado que la novedosa polimorfica Forma C de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2- [(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)- propionico es termodinamicamente mas estable que la Forma A.
La Forma B es un grupo de solvatos isomorfos que aparecen como una forma cristalina transiente en la suspension durante la cristalizacion de la Forma A. La Forma B se transforma en la Forma A tras el secado.
Los agentes de la invencion se pueden administrar por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en forma de una tableta o capsula; de forma parenteral, por ejemplo por via intravenosa; topicamente a la piel; por via intranasal, por ejemplo en el tratamiento de la rinitis alergica; o, preferiblemente, por inhalacion, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vlas respiratorias. En particular, los agentes de la invencion se pueden administrar como una formulacion inhalable para el tratamiento de la COPD, fibrosis qulstica o asma.
La composicion farmaceutica se puede formular para rutas particulares de administracion tales como administracion oral, administracion parenteral, y administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invention se pueden preparar en una forma solida (incluyendo, sin limitation de capsulas, tabletas, plldoras, granulos, polvos o supositorios) o en una forma llquida (incluyendo, sin limitacion soluciones, suspensiones o 5 emulsiones). Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes convencionales inertes, agentes lubricantes, o agentes reguladores, as! como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificadores y reguladores, etc.
Tlpicamente, las composiciones farmaceuticas son tabletas o capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente 10 activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, silica, talco, acido estearico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilen glicol; tambien para tabletas
c) aglomerantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, 15 carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido alglnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y endulzantes.
Las tabletas pueden ser recubiertos con pellcula o con recubrimiento enterico de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica. Composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad efectiva de la forma cristalina 20 de la invencion en forma de tabletas, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes 25 con el fin de proveer preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes no toxicos aceptables farmaceuticamente que sean adecuados para la fabricacion de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulation y de desintegracion, por ejemplo, almidon de malz, o acido alglnico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidon, 30 gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Las tabletas son no recubiertas o recubiertas mediante tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proveer as! una action sostenida durante un perlodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo esta mezclado con un 35 diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolln, o como capsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina llquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotonicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser 40 esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsificantes, promotores de solution, sales para regular la presion osmotica y/o reguladores. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con metodos convencionales de mezcla, granulacion o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
45 Composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad efectiva de la forma cristalina de la invencion con un portador adecuado. Vehiculos adecuados para la administracion transdermica incluyen solventes absorbibles farmacologicamente aceptables para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una rata que controla la barrera para 50 suministrar el compuesto de la piel del huesped a una rata controlada y predeterminada durante un prolongado periodo de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Composiciones adecuadas para la aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones asperjables, por ejemplo, para el suministro por aerosol o similares. Tales sistemas de suministro topico seran en particular, apropiados para aplicacion dermica, por ejemplo, 55 para el tratamiento de cancer de piel, por ejemplo, para uso profilactico en cremas solares, lociones, aerosoles y similares. Son asi particularmente adecuados para uso en formulaciones topicas, incluyendo cosmeticos, bien
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conocidas en la tecnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, reguladores y conservantes.
Tal como se usa aqui una aplicacion topica tambien puede pertenecer a una aplicacion de inhalacion o intranasal. Pueden ser suministradas convenientemente en forma de un polvo seco (bien sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o una particula de componentes mezclados, por ejemplo, con fosfolipidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentacion de aspersion en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una composition en aerosol, el dispositivo de inhalacion puede ser un vial de aerosol provisto con una valvula adaptada para suministrar una dosis medida, tal como 10 a 100 pl, por ejemplo 25 a 50 pl, de la composicion, esto es, un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Tales viales de aerosol adecuados y procedimientos para contener dentro de ellos composiciones en aerosol bajo presion son bien conocidos para los expertos en la tecnica de la terapia de inhalacion. Por ejemplo, una composicion en aerosol se puede administrar de una lata recubierta, por ejemplo como se describe en el la EP-A-0642992. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersion acuosa nebulizable, organico o acuosa/organica, el dispositivo de inhalacion puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumatico convencional tal como un nebulizador de chorro de aire, o un nebulizador ultrasonico, que puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 ml, comunmente de 1 a 10 ml, de la dispersion; o un nebulizador de mano, a veces referido como una niebla suave o inhalador de pulverization suave, por ejemplo un dispositivo controlado electronicamente tal como un AERx (Aradigm, US) o Aerodose (Aerogen), o un dispositivo mecanico tal como un nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumenes nebulizados mucho mas pequenos, por ejemplo, de 10 a 100 pl, que los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es la forma particulada finamente dividida, el dispositivo de inhalacion puede ser, por ejemplo, un dispositivo de inhalacion de polvo seco adaptado para suministrar polvo seco desde una capsula o blister que contiene un polvo seco que comprende una unidad de dosificacion de (A ) y/o (B) o un dispositivo multidosis de inhalacion de polvo seco (MDPI) adaptado para suministrar, por ejemplo, o, 3-25 mg de polvo seco que comprende una unidad de dosificacion de (A) y/o (B) por actuation. La composicion de polvo seco contiene preferiblemente un diluyente o portador, tal como lactosa, y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del rendimiento del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Tales dispositivos de inhalacion de polvo seco adecuados incluyen dispositivos descritos en la US 3991761 (incluyendo el dispositivo AEROLIZER™), la WO 05/113042 (incluyendo el dispositivo BREEZHALER™), WO 97/20589 (incluyendo el dispositivo CeRtIHALER™), la Wo 97/30743 (incluyendo el dispositivo TWISTHALER™), la WO 05/37353 (incluyendo el dispositivo GYROHALER™), la US6536427 (incluyendo el dispositivo DISKUS™), la WO 97/25086 (incluyendo el dispositivo DISKHALER™), la WO 95/14089 (incluyendo el dispositivo GEMINI™), la WO 03/77979 (incluyendo el dispositivo PROHALER™), y tambien el dispositivo divulgado en la WO 08/51621, la WO 09/117112 y la US 2005/0183724..
La invention tambien incluye (A) la forma cristalina de la invention en forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende tal forma cristalina de la invencion en forma inhalable junto con un portador farmaceuticamente aceptable en forma inhalable; (C) un producto farmaceutico que comprende tal forma cristalina de la invencion en forma inhalable en asociacion con un dispositivo de inhalacion; y (D) un dispositivo de inhalacion que contiene tal forma cristalina de la invencion en forma inhalable.
Las dosificaciones de agentes de la invencion empleados en la practica de la presente invencion variaran por supuesto, dependiendo, por ejemplo, de la condition particular que se va a tratar, el efecto deseado y el modo de administration. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administration por inhalacion son del orden de 0.0001 a 30 mg/kg, tipicamente de 0.01 a 10 mg por paciente, mientras que para administracion oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.01 a 100 mg/kg.
La presente invencion provee ademas composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion que comprenden la forma cristalina de la invencion como ingrediente activo, ya que el agua puede facilitar la degradation de ciertos compuestos.
Composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras de la invencion se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humectacion o de baja humedad. Una composicion farmaceutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan usando materiales conocidos para prevenir la exposition al agua de tal manera que puedan ser incluidos en los kits de formulation adecuados. Ejemplos de empaques adecuados incluyen laminas selladas hermeticamente, plasticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), paquetes de blister y paquetes de bandas.
La invencion provee ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la rata a la que la forma cristalina de la invencion como un ingrediente activo, se descompondra. Tales agentes, que se denominan aqui como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como acido ascorbico, reguladores de pH, o reguladores de salinidad, etc.
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La forma cristalina de la invencion puede administrarse ya sea simultaneamente con, o antes o despues de, uno o mas de otro agente terapeutico. La forma cristalina de la invencion se puede administrar por separado, por la misma o diferente ruta de administracion o juntos en la misma composicion farmaceutica como los otros agentes.
En una realizacion, la invencion provee un producto que comprende la forma cristalina de la invencion y al menos otro agente terapeutico como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en terapia. En una realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el bloqueo del canal epitelial de sodio. Los productos provistos como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprende la forma cristalina de la invencion y el (los) otro (s) agente (s) terapeutico (s) juntos en la misma composicion farmaceutica, o la forma cristalina de la invencion y el (los) otro (s) agente (s) terapeutico (s) en forma separada, por ejemplo en forma de un kit.
En una realizacion, la invencion provee una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de la invencion y otro (s) agente (s) terapeutico (s). Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, como se describio mas arriba.
En una realizacion, la invencion provee un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos una de los cuales contiene la forma cristalina de la invencion. En una realizacion, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o paquete en lamina dividido. Un ejemplo de tal kit es un empaque tipo blister, tal como el tlpicamente usado para el empaque de tabletas, capsulas y similares.
El kit de la invencion puede ser utilizado para la administracion de diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las composiciones separadas entre si. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invencion comprende tlpicamente instrucciones para la administracion.
En particular, la forma cristalina de la invencion exhibe un perfil ventajoso de estabilidad en el plasma humano. Al proveer compuestos que exhiben un perfil ventajoso de estabilidad en el plasma humano, la invencion provee compuestos que bloquean efectivamente el canal epitelial de sodio (ENaC) con farmacocinetica mejorada.
En las terapias de combinacion de la invencion, la forma cristalina de la invencion y el otro agente terapeutico pueden ser fabricados y/o formulados por los mismos o diferentes fabricantes. Por otra parte, la forma cristalina de la invencion y el otro agente terapeutico pueden estar reunidos en una terapia de combinacion: (i) antes de la liberacion del producto de combinacion por los medicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende la forma cristalina de la invencion y el otro agente terapeutico); (li) por los mismos medicos (o bajo la direccion del medico) poco antes de la administracion; (lii) en el propio paciente, por ejemplo, durante la administracion secuencial del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico.
De acuerdo con lo anterior, la invencion provee una forma cristalina de la invencion para tratar una enfermedad o condicion mediada por el bloqueo del canal epitelial de sodio, en donde el medicamento se prepara para la administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien provee otro agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el bloqueo del canal epitelial de sodio, en donde el medicamento se administra con una forma cristalina de la invencion.
La invencion tambien provee una forma cristalina de la invencion para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el bloqueo del canal epitelial de sodio, en donde la forma cristalina de la invencion se prepara para la administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien provee otro agente terapeutico para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el bloqueo del canal epitelial de sodio, en donde el otro agente terapeutico se prepara para la administracion con la forma cristalina de la invencion.
La invencion tambien provee la forma cristalina de la invencion para tratar una enfermedad o condicion mediada por el bloqueo del canal epitelial de sodio, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con otro agente terapeutico. La invencion tambien provee otro agente terapeutico para el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por el bloqueo del canal epitelial de sodio, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con la forma cristalina de la invencion.
En una realizacion, el otro agente terapeutico se selecciona de sustancias farmaceuticas antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistamlnicas, descongestionantes y antitusivas, particularmente en el tratamiento de la fibrosis qulstica o de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vlas respiratorias tales como las mencionados aqul mas arriba, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapeutica de tales farmacos o como un medio de reducir la dosificacion requerida o los efectos colaterales potenciales de tales farmacos.
Por consiguiente, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de un bloqueador del canal epitelial de sodio de la presente invencion con agentes osmoticos (solucion salina hipertonica, dextrano, manitol,
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Xilitol), modificadores de la funcion de CFTR, tanto de tipo silvestre como mutantes (correctores y potenciadores), por ejemplo, los descritos en WO2007/021982, WO2006/099256, WO2006/127588, WO2004/080972,
WO2005/026137, WO2005/035514, WO2005/075435, WO2004/111014, WO2006/101740, WO2004/110352, WO2005/120497 y US2005/0176761, una sustancia farmaceutica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamlnica, antitusiva, antibiotico o DNasa, estando dicho bloqueador de canal epitelial de sodio y dicha sustancia farmaceutica en la misma o diferente composicion farmaceutica.
Modificadores apropiados de la funcion de CFTR incluyen potenciadores CFTR, en particular el compuesto VX-770 de la formula
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Antibioticos apropiados incluyen antibioticos macrolidos, por ejemplo, tobramicina (TOBI™).
Sustancias farmaceuticas DNasa adecuadas incluyen dornasa alfa (Pulmozyme™), una solucion altamente purificada de desoxirribonucleasa humana recombinante I (rhDNasa), que escinde selectivamente el ADN. Dornasa alfa se usa para tratar la fibrosis qulstica.
Otras combinaciones utiles de bloqueadores de los canales epiteliales de sodio con farmacos antiinflamatorios son aquellos con antagonistas de receptores de quimioquinas, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 and CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tales como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; antagonistas de Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2- (4-metil-fenil)- 5H-benzo-ciclohepten-8-il] carbonil]amino]fenil] metil] tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin-io (TAK-770); y antagonistas de CCR-5 descritos en la USP6,166,037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), WO00/66558 (particularmente la reivindicacion 8), WO00/66559 (particularmente la reivindicacion 9), WO04/018425 y WO04/026873.
Farmacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o esteroides descritos en la WO 02/88167, la WO 02/12266, la WO 02/100879, la WO 02/00679 (especialmente los de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51,60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), la WO 03/35668, la WO 03/48181, la WO 03/62259, la WO 03/64445, la WO 03/72592, la WO 04/39827 y la WO 04/66920; agonistas del receptor de glucocorticoides no esteroidal, tales como los descritos en DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH- 351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD 12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID (TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW- 4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los divulgados en la WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2B tales como los descritos en la WO 02/42298; y agonistas del adrenoreceptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, fenoterol salmeterol, procaterol, y especialmente, formoterol, carmoterol y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de formula (I) de WO0075114, preferiblemente compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto de formula:
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que corresponden a indacaterol y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, asl como compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de formula (I) de WO 04/16601, y tambien compuestos de la EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 y WO 04/108676.
Farmacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinergicos o antimuscarlnicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero tambien aquellos descritos en EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285.
Farmacos antiinflamatorios y broncodilatadores duales adecuados incluyen agonistas adrenergicos /antagonistas muscarlnicos beta-2 duales tales como los descritos en la USP 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812.
Sustancias farmacologicas antihistamlnicas adecuados incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratadina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, asl como los divulgados en las JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.
Tal como se utiliza aqul, el termino "portador farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes surfactantes, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, agentes retardantes de la absorcion, sales, conservantes, farmacos, estabilizadores de farmacos, aglomerantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, colorantes, y similares, y combinaciones de los mismos, como sera conocido por los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Excepto en tanto que cualquier portador convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
El termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" de la forma cristalina de la invencion se refiere a una cantidad de la forma cristalina de la invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, la reduccion o la inhibicion de una enzima o una actividad de protelna, o mejorar los slntomas, aliviar condiciones, disminuir o retrasar la progresion de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una realization no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la forma cristalina de la invencion que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) al menos aliviar parcialmente, inhibir, prevenir y/o mejorar una afeccion o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por el canal epitelial de sodio, o (ii) asociado con la actividad del canal epitelial de sodio, o (iii) que se caracteriza por la actividad (normal o anormal) del canal epitelial de sodio; o (2) reducir o inhibir la actividad del canal epitelial de sodio. En otra realizacion no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de la forma cristalina de la invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es efectiva para reducir al menos parcialmente o inhibir la actividad del canal epitelial de sodio.
Tal como se utiliza aqul, el termino "sujeto" se refiere a un animal. Tlpicamente, el animal es un mamlfero. Un sujeto tambien se refiere a, por ejemplo, los primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En aun otras realizaciones, el sujeto es un humano.
Tal como se utiliza aqul, el termino "inhibir", "inhibicion" o "inhibiendo" se refiere a la reduccion o supresion de una condition dada, slntoma o trastorno o enfermedad, o una disminucion significativa en la actividad de llnea de base de una actividad o proceso biologico.
Tal como se utiliza aqul, el termino "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion, para mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la
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enfermedad o al menos uno de los slntomas cllnicos de los mismos). En otra realizacion, "tratar" “tratando” o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro flsico incluyendo aquellos que no puedes ser discernibles por el paciente. En aun otra realizacion, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a la modulacion de la enfermedad o trastorno, ya sea flsicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un slntoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro flsico), o ambos. En aun otra realizacion, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparicion o el desarrollo o la progresion de la enfermedad o trastorno.
Tal como se usa aqul, un sujeto esta "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficiarla biologicamente, desde el punto de vista medico o en la calidad de vida de este tratamiento.
Tal como se utiliza aqul, el termino "un", "una", "el" y terminos similares utilizados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben considerarse para cubrir tanto el singular como el plural a menos que se indique otra cosa aqul o se contradiga claramente por el contexto.
Parte experimental
Condiciones generales:
Los espectros de masas se realizaron en los sistemas LCMS usando ionizacion por electroaspersion. Estos fueron bien sea combinaciones de HPLC Agilent 1100/Espectrometro de masas Micromass Platform, o combinaciones de HPLC Agilent 1200/Espectrometro de masas Agilent 6130 Quadropole
o UPLC Waters Acquity con Espectrometro de Masas SQD. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares mono-isotopicos. Los espectros de RMN se realizaron en espectrometros de rMn Bruker AVANCE 400 de acceso abierto. Los espectros se midieron a 298 K y se referenciaron usando el pico del solvente. Algunos protones no se observaron directamente, debido a la muy amplia naturaleza de sus resonancias intercambiables.
Si no se indica lo contrario, las condiciones de HPLC anallticas son como sigue:
Metodo (i)
Columna Agilent Zorbax SB-C18 (Resolucion rapida) 30x2.1 mm, 3.5 A
Temperatura de Columna 30 °C
Eluentes Rata de flujo Gradiente Metodo (ii) Column
B: H2O, C: acetonitrilo, ambos contienen acido formico al 0.1 % 0.8 mL/min
1 min 5% C; 5% a 95% C en 5 min, 3.00 min 95% C SB-C18 50x4.6 mm, 1.8 M
Temperatura de Columna 30 °C
A: H2O, B: acetonitrilo, ambos contienen acido formico al 0.1 %
1 mL/min
1 min 2% B; 2% a 70% B en 4 min, 70% a 90% B en 0.1 min, 4.9 min 95%B
Eluyentes Rata de flujo Gradiente Metodo 2minLC_v003
Columna Waters BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 m
Temperatura de Columna 50 °C
Eluyentes A: H2O, B: acetonitrilo, ambos contienen acido TFA al 0.1%
Rata de flujo 0.8 mL/min
Gradiente 0.20 min 5% B; 5% a 95% B en 1.30 min, 0.25 min 95% B
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Br ancho d doblete
DCM diclorometano
DSC calorimetrla de barrido diferencial
DMF N,N-dimetilformamida
DMI 1,3-dimetil-2-imidazolidinona
DMSO dimetilsulfoxido
EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimid EtOAc acetate de etilo h hora(s)
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografla llquida de alta presion
LC-MS cromatografla llquida y espectrometrla de masas
MeOH metanol
MS espectrometrla de masas
m multiplete
2-meTHF 2-metiltetrahidrofurano min minutos ml millilitro(s)
m/m relacion de masa a masa m/z relacion de masa a carga RMN resonancia magnetica nuclear iPrOH isopropanol ppm partes por millon PS pollmero soportado
PEAX intercambio anionico por PE (por ejemplo columnas Isolute® PE-AX de Biotage) Rt tiempo de retencion s singlete
SCX-2 intercambio cationico fuerte (por ejemplo columnas Isolute® SCX-2 de Biotage)
t triplete
TEA trietilamina
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
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Preparacion 1: dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico
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El compuesto del tltulo se puede preparar bien sea por el Metodo A o el B Metodo A:
A una solucion agitada de acido 3-(2-dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico (puede ser preparado como en la Preparacion 2; 6.1 g, 12.60 mmol) en THF (50 ml) se agrego secuencialmente agua (25 ml), N- metilmorfolina (7 ml, 63 mmol) e hidrato de HOBt (2.9 g, 18.9 mmol). La temperatura interna se mantuvo a < 20 °C. Se adiciono clorhidrato de [1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de acido 3,5-Diamino- 6-cloro-pirazin-2- carboxllico (WO09/074575, Ejemplo 38, pagina 123) (65% de pureza, 6.3 g, 12.6 mmol) y se agito hasta que se formo una solucion clara. Se agrego EDCl.HCl (3.6 g, 18.9 mmol), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h. 2-MeTHF (200 ml) y Na2CO3 acuoso al 2%. (150 ml) se agregaron a la mezcla de reaccion. Las capas se separaron, y la fase acuosa se lavo con 2- MeTHF adicional (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso al 2% (200 ml) y agua (2 x 200 ml). Se agrego acetonitrilo (100 ml), y la solucion se concentro a 30 °C a un volumen de 70 ml. Se agrego acetonitrilo (300 ml), y la solucion se concentro de nuevo a 30 °C a un volumen de 150 ml. La solucion se calento hasta 50 °C y se agrego acido maleico (1.62 g) a la solucion resultante. Un precipitado balncuzco se formo inmediatamente, la temperatura se dejo enfriar hasta temperatura ambiente durante 1 h. El solido se recolecto por filtracion para producir dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2- [(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin- 2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)- propionico como una sal de maleato; se agregaron DCM (200 ml) y Na2CO3 acuoso al 2% (200 ml) y se agito hasta que el solido se habla disuelto completamente. La capa organica se separo, se lavo con agua (2 x 100 ml) y se concentro in vacuo para producir el compuesto del tltulo. LC-MS 722.1 [M+H]+, Metodo (i); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.12-7.57 (4H, br), 7.88 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.05-6.50 (2H, br s), 6.956.20 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 3.81-3.39 (2H, m), 3.61-3.31 (2H, m), 3.43 (2H, br s), 3.15-3.11 (4H, m), 3.04 (2H ,t), 2.51 (2H, t), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.51-1.43 (4H, m), 0.84 (3H, t), 0.78 (3H, t)
Metodo B:
A una solucion agitada de acido 3-(2-dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico (Int. AA) (6.1 g, 12.60 mmol) en THF (50 ml) se agrego secuencialmente agua (25 ml), N-metilmorfolina (7 ml, 63 mmol) e hidrato de HOBt (2.9 g, 18.9 mmol). La temperatura interna se mantuvo a < 20 °C. Se adiciono clorhidrato de [1,3,8-triaza- espiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de acido 3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carboxllico (WO09074-575, Ej, 38, pagina 123) (65% de pureza, 6.3 g, 12.6 mmol) y se agito hasta que se formo una solucion clara. Se adiciono EDCl.HCl (3.6 g, 18.9 mmol), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h. 2-MeTHF (200 ml) y Na2CO3 acuoso al 2% (150 ml) se agregaron a la mezcla de reaccion. Las capas se separaron, y la fase acuosa se lavo con 2- MeTHF adicional (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso al 2% (200 ml) y agua (2 x 200 ml). Se agrego acetonitrilo (100 ml), y la solucion se concentro a 30 °C a un volumen de 70 ml. Se agrego acetonitrilo (300 ml), y la solucion se concentro de nuevo a 30 °C a un volumen de 150 ml. La solucion se calento hasta 50 °C y se agrego acido maleico (1.62 g) a la solucion resultante. Un precipitado blancuzco se formo inmediatamente, la temperatura se dejo enfriar hasta temperatura ambiente durante 1 h. El solido se recolecto por filtracion para producir dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8- triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico como una sal de maleato; se adicionaron DCM (200 ml) y Na2CO3 acuoso al 2% (200 ml) y se agito hasta que el solido se habla disuelto completamente. La capa organica se separo, se lavo con agua (2 x 100 ml) y se concentro in vacuo para producir el compuesto del tltulo. LC-MS 722.1 [M+H]+, Metodo (i).; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.12-7.57 (4H, br), 7.88 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.05-6.50 (2H, br s), 6.95-6.20 (1H, br s), 4.73 (2H, s),
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3.81-3.39 (2H, m), 3.61-3.31 (2H, m), 3.43 (2H, br s), 3.15-3.11 (4H, m), 3.04 (2H ,t), 2.51 (2H, t), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.51-1.43 (4H, m), 0.84 (3H, t), 0.78 (3H, t)
Preparation 2: acido 3-(2-Dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico
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Metodo A:
Etapa 1: dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-Benciloxicarbonilamino-propionico
A una solution de acido Benciloxicarbonilamino-propionico (22.3 g, 99.9 mmol) en DMF (150 ml) se agrego carbonato de potasio (19.3 g, 139.9 mmol). Se agrego 2-Cloro-N,N-dipropil-acetamida (17.7 g, 99.9 mmol) durante 30 min, y la mezcla de reaction se calento hasta 60 °C y se agito durante 2.5 h. La mezcla de reaction se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyo con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de isopropilo (total 500 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) para producir una solution de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-Benciloxicarbonilamino-propionico en acetato de isopropilo que no se aislo mas. LC-MS; 365.2 [M+H]+ Metodo (i)
Etapa 2: dipropilcarbamoilmetil ester trifluoroacetato de acido 3-Amino-propionico
Una solution de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-Benciloxicarbonilamino-propionico en acetato de isopropilo (33.2 g ,91.0 mmol en 129.9 g masa total de la solution) se trato con TFA (7.05 ml, 92.0 mmol) mientras que la temperatura interna se mantuvo a 20 °C, seguido por 10% de Pd/C (3.3g, 50% humedo) y se agito bajo una atmosfera de H2 (3 atm) durante 3.5 h para producir dipropilcarbamoilmetil ester trifluoroacetato de acido 3-amino- propionico. La solution se utilizo directamente en la siguiente reaction sin aislamiento.
Etapa 3: bencil ester de acido 3-(2-Dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico
Una solution de dipropilcarbamoilmetil ester trifluoroacetato de acido 3-amino-propionico (25.4 g 73.8 mmol) en acetato de isopropilo se enfrio hasta 0 °C y se trato con N-metilmorfolina (26.3 g, 221.5 mmol), agua (40 ml) y DMAP (90.4 mg, 0.74 mmol). Se agrego bencil ester de acido 3-Clorosulfonil-benzoico (24.1 g, 77.5 mmol) en acetato de isopropilo (44 ml) y la mezcla de reaction se agito durante 2 h at 0-5 °C. Las capas se separaron y la fase organica se lavo con NaHCO3 saturado acuoso (3 x 26 ml), se diluyo con agua (10 ml), el, pH se ajusto a 6 con solution de HCl 1N, y se lavo con salmuera. La solution resultante se concentro para proveer una solution de bencil ester de acido 3-(2-Dipropilcarbamoilmetoxicarbonil- etilsulfamoil)-benzoico en acetato de isopropilo que se utilizo en reacciones adicionales sin aislamiento. LC-MS; [M+H]+ 505.1 Metodo (i)
Etapa 4: Slntesis de acido 3-(2-Dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico
Una solution de bencil ester de acido 3-(2-dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico (5 g, 33.25 mmol) en acetato de isopropilo (82 ml) se trato con 10% de Pd/C (0.84 g, 50% humedo), y se agito bajo H2 (3 atm) durante la noche. El catalizador se elimino por filtration. Al filtrado se agrego 10% de Pd/C (1.68 g, 50% humedo), y la reaction se agito bajo H2 (3 atm) durante 18 h. El catalizador se elimino por filtration y se agrego adicionalmente 10% de Pd/C (1.68 g, 50 %humedo) y la reaction se agito bajo H2 (1 atm) durante 18 h. El catalizador se elimino por filtration y se lavo con acetato de isopropilo (20 ml). Los filtrados combinados se concentraron in vacuo y se agrego heptano a la solution y se agito a temperatura ambiente durante 2 hr y luego a -2 °C durante 4 h.
El solido que se formo se recolecto por filtration y se seco bajo vaclo a 40 °C para producir el compuesto del tltulo; LC-MS; 415.1 [M+H]+, Metodo (i).
Metodo B:
Etapa 1: dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-tert-Butoxicarbonilamino-propionico
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A una suspension agitada de Boc-Beta-Ala-OH (40.0 g, 211 mmol) en DMF (200 ml) a 60 °C bajo N2 se agrego carbonato de potasio (40.0 g, 289 mmol). A esta mezcla se agrego 2-cloro-N,N-dipropil-acetamida (36.7 g, 207 mmol) en DMF (75 ml). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 60 °C durante la noche. La reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyo con DCM (400 ml) seguido por agua (500 ml). La capa organica se separo y se lavo con salmuera (200 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro in vacuo para producir un aceite de color amarillo palido. Al aceite se agrego n-heptano (500ml) (azeotropo para DMF) que se concentro in vacuo para producir el compuesto del tltulo; LC-MS Rt 1.l4 mins; 331.3 [M+H]+, Metodo 2minLC_v003.
Etapa 2: dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-Amino-propionico
A una solucion agitada enfriada de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-tert-butoxicarbonilamino-propionico (etapa 1) (36.5 g, 110 mmol) en dioxano seco bajo N2 se agrego gota a gota HCl 4N en dioxano (18.12 ml, 597 mmol). La mezcla resultante se dejo calentar hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. El disolvente se elimino in vacuo y el producto crudo se suspendio en EtOAc (500 ml) y se sometio a sonicacion durante 1 h. El precipitado blanco resultante se aislo por filtracion y se seco bajo vaclo a 40°C durante 1 h para producir un solido de color amarillo palido. La cristalizacion a partir de EtOAc produjo el compuesto del tltulo; LC-MS Rt 0.77 mins; 231.2 [M+H]+, Metodo 2minLC_v003.
Etapa 3: acido 3-(2-Dipropilcarbamoilmetoxicarbonil-etilsulfamoil)-benzoico
A una solucion agitada de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-amino-propionico (etapa 2) (20.1 g, 75 mmol) en DCM (240 ml) at 0 °C bajo N2 se agrego DMAP (0.46 g, 3.76 mmol) seguido por TEA (38.8 ml, 278 mmol). La mezcla de reaccion se trato con una solucion de acido 3-clorosulfonilbenzoico (16.6 g, 75 mmol) en DCM (200 ml). La mezcla se dejo en agitacion a 0°C durante 1 h y luego se calento hasta temperatura ambiente durante 1 h. Se agrego agua y el pH se ajusto con HCl 1N (100 ml). La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4 y se concentro in vacuo. La purificacion por cromatografla en fase reversa en C18, eluyendo con MeCN/agua (1% de HCl) produjo el compuesto del tltulo; LC-MS Rt 1.01 mins; 415.2 [M+H]+, Metodo 2minLC_v003.
Ejemplo 1: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina A
2.5 g de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil} -bencenosulfonilamino)-propionico (puede ser preparado como en la Preparacion 1; 3.47 mmol) se disolvieron en 25 ml de acetonitrilo y 1.5 ml de agua a 50 °C. Se agregaron 409 mg de acido succlnico (3.47 mmol). El acido se disolvio inmediatamente y la solucion transparente se enfrio hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. Aproximadamente a 30 ° C, la cristalizacion se llevo a cabo. La suspension se agito entonces durante aproximadamente 16 h a temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron por filtracion. La torta del filtro se lavo en porciones con 9 ml de acetonitrilo/agua 95:5 v/v y se seco durante 16 h a 50°C y a aproximadamente 10 mbar.
Ejemplo 2: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina A
Una mezcla que comprende acido succlnico (0.50 g, 4.23 mmol) y acetona (20 g) se calento hasta 45 ° C hasta que se formo una solucion clara y luego se filtro (filtro PTFE de 0.2 pm).
En un segundo recipiente de reaccion, se calentaron dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino- 6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico (Preparacion 1, Metodo B)(3.00 g, 4.16 mmol) y acetona (30 g) hasta 45 °C hasta que se formo una solucion clara y luego se filtro (filtro PTFE de 0.2 pm). La solucion de acido succlnico (0.50 g, 4.23 mmol) en acetona (20 ml) se calento a 45 ° C durante 1 h y se trato con una porcion de la solucion de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3- {2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico en acetona (1.62 g de solucion) durante 10 min. La mezcla resultante se trato con una suspension de cristales de semilla de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5- Diamino-6-cloropirazin-2-carbonilimino]- 1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico (tal como se preparo utilizando la preparacion del Ejemplo 1, 20 mg) en acetona (300 mg) y se agito a 45 ° C durante 30 min. La solucion restante de dipropilcarbamoil metil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[ 4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonil amino)-propionico en acetona (31,38 g) se anadio a la mezcla durante 5 h y se continuo el calentamiento a 45 ° C durante 1 h. La suspension se enfrio hasta 25 °C durante 1 h y se agito durante una 1 h adicional. La suspension se filtro sobre una frita de vidrio y la torta del filtro se lavo con acetona (2 x 5 g). La torta del filtro se seco a 50 ° C para producir el compuesto del tltulo. HPLC Rt 4.02 min, metodo ii; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.87 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.68 (1H, m), 6.85 (2H, br s), 4.73 (2H, s), 3.84-3.20 (6H y agua, hombro br), 3.17-3.09 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.53 (2H, bajo DMSO), 2.39 (4H, s), 1.80 (2H, br s), 1.70 (2H, br s), 1.55-1.37 (4H, m), 0.85 (3H, t), 0.78 (3H, t) (Tengase en cuenta: Los dos protones
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intercambiables succinato y 3-4 resonancias NH acidas no se observaron directamente debido a la muy amplia naturaleza de algunas de las resonancias intercambiables; Temperatura de fusion Tm(DSC) = 149 °C.
Ejemplo 3: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina A
3 g de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil} -bencenosulfonilamino)-propionico (pueden prepararse como se muestra en el Ejemplo 1 o 2) se cargaron en un reactor de 100 ml equipado con un agitador de ancla (150 rpm), condensador, unidad de dosificacion y sonda de turbidez. Se agregaron 20 g de una mezcla de acetona/agua (92.5/7.5 m/m) y el conjunto se calento a 50 C y se agito hasta que todo se disolvio. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 45 C. Se agregaron 30 mg de cristales de semilla (se pueden preparar como se muestra en el ejemplo 1 o 2) suspendidos en 300 mg de acetona. La mezcla de reaccion se enfrio luego hasta 25 C durante 1 hora. El conjunto se agito durante 3.5 horas. 28 ml de EtOAc se agregaron entonces durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio adicionalmente hasta 0 C durante 1 hora y el conjunto se agito luego durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una frita de vidrio y el solido obtenido se lavo entonces dos veces con 5 ml de acetona y se seco a 40 C con 1 mbar durante 24 horas.
Ejemplo 4: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina B
3 g de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico (pueden ser preparados como en la Preparacion 1) se disolvieron en 22.7 g de acetona a 50°C en un reactor de vidrio de 100 mL equipado con un agitador de ancla (150 rpm). Se agregaron 5 mL de solucion de acido succlnico (2.94% en peso en acetona), al reactor. 10 mg de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin- 2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico, forma cristalina A (pueden prepararse como en el Ejemplo 1 o 2), se suspendieron en 0.2 g de acetona, se someten a sonicacion, y se agregaron al reactor. Otros 40 mL de solucion de acido succlnico (2.94% en peso en acetona) se agregaron lentamente al reactor durante 20 h. Despues, la mezcla se enfrio hasta 20°C y luego se agito adicionalmente durante 19 h. La suspension resultante se filtra y la torta de filtro se lava con 10 g de acetona a temperatura ambiente dos veces.
Ejemplo 5: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina B
3 g de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico (pueden ser preparados como en la
Preparacion 1) y 0.5 g de acido succlnico se disolvieron en una mezcla de 28.5 g de acetona y 1.5 g de agua a 50 ° C en un reactor de vidrio de 100 mL equipado con un agitador de ancla (150 rpm). Despues, la solucion se enfrio hasta 20 ° C. 7 mg de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6- cloropirazin- 2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico, forma cristalina A (puede ser preparada como en el Ejemplo 1 o 2), se suspenden en 0.18 g de acetona/agua 95:5 (v/v), se someten a sonicacion, y se agregan al reactor. La mezcla se agito a 20 ° C durante 15 horas seguido por enfriamiento hasta 0 ° C en 10 min. La suspension resultante se filtro y la torta del filtro se lavo con 10 g de acetona/agua 95/5 (v/v) a temperatura ambiente.
Ejemplo 6: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina B
0.536 g de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico (pueden ser preparados como en la
Preparacion 1) y 0.12 g de acido succlnico se disolvieron en 15.25 g de 2-propanol a 50 ° C en un vial de vidrio agitado magneticamente. La solucion se enfrio hasta 20 ° C y luego se agito a esta temperatura durante la noche. La suspension resultante se filtro.
Ejemplo 7: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina B
0.535 g de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico (pueden ser preparados como en la
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Preparacion 1) y 0,12 g de acido succlnico se disolvieron en 7.27 g de metil etil cetona a 60 ° C en un vial de vidrio agitado magneticamente. La solucion se enfrio hasta 20 ° C y luego se agito a esta temperatura durante la noche. La suspension resultante se filtro.
Ejemplo 8: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina C
3 g de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil} -bencenosulfonilamino)-propionico (pueden ser preparados como en la Preparacion 1) se disolvieron en 80.3 g de etanol a 60 ° C en un reactor de vidrio de 100 mL equipado con agitador de ancla (150 rpm). Se agregaron 25 mL de una solucion de acido succlnico (2.94% en peso en etanol) a la solucion seguido por la adicion de 2.5 g agua. La mezcla resultante se enfrio hasta 30 ° C. Se suspendieron 5 mg de cristales de semilla de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8- triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}bencenosulfonilamino)-propionico, forma A (pueden ser preparados usando la preparacion del Ejemplo 1 o 2) se suspendieron en 0.1 g de etanol, se sometieron a sonicacion, y se agregaron al reactor. La mezcla resultante se agito durante 96 h (150 rpm). Despues, los cristales se recolectaron por filtracion. La torta del filtro se seco a 40 ° C y 30 mbar durante 24 horas.
Ejemplo 9: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina C
1 g de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil} -bencenosulfonilamino)-propionico (puede ser preparado como en la Preparacion 1) y 0.18 g de acido succlnico se disolvieron en 7.97 g de metanol en un vial de vidrio a 50 ° C. La solucion se enfrio hasta 0 ° C y luego se agito a esa temperatura durante 24 horas. Despues, los cristales se recolectaron por filtracion y se secaron a 60 ° C y 1 mbar durante 3 horas. Se obtuvieron cristales amarillentos blanquecinos de forma C.
Ejemplo 10: sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico: Preparacion de la forma cristalina C
10.1 Preparacion de cristales de semilla
En un reactor de 100 ml equipado con un agitador de ancla (150 rpm), condensador, unidad de dosificacion y sonda de turbidez, se suspendieron 6 g de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5- Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)- propionico (pueden ser preparados como se muestra en el Ejemplo 1 o 2) en 27 g de una mezcla de acetona/agua (92.5/7.5 m/m). La suspension se calento hasta 50 C hasta que se disolvio el material. Se agregaron 40 mg de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8- triaza-espiro[4.5]decano- 8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico (preparados como se muestra en el Ejemplo 9) en 600 mg de acetona, que hablan sido sometidos a sonicacion durante 5 minutos, y el conjunto se agito durante 6 horas. Se agegaron 76 ml de EtOAc durante 4 horas y luego la mezcla de reaccion se enfrio entonces hasta 25 C durante 2 horas. El precipitado se filtro y se lavo dos veces con 10 ml de acetona y luego se seco a 60 C bajo 10 mbar durante la noche. El solido resultante fue entonces micronizado usando un molino de chorro en espiral a 5 bar.
10.2 Preparacion de la forma cristalina C:
Se cargaron 3 g de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro- pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carbonil} -bencenosulfonilamino)-propionico (pueden prepararse como se muestra en el Ejemplo 1 o 2) en un reactor de 100 ml equipado con un agitador de ancla (150 rpm), condensador, unidad de dosificacion y sonda de turbidez. Se agregaron 29.5 g de una mezcla de acetona/agua (92.5/7.5 m/m) y el conjunto se calento hasta 50 C y se agito hasta que todo se disolvio. Se agregaron 90 mg de cristales de semilla (vease 10.1) suspendidos en 300 mg de acetona y el conjunto se agito durante 4 horas. Se agregaron 38 ml de EtOAc durante 4 horas y luego la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas seguido por enfriamiento hasta 25 C durante 2 horas. El conjunto se agito durante una noche y luego se filtro a traves de una frita de vidrio. El solido obtenido se lavo entonces dos veces con 5 ml de acetona y se seco a 40 ° C con 10 mbar durante 24 horas.
Caracterizacion de las formas cristalinas de sal de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-
3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-
propionico:
Todos los patrones de difraccion de polvo de rayos X se registraron en el modo de reflexion.
Forma A:
a) Difraccion de polvo de rayos X
a1) Un patron de difraccion de polvo de rayos x se registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiacion CuKa (A = 1.5418 A). El patron de difraccion de rayos X del Ejemplo 3 as! determinado se muestra en la figura 1 y 5 representado en la Tabla 1 a continuation por las llneas de reflexion de las llneas mas importantes. El llmite de error para los angulos 2-Theta es de ± 0.2°
Tabla 1
Angulo 2-Theta °
Valor d Angstrom % de intensidad
3.2
27.79210 100
11.0
8.06447 6
12.7
6.94945 9
14.0
6.30426 14
14.9
5.94212 6
15.3
5.79615 6
15.6
5.69030 6
17.5
5.07298 11
18.8
4.72745 18
19.3
4.59524 61
19.8
4.47594 9
20.1
4.41469 17
20.4
4.35953 16
20.8
4.26419 12
21.5
4.13266 9
22.2
4.00651 17
22.6
3.93512 18
23.1
3.84491 33
24.0
3.70349 8
24.3
3.66068 10
24.7
3.59591 5
25.6
3.47462 9
25.9
3.44221 12
26.1
3.41016 14
26.4
3.37500 8
27.0
3.29534 9
28.3
3.15131 7
29.0
3.07534 6
Angulo 2-Theta °
Valor d Angstrom % de intensidad
30.5
2.93136 16
32.8
2.72599 11
33.8
2.64794 6
34.7
2.58032 8
35.6
2.52249 6
36.7
2.44894 6
38.7
2.32439 5
39.2
2.29807 6
a2) Un patron de difraccion de polvo de rayos x se registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiacion CuKa (A = 1.5418 A). El patron de difraccion de rayos X determinado as! para el Ejemplo 1 o 2 se muestra en la Figura 4 y representado en la Tabla 2 a continuation por las llneas de reflexion de las llneas mas importantes. El llmite de error 5 para los angulos 2-Theta es ± 0.2 °.
Tabla 2
Angulo [2-Theta°]
Valor d [Angstrom]
3.2
27.82660
10.9
8.08104
12.7
6.96126
14.0
6.31327
14.9
5.94185
15.3
5.80195
15.5
5.69596
17.2
5.13947
17.5
5.07677
18.7
4.73387
19.3
4.60047
19.8
4.47276
20.1
4.41948
20.3
4.36135
20.8
4.26679
21.5
4.13483
22.2
4.00989
22.6
3.93071
23.1
3.84729
24.0
3.70743
24.2
3.67477
24.7
3.59652
25.6
3.47835
26.1
3.41096
Angulo [2-Theta°]
Valor d [Angstrom]
26.4
3.37922
27.0
3.29646
27.7
3.21774
28.5
3.13361
29.0
3.07785
30.5
2.93279
31.8
2.80895
32.8
2.72626
33.8
2.64887
34.7
2.58155
35.5
2.52537
36.3
2.47491
36.7
2.44931
37.1
2.41984
37.5
2.39660
38.2
2.35582
38.7
2.32643
39.2
2.29792
b) Analisis elemental:
Contenido de agua (titulacion de Karl Fischer): < 0.2% m/m
Tabla 3
Elemento
Contenido teorico [% m/m] Contenido medido [% m/m]
C
48.65 48.19
H
5.64 5.18
N
16.69 16.66
S
3.82 3.62
O
20.97 21.04
Cl
4.22 4.18
5
Los datos experimentales corresponden a las expectativas para una sal 1:1 formada por dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil}- bencenosulfonilamino)-propionico y acido succlnico.
c) Calorimetrla diferencial de barrido (DSC):
10 Las trazas de DSC se registraron en un instrumento Perkin Elmer Diamond DSC con bandeja de aluminio (Perkin Elmer, tipo BO14-3018); rata de calentamiento 20 K/min, rango de temperatura: 30 a 250°C.
La figura 2 muestra la traza de DSC de la Forma A. Endoterma de fusion: Tcomienzo = 153.6°C, AH = 76.8 J/g.
La figura 5 muestra la traza de DSC de la Forma A. Endoterma de fusion: Tcomienzo = 152.5°C, AH = 74.5 J/g.
c) Espectroscopia infrarroja:
La Figura 3 muestra un espectro infrarrojo de la Forma A (Ejemplo 3) y se registro en un instrumento Bruker Alfa en el modo de reflexion total atenuada (ATR). Los parametros de medicion fueron los siguientes: Rango de 400-4000 cm-1, resolucion de 2 cm-1, 64 barridos, velocidad de 7.5 kHz, Apodizacion: Blackman-Harris 3 terminos. Los 5 principales picos identificados son 1621.5 cm-1, 1157.5 cm-1 y 1080.7 cm-1.
Forma B:
Difraccion de polvo de rayos X:
se registro un patron de difraccion de polvo de rayos x en un difractometro Bruker™ D8 usando radiacion CuKa (A = 1.5418 A). El patron de difraccion de rayos X as! determinado se muestra en la Figura 6 y se representa en la Tabla 10 4 a continuation por las llneas de reflexion de las llneas mas importantes. El llmite de error para los angulos 2-Theta
es ± 0.2 °.
Tabla 4
Angulo [2-Theta°]
Valor d [Angstrom]
2.8
32.09854
8.3
10.59553
13.6
6.49500
14.2
6.23951
15.5
5.72854
15.7
5.63078
16.1
5.50272
16.9
5.24177
17.6
5.04506
18.0
4.92061
18.7
4.73737
19.7
4.50303
20.2
4.40277
20.5
4.33829
21.2
4.18182
21.6
4.10919
22.5
3.94329
23.2
3.83322
23.7
3.75003
24.8
3.58412
25.4
3.50000
25.8
3.44564
26.4
3.37345
27.3
3.26453
28.2
3.16479
31.0
2.88279
31.3
2.85617
33.3
2.68916
Forma C:
a)
Difraccion de polvo de rayos X:
a1) Un patron de difraccion de polvo de rayos x se registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiacion CuKa 5 (A = 1.5418 A). El patron de difraccion de rayos X as! determinado se muestra en la figura 7 y se representa en la
Tabla 5 a continuation mediante las llneas de reflexion de las llneas mas importantes. El llmite de error para los angulos 2-Theta es ± 0.2 °.
Tabla 5
Angulo [2-Theta°]
Valor d [Angstrom] % de intensidad
3.4
25.63821 16
7.0
12.69761 61
9.3
9.45442 17
10.6
8.36462 45
12.7
6.97632 15
14.3
6.20119 39
14.5
6.10371 11
15.4
5.76664 26
15.6
5.68512 14
16.8
5.27680 19
18.2
4.88346 100
18.6
4.77927 67
19.2
4.61365 67
19.8
4.47997 49
20.5
4.32842 49
21.2
4.19093 79
21.8
4.06888 72
22.3
3.99197 30
22.6
3.93139 41
23.2
3.83169 18
23.6
3.76768 32
23.8
3.73715 26
24.4
3.64553 32
24.7
3.60619 75
26.1
3.40836 29
26.4
3.37439 23
26.9
3.31671 18
27.6
3.22842 25
28.1
3.16770 26
29.0
3.07492 31
29.6
3.01427 19
Angulo [2-Theta°]
Valor d [Angstrom] % de intensidad
30.0
2.98012 15
30.4
2.93806 15
30.8
2.89914 13
31.2
2.86666 15
31.5
2.83584 38
32.2
2.78121 15
32.4
2.75849 16
33.1
2.70052 26
33.8
2.64895 19
34.2
2.61820 29
a2) Un patron de difraccion de polvo de rayos x se registro en un difractometro Bruker™ D8 usando radiacion CuKa (A = 1.5418 A). El patron de difraccion de rayos X determinado as! para el Ejemplo 8 o 9 se muestra en la figura 10 y representado en Tabla 6 a continuacion por las llneas de reflexion de las llneas mas importantes. El llmite de error 5 para los angulos 2-Theta es ± 0.2 °.
Tabla 6
Angulo [2-Theta°]
Valor d [Angstrom]
7.0
12.64950
9.4
9.44289
10.6
8.35316
12.7
6.98042
14.3
6.19896
14.5
6.08572
15.0
5.91215
15.4
5.76129
15.6
5.68308
16.8
5.27666
18.2
4.88072
18.5
4.78186
19.2
4.61134
19.8
4.48061
20.5
4.32621
21.3
4.17380
21.8
4.06826
22.3
3.99094
22.6
3.93062
23.2
3.83089
23.6
3.76587
23.8
3.73401
Angulo [2-Theta°]
Valor d [Angstrom]
24.4
3.65154
24.7
3.60556
25.1
3.54637
26.1
3.40771
26.4
3.37293
26.9
3.31662
27.5
3.23528
28.1
3.17371
29.0
3.07575
29.6
3.01577
30.0
2.98083
30.4
2.93867
30.8
2.89669
31.2
2.86750
31.5
2.83511
32.1
2.78434
32.4
2.76064
33.1
2.70033
33.8
2.65117
34.2
2.61749
La temperatura en el laboratorio durante el registro de los datos de XRD varla entre 21 y 26 ° C. b) Calorimetrla diferencial de barrido (DSC):
Las trazas de DSC se registraron en un instrumento Perkin Elmer Diamond DSC con bandeja de aluminio (Perkin 5 Elmer, tipo BO14-3018); rata de calentamiento 20 K/min, rango de temperatura: 30 a 250°C.
La Figura 8 muestra la traza DSC de la Forma C (Ejemplo 10). Endoterma de fusion: TComienzo = 165.7°C, AH = 102.2 J/g.
La Figura 11 muestra la traza DSC de la Forma C (Ejemplo 8, 9). Endoterma de fusion: TcomienZo = 159.7°C, AH = 91.8 J/g.
10 c) Espectroscopia infrarroja:
La Figura 9 muestra un espectro infrarrojo de la Forma C (Ejemplo 10) y se registro en un instrumento Bruker Alfa en el modo de reflexion total atenuada (ATR). Los parametros de medicion fueron los siguientes: Rango de 400-4000 cm-1, resolucion de 2 cm-1, 64 barridos, velocidad de 7.5 kHz, Apodizacion: Blackman-Harris 3 terminos. Los principales picos identificados son 1626.5 cm-1, 1155 cm-1 y 1084.7 cm-1.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina de succinato de dipropilcarbamoilmetil ester de acido 3-(3-{2-[(E)-3,5-Diamino-6-cloro-pirazin- 2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8- carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico de formula
    imagen1
    que comprende la Forma C, en donde dicha forma C esta en forma sustancialmente pura, que se caracteriza por un patron de difraccion de polvo de rayos x que comprende cuatro o mas valores de 2-theta seleccionados del grupo de 7.0°±0.2, 10.6°±0.2, 14.3°±0.2,18.2°±0.2, 18.6°±0.2, 19.2°±0.2, 21.2°±0.2, 21.8°±0.2, 24.7°±0.2, 29.0°±0.2 y 31.5°±0.2 a una temperatura de 21-26°C °C.
  2. 2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque un patron de difraccion de polvo de rayos x que comprende seis o mas valores de 2-theta seleccionados del grupo de 7.0°±0.2, 10.6°±0.2, 14.3°±0.2,18.2°±0.2, 18.6°±0.2, 19.2°±0.2, 21.2°±0.2, 21.8°±0.2, 24.7-60.2, 29.0°±0.2 y 31.5°±0.2 a una temperatura de 21-26°C °C.
  3. 3. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el espectro de difraccion de polvo de rayos x es sustancialmente el mismo que el espectro de difraccion de polvo de rayos x mostrado en la Figura 7.
  4. 4. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el termograma de calorimetrla diferencial de barrido es sustancialmente el mismo que el mostrado en la Figura 8.
  5. 5. Una composition farmaceutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5 en combination con uno o mas ingredientes activos adicionales.
  7. 7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, que esta en forma inhalable.
  8. 8. Una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como fibrosis qulstica, disquinesia ciliar primaria, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, infecciones del tracto respiratorio (agudas y cronicas; viral y bacteriana) y carcinoma de pulmon.
  9. 9. Uso de una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como fibrosis qulstica, disquinesia ciliar primaria, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, las infecciones del tracto respiratorio (agudas y cronicas; viral y bacterianas) y carcinoma de pulmon.
  10. 10. Un dispositivo de inhalation que contiene y esta adaptado para suministrar una forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 mediante la administration pulmonar.
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