ES2600705T3 - Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos - Google Patents

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ES2600705T3
ES2600705T3 ES13711105.0T ES13711105T ES2600705T3 ES 2600705 T3 ES2600705 T3 ES 2600705T3 ES 13711105 T ES13711105 T ES 13711105T ES 2600705 T3 ES2600705 T3 ES 2600705T3
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Walter Ferdinand Maria Filliers
Patrick Hubert J Nieste
Alex Herman Copmans
Filip Marcel C VANHOUTTE
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** que es 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-5-il)-N,N-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida en forma anhidra cristalina sólida.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos Campo de la invencion
La presente invencion proporciona una forma cristalina novedosa de un compuesto que inhibe fosfoinositida 3 cinasas (PI3 cinasas), y su uso en terapia, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias como EPOC y asma. La forma cristalina novedosa es adecuada para usarse en formulaciones de polvo seco para inhalacion.
Antecedentes de la invencion
Las cinasas lipfdicas catalizan la fosforilacion de lfpidos para producir especies involucradas en la regulacion de una amplia gama de procesos fisiologicos, incluyendo migracion y adhesion celulares. Las PI3 cinasas son protemas asociadas de membrana y pertenecen a la clase de enzimas que catalizan la fosforilacion de lfpidos, ellos mismos asociados con membranas celulares. La isoenzima delta de la PI3 cinasa (PI3 cinasa 8) es una de cuatro isoformas de PI3 cinasas de tipo I responsable de generar varias fosfoinositidas 3'-fosforiladas, que median la senalizacion celular y ha estado implicada en inflamacion, senalizacion de factor de crecimiento, transformacion maligna e inmunidad [vease la revision por Rameh, L. E. and Cantley, L. C. J. Biol. Chem., 1999, 274:8347-8350].
La participacion de las PI3 cinasas en el control de la inflamacion se ha confirmado en varios modelos que usan inhibidores de pan-PI3 cinasas, como LY-294002 y wortmanina [Ito, K. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321:18]. Se han realizado estudios recientes usando inhibidores selectivos de PI3 cinasa o en ratones genosuprimidos que carecen de una isoforma enzimatica espedfica. Estos estudios han demostrado el papel de rutas controladas por enzimas PI3 cinasas en la inflamacion. Se encontro que el inhibidor selectivo de PI3 cinasa 8 IC-87114 inhibe la hipersensibilidad de las vfas respiratorias, la liberacion de IgE, la expresion de citocinas pro-inflamatorias, la acumulacion de celulas inflamatorias en el pulmon y la permeabilidad vascular en ratones sensibilizados con ovoalbumina, expuestos a ovoalbumina [Lee, K. S. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2006, 118:403-409 y Lee, K. S. et al., FASEB J., 2006, 20:455-65]. Ademas, IC-87114 disminuyo la acumulacion de neutrofilos en los pulmones de ratones y la funcion de neutrofilos, estimuladas por TNFa [Sadhu, C. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 308:764-9]. La isoforma 8 de PI3 cinasa es activada por insulina y otros factores de crecimiento, asf como por medio de citocinas inflamatorias y de senalizacion de protemas acopladas a protema G. Recientemente, se dio a conocer que el inhibidor de PI3 cinasa dual 8/y TG100-115 inhibe la eosinofilia pulmonar y la interleucina-13 asf como la acumulacion de mucina e hipersensibilidad de las vfas respiratorias en un modelo murino, cuando se administra por aerosolizacion. Los mismos autores tambien dieron a conocer que el compuesto era capaz de inhibir la neutrofilia pulmonar provocada por LPS o humo de cigarro [Doukas, J. et al., J Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328:758-765].
Ya que tambien se activa por estres oxidativo, es probable que la isoforma de PI3 cinasa 8 sea relevante como una diana para la intervencion terapeutica en aquellas enfermedades en las que esta implicado un alto nivel de estres oxidativo. Los mediadores aguas abajo de la ruta de transduccion de la senal de PI3 cinasa incluyen Akt (una serina/treonina protema cinasa) y la diana mamffera de rapamicina, la enzima mTOR. Un estudio reciente ha sugerido que la activacion de la PI3 cinasa 8, que conduce a la fosforilacion de Akt, es capaz de inducir un estado de resistencia a corticosteroides en celulas de otra forma sensibles a corticosteroides [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904]. Estas observaciones han conducido a la hipotesis de que esta cascada de senalizacion podna ser un mecanismo responsable de la insensibilidad a corticosteroides de la inflamacion observada en los pulmones de pacientes que padecen EPOC, asf como aquellos asmaticos que fuman, sometiendo asf a sus pulmones a un mayor estres oxidativo. De hecho, se ha sugerido que la teofilina, un compuesto usado en el tratamiento tanto de EPOC como de asma, invierte la insensibilidad a esteroides a traves de mecanismos que involucran la interaccion con rutas controladas por PI3 cinasa 8 [To, Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010, 182:897-904].
La solicitud de patente internacional WO2011/048111 describe muchos compuestos que son inhibidores de PI3 cinasas, particularmente PI3 cinasa 8, incluyendo 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-N,N-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida en la forma de base libre que se describe en la misma como el Ejemplo 83. Este compuesto tambien se describe en el documento WO2012/052753.
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imagen1
El compuesto antes mencionado se denomina en la presente como “compuesto de formula (I)” o “base libre del compuesto de formula (I)”.
Antes de la descripcion mas reciente del solicitante (documento WO2011/048111), los inhibidores de PI3 cinasa descritos a la fecha tipicamente han estado pensados para administracion oral. Sin embargo, una consecuencia no deseada de este enfoque es que los tejidos corporales no-objetivos, especialmente el hngado y el intestino, tienen probabilidades de estar expuestos a concentraciones farmacologicamente activas del farmaco. Una estrategia alternativa es disenar regfmenes de tratamiento en los que el farmaco se dosifique directamente en el organo inflamado por medio de terapia topica. En el caso de controlar la inflamacion (o proporcionar otro efecto terapeutico) en los pulmones, esto se puede lograr por medio de inhalacion del farmaco, lo cual tiene el beneficio de retener el farmaco predominantemente en los pulmones, minimizando asf los riesgos de toxicidad sistemica. Para lograr una duracion sostenida de accion, se puede usar una formulacion apropiada que genere un “deposito” del farmaco activo.
En consecuencia, el compuesto de formula (I), ha sido descrito como util para la administracion topica al pulmon (vease el documento WO2011/048111).
Un farmaco para administracion topica al pulmon por medio de inhalacion tambien se debe formular para proporcionar una dosis predecible del farmaco asf como para proporcionar afinidad para el organo diana y eficacia sostenida, el cual a su vez debe tener propiedades predecibles y reproducibles. El lograr estabilidad qmmica y ffsica aceptable y reproducible del farmaco en la formulacion es una meta clave en el desarrollo de producto de productos farmaceuticos para todos los tipos de formas de dosificacion farmaceuticas. Se prefieren las formas cristalinas, ya que son formas sensibles a la micronizacion.
Para uso por inhalacion, hay 3 formas de dosificacion principales - un inhalador de polvo seco (DPI), un inhalador de dosis medida (MDI) y un nebulizador de base acuosa (portatil o de sobremesa). Sin embargo, la mayona de las ventas globales de productos para inhalacion son DPIs y asf proporcionan una forma bien aceptada de suministrar farmacos por inhalacion. Hay numerosos productos comercializados de DPI, como Flixotide (propionato de fluticasona), Advair (propionato de fluticasona/salmeterol), Symbicort (budesonida/formoterol), Pulmicort (budesonida), Serevent (salmeterol), Foradil (formoterol).
Las formulaciones para inhalacion de polvo seco tfpicamente consisten en una mezcla de partfculas de farmaco (de tamano inferior a 10 micrometros y normalmente por debajo de 5 micrometros) con un diluyente, tfpicamente lactosa. Debido a que las dosis usuales requeridas para terapias inhaladas estan en el intervalo de los microgramos, el diluyente facilita el procesamiento farmaceutico y la dispensacion de dosis individuales, por ejemplo en capsulas o blfsteres, o la medicion de dosis a partir de un deposito a granel, para la administracion subsecuente al paciente. Por lo tanto, tfpicamente, la masa del diluyente (siendo el mas comun la lactosa) puede ser mayor que la de la sustancia del farmaco. En este ambiente, las formulaciones aceptables de algunos productos se pueden lograr simplemente mezclando el producto de farmaco con lactosa. Otros productos pueden requerir otros excipientes adicionales u otras etapas de procesamiento para que el producto cumpla con los requisitos de las autoridades reguladoras. Por ejemplo, el documento US7186401 B2 (Jagotec AG et al.) describe que la adicion de estearato de magnesio a formulaciones de polvo seco para la inhalacion mejora la resistencia a la humedad de las formulaciones y permite que una dosis de partroulas muy finas o una fraccion de partroulas finas se mantenga en condiciones humedas. El documento WO00/53157 (Chiesi) describe estearato de magnesio como lubricante a emplear en formulaciones de polvo seco para inhalacion que es capaz de incrementar la dosis de partroulas finas de ciertos farmacos. el Documento US2006/0239932 (Monteith) describe una formulacion farmaceutica solida inhalable que comprende ciertas sustancias de ingrediente activo susceptibles a interaccion qmmica con lactosa, lactosa y estearato de magnesio. Se describe que el estearato de magnesio inhibe la degradacion inducida por la lactosa del ingrediente activo, presumiblemente por medio de la reaccion de Maillard que involucra la reaccion de un grupo amina en el ingrediente activo con lactosa. El documento US2012/0082727 (Chiesi) describe un metodo para inhibir o reducir la
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degradacion qmmica de un ingrediente activo que posee un grupo susceptible a hidrolisis seleccionado del grupo que consiste en un grupo carbonato, un grupo carbamate y un grupo ester en una formulacion en polvo para inhalacion que comprende partteulas de portador (como partteulas de lactosa), comprendiendo dicho metodo revestir al menos una porcion de la superficie de dichas partteulas de portador con estearato de magnesio.
Asf, sigue existiendo la necesidad de proporcionar formas de inhibidores selectivos de PI3 cinasa para usarse en terapia de inhalacion que tengan potencial para proporcionar eficacia terapeutica en asma, EPOC y otras enfermedades inflamatorias de los pulmones. En particular, sigue siendo un objetivo proporcionar un compuesto de formula (I) en una forma cristalina que tenga estabilidad ffsica y qmmica apropiada, preferiblemente sensible a micronizacion, y compatible con excipientes farmaceuticos para terapia de inhalacion, especialmente lactosa.
Sumario de la invencion
Como referencia, la presente descripcion proporciona un compuesto de formula (I)
imagen2
que es 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-
dihidroquinazolin-5-il)-W,W-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida en forma de un hidrato cristalino solido.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I)
imagen3
que es 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-
dihidroquinazolin-5-il)-W,W-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida en forma anhidra cristalina solida.
Esta sustancia se denomina en lo sucesivo en la presente como “forma cristalina solida de la invencion”. Las formulaciones farmaceuticas que contienen la forma cristalina solida de la invencion (opcionalmente micronizada) se denominan en lo sucesivo en la presente como “formulaciones de la invencion”.
Como se explica en los Ejemplos, la forma de hidrato cristalino solido y la forma cristalina solida de la invencion tienen punto de fusion alto (alrededor de 183°C o mayor), parecen tener buena estabilidad ffsica (como se determino por medio de analisis de XRPD, TGA, DSC, DVS e IR) y tienen buena estabilidad qmmica (como se determino por medio de analisis de HPLC). La forma de hidrato cristalino solido y la forma cristalina solida de la invencion tienen buena estabilidad ffsica cuando se combinan con lactosa. La forma de hidrato cristalino solido tiene buena estabilidad qmmica cuando se combina con lactosa. La forma anhidra cristalina solida tiene buena estabilidad qmmica cuando se combina con lactosa en presencia de una sal metalica de acido estearico como estearato de magnesio.
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La forma de hidrato cristalino solido y la forma anhidra cristalina solida parecen tener estructuras de cristal relacionadas (pero distintas).
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra un patron de XRPD adquirido en una muestra del compuesto de formula (I) en forma de un hidrato cristalino solido.
La Figura 2 muestra un patron de XRPD adquirido en una muestra del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida.
La Figura 3 muestra una grafica de isoterma de DVS de una muestra del compuesto de formula (I) en forma de un hidrato cristalino solido.
La Figura 4 muestra un cambio de DVS en la grafica de masas de una muestra del compuesto de formula (I) en forma de un hidrato cristalino solido.
La Figura 5 muestra una grafica de isoterma de DVS de una muestra del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida.
La Figura 6 muestra un cambio de DVS en la grafica de masas de una muestra del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida.
La Figura 7 muestra un espectro de IR de una muestra del compuesto de formula (I) en forma de un hidrato cristalino solido.
La Figura 8 muestra un espectro de IR de una muestra del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida.
La Figura 9 muestra el analisis termico de una muestra del compuesto de formula (I) en forma de un hidrato cristalino solido por medio de DSC.
La Figura 10 muestra el analisis termico de una muestra del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida por medio de DSC.
La Figura 11 muestra el analisis termico de una muestra del compuesto de formula (I) en forma de un hidrato cristalino solido por medio de TGA.
La Figura 12 muestra el analisis termico de una muestra del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida por medio de TGA.
La Figura 13 muestra una grafica de isoterma de DVS de una muestra del compuesto micronizado de la formula (I) en forma anhidra cristalina solida.
La Figura 14 muestra un espectro de IR de una muestra de una mezcla del compuesto de formula (I) en forma de hidrato cristalino solido y Lactohale200®.
La Figura 15 muestra un patron de XRPD adquirido sobre una muestra de una mezcla del compuesto de formula (I) en forma de hidrato cristalino solido y Lactohale200®.
La Figura 16 muestra un espectro de IR de una muestra de una mezcla del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida (micronizada) y Lactohale200®.
La Figura 17 muestra un patron de XRPD adquirido sobre una muestra de una mezcla del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida (micronizada) y Lactohale200®.
La Figura 18 muestra un espectro de IR de una muestra de una mezcla del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida (micronizada), Lactohale200® y estearato de magnesio.
La Figura 19 muestra un patron de XRPD adquirido sobre una muestra de una mezcla del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida (micronizada), Lactohale200® y estearato de magnesio.
Descripcion detallada de la invencion
Compuesto de formula (I) como ingrediente activo
El compuesto de formula (I) es un inhibidor dual de PI3K delta y PI3K gamma, en el que el termino inhibidor como se emplea en la presente esta pensado para referirse a un compuesto que reduce (por ejemplo, por ejemplo en al menos 50%) o elimina la actividad biologica de la protema diana, por ejemplo, la isoenzima de PI3K delta, en un ensayo enzimatico in vitro. La expresion inhibidor delta/gamma como se emplea en la presente se refiere al hecho
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de que el compuesto inhibe, hasta cierto punto, ambas isoformas enzimaticas, aunque no necesariamente en el mismo grado. El compuesto de formula (I) esta activo en sistemas de cribado basados en celulas y por tanto demuestra que posee propiedades adecuadas para penetrar las celulas y por tanto ejercer efectos farmacologicos intracelulares.
Los procedimientos genericos para sintetizar el compuesto de formula (I) se describen en el documento WO2011/048111, y se puede emplear un metodo similar al del Ejemplo 1. Vease tambien el documento WO2012/052753, en el que se proporciona un metodo espedfico para sintetizar el compuesto de formula (I) en el Ejemplo. El compuesto adecuado de formula (I) esta protegido de la luz durante y despues de la smtesis, por ejemplo por medio del uso de material de vidrio ambar o envoltura impermeable a la luz (por ejemplo, envoltura de papel de aluminio).
La formulacion farmaceutica de la invencion comprende un compuesto de formula (I) como ingrediente activo en una cantidad terapeuticamente eficaz. Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I) se define como una cantidad suficiente, para una dosis dada o una pluralidad de dosis divididas, para lograr un efecto terapeuticamente significativo en un sujeto cuando se administra a dicho sujeto en un protocolo de tratamiento.
Las formulaciones farmaceuticas de la invencion son formulaciones farmaceuticas de polvo seco adecuadas para inhalacion.
En una realizacion, la formulacion farmaceutica de polvo seco comprende de alrededor de 0,004% en peso a alrededor de 50% en peso del compuesto de formula (I) basandose en el peso de la formulacion farmaceutica de polvo seco y basandose en el peso del compuesto de la formula (I) como base libre; por ejemplo, de alrededor de 0,02% en peso a alrededor de 50% en peso, de alrededor de 0,02% en peso a alrededor de 25% en peso, o de alrededor de 0,02% en peso a alrededor de 15% en peso o de alrededor de 0,02% en peso a alrededor de 20% en peso. Preferiblemente, la formulacion farmaceutica de polvo seco comprende de alrededor de 0,1% en peso a alrededor de 20% en peso, por ejemplo de alrededor de 0,1% en peso a alrededor de 5% en peso del compuesto de formula (I) basandose en el peso de la formulacion farmaceutica de polvo seco.
Una formulacion farmaceutica de la invencion puede contener el compuesto de formula (I) como unico ingrediente activo. Sin embargo, la formulacion farmaceutica puede contener ingredientes activos adicionales. La formulacion farmaceutica tambien se puede co-administrar junto con uno o mas ingredientes activos distintos (o una o mas formulaciones farmaceuticas que contienen uno o mas ingredientes activos).
Los ingredientes activos adicionales ejemplares se mencionan mas adelante. El compuesto de formula (I) se prepara adecuadamente en forma de partfculas de modo que sea adecuado para inhalacion de polvo seco.
Una formulacion farmaceutica de la invencion tfpicamente puede contener partfculas de farmaco que tienen un diametro mediano de volumen (D50) de alrededor de 0,5 |im a alrededor de 10 |im, particularmente de alrededor de 1 |im a alrededor de 5 |im.
Un metodo adecuado para determinar el tamano de partfculas es la difraccion por laser, por ejemplo usando un instrumento Mastersizer 2000S de Malvern Instruments. Los instrumentos tambien estan disponibles en Sympatec. Para las distribuciones de tamano de partfculas, el valor mediano D50 es el tamano en micrometros que divide la distribucion de tamano de partfculas con la mitad arriba y la mitad abajo. El resultado primario obtenido de la difraccion por laser es una distribucion de volumenes, por lo tanto D50 de hecho es Dv50 (mediana para una distribucion de volumenes), y como se usa en la presente se refiere a distribuciones de tamano de partfculas obtenidas usando difraccion por laser. Los valores D10 y D90 (cuando se usan en el contexto de difraccion por laser, tomados para representar los valores Dv10 y Dv90) se refieren al tamano de partfculas en el que el 10% de la distribucion se encuentra por debajo del valor D10, y el 90% de la distribucion se encuentra por debajo del valor D90, respectivamente.
Las partfculas de tamano adecuado para usarse en una formulacion para inhalacion de polvo seco se pueden preparar por medio de cualquier metodo adecuado conocido para el experto en la tecnica. Las partfculas de farmaco de tamano adecuado para inhalacion se pueden preparar por medio de metodos de reduccion de tamano de partfculas, que incluyen molienda o mas preferiblemente micronizacion, por ejemplo usando un dispositivo de micronizacion de molino de chorro (por ejemplo, fabricado por Hosokawa Alpine). Alternativamente, los particulados de tamano adecuado se pueden producir en primera instancia por medio de secado por pulverizacion, congelamiento por pulverizacion, enfoques de cristalizacion controlada, por ejemplo precipitacion controlada, cristalizacion de fluido supercntico, sonocristalizacion u otro procedimiento de cristalizacion adecuado, por ejemplo en un aparato de cristalizacion continua. Asf, un aspecto de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) en forma micronizada.
Solvatos - forma de hidrato del compuesto de formula (I)
Como referencia, se proporciona un compuesto de formula (I) en forma de un hidrato. En particular, se proporciona un compuesto de formula (I) en forma de un hidrato cristalino solido obtenido por cristalizacion del compuesto de formula (I) a partir de diclorometano, opcionalmente mezclado con metanol (por ejemplo, que contiene hasta 20%,
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por ejemplo hasta 10%, por ejemplo 4,8% v/v de metanol) a temperatura ambiente, por ejemplo alrededor de 22°C. Se encontro que la formacion del hidrato no requiere la adicion de agua a la mezcla de reaccion (es decir, cualquier agua residual en el disolvente, o portado en el producto de una etapa de reaccion previa y/o la humedad en la atmosfera es suficiente). Sin embargo, se puede anadir agua al disolvente, por ejemplo se puede anadir 0,1 a 5% de agua. La preparacion detallada de tal hidrato cristalino solido del compuesto de formula (I) se proporciona en el Ejemplo 1.
Tambien se proporciona una forma de hidrato cristalino solido del compuesto de formula (I) que tiene un patron de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 1. El metodo para obtener los datos de XRPD se describe en los Procedimientos Generales y los datos se discuten en el Ejemplo 3.
Asf, se proporciona una forma de hidrato del compuesto de formula (I) en una forma cristalina que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X con al menos un (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece o todos los catorce) picos en 5,6, 7,6, 9,6, 11,1, 12,2, 12,6, 13,3, 13,9, 15,9, 17,0, 18,9, 20,3, 21,8, 23,1 (± 0,2 grados, valores 2-theta), siendo estos picos caractensticos de la forma de hidrato cristalino. Los picos en 9,6, 13,3, 13,9, 17,0, 18,9, 20,3 y 23,1 son particularmente caractensticos de la forma de hidrato, y por lo tanto se prefiere ver al menos uno (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o todos los siete) de estos picos.
Sin estar limitados por la teona, la forma de hidrato cristalino solido del compuesto de formula (I) puede ser una forma de hidrato de canal. Alternativamente, puede residir agua en poros en el cristal o en la superficie del cristal. En cualquier caso, como se muestra en los Ejemplos, el agua no forma una parte esencial de la red cristalina, y la forma de cristal es estable para eliminacion o adicion de agua.
Se investigaron las estabilidades ffsicas y qmmicas de la forma de hidrato cristalino solido del compuesto de formula (I) descrito en la presente.
Para evaluar la estabilidad ffsica, se almacenaron muestras de la forma de hidrato del compuesto de formula (I) en contenedores abiertos a la atmosfera ambiental a diferentes temperaturas y humedades relativas. La estabilidad ffsica de las muestras se investigo usando analisis termogravimetrico (TGA), calorimetna de barrido diferencial (DSC), sorcion de vapor dinamica (DVS), espectroscopfa infrarroja (IR) y difraccion de polvo de rayos X (XRPD). Los procedimientos experimentales completos se proporcionan en la seccion de Procedimientos Generales, y los resultados se resumen en el Ejemplo 4 (Tabla 3). Como se discute en el Ejemplo 4, se encontro que la forma de hidrato del compuesto de formula (I) tiene buena estabilidad ffsica en general. Sin embargo, bajo analisis de DVS, se registro una perdida de peso del 2,2% y se encontro que el producto seco obtenido es higroscopico. Se observaron pequenas diferencias en los datos de IR y XRPD para las muestras en condiciones mas secas; sin embargo, estas diferencias se atribuyeron a la perdida de agua observada en los estudios de DVS, y la integridad de la estructura cristalina se retuvo despues de la perdida de agua y la subsecuente rehidratacion.
Para evaluar la estabilidad qmmica, se prepararon muestras de la forma de hidrato del compuesto de formula (I) en metanol y se analizaron por medio de HPLC. Los resultados se resumen en el Ejemplo 5 (Tabla 6), en el que se indica que se encontro que la forma de hidrato del compuesto de formula (I) es qmmicamente estable, aunque se detecto algo de sensibilidad a la luz.
Las formulaciones farmaceuticas de polvo seco ffpicamente comprenden lactosa como portador adecuado para el ingrediente activo. Por lo tanto, se investigo la compatibilidad de la lactosa de la forma de hidrato del compuesto de formula (I).
Se investigaron las compatibilidades tanto ffsicas como qmmicas de la forma de hidrato cristalino solido de la formula (I) con lactosa.
Para evaluar la compatibilidad ffsica, se prepararon composiciones de alta concentracion de la forma de hidrato del compuesto de formula (I) y lactosa, y despues se analizaron a varias temperaturas y humedades, como se resume en el Ejemplo 6. Es evidente que las mezclas ensayadas fueron ffsicamente compatibles en todas las condiciones investigadas.
Para evaluar la compatibilidad qmmica, se prepararon composiciones de concentracion inferior (en relacion con aquellas usadas en los estudios de compatibilidad ffsica) de la forma de hidrato del compuesto de formula (I) con lactosa en metanol, y se analizaron por medio de HPLC. Los resultados se resumen en el Ejemplo 7 (Tabla 9), en el que se indica que la forma de hidrato del compuesto de formula (I) y la lactosa son qmmicamente compatibles.
Como resultado de los estudios de los inventores, se puede concluir que la forma de hidrato del compuesto de formula (I) tiene buena estabilidad ffsica y qmmica. La combinacion de la forma de hidrato del compuesto de formula (I) con lactosa tiene estabilidad tanto qmmica como ffsica, indicando idoneidad para usarse en una formulacion farmaceutica.
Forma anhidra del compuesto de formula (I)
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En una realizacion, se proporciona un compuesto de formula (I) en forma anhidra. En particular, se proporciona un compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida, obtenido por cristalizacion de la forma de hidrato del compuesto de formula (I) en 1-propanol. Adecuadamente, el 1-propanol es seco, por ejemplo que contiene un maximo de alrededor de 0,9% p/p de agua. En una realizacion, el 1-propanol tiene un maximo de 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% o 0,05% p/p de agua. Adecuadamente, el 1-propanol tiene un maximo de 0,2% p/p de agua. Adecuadamente, la cristalizacion se realiza en presencia de un depurador de metales. Los depuradores de metales adecuados son materiales que adsorben el metal a la vez que son facilmente separables del compuesto de interes (es decir, el compuesto de formula (I)). Por ejemplo, las sflices funcionalizadas son particularmente utiles como depuradores de metales, ya que una vez que el metal se ha adsorbido, el complejo de metal-sflice entonces se puede separar facilmente del compuesto de interes por medio de filtracion. Los grupos funcionales que forman complejos estables con iones metalicos incluyen grupos que contienen uno o mas centros de nitrogeno y/o azufre, y los expertos en la tecnica los conocen bien.
Un ejemplo de un depurador de metal adecuado y comercialmente disponible es SiliaMetS® Thiol (un gel de sflice derivado de tiol adecuado para depurar una variedad de metales, incluyendo Pd, Pt, Cu, Ag y Pb). Adecuadamente, el depurador de metal esta presente en una cantidad suficiente para asegurar que la concentracion resultante del ion metalico este por debajo de 20 ppm, preferiblemente por debajo de 10 ppm. En una realizacion, el depurador de metal esta presente en 1 a 10% p/p, por ejemplo 2 a 8% p/p o 5% p/p basandose en el peso del compuesto de formula (I). Adecuadamente, la cristalizacion se realiza enfriando la disolucion del compuesto de formula (I) y el disolvente desde temperatura elevada, continuamente (es decir, enfriamiento continuo) o por etapas (es decir, alternando entre enfriamiento y manteniendo la disolucion a una temperatura particular). Los gradientes adecuados de temperatura (continuos o separados) para enfriamiento incluyen 95-15°C, 95-20°C, 90-20°C, 80-20°C 95-90°C, 95-85°C, 95-80°C 90-85°C, 80-20°C. En una realizacion, la disolucion se enfna desde 80-95°C hasta temperatura ambiente (por ejemplo, alrededor de 20-22°C). La preparacion detallada de tal forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) se proporciona en el Ejemplo 2.
En una realizacion, se proporciona una forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 2. El metodo para obtener los datos de XRPD se describe en los Procedimientos Generales, y los datos se discuten en el Ejemplo 3.
Asf, se proporciona un compuesto de formula (I) en una forma anhidra cristalina que tiene un patron de XRPD con al menos un (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o los diez) picos en 5,6, 7,9, 11,2, 12,3, 15,6, 17,6, 18,4, 21,4, 22,5, 24,2 (± 0,2 grados, valores 2-theta), siendo estos picos caractensticos de la forma anhidra cristalina. Los picos en 17,6, 18,4, 22,5 y 24,2 son particularmente caractensticos de la forma anhidra, y por lo tanto se prefiere ver al menos uno (por ejemplo, uno, dos, tres o los cuatro) de estos picos.
Se investigaron las estabilidades ffsica y qmmica del compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida.
Para evaluar la estabilidad ffsica, se almacenaron muestras de la forma anhidra del compuesto de formula (I) en forma no micronizada y micronizada en contenedores abiertos a la atmosfera ambiental a diferentes temperaturas y humedades relativas. La estabilidad ffsica se investigo usando TGA, DSC, DVS, IR y XRPD como se describio anteriormente para la forma de hidrato del compuesto de formula (I). Los resultados se resumen en el Ejemplo 4.
Como se discute en el Ejemplo 4, se encontro que la forma anhidra del compuesto de formula (I) (tanto no micronizada como micronizada) es ffsicamente estable en todas las condiciones investigadas.
Para evaluar la estabilidad qmmica, se prepararon muestras de la forma anhidra del compuesto de formula (I) (no micronizada y micronizada) en metanol, y se analizaron por medio de HPLC. Los resultados se resumen en el Ejemplo 5 (Tablas 7 y 8), en el que se indica que se encontro que la forma anhidra del compuesto de formula (I) (tanto no micronizada como micronizada) es qmmicamente estable, aunque se detecto algo de sensibilidad a la luz. Es evidente que la estabilidad qmmica de la forma anhidra del compuesto de formula (I) es comparable con la estabilidad qmmica de la forma de hidrato del compuesto de formula (I).
Se investigo la compatibilidad de la lactosa de la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I).
Se investigo la compatibilidad tanto ffsica como qmmica de la forma anhidra del compuesto (I) con lactosa.
Para evaluar la compatibilidad ffsica, se prepararon composiciones de alta concentracion de la forma anhidra (micronizada) del compuesto de formula (I) y lactosa, y despues se analizaron a varias temperaturas y humedades, como se resume en el Ejemplo 6. Es evidente que las mezclas ensayadas fueron ffsicamente compatibles en todas las condiciones investigadas.
Para evaluar la compatibilidad qmmica, se analizaron, por medio de HPLC, composiciones de menor concentracion (con respecto a aquellas usadas en los estudios de compatibilidad ffsica) de la forma anhidra (micronizada) del compuesto de formula (I) con lactosa. Los resultados se resumen en el Ejemplo 7 (Tabla 10), en el que se indica que bajo ciertas condiciones la composicion de la forma anhidra y lactosa sufrio degradacion. Los productos de degradacion se investigaron, y el degradante principal se identifico por medio de espectrometna de masas como una o ambas de las dos sustancias mostradas como D019328:
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D019328
C39H41CIN8O5 FM = 752,2838
Es probable que este producto de degradacion sea el resultado de la adicion de agua a traves del enlace triple alqumico y puede existir como una de dos formas (o puede existir en ambas formas) dependiendo de la orientacion de la adicion de agua a traves del enlace triple. Se ha observado el mismo degradante durante la degradacion forzada de la forma anhidra del compuesto de formula (I) con iones metalicos. Como resultado de estudios adicionales, parece ser que la degradacion de la forma anhidra del compuesto de formula (I) requiere iones metalicos y agua y se acelera mediante temperatura elevada.
La investigacion adicional que implica el ensayo de estabilidad acelerada (es decir, exposicion de la sustancia del farmaco a 80°C en un frasco cerrado, vease el Ejemplo 10) ha conducido a los inventores a confirmar que al menos se genera el producto de degradacion mostrado como D019492 en el Esquema 1 (mas adelante). Ademas, los inventores tambien concluyeron que un producto de degradacion adicional (D019493) puede resultar de la escision hidrolttica del anillo de pirimidinona y la subsecuente reaccion intramolecular con el grupo alqumico. Se supone que D019349 es un producto de degradacion intermedio que se observo en ciertas circunstancias de temperatura y HR en ensayos de estabilidad (datos no mostrados).
Esquema 1
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Se investigo la adicion de estearato de magnesio a la combinacion de la forma anhidra del compuesto de formula (I) y lactosa. Se encontro que la combinacion de la forma anhidra del compuesto de formula (I) con lactosa y estearato de magnesio es ffsicamente estable (Ejemplo 8). Sin embargo, sorprendentemente, se encontro que la adicion de estearato de magnesio causo un incremento en la estabilidad qmmica de la combinacion de la forma anhidra del compuesto de formula (I) y lactosa (Ejemplo 9). Se encontro un efecto estabilizador similar usando otras sales metalicas de acido estearico, espedficamente estearato de sodio y estearato de calcio (Ejemplo 10).
Sin desear estar limitados por la teona, parece ser que la sal metalica de acido estearico, como estearato de magnesio, puede actuar como un agente protector contra la degradacion qmmica del grupo alqumico en el
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compuesto de formula (I) y contra la degradacion qmmica del anillo de pirimidinona en el compuesto de formula (I) que se observa cuando la forma anhidra del compuesto de formula (I) esta en una mezcla con lactosa.
En resumen, los inventores han descubierto que la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) tiene estabilidad ffsica mayor que la forma de hidrato cristalino solido del compuesto de formula (I) en estado aislado, pero encontraron que la forma anhidra era menos estable con lactosa. Sin embargo, los inventores han descubierto que este problema se puede superar mediante la adicion de una sal metalica de estearato, como estearato de magnesio. Los inventores extrapolan estos descubrimientos con sales metalicas de acido estearico a sales metalicas de estearil fumarato.
Formulaciones farmaceuticas para inhalacion
La invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina solida de la invencion mezclada con uno o mas diluyentes o portadores. Adecuadamente, la composicion contiene lactosa como diluyente o portador.
Como se usa en la presente, el termino “lactosa” se refiere a un componente que contiene lactosa, incluyendo monohidrato de a-lactosa, monohidrato de p-lactosa, a-lactosa anhidra, p-lactosa anhidra y lactosa amorfa. Los componentes de lactosa se pueden procesar por micronizacion, tamizado, molienda, compresion, aglomeracion o secado por pulverizacion. Las formas de lactosa comercialmente disponibles en varias formas tambien estan abarcadas, por ejemplo, productos de Lactohale® (lactosa de grado de inhalacion; Frieslandfoods), InhaLac®70 (lactosa tamizada para inhalador de polvo seco; Meggle) y Respitose®. En una realizacion, el componente de lactosa se selecciona del grupo que consiste en monohidrato de a-lactosa, a-lactosa anhidra y lactosa amorfa. Preferiblemente, la lactosa es un monohidrato de a-lactosa.
Para penetrar lo suficientemente lejos en los pulmones, el ingrediente activo en partfculas (en este caso el compuesto de formula (I)) debe ser de un tamano adecuado como se describio anteriormente. Estas partfculas pequenas tendran una tendencia a aglomerarse. El uso de un portador como la lactosa previene esta aglomeracion y puede mejorar la fluidez. Adicionalmente, el uso de un portador asegura que una dosificacion correcta y consistente alcance los pulmones. El ingrediente activo usualmente formara una monocapa sobre la partfcula mas grande de lactosa, entonces durante la inhalacion el ingrediente activo y el portador se separan y el ingrediente activo se inhala, mientras que la mayona del portador no. Como tal, el uso de lactosa en partfculas como portador para el ingrediente activo asegura que cada dosis de la formulacion farmaceutica de polvo seco libera la misma cantidad del ingrediente activo.
Generalmente, para prevenir aglomeracion de las partfculas pequenas activas, se usa un portador como lactosa con un tamano de partfculas de aproximadamente o al menos diez veces el del ingrediente activo (por ejemplo, se usa lactosa que tiene un D50 aproximadamente o al menos diez veces el del ingrediente activo).
En una realizacion, la formulacion de polvo seco de la presente invencion comprende lactosa en partfculas que tiene D50 en el intervalo de 40 a 150 |im.
La formulacion farmaceutica de polvo seco de la presente invencion comprende lactosa en partfculas como portador en una cantidad suficiente para asegurar que la dosificacion correcta y consistente del ingrediente activo alcance los pulmones. En una realizacion, la formulacion farmaceutica de polvo seco comprende de alrededor de 40% en peso a alrededor de 99,88 o 99,98% en peso, por ejemplo de alrededor de 50% en peso a alrededor de 99,88 o 99,98% en peso, de alrededor de 65% en peso a alrededor de 99,88 o 99,98% en peso, o de alrededor de 75% en peso a alrededor de 99,88 o 99,98% en peso de lactosa en partfculas basandose en el peso de la formulacion farmaceutica de polvo seco. Preferiblemente, la formulacion farmaceutica de polvo seco comprende de alrededor de 80% en peso a alrededor de 99,98% en peso o por ejemplo de alrededor de 80% en peso a alrededor de 99,9% en peso, por ejemplo de alrededor de 85% en peso a alrededor de 99,88 o 99,98% en peso, por ejemplo de alrededor de 95% en peso a alrededor de 99% en peso de lactosa en partfculas basandose en el peso de la formulacion farmaceutica de polvo seco.
Opcionalmente (y especialmente cuando se usa la forma anhidra cristalina solida), la composicion contiene un agente estabilizador seleccionado de sales metalicas de acido estearico como estearato de magnesio y sales metalicas de estearil fumarato.
Una sal metalica ejemplar de acido estearico es estearato de magnesio. Las sales metalicas alternativas de acido estearico que se pueden emplear incluyen sales de acido estearico formadas con metales del Grupo I y otros del Grupo II, como estearato de sodio, estearato de calcio y estearato de litio. Otras sales metalicas de acido estearico que se pueden mencionar incluyen estearato de cinc y estearato de aluminio.
Las sales metalicas de estearil fumarato (por ejemplo, estearil fumarato de sodio) parecen tener propiedades similares a las de aquellas sales metalicas de acido estearico (vease Shah et al, Drug development and Industrial pharmacy 1986, Vol. 12 No. 8-9, 1329-1346). En la opinion de los inventores, se pueden emplear como una alternativa a las sales metalicas de acido estearico en la presente invencion.
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Como se usa en la presente, la expresion “estearato de magnesio” incluye trihidrato de estearato de magnesio, dihidrato de estearato de magnesio, monohidrato de estearato de magnesio y estearato de magnesio amorfo. El estearato de magnesio como se define en la presente incluye una tolerancia en el que cualquier material definido como “estearato de magnesio” puede contener hasta 25% (por ejemplo hasta 10%, por ejemplo hasta 5%, por ejemplo hasta 1%) de sal de palmitato.
Mas generalmente, las sales metalicas de acido estearico o sales metalicas de estearil fumarato se pueden emplear en forma anhidra o como un hidrato, y pueden contener hasta 25% (por ejemplo hasta 10%, por ejemplo hasta 5%, por ejemplo hasta 1%) de sal de palmitato.
Como se usa en la presente, la expresion “agente estabilizador seleccionado de sales metalicas de acido estearico como estearato de magnesio y sales metalicas de estearil fumarato” puede incluir una mezcla de sales metalicas de acido estearico y/o estearil fumarato, aunque se preferina el uso de una sola sal.
La sal metalica de acido estearico como estearato de magnesio o sal metalica de estearil fumarato tipicamente se obtiene como un polvo fino que no necesita micronizarse. Adecuadamente, el D50 de la sal metalica de acido estearico como estearato de magnesio o sal metalica de estearil fumarato es mayor que 5 |im, por ejemplo alrededor de 10 |im o mayor que 10 |im, por ejemplo en el intervalo de 5 a 100 |im, por ejemplo 5 a 50, por ejemplo 5 a 20 |im, por ejemplo 10 a 20 |im. El estearato de magnesio puede, por ejemplo, obtenerse de Avantor (marca Hyqual 2257) o Peter Greven. El estearato de sodio y el estearato de calcio pueden, por ejemplo, obtenerse de Sigma-Aldrich. El estearil fumarato de sodio puede, por ejemplo, obtenerse de ScienceLab.
La formulacion farmaceutica de polvo seco de la presente invencion opcionalmente comprende un agente estabilizador en partfculas seleccionado de sales metalicas de acido estearico como estearato de magnesio y sales metalicas de estearil fumarato en una cantidad suficiente para asegurar la estabilidad qmmica de la formulacion (“una cantidad estabilizadora”). La estabilidad qmmica se demuestra, por ejemplo, cuando la produccion de degradante D019328 (una o ambas sustancias) esta al nivel de menos de 0,2% en peso despues del almacenamiento de la composicion que contiene el Compuesto de formula (I) durante 4 semanas a 50°C. Alternativamente o de forma adicional, la estabilidad qmmica se demuestra, por ejemplo, cuando la produccion de degradante D019493 esta al nivel de menos de 0,5% en peso despues del almacenamiento de la composicion que contiene el Compuesto de formula (I) durante 2 semanas a 80°C. Alternativamente, o de forma adicional, la estabilidad qmmica se demuestra, por ejemplo, cuando la produccion de degradante D019492 esta al nivel de menos de 0,4% en peso despues del almacenamiento de la composicion que contiene el Compuesto de formula (I) durante 2 semanas a 80°C. En una realizacion, la formulacion farmaceutica de polvo seco comprende de alrededor de 0,01% en peso a alrededor de 15% en peso, por ejemplo 0,1% en peso a alrededor de 10% en peso, 10% en peso, 5% en peso, 2% en peso o 1% en peso de sal metalica en partfculas de acido estearico como estearato de magnesio o sal metalica de estearil fumarato basandose en el peso de la formulacion farmaceutica de polvo seco. Preferiblemente, la formulacion farmaceutica de polvo seco comprende de alrededor de 0,5% en peso a alrededor de 5% en peso, por ejemplo 1 a 2% p/p de sal metalica en partfculas de acido estearico como estearato de magnesio o sal metalica de estearil fumarato basandose en el peso de la formulacion farmaceutica de polvo seco. Adecuadamente, la sal metalica de acido estearico como estearato de magnesio o sal metalica de estearil fumarato esta presente en una cantidad suficiente para asegurar la estabilidad ffsica de la formulacion. La estabilidad ffsica se demuestra, por ejemplo, cuando el espectro de IR y el patron de XRPD de la composicion (especialmente en relacion con picos caractensticos del Compuesto de formula (I)) estan sustancialmente inalterados despues del almacenamiento de la composicion que contiene el Compuesto de formula (I) durante 4 semanas a 50°C.
En una realizacion, la formulacion farmaceutica de polvo seco para inhalacion de la presente invencion comprende:
(i) De alrededor de 0,02 a 50% en peso de 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-W,A/-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida en forma anhidra cristalina solida en forma en partfculas como ingrediente activo;
(ii) de alrededor de 40 a alrededor de 99,88% en peso de lactosa en partfculas; y
(iii) de alrededor de 0,1 a alrededor de 10% en peso de agente estabilizador en partfculas seleccionado de sales metalicas de acido estearico (como estearato de magnesio) y sales metalicas de estearil fumarato.
Como referencia, la formulacion farmaceutica de polvo seco para inhalacion comprende:
(i) De alrededor de 0,02 a 50% en peso de 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-W,A/-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida en forma de un hidrato cristalino solido en forma en partfculas como ingrediente activo
(ii) de alrededor de 40% en peso a alrededor de 99,98% en peso de lactosa en partfculas; y
(iii) opcionalmente de alrededor de 0,1% en peso a alrededor de 10% en peso de agente estabilizador en partfculas seleccionado de sales metalicas de acido estearico (como estearato de magnesio) y sales metalicas de estearil fumarato.
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Usos farmaceuticos y metodos de administracion
Se proporciona segun un aspecto de la presente invencion, la forma cristalina solida de la invencion para uso como un medicamento.
En una realizacion, se proporciona el uso de una formulacion farmaceutica de la invencion para el tratamiento de EPOC y/o asma, en particular EPOC o asma severa, mediante inhalacion, es decir, mediante administracion topica al pulmon. Ventajosamente, la administracion al pulmon permite que se realicen los efectos beneficos de los compuestos mientras se minimizan los efectos secundarios para los pacientes.
En una realizacion, la formulacion farmaceutica de la invencion es adecuada para sensibilizar los pacientes al tratamiento con un corticosteroide.
Las formulaciones farmaceuticas se pueden administrar convenientemente en forma de unidad de dosificacion, y se pueden preparar por medio de cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985).
La administracion topica al pulmon se logra mediante el uso de un dispositivo de inhalacion.
Asf, un aspecto de la invencion incluye un dispositivo de inhalacion que comprende una o mas dosis de una formulacion farmaceutica segun la invencion. Los dispositivos de inhalacion para formulaciones de polvo seco tfpicamente se operan con la respiracion, de modo que la dosis se retira del dispositivo y se administra al sujeto usando la energfa de los pulmones del sujeto inhalando desde una boquilla. Sin embargo, opcionalmente, se puede proporcionar energfa externa para ayudar a la administracion de la dosis. Tfpicamente, el dispositivo de inhalacion comprendera una pluralidad de dosis de una formulacion farmaceutica segun la invencion, por ejemplo 2 o 4 u 8 o 28 o 30 o 60 o mas dosis. Asf, el dispositivo de inhalacion puede comprender el abastecimiento de dosis de un mes. En una realizacion, una dosis se mide en una capsula para uso una por una en un dispositivo de inhalacion adaptado para suministrar los contenidos de una capsula a un sujeto tras la inhalacion. Opcionalmente, las dosis estan divididas, por ejemplo, de modo que una dosis se administre usando dos (o mas) inhalaciones del dispositivo de inhalacion. Segun una realizacion de la invencion, las dosis de la formulacion se pre-miden en el dispositivo de inhalacion. Por ejemplo, las dosis pre-medidas pueden estar contenidas en las bolsas de una tira o disco de blfsteres o dentro de capsulas. Segun otra realizacion de la invencion, las dosis se miden al usarse. Asf, el dispositivo de inhalacion contiene un deposito de polvo seco, y el dispositivo mide una dosis de polvo (tfpicamente sobre una base de volumen fijo) antes o en el momento de la administracion.
Los dispositivos de inhalacion de polvo seco ejemplares incluyen SPINHALER, ECLIPSE, ROTAHALER, HANDIHALER, AEROLISER, CYCLOHALER, BREEZHALER/NEOHALER, FLOWCAPS, TWINCAPS, X-CAPS, TURBOSPIN, ELPENHALER, DISKHALER, TURBUHALER, MIATHALER, TWISTHALER, NOVOLIZER, DISKUS, SKYEHALER, inhalador de polvo seco ORIEL, MICRODOSE, ACCUHALER, PULVINAL, EASYHALER, ULTRAHALER, TAIFUN, PULMOJET, OMNIHALER, GYROHALER, TAPER, CONIX, XCELOVAIR, PROHALER y CLICKHALER. Otro ejemplo es el inhalador MONODOSE.
Opcionalmente, el dispositivo de inhalacion se puede envolver para almacenamiento para protegerlo frente a la entrada de humedad.
Opcionalmente se puede emplear un desecante dentro de una envoltura o dentro del dispositivo. Adecuadamente, la formulacion farmaceutica segun la invencion en el dispositivo de inhalacion esta protegida de la luz.
Las formulaciones farmaceuticas segun la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos respiratorios que incluyen EPOC, bronquitis cronica, enfisema, asma, asma pediatrica, fibrosis qmstica, sarcoidosis y fibrosis pulmonar idiopatica, y especialmente asma, bronquitis cronica y EPOC.
Las formulaciones farmaceuticas segun la invencion pueden comprender el compuesto de formula (I) como el unico ingrediente activo, o pueden comprender ingredientes activos adicionales, por ejemplo ingredientes activos adecuados para tratar las afecciones anteriormente mencionadas. Por ejemplo, las combinaciones posibles para el tratamiento de trastornos respiratorios incluyen combinaciones con esteroides (por ejemplo, budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, furoato de fluticasona, flunisolida, ciclesonida, triamcinolona), agonistas beta (por ejemplo, terbutalina, bambuterol, salbutamol, levalbuterol, salmeterol, formoterol, clenbuterol, fenoterol, broxaterol, indacaterol, reproterol, procaterol, vilanterol) y/o xantinas (por ejemplo, teofilina), antagonistas muscarmicos (por ejemplo, ipratropio, tiotropio, oxitropio, glicopirronio, glicopirrolato, aclidinio, trospio), antagonistas de leucotrienos (por ejemplo, zafirlukast, pranlukast, zileuton, montelukast) y/o un inhibidor de p38 MAP cinasa. Se entendera que cualquiera de los ingredientes activos anteriormente mencionados se puede emplear en forma de una sal farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, la formulacion farmaceutica de la invencion se administra en combinacion con un agente antiviral, por ejemplo aciclovir, oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir (Relenza®) o interferon.
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En una realizacion, la combinacion del compuesto de formula (I) y otro(s) ingrediente(s) activos(s) se co-formula en la formulacion farmaceutica de la invencion. En otra realizacion, el (los) otro(s) ingrediente(s) activo(s) se administra(n) en una o mas formulaciones farmaceuticas independientes.
En una realizacion, el compuesto de formula (I) se co-formula en la formulacion farmaceutica de la invencion o se co-administra en una formulacion independiente con un corticosteroide, por ejemplo para usarse en terapia de mantenimiento de asma, EPOC o cancer de pulmon, incluyendo la prevencion de este ultimo.
En una realizacion, la formulacion farmaceutica de la invencion se administra por inhalacion y un corticosteroide se administra oralmente o por inhalacion ya sea en combinacion o independientemente.
La formulacion farmaceutica de la invencion tambien puede resensibilizar la afeccion del paciente al tratamiento con un corticosteroide, cuando la afeccion del paciente previamente se habfa vuelto refractaria al mismo.
En una realizacion de la invencion, una dosis de la formulacion farmaceutica empleada es igual a aquella adecuada para usarse como monoterapia pero administrada en combinacion con un corticosteroide.
En una realizacion, se emplea una dosis de la formulacion farmaceutica que sena sub-terapeutica como un solo agente, y se administra en combinacion con un corticosteroide, restaurando por tanto la respuesta del paciente a este ultimo, en casos en los que el paciente ya previamente se habfa vuelto refractario al mismo.
Adicionalmente, la formulacion farmaceutica de la invencion puede exhibir actividad antiviral y ser util en el tratamiento de exacerbaciones virales de afecciones inflamatorias como asma y/o EPOC.
La formulacion farmaceutica de la presente invencion tambien puede ser util en la profilaxis, tratamiento o mejora del virus de la gripe, rinovirus y/o virus sincitial respiratorio.
En una realizacion, las formulaciones farmaceuticas actualmente descritas son utiles en el tratamiento o prevencion del cancer, en particular cancer de pulmon, especialmente mediante administracion topica al pulmon.
Asf, en un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica como se describe en la presente para usarse en el tratamiento de una o mas de las afecciones anteriormente mencionadas.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una formulacion farmaceutica como se describe en la presente para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una o mas de las afecciones anteriormente mencionadas.
Las formulaciones farmaceuticas descritas en la presente tambien se pueden usar en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una o mas de las enfermedades anteriormente identificadas.
La palabra “tratamiento” esta pensada para abarcar profilaxis, asf como tratamiento terapeutico.
A menos que se especifique de otra manera, los valores en porcentaje como se usan en la presente son valores en porcentaje en peso (porcentaje en peso).
Las formas cristalinas solidas de la invencion, y las formulaciones farmaceuticas que las contienen, pueden tener la ventaja de que tienen cristalinidad mejorada (por ejemplo medida por medio de XRPD), estabilidad ffsica mejorada (por ejemplo medida por medio de analisis de XRPD, IR, DVS, DSC, o TGA), estabilidad qrnmica mejorada (por ejemplo medida por medio de HPLC), compatibilidad ffsica mejorada con lactosa (opcionalmente cuando se combina con otros excipientes), compatibilidad qrnmica mejorada con lactosa (opcionalmente cuando se combina con otros excipientes), distribucion mejorada de tamano de partfculas en la administracion (como se evidencia por la masa mejorada de partfculas finas), o pueden tener otras propiedades favorables en comparacion con formas solidas de la tecnica anterior del compuesto de formula (I).
Abreviaturas
ac
acuoso
EPOC
enfermedad pulmonar obstructiva cronica
d
doblete
DCM
diclorometano
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMSO
dimetilsulfoxido
DPI
inhalador de polvo seco
DSC
calorimetna de barrido diferencial
DVS
sorcion dinamica de vapor
EDC.HCl
hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(ES+)
ionizacion por electropulverizacion, modo positivo
5 EtOAc
acetato de etilo
HPLC
cromatograffa de ffquidos de altas prestaciones
HPLC-MS
cromatograffa de ffquidos de altas prestaciones-espectrometna de masas
h
hora(s)
IR
infrarrojo
10 LPS
lipopolisacarido
(M+H)+
ion molecular protonado
MDI
inhalador de dosis medida
MeOH
metanol
MEK
metiletilcetona
15 MHz
megahercio
min.
minuto(s)
mm
miffmetro(s)
ms
espectrometna de masas
mTOR
diana mairfffera de rapamicina
20 m/z
relacion de masa a carga
NH4OAc
acetato de amonio
RMN
resonancia magnetica nuclear (espectroscop^a)
Pd(dppf)Cl2
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
ppm
partes por millon
25 q
cuartete
quin
quintete
HR
humedad relativa
RRT
tiempo relativo de retencion
R‘
tiempo de retencion
30 TA
temperatura ambiente
s
singlete
t
triplete
TBDMSCl
cloruro de ferc-butildimetilsililo
TGA
analisis termogravimetrico
35 TNFa
factor alfa de necrosis tumoral
XRPD
difraccion de polvo de rayos X
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40
EJEMPLOS
Procedimientos Generales HPLC-MS
Realizada en sistemas Agilent HP1200 usando columnas Agilent Extend C18 (1,8 |im, 4,6 x 30 mm) a 40°C y un caudal de 2,5-4,5 ml min-1, eluyendo con un gradiente de H2O-MeCN que contiene 0,1% v/v de acido formico durante 4 min. Informacion de gradiente: 0-3,00 min., llevado desde 95% de H2O-5% de MeCN a 5% de H2O-95% de MeCN; 3,00-3,01 min., mantenido a 5% de H2O-95% de MeCN, el caudal se incremento a 4,5 ml min-1; 3,01-3,50 min., mantenido a 5% de H2O-95% de MeCN; 3,50-3,60 min., devuelto a 95% de H2O-5% de MeCN; el caudal se redujo hasta 3,50 ml min-1; 3,60-3,90 min., mantenido a 95% de H2O-5% de MeCN; 3,90-4,00 min., mantenido a 95% de H2O-5% de MeCN, el caudal se redujo hasta 2,5 ml min-1. La deteccion de UV se realizo a 254 nm usando un detector de longitud de onda variable Agilent G1314B.
Espectros de masas (MS)
Se obtuvieron usando ionizacion por electropulverizacion (ESI) a lo largo del intervalo de 60 a 2000 m/z a una velocidad de muestreo de 1,6 s/ciclo usando un Agilent G1956B, a lo largo de 150 a 850 m/z a una velocidad de muestreo de 2 Hz usando un Waters ZMD, o a lo largo de 100 a 1000 m/z a una velocidad de muestreo de 2 Hz usando un sistema de LC-MS Shimadzu 2010.
Espectros de RMN
Los espectros de RMN 1H (excepto los del Ejemplo 10) se adquirieron en un espectrometro Bruker Avance III a 400 MHz usando disolvente no deuterado residual como referencia.
El espectro de RMN 1H para el Ejemplo 10 se adquirio en un espectrometro Bruker Avance a 600 MHz usando disolvente no deuterado residual como referencia.
Sorcion dinamica de vapor (DVS)
Se obtuvo usando un modelo de sorcion dinamica de vapor de Surface Measurement Systems DVS-1. Usando alrededor de 19 mg de la muestra, el cambio de peso registrado con respecto a la humedad atmosferica a 25°C se determino usando los siguientes parametros:
secado: 60 minutos en nitrogeno seco
equilibrio: 0,01%/min. durante mm.: 15 min. y max.: 60 min.
intervalo de datos: 0,05% o 2,0 min.
Puntos de medicion de HR (porcentaje):
primer conjunto: 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5
segundo conjunto: 10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5,0.
Difraccion de Polvo de Rayos X (XRPD)
Los patrones de XRPD se adquirieron en un difractometro PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD equipado con un tubo de rayos X Cu LFF (45 kV; 40 mA; Bragg-Brentano; etapa del rotor) usando radiacion de CuKa y las siguientes condiciones de medida:
modo de barrido:
continuo
intervalo de barrido:
3 a 50° 20
tamano de las etapas:
0,02°/etapa
tiempo de recuento:
30 s/etapa
tiempo de revolucion del rotor:
1 s
tipo de radiacion:
CuKa
Trayectoria del haz incidente
rendija de divergencia programada:
15 mm
rendija Soller:
0,04 rad
10

mascara de haz: 15 mm

rendija anti-dispersion: 1°

cuchilla de haz: +

Trayectoria del haz difractado pantalla larga anti-dispersion: +
rendija Soller: 0,04 rad

Filtro de Ni: +
detector: X'Celerator
Las muestras se prepararon esparciendolas en un soporte de muestras de fondo cero.
Espectrometna Infrarroja (IR)
Se uso la Reflectancia Total Micro-Atenuada (microATR), y la muestra se analizo usando un accesorio microATR adecuado y las siguientes condiciones de medicion:
Aparato:
Numero de barridos: resolucion:
Intervalo de longitudes de onda:
detector:
divisor de haz:
accesorio de micro ATR:
espectrometro de FTIR Thermo Nexus 670 32
1 cm'1
4000 a 400 cm'1
DTGS con ventanas de KBr
Ge en KBr
Harrick Split Pea con cristal de Si
Calorimetna de Barrido Diferencial (DSC)
15 Los datos de DSC se recogieron en un TA-Instruments Q2000 MTDSC equipado con una unidad de enfriamiento RCS. Tfpicamente, se calentaron 3 mg de cada compuesto, en una bandeja de muestra estandar de aluminio TA- Instrument a 10°C/min. desde 25°C hasta 250/300°C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 50 ml/min. sobre la muestra.
Analisis Termoaravimetrico (TGA)
20 Los datos de TGA se recogieron en un termogravfmetro TA-Instruments Q500. Tfpicamente, se transfirieron 10 mg de cada muestra a una bandeja de aluminio previamente pesada y se calentaron a 20°C/min. desde la temperatura ambiente hasta 300°C o < 80 [% (p/p)] a menos que se especifique de otra manera.
Estabilidad qrnmica - HPLC
El analisis de HPLC se llevo a cabo usando las siguientes condiciones de operacion:
Columna Waters Xbridge C18 (150 x 3,0 x 3,5 mm) o equivalente (una columna se considera
equivalente si se cumple con el rendimiento como esta especificado en SST y si se demuestra una separacion comparable de todos los compuestos relevantes).
Temperatura de la 35°C
columna
Temperatura de la 10°C
muestra
Caudal 0,45 ml/min.
Volumen de inyeccion: El volumen de inyeccion se puede ajustar siempre y cuando los lfmites de calificacion
del sistema no se excedan (detector e inyector), y la forma del pico del compuesto
Deteccion Fase movil A B
Gradiente
principal sea aceptable. Como gma, 30 |il se consideran adecuados. deteccion UV a 255 nm Preparacion y composicion:
acetato de amonio 10 mM (0,771 g/l) + 0,1%, v/v de acido trifluoroacetico en agua Acetonitrilo
El tiempo de experimento analttico es 41 minutos
Disolvente
Tiempo (minutos)
0 35 36 41 42 48
%A
95 30 0 0 95 95
%B
5 70 100 100 5 5
Con este metodo de HPLC, el degradante D019492 eluye a RRT0,86.
Estabilidad qmmica - Cromatograffa de Lfquidos de Presion Ultra Elevada (UPLC)
El analisis de UPLC se llevo a cabo usando las siguientes condiciones de operacion:
Columna Acquity BEH C-is; 2,1 x 150 mm; 1,7 |im o equivalente (una columna se considera equivalente si
se cumple con el rendimiento como esta especificado en SST y se demuestra una separacion comparable de todos los compuestos relevantes)
Temperatura de 35°C la columna
Temperatura de 10°C la muestra
Caudal
0,40 ml/min.
Volumen de El volumen de inyeccion se puede ajustar siempre y cuando los lfmites de calificacion del
inyeccion sistema no se excedan (detector e inyector), y la forma del pico del compuesto principal sea
aceptable. Como gma, 4 |il se consideran adecuados.
Deteccion deteccion UV a 255 nm
Fase movil
A
B
Gradiente
Preparacion y composicion:
acetato de amonio 10 mM (0,771 g/l) + 0,1%, v/v de acido trifluoroacetico en agua Acetonitrilo
El tiempo de experimento analttico es 23 minutos
Disolvente
Tiempo (minutos)
0 19 20 23 23.5 28
%A
95 30 0 0 95 95
%B
5 70 100 100 5 5
Con este metodo de UPLC, el degradante D019492 eluye a RRT0,92-0,93, y el degradante D019493 eluye a RRT 0,86-0,87.
Reactivos y proveedores
Lactohale200®: Tamano de partfculas (Sympatec): D10: 5-15 |im; D50: 50-100 |im; D90: 120-160 |im. Estearato de magnesio: Grado Hyqual® 2257; suministrado por Avantor. Tamano de partfculas: D10: tfpicamente 3 |im; D50: tipicamente 11,5 |im (10,5 -16,5 |im); D90: tfpicamente 24 |im (18 - 28 |im). Suministrado como un polvo fino.
Ejemplo 1 - Preparacion de 6-(2-((4-ammo-3-(3-hidroxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)metil)-3-(2-
5 clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolm-5-il)-W,W-bis(2-metoxietil)hex-5-mamida (Compuesto de formula (I))
en forma de un hidrato cristalino solido (compuesto de referencia)
5-Bromo-3-(2-clorobencil-2-(clorometil)quinazolin-4(3H)-ona (2)
imagen6
A una disolucion agitada de acido 2-amino-6-bromo-benzoico (3,06 g, 14,2 mmoles) en tolueno (75 ml) enfriado a 10 0°C en un bano con hielo se anadio piridina (0,60 ml, 7,10 mmoles) seguido de una disolucion de cloruro de
cloroacetilo (2,26 ml, 28,4 mmoles) en tolueno (75 ml) gota a gota durante 1 h. La mezcla de reaccion se dejo calentar a TA y se calento a 115°C durante 3 h y despues se dejo enfriar a TA. El volumen del disolvente se redujo a la mitad por evaporacion a vaco. Despues de dejar reposar durante la noche, el producto se precipito y se recogio mediante filtracion para producir acido 2-bromo-6-(2-cloroacetamido)benzoico (1a, X = Cl) (1,44 g) como un solido 15 blanco: m/z 290/292 (M+H)+ (ES+). El filtrado se concentro a vaco, y el residuo se trituro con etanol/heptano para producir acido 2-bromo-6-(2-hidroxiacetamido)benzoico (1b X = OH) (1,02 g, rendimiento combinado, 59%): m/z 274/276 (M+H)+ (ES+). Tanto 1a como 1b se pueden usar sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
A una mezcla agitada del compuesto (1a) (7,50 g, 27,4 mmoles), 2-clorobencilamina (5,00 ml, 41,05 mmoles) y trietilamina (5,70 ml, 41,1 mmoles) en tolueno (250 ml) se anadio una disolucion de tricloruro de fosforo (2,60 ml, 20 30,1 mmoles) en tolueno (250 ml) gota a gota durante 1 h. La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 24 h,
con lo cual la disolucion caliente se decanto y se concentro a vaco. El residuo se trituro con propan-2-ol (50 ml) para producir el compuesto del tttulo (2) (6,41 g, 59%) como un solido amarillo: R4 2,67 min.; m/z 397/399 (M+H)+ (eS+).
3-(3-(terc-Butildimetilsililoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (6).
imagen7
25 A una suspension agitada de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (3) (8,22 g, 31,5 mmoles) acido 3- fenolboronico (13,0 g, 94,5 mmoles) y fosfato de potasio (10,0 g, 47,3 mmoles) en DMF/agua desgasificada (3:2, 140 ml) se anadio Pd(dppf)Cl2 (13,0 g, 15,7 mmoles). La mezcla de reaccion se enjuago con nitrogeno, se calento a 120°C durante 2 horas y despues se dejo enfriar a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (500 ml) y acido clorlddrico (2 M, 500 ml), y la suspension resultante se filtro. El filtrado se extrajo con acido clorlddrico (2 M, 2 x 500 30 ml). Los extractos acuosos combinados se basificaron con una disolucion acuosa saturada de carbonato de sodio hasta pH 10. El precipitado formado se filtro, y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). Los extractos organicos combinados se secaron, se filtraron, y el disolvente se elimino a vaco para producir un solido gris. Todos los materiales solidos generados durante el procedimiento de elaboracion se combinaron y trituraron con DCM para producir 3-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenol (5) (6,04 g, 84%) como un solido gris: m/z 228 (M+H)+ 35 (ES+).
A una disolucion agitada del fenol (5) (4,69 g, 20,66 mmoles) e imidazol (2,10 g, 30,99 mmoles) en DMF seca (100 ml) se anadio TBDMSCl (4,70 g, 30,99 mmoles). Despues de 16 h, se anadieron alfcuotas adicionales de imidazol
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(2,10 g, 30,99 mmoles) y TBDMSCI (4,70 g, 30,99 mmoles), y la mezcla se agito durante 48 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (120 ml) y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 ml), se secaron, se filtraron, y el volumen se redujo hasta aproximadamente 100 ml mediante evaporacion a vaco. La suspension resultante se filtro, y el solido se lavo con heptano (50 ml) para producir el compuesto del tttulo (6) (6,05 g, 85%) como un solido blanquecino: m/z 343 (M+H)+ (ES+).
Intermedio A: 2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-clorobencil)quinazolin- 4(3H)-ona
imagen8
Intermedio A
A una mezcla agitada de 5-bromo-3-(2-clorobencil-2-(clorometil)quinazolin-4(3H)-ona (2) (100 mg, 0,25 mmoles) y carbonato de potasio (42 mg, 0,30 mmoles) en DMF (2,5 ml) se anadio una disolucion de 3-(3-(terc- butildimetilsililoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (6) (94 mg, 0,28 mmoles) en DMF (2,5 ml), y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 18 horas. Se anadio carbonato de potasio (3 x 35 mg, 0,75 mmoles) en tres porciones durante 30 h, despues de lo cual el disolvente se elimino a vaco, y el material bruto se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida, eluyendo con 4,5% de metanol en DCM, para producir el compuesto del tttulo, Intermedio A, (94 mg, 64%) como un solido blanquecino: R‘2,01 min.; m/z 588/590 (M+H)+, (ES+).
Intermedio B: W,A/-bis(2-Metoxietil)hex-5-inamida
imagen9
L^,OMe Intermedio B
A una disolucion de acido hex-5-inoico (7,11 g, 63,4 mmoles), EDC.HCl (14,0 g, 72,9 mmoles) y DMAP (387 mg, 3,17 mmoles) en DCM (600 ml) a 0°C se anadio bis(2-metoxietil)amina (9,3 ml, 63 mmoles). La mezcla resultante se calento hasta TA durante 20 horas y despues se lavo con acido clorhndrico (1 M, 2 x 500 ml) y con agua (500 ml). La capa organica se seco y se evaporo a vaco para producir el compuesto del tttulo, Intermedio B, como un aceite amarillo (16 g, 97%): RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 1,88 (3H, m), 2,26 (2H, m), 2,49 (2H, m), 3,32 (6H, s), 3,51 (4H, m), 3,55 (4H, m)
6-(2-((4-Amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5- il)-W,W-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida (I)
imagen10
El Intermedio A ((2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5-bromo-3-(2-
clorobencil)quinazolin-4(3H)-ona (65,7 g, 1,0 eq.)), yoduro de cobre(I) (1,06 g, 0,05 moles/mol), cloruro de
5
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35
bis(trifenilfosfina)paladio(N) (3,92 g, 0,05 moles/mol), el Intermedio B (N,N-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida (63,42 g,
2,5 moles/mol) y dietilamina (837,05 ml; 591,21 g, 7,5 l/mol) se anadieron a un reactor de 2 l, y la mezcla se desgasifico con purga de argon. La mezcla de reaccion se calento hasta 55°C (temperatura de reflujo) durante 30 minutos y despues se agito a 55°C. Despues de 2 horas, la mezcla se enfno hasta 22°C antes de concentrarla a vach para producir un residuo semisolido pardo oscuro (201,0 g). Despues, el residuo se disolvio en MEK (781 ml) y se anadio agua (223 ml). Despues de agitar fuertemente durante 5 minutos, las capas se separaron, y la capa acuosa se desecho. La capa organica se lavo con NH4OAc acuoso al 10% p/v (300 ml) y NaCl acuoso al 2% p/v (112 ml) antes de ser parcialmente concentrada a vach hasta una mezcla heterogenea en MEK (230 g). La mezcla se agito durante 16 horas y despues se filtro, y el precipitado se lavo con MEK (3 x 25 ml). El solido resultante se seco a 50°C a vach durante 18 horas para dar 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)- 3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)-W,A/-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida “bruta” (compuesto de formula (I)) (54,13 g; 0,66 equiv.; 65,97% de rendimiento).
El compuesto bruto de formula (I) (53,5 g; 1,00 equiv.), metanol (7,28 ml, 0,1 l/mol) y diclorometano (145,53 ml, 2 l/mol) se agitaron en un reactor de 250 ml a 22°C. Despues de 4 horas, el solido se filtro y se lavo con diclorometano (29 ml) antes de secarlo a vach a 40°C durante 18 horas para obtener el compuesto de formula (I) (el compuesto del tftulo) en forma de un hidrato (45,3 g; 0,85 equiv.; 84,67% de rendimiento de cristalizacion) como un solido blancuzco.
Ejemplo 2 - Preparacion del Compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida
Todas las reacciones descritas dentro de este ejemplo se llevaron a cabo bajo un flujo de gas nitrogeno. El Compuesto de formula (I) en forma de un hidrato, como se preparo en el Ejemplo 1 (14,0 g), y 1-propanol (210 ml, 15 l/kg) se anadieron a una vasija de cristalizacion de 400 ml. La mezcla heterogenea resultante se agito y se calento hasta 90°C (haciendose la mezcla homogenea a 85°C). Una vez que la disolucion habfa alcanzado 90°C, se anadio un depurador de metales (SiliaMetS® Thiol 0,7 g (5% p/p)), y la mezcla se calento hasta 95°C. Despues de agitar durante 15 minutos a 95°C, la mezcla se enfrio hasta 90°C y se agito durante 2 horas adicionales a 90°C. El depurador de metales se filtro despues, y el filtrado homogeneo se agito una vez mas y se calento hasta 95°C, antes de enfriarlo hasta 85°C, y se agito durante 8 horas. Despues, el filtrado se enfrio durante 8 horas hasta 20°C y se agito durante 6 horas adicionales a 20°C. Despues, el producto se filtro y se lavo con 1-propanol (6 ml) antes de secarlo a vach a 50°C durante 18 horas para producir el compuesto de formula (I) en forma anhidra (12,6 g, 90%) como un solido blanco.
El metodo anterior se puede adaptar opcionalmente para facilitar la cristalizacion con siembra.
Ejemplo 3 - Analisis de XRPD del Compuesto de formula (I) en forma de hidrato cristalino solido y en forma anhidra
El analisis de XRPD de las formas de hidrato y anhidra del compuesto de formula (I) se realizo usando el metodo descrito en los Procedimientos Generales. Los patrones resultantes de difraccion se muestran en las Figuras 1 y 2. Ambos patrones de XRPD mostraron picos de difraccion sin la presencia de un halo, indicando por tanto que ambos materiales son cristalinos. Los picos e intensidades de las dos formas se dan mas adelante en las Tablas 1 y 2:
Tabla 1 - Picos caractensticos de XRPD para el compuesto de la formula (I) en forma de hidrato
pico de XRPD (± 0,2 grados, vahres 2-theta) 56 76 96 111 12,2 12,6 13,3
13.9
15.9 17,0
18.9
5
10
15
20
25
30
pico de XRPD (± 0,2 grados, valores 2-theta) 203 21,8 23,1
Tabla 2 - Picos caractensticos de XRPD para la forma anhidra del compuesto (I) pico de XRPD (± 0,2 grados, valores 2-theta)
5.6 7,9
11,2
12.3
15.6
17.6
18.4
21.4
22.5 24,2
Las dos formas cristalinas solidas tienen algunos picos en comun, indicando que parecen tener estructuras cristalinas relacionadas (pero distintas).
Ejemplo 4 - Analisis termico del compuesto de formula (I) en forma de hidrato y anhidra (forma anhidra con y sin micronizacion)
El analisis termico de la forma de hidrato y de la forma anhidra (la forma anhidra no micronizada y micronizada) del compuesto de formula (I) se realizo usando TGA, DVS, XRPD, IR y DSC como se describe en los Procedimientos Generales. En donde sea apropiado, se comparo una muestra a temperatura y humedad relativa ambientales (muestra de referencia/“0 dfas”) con muestras almacenadas a varias temperaturas y humedades relativas (muestras comparativas).
La forma anhidra micronizada del compuesto de formula (I) se preparo usando un dispositivo de micronizacion de molino de chorro (1,5 bares) (fabricado por Hosokawa Alpine). La distribucion de tamano de partfculas se midio usando difraccion por laser (instrumento Malvern Mastersizer). La forma anhidra micronizada del compuesto de formula (I) tuvo la siguiente distribucion de tamano de partfculas: D10 de 1,40 |im; D50 de 2,77 |im y D90 de 5,29 |im.
Las condiciones de almacenamiento ensayadas fueron 4 semanas a TA <5% HR, TA 56% HR, TA 75% HR, 50°C y 40°C 75% HR. Los datos de XRPD e IR tambien se adquirieron despues de 1 semana a 80°C.
Forma de hidrato cristalino solido
TGA: La muestra de referencia (t = 0) y las muestras comparativas (expuestas a diferentes condiciones de almacenamiento) se calentaron a 20°C/min. de TA hasta 300°C. La curva de TGA de la muestra de referencia (t = 0) se ilustra en la Figura 11, y los resultados para todas las muestras se ilustran en la Tabla 3. A partir de la Figura 11, es evidente que la perdida de peso de 1,1% se observo en la region de temperatura de TA hasta 45°C debido a la evaporacion de disolvente libre o agua higroscopica (evidenciada por el primer pico entre 29,39°C y 44,82°C). La perdida de peso de 1,5% se observo entre 45°C y 190°C debido a la evaporacion de disolvente unido, y la perdida de peso por encima de 190°C se debio a la evaporacion y descomposicion del producto. Al comparar este perfil de perdida de peso con los de las muestras comparativas en la Tabla 3, no se observaron diferencias significativas.
DVS: La grafica de la isoterma de DVS para la muestra de referencia se ilustra en la Figura 3, y la grafica de cambio en la masa de DVS se ilustra en la Figura 4. Durante la etapa de secado inicial, se registro una perdida de peso de
5
10
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30
2,2% y se encontro que el producto seco obtenido es higroscopico. El producto higroscopico adsorbio hasta 2,1% de humedad dependiendo de la humedad atmosferica y se seco completamente durante el ciclo de desorcion. El producto obtenido despues de la adsorcion/desorcion se investigo con XRPD e IR, y se encontro que es comparable con la muestra de referencia. Estos datos indican que la forma de hidrato es higroscopica.
XRPD e IR: El patron de difraccion de XRPD de la muestra de referencia (t = 0) se ilustra en la Figura 1, y la traza de IR se ilustra en la Figura 7. Este patron de difraccion y la traza de IR se compararon con los de las muestras comparativas (expuestas a diferentes condiciones de almacenamiento), y los resultados se ilustran en la Tabla 3. Los patrones de difraccion y las trazas de IR fueron identicos o muy similares para la mayona de las muestras; sin embargo, se observaron algunas pequenas diferencias en los patrones de difraccion de XRPD y de las trazas de IR despues del almacenamiento a temperaturas elevadas de 50°C y 80°C y en condiciones secas (TA/< 5% HR), cuando se comparan con la muestra de referencia (como se evidencia por las entradas “±Ref” en la Tabla 3). Estas mismas pequenas diferencias tambien se observaron en el patron de XRPD y en la traza de IR de la muestra de referencia despues de DVS, sugiriendo que las diferencias observadas en las muestras de 50°C, 80°C y TA < 5% HR se debieron al secado del producto.
DSC: La muestra de referencia (t = 0) y las muestras comparativas (expuestas a diferentes condiciones de almacenamiento) se calentaron a 10°C/min. de 25°C hasta 300°C. La curva de DSC de la muestra de referencia se ilustra en la Figura 9, y los resultados para todas las muestras se ilustran en la Tabla 3. A partir de la Figura 9, es evidente que la muestra de referencia fundio con descomposicion a alrededor de 183,5°C con una senal endotermica a 64,5°C debido a la evaporacion del disolvente.
En resumen, es evidente que el hidrato tiene buena estabilidad ffsica. El producto parece ser higroscopico y experimenta algo de perdida de agua en condiciones secas. Sin embargo, la forma cristalina parece ser estable a la perdida de agua y a la ganancia de agua.
Tabla 3 - Datos de estabilidad para la forma de hidrato del compuesto de formula (I)
Producto
Condicion TGA XRD IR DSC Aspecto
<45°C <190°C Max. (°C) Extra (°C)
0 dfa* 1,1 1,5 Crist., Ref Crist., Ref 183,5 64,5 (44 J/g) blanca
RT/<5% RH 0,7 0,9 ±Ref ±Ref 183,6 62,7 (23 J/g) blanca
RT/56%RH 1,0 1,1 ~ Ref ~ Ref 183,5 66,0 (40 J/g) blanca
Hidrato
RT/75% RH 1,2 1,3 ~ Ref ~ Ref 183,5 65,3 (40 J/g) blanca
80°C (1 semana) - - ±Ref ±Ref - - blanca
50°C 1,0 1,0 ±Ref ±Ref 183,7 64,7 (37 J/g) blanca
40°C/75%RH 0,9 1,0 ~ Ref ~ Ref 183,4 66,9 (39 J/g) blanca
* temperatura ambiente y humedad relativa Crist. Ref.: referencia cristalina ~Ref: identico a la referencia cristalina +/- Ref: comparable a la referencia cristalina
Forma anhidra cristalina solida (no micronizada)
TGA (Tabla 4 y Figura 12): La muestra de referencia y las muestras comparativas se calentaron a 20°C/min. de temperatura ambiente hasta 300°C. La curva de TGA de la muestra de referencia (t = 0) se ilustra en la Figura 12, y los resultados para todas las muestras se ilustran en la Tabla 4. A partir de la Figura 12, es evidente que, para la muestra de referencia, la perdida de peso de 0,2% se observo en la region de temperatura desde la temperatura ambiente hasta 100°C debido a la evaporacion de disolvente libre y/o agua higroscopica. Se observo perdida de
5
10
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peso de 0,4% entre 100°C y 200°C, probablemente debido a la evaporacion y descomposicion del producto. Al comparar este perfil de perdida de peso con los de las muestras comparativas - se observaron diferencias en condiciones secas de TA/< 5% HR, en las que se produjeron menores perdidas de porcentaje en peso de 0,7% y 0,9%.
DVS: La grafica de isoterma de DVS para la muestra de referencia se ilustra en la Figura 5, y la grafica del cambio en masa de DVS se ilustra en la Figura 6. Durante la etapa de secado inicial, se registro una perdida de peso de 0,1%. El producto seco obtenido no exhibio comportamiento higroscopico y permanecio en la misma forma de estado solido durante el ensayo.
XRPD e IR: El patron de difraccion de XRPD de la muestra de referencia se ilustra en la Figura 2, y la traza de IR se ilustra en la Figura 8. Este patron de difraccion y la traza de IR se compararon con los de las muestras comparativas, y los resultados se ilustran en la Tabla 4. Se encontro que los patrones de difraccion y las trazas de IR son identicos para todas las muestras, indicando que no ocurrieron cambios del estado solido despues del almacenamiento bajo diferentes condiciones.
DSC: La muestra de referencia y las muestras comparativas se calentaron a 10°C/min. desde 25°C hasta 250°C. La curva de DSC de la muestra de referencia se ilustra en la Figura 10, y los resultados para todas las muestras se ilustran en la Tabla 4. A partir de la Figura 10, es evidente que la muestra de referencia fundio (con posible descomposicion) a alrededor de 187,0°C. Al comparar los datos de DSC de la muestra de referencia con los datos para las muestras comparativas, es evidente que las condiciones de almacenamiento no han alterado el punto de fusion de la sustancia.
En resumen, es evidente que la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) fue ffsicamente estable en todas las condiciones investigadas.
Tabla 4 - Datos de estabilidad para la forma anhidra del compuesto de formula (I) (no micronizada)
Producto
Condicion TGA XRD IR DSC Aspecto
<100
<200°C Max (°C)
0 dfas 0,2 0,4 Crist., Ref Crist., Ref 187,0 blanca
80°C - - - Ref - Ref - blanca
RT/<5% RH 0,3 0,5 - Ref - Ref 187,6 blanca
Forma anhidra (no micronizada)
RT/56%RH 0,4 0,5 - Ref - Ref 187,4 blanca
RT/75% RH 0,3 0,4 - Ref - Ref 187,0 blanca
50°C 0,3 0,4 - Ref - Ref 187,2 blanca
40°C/75%RH 0,4 0,5 - Ref - Ref 187,2 blanca
Forma anhidra cristalina solida (micronizada)
TGA: La muestra de referencia y las muestras comparativas se calentaron a 20°C/min. desde la temperatura ambiente hasta 300°C, y los resultados para todas las muestras se ilustran en la Tabla 5.
DVS: La grafica de isoterma de DVS para la muestra de referencia se ilustra en la Figura 13. Durante la etapa de secado inicial, se registro una perdida de peso de 0,1%. Se observo que el producto es ligeramente higroscopico, adsorbiendo hasta 0,9% de humedad dependiendo de las condiciones atmosfericas. Durante el ciclo de desorcion, se encontro que el producto se seco completamente.
XRPD e IR: Este patron de difraccion y la traza de IR de la muestra de referencia se compararon con los de las muestras comparativas, y los resultados se ilustran en la Tabla 5. Se encontro que los patrones de difraccion y las trazas de IR son identicos para todas las muestras, indicando que no ocurrieron cambios del estado solido despues del almacenamiento bajo diferentes condiciones.
DSC: La muestra de referencia y las muestras comparativas se calentaron a 10°C/min. desde 25°C hasta 250°C. Los resultados para todas las muestras se ilustran en la Tabla 5. La curva de DSC para la muestra de referencia mostro fusion del producto (con posible descomposicion) a alrededor de 186°C. Se observo una senal exotermica extra a alrededor de 124°C, probablemente debida a la recristalizacion del material amorfo o a artefactos de cristal presentes en la muestra generada durante la molienda.
En resumen, es evidente que la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) en forma micronizada fue ffsicamente estable en todas las condiciones investigadas, aunque es ligeramente higroscopica.
Tabla 5 - Datos de estabilidad para la forma anhidra del compuesto de formula (I) (micronizada)
TGA XRD IR DSC Aspecto
Producto
Condicion
<100
<200°C Max (°C) Extra (°C)
0 dfa 0,2 0,4 Crist., Ref Crist., Ref 185,6 123,4 (4 J/g) blanca
80°C - - - Ref - Ref - - blanca
RT/<5% RH 0,3 0,4 - Ref - Ref 185,7 123,7 (4 J/g) blanca
Forma anhidra (micronizada)
RT/56%RH 0,4 0,4 - Ref - Ref 185,5 123,0 (4 J/g) blanca
RT/75% RH 0,3 0,4 - Ref - Ref 185,6 123,3 (4 J/g) blanca
50°C 0,5 0,4 - Ref - Ref 185,4 124,9 (4 J/g) blanca
40°C/75%RH 0,2 0,3 - Ref - Ref 185,7 124,5 (2 J/g) blanca
5 Ejemplo 5 - Analisis de HPLC del Compuesto de formula (I) en forma de hidrato cristalino solido y forma anhidra cristalina solida (forma anhidra - no micronizada y micronizada)
La estabilidad qmmica de la forma de hidrato cristalino solido y la forma anhidra cristalina solida (forma anhidra tanto no micronizada como micronizada) del compuesto de formula (I) se determino comparando una muestra a temperatura y humedad relativa ambiente (muestra de referencia) con muestras almacenadas a varias temperaturas 10 y humedades relativas (muestras comparativas). Las muestras se almacenaron bajo diversas condiciones durante 1, 4 u 8 semanas como se muestra en las Tablas 6, 7 y 8. Despues, las muestras se analizaron por medio de HPLC usando el metodo en los Procedimientos Generales y por medio de inspeccion visual.
Forma de hidrato
A partir de los datos proporcionados en la Tabla 6, es evidente que la forma de hidrato del compuesto de formula (I) 15 es qmmicamente estable, aunque se observo algo de sensibilidad a la luz.
Tabla 6 - Datos de estabilidad para la forma de hidrato del compuesto de formula (I)
Producto
Condicion Suma de impurezas de HPLC Aspecto
1 semana 4 semanas 8 semanas 1 semana 4 semanas 8 semanas
Referencia 1,52 - - blanca - -
Luz ICH 0,3 dfas * 1,61 - - blanca - -
80°C 1,58 - - blanca - -
40°C/75% RH 1,54 1,46 1,54 blanca blanca blanca
Hidrato
50°C 1,53 1,53 1,59 blanca blanca blanca
RT/<5%RH - 1,50 1,53 - blanca blanca
RT/56%RH - 1,53 1,54 - blanca blanca
RT/75%RH - 1,48 1,60 - blanca blanca
*luz de dfa estimulada (gabinete de luz 700 W/m2)
Forma anhidra (no micronizada)
A partir de los datos proporcionados en la Tabla 7, es evidente que la forma anhidra del compuesto de formula (I) es sensible a la luz. Despues del almacenamiento en luz ICH durante 0,3 dfas, se observo un producto de degradacion 5 a RRT 1,12 y RRT 1,24.
Tabla 7 - Datos de estabilidad para la forma anhidra del compuesto de formula (I) (estado solido)
Producto
Condicion Suma de impurezas de HPLC Aspecto
1 semana
4 semanas 8 semanas 1 semana 4 semanas 8 semanas
Referencia 0,72 - - blanca - -
Luz ICH 0,3 da 1,08 - - ligeramente amarilla - -
80°C 0,71 - - blanca - -
Forma anhidra (no micronizada)
40°C/75% RH 0,71 0,72 0,72 blanca blanca blanca
50°C
0,71 0,71 0,73 blanca blanca blanca
RT/<5%RH - 0,72 0,74 - blanca blanca
RT/56%RH - 0,71 0,77 - blanca blanca
RT/75%RH - 0,71 0,74 - blanca blanca
Forma anhidra (micronizada)
A partir de la Tabla 8, es evidente que la forma anhidra del compuesto de formula (I) en forma micronizada es 10 sensible a la luz. Despues del almacenamiento en luz ICH durante 0,3 dfas, se observo un producto de degradacion a RRT 1,12.
Tabla 8 - Datos de estabilidad para la forma anhidra del compuesto de formula (I) (micronizada)
Suma de impurezas de HPLC Aspecto
Producto
Condicion
1 semana
4 semanas 8 semanas 1 semana 4 semanas 8 semanas
Referencia 0,72 - - blanca - -
Luz ICH 0,3 da 0,89 - - ligeramente amarilla - -
80°C 0,71 - - blanca - -
Forma anhidra (micronizada)
40°C/75% RH 0,72 0,71 0,76 blanca blanca blanca
50°C 0,71 0,71 0,76 blanca blanca blanca
RT/<5%RH - 0,70 0,73 - blanca blanca
RT/56%RH - 0,71 0,74 - blanca blanca
RT/75%RH - 0,73 0,75 - blanca blanca
5
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25
30
35
40
45
50
Los estudios de HPLC indican que las estabilidades qmmicas de las formas de hidrato y anhidra (tanto no micronizadas como micronizadas) del compuesto de formula (I) son comparables, aunque todas las formas muestran algo de sensibilidad a la luz.
Ejemplo 6 - Analisis de XRPD/IR del Compuesto de formula (I) en forma de hidrato con lactosa, y en forma anhidra con lactosa
Se prepararon mezclas de la forma de hidrato del compuesto de formula (I) con lactosa, y la forma anhidra (micronizada) del compuesto de formula (I) con lactosa (en cada caso 50%/50%), usando LactoHale® como fuente de lactosa (proporcionada por DOMO®/Frieslandfoods). Las mezclas se almacenaron a diferentes temperaturas y humedades y se analizaron por medio de XRPD e IR en tiempo cero y despues de 1 semana y 4 semanas de almacenamiento. Los espectros de IR y los patrones de XRPD de las muestras de estabilidad de 1 semana y 4 semanas se compararon con el espectro de IR y el patron de XRPD generados en el tiempo cero.
Hidrato cristalino solido
Preparacion de la mezcla: se anadieron alrededor de 250 mg del compuesto de formula (I) en forma de hidrato y 250 mg de Lactohale200® a un mortero de agata antes de mezclarlos usando una mano de mortero y una cuchilla de plastico (Feton) durante 5 minutos. Las mezclas ffsicas se introdujeron en matraces de vidrio marrones de 10 ml con tapa roscada (cerrados) y sin tapa (abiertos). Se usaron las siguientes condiciones de almacenamiento:
80°C: 1 semana cerrados;
50°C: 1 y 4 semanas cerrados;
40°C/75% HR: 1 y 4 semanas abiertos.
En la Figura 14 se muestra un espectro de IR de referencia de una muestra de una mezcla de la forma de hidrato cristalino solido con lactosa. Los espectros de IR se adquirieron despues de varias condiciones de almacenamiento. No se observaron diferencias entre los espectros de IR de las muestras de estabilidad de 1 y 4 semanas y el espectro de IR en el tiempo cero. No se observo interaccion entre la forma de hidrato y la lactosa, y la forma de hidrato se mantuvo estable en todas las condiciones de almacenamiento.
En la Figura 15 se muestra un patron de XRPD de referencia de una muestra de una mezcla de la forma de hidrato cristalino solido con lactosa. Los patrones de XRPD se adquirieron despues de varias condiciones de almacenamiento. Los patrones de XRPD generados de las muestras de estabilidad de 1 y 4 semanas fueron similares a los patrones de difraccion en el tiempo cero. Fue claramente visible que los picos ffpicos de difraccion de la forma de hidrato no cambiaron en presencia de Lactohale200®, indicando que la forma de hidrato es ffsicamente estable en presencia de lactosa.
Los espectros de IR no mostraron interaccion entre la forma de hidrato y la lactosa, y los resultados de XRPD mostraron que no habfa conversion de estado solido de la forma de hidrato. Como tal, se puede concluir que la forma de hidrato es ffsicamente compatible con la lactosa.
Forma anhidra cristalina solida
Preparacion de la mezcla: se anadieron alrededor de 500 mg del compuesto anhidro de la formula (I) (micronizado) y 500 mg de Lactohale200® a un mortero de agata antes de mezclarlos usando una mano de mortero y una cuchilla de plastico (Feton) durante 5 minutos. Las mezclas ffsicas se introdujeron en matraces de vidrio marrones de 10 ml con tapa roscada (cerrados) y sin tapa (abiertos). Se usaron las siguientes condiciones de almacenamiento:
80°C: 1 semana cerrados;
50°C: 1 y 4 semanas cerrados;
40°C/75% HR: 1 y 4 semanas abiertos.
En la Figura 16 se muestra un espectro de IR de referencia de una muestra de una mezcla de la forma anhidra cristalina solida (micronizada) con lactosa. Los espectros de IR se adquirieron despues de varias condiciones de almacenamiento. No se observaron diferencias entre los espectros de IR de las muestras de estabilidad de 1 y 4 semanas y el espectro de IR en el tiempo cero. No se observo interaccion entre la forma anhidra y la lactosa, y la forma anhidra se mantuvo estable en todas las condiciones de almacenamiento.
En la Figura 17 se muestra un patron de XRPD de referencia de una muestra de una mezcla de la forma anhidra cristalina solida (micronizada) con lactosa. Los patrones de XRPD se adquirieron despues de varias condiciones de almacenamiento. Los patrones de XRPD generados de las muestras de estabilidad de 1 y 4 semanas son similares al patron de difraccion en el tiempo cero. Es claramente visible que los picos ffpicos de difraccion de la forma anhidra no cambiaron en presencia de Lactohale200®, indicando que la forma anhidra es ffsicamente estable en presencia de lactosa.
Los espectros de IR no mostraron interaccion entre la forma anhidra y la lactosa, y los resultados de XRPD mostraron que no ha^a conversion de estado solido de la forma anhidra. Como tal, se puede concluir que la forma anhidra es ffsicamente compatible con la lactosa.
Ejemplo 7 - Analisis de HPLC del Compuesto de la formula (I) en forma de hidrato cristalino solido con 5 lactosa, y en forma anhidra cristalina solida con lactosa
La compatibilidad qmmica de la forma de hidrato y de la forma anhidra del compuesto de formula (I) en combinacion con lactosa se determino por medio de analisis de HPLC.
Hidrato
Preparacion de la mezcla: Se anadieron 2 mg de forma de hidrato y 2 mg de Lactohale200® a un mortero de agata 10 antes de mezclarlos usando una mano de mortero y una cuchilla de plastico (Feton) durante 5 minutos. Se mezclaron alfcuotas adicionales de Lactohale200® (partiendo de 4 mg) en la mezcla, duplicando cada vez el volumen de la mezcla, hasta que la mezcla contema 6000 mg de Lactohale200® en total.
Las mezclas se analizaron por medio de HPLC en tiempo cero y despues de diferentes condiciones de almacenamiento. Las muestras se almacenaron en las siguientes condiciones: (i) 1, 2 y 3 semanas a 50°C, (ii) 1 15 semana a 80°C, (iii) 1, 2 y 3 semanas a 40°C/75% HR. A partir de la Tabla 9, es evidente que la forma de hidrato del compuesto de formula (I) es estable en combinacion con lactosa durante hasta 3 semanas, indicando su compatibilidad qmmica.
Tabla 9 - Datos de estabilidad para la forma de hidrato del compuesto de formula (I) con lactosa
Condiciones
RRT* 0,80 RRT* 0,84 RRT* 0,86 RRT* 1,11 RRT* 1,14 RRT* 1,32
T = cero
0,15 0,13 0,15 0,09 0,15 0,92
1 semana 50°C
0,14 0,31 0,15 0,94
1 semana 80°C
0,15 0,12 0,15 0,91
1 semana
0,16 0,13 0,18 0,24 0,93
40°C/75%RH
2 semanas 50°C
0,15 0,13 0,12 0,10 0,16 0,91
2 semanas
0,13 0,13 0,15 0,10 0,17 0,92
40°C/75%RH
3 semanas 50°C
0,14 0,11 0,17 0,08 0,14 0,99
3 semanas
0,14 0,10 0,13 0,08 0,14 1,00
40°C/75%RH
* % de area mediante de HPLC al RRT indicado. El compuesto de formula (I) tiene un RRT = 1,0
20 Anhidra (micronizada)
La forma anhidra micronizada del compuesto de formula (I) se preparo como se describe en el Ejemplo 4.
El lote de ensayo se tomo de un lote madre que contiene 3,519 mg de forma anhidra del compuesto de formula (I) (micronizada) y 6006,64 mg de Lactohale200®.
Las mezclas se analizaron por medio de HPLC en tiempo cero y despues de diferentes condiciones de 25 almacenamiento. Las muestras se almacenaron en las siguientes condiciones: (i) 1, 2, 3 y 4 semanas a 50°C, (ii) 1 semana a 80°C, (iii) 1, 2, 3 y 4 semanas a 40°C/75% HR.
La Tabla 10 indica que se observo degradacion significativa despues del almacenamiento durante 1 semana a 80°C, y tambien se observo degradacion despues del almacenamiento a temperaturas elevadas de 50°C.
Estos resultados sugieren que la forma anhidra (micronizada) del compuesto de formula (I) no es qmmicamente 30 estable en combinacion con lactosa, y por lo tanto los dos componentes no senan compatibles en una formulacion farmaceutica.
5
10
15
20
25
30
El pico al RRT 0,86 se ha atribuido al (los) derivado(s) hidratado(s) D019328 mostrado(s) anteriormente.
Tabla 10 - Datos de estabilidad para la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) (micronizada)
con lactosa
Condiciones
RRT* 0,80 RRT* 0,86 RRT* 0,97 RRT* 1,14 RRT* 1,32
T = cero
0,21 0,12 0,12 0,13
1 semana 50°C
0,17 0,23 0,10 0,12
1 semana 80°C
0,52 2,53 0,78 0,19 0,12
1 semana 40°C/75%RH
0,19 0,12 0,11 0,13
2 semanas 50°C
0,19 0,30 0,12 0,13
2 semanas 40°C/75%RH
0,17 0,11 0,12 0,13
3 semanas 50°C
0,19 0,38 0,12 0,14
3 semanas 40°C/75%RH
0,19 0,08 0,11 0,14
4w 50°C
0,19 0,54 0,11 0,13
4w 40°C/75%RH
0,18 0,20 0,11 0,14
* % de area mediante de HPLC al RRT indicado. El compuesto de formula (I) tiene un RRT = 1,0
Ejemplo 8 - Analisis de XRPD/IR del Compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida con lactosa y estearato de magnesio
Se preparo una mezcla de la forma anhidra cristalina solida (micronizada) del compuesto de formula (I) con lactosa con la adicion de 1% de estearato de magnesio. Las mezclas se almacenaron a diferentes temperatures y humedades, y se analizaron por medio de XRPD e IR en tiempo cero y despues de 1 semana y 4 semanas de almacenamiento.
Preparacion de la mezcla: se anadieron alrededor de 500 mg de Lactohale200® y alrededor de 10 mg de estearato de magnesio a un mortero de agata antes de mezclarlos usando una mano de mortero y una cuchilla de plastico (Feton) durante 5 minutos. Se anadieron alrededor de 500 mg del compuesto anhidro de la formula (I) (micronizado) a la mezcla, y la mezcla se mezclo durante 5 minutos adicionales. Las muestras de la mezcla se almacenaron despues en las diversas condiciones descritas en el Ejemplo 6.
En la Figura 18 se muestra un espectro de IR de referencia de una muestra de una mezcla de la forma anhidra cristalina solida (micronizada) con lactosa y estearato de magnesio. Los espectros de IR se adquirieron despues de varias condiciones de almacenamiento. No se observaron diferencias entre los espectros de IR de las muestras de estabilidad de 1 y 4 semanas y el espectro de IR en el tiempo cero. No se observo interaccion entre la forma anhidra, lactosa y estearato de magnesio, y la forma anhidra se mantuvo estable en todas las condiciones de almacenamiento.
En la Figura 19 se muestra un patron de XRPD de referencia de una muestra de una mezcla de la forma anhidra cristalina solida (micronizada) con lactosa y estearato de magnesio. Los patrones de XRPD se adquirieron despues de varias condiciones de almacenamiento. Los patrones de XRPD generados de las muestras de estabilidad de 1 y 4 semanas fueron similares al patron de difraccion en el tiempo cero. Fue claramente visible que los picos tfpicos de difraccion de la forma anhidra no cambiaron en presencia de Lactohale200® y estearato de magnesio, indicando que la forma anhidra es ffsicamente estable en presencia de lactosa y estearato de magnesio.
Los espectros de IR no mostraron interaccion entre la forma anhidra, la lactosa y el estearato de magnesio, y los resultados de XRPD mostraron que no habfa conversion de estado solido de la forma anhidra. Como tal, se puede concluir que la forma anhidra es ffsicamente compatible con la lactosa y el estearato de magnesio.
Ejemplo 9 - Analisis de HPLC del Compuesto de formula (I) en forma anhidra con lactosa y estearato de magnesio
La compatibilidad qmmica de la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) en combinacion con lactosa y 1% de estearato de magnesio se determino por medio de analisis de HPLC.
El lote de ensayo se tomo del lote madre que contiene 3,704 mg de forma anhidra del compuesto de formula (I) (micronizada), 6017,90 mg de Lactohale200 y 67,33 mg de estearato de magnesio.
Los datos mostrados en la Tabla 11 indican un incremento significativo en la estabilidad qmmica en comparacion con la misma composicion con la ausencia de estearato de magnesio (vease la Tabla 10), como se evidencia por 5 solo una pequena cantidad de degradacion observada despues del almacenamiento durante 1 semana a 80°C (vease, por ejemplo, RRT 0,86, 0,28%). Estos resultados sugieren que la estabilidad qmmica de la forma anhidra (micronizada) del compuesto de formula (I) con lactosa se ve mejorada significativamente por la adicion de estearato de magnesio a la composicion. Como tal, la adicion de estearato de magnesio mejora la compatibilidad qmmica de la forma anhidra (micronizada) del compuesto de formula (I) en combinacion con lactosa, de modo que podnan ser 10 compatibles en una formulacion farmaceutica.
Tabla 11 - Datos de estabilidad para la forma anhidra del compuesto de formula (I) (micronizada) con lactosa y
estearato de magnesio
Condiciones
RRT* 0,80 RRT* 0,86 RRT* 1,14 RRT* 1,32
T = cero
0,21 0,10 0,12 0,13
1 semana 50°C
0,20 0,11 0,11 0,13
1 semana 80°C
0,19 0,28 0,11 0,13
1 semana 40°C/75%RH
0,20 0,11 0,11 0,13
2 semanas 50°C
0,20 0,08 0,11 0,14
2 semanas 40°C/75%RH
0,21 0,11 0,11 0,13
3 semanas 50°C
0,20 0,13 0,11 0,13
3 semanas 40°C/75%RH
0,20 0,11 0,11 0,14
4 semanas 50°C
0,19 0,12 0,11 0,14
4 semanas 40°C/75%RH
0,20 0,10 0,10 0,13
* % de area mediante UPLC al RRT indicado. El compuesto de formula (I) tiene un RRT = 1,0
Ejemplo 10 - Analisis de UPLC del Compuesto de formula (I) en forma anhidra con lactosa y sales metalicas 15 de acido estearico
La compatibilidad qmmica de la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) (micronizada) en combinacion con lactosa y 1% de sal metalica de acido estearico (estearato de magnesio, estearato de sodio y estearato de calcio) se determino por medio de analisis de UPLC (micronizacion del compuesto de formula (I) como se describe en el Ejemplo 4).
20 Las muestras de ensayo se prepararon como se describe en la Tabla 12 a continuacion:
Tabla 12 - Muestras de ensayo para analisis de UPLC despues del ensayo de estabilidad acelerado
Muestra
Forma anhidra cristalina solida de compuesto de formula (I) (micronizada) muestra 1 / muestra 2 Lactohale 200 muestra 1 / muestra 2 Sal metalica de acido estearico muestra 1 / muestra 2
Farmaco solamente
0,50 mg / 0,47 mg
Farmaco y lactosa
0,58 mg / 0,47 mg 749,84 mg / 750,06 mg
Farmaco, lactosa, estearato de Mg
0,46 mg / 0,51 mg 749,97 mg / 751,59 mg 7,40 mg / 7,55 mg
Farmaco, lactosa, estearato de Ca
0,49 mg / 0,45 mg 751,08 mg / 753,53 mg 7,67 mg / 7,80 mg
Farmaco, lactosa, estearato
0,48 mg / 0,45 mg 750,20 mg / 750,42 mg 7,78 mg / 7,59 mg
Muestra
Forma anhidra cristalina solida de compuesto de formula (I) (micronizada) muestra 1 / muestra 2 Lactohale 200 muestra 1 / muestra 2 Sal metalica de acido estearico muestra 1 / muestra 2
de Na
Las muestras se dispensaron en viales, se cerraron con tapas y se mantuvieron a 80°C durante 1 o 2 semanas. La muestra 1 se uso para los estudios de 1 semana, y la muestra 2 se uso para los estudios de 2 semanas. Los resultados se muestran en la Tabla 13 a continuacion:
5 Tabla 13 - Resultados del analisis de UPLC despues del ensayo de estabilidad acelerado
Muestra
1 semana 80°C RRT* 0,87 1 semana 80°C RRT* 0,92 2 semanas 80°C RRT* 0,87 2 semanas 80°C RRT* 0,92
Farmaco solamente
0,00 0,08 0,00 0,08
Farmaco y lactosa
0,58 0,39 1,80 0,77
Farmaco, lactosa, estearato de Mg
0,28 0,29 0,06 0,18
Farmaco, lactosa, estearato de Ca
0,11 0,19 0,17 0,19
Farmaco, lactosa, estearato de Na
0,00 0,09 0,00 0,09
* % de area mediante UPLC al RRT indicado. El compuesto de formula (I) tiene un RRT = 1,0
El analisis de espectroscopfa de masas indica que la sustancia con RRT 0,87 es D019493, y la sustancia con RRT 0,92 es D019492 (confirmado por medio de RMN) (vease el Esquema 1). Las asignaciones de resonancia de RMN para D019492 se dan en la Tabla 14:
10 Tabla 14 - Asignaciones de resonancia de RMN 1H para D019492
Asignaciones de RMN 'H (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm
D019492
1,59 (quin, J=7,30 Hz, 2 H) 2,20 (t, J=7,55 Hz, 2 H) 2,46 - 2,49 (m, 2 H) 3,18 (d, J=7,90 Hz, 6 H) 3,29 - 3,39 (m, 8 H) 4,23 (s, 2 H) 5,24 (s, 2 H) 5,76 (s, 2 H) 6,08 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 6,75 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J=8,12, 1,70 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 6,91 - 6,93 (m, 1 H) 7,01 (t, J=7,55 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,29 (m, J=7,93, 7,93 Hz, 1 H) 7,32 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,77 - 7,82 (m, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 9,67 (s, 1 H)
Los datos mostrados en la Tabla 13 indican un incremento significativo en la estabilidad qmmica para formulaciones que contienen una sal metalica de acido estearico en comparacion con la misma composicion en ausencia de una sal metalica de acido estearico, como se evidencia por medio de una cantidad comparativamente pequena de
15 degradacion observada despues del almacenamiento durante 1 o 2 semanas a 80°C. Estos resultados sugieren que la estabilidad qmmica de la forma anhidra del compuesto de formula (I) con lactosa se ve mejorada significativamente por la adicion de sales metalicas de acido estearico a la composicion. Por lo tanto, la adicion de sales metalicas de acido estearico mejora la compatibilidad qmmica de la forma anhidra del compuesto de formula (I) en combinacion con lactosa, de modo que podnan ser compatibles en una formulacion farmaceutica.
20 Ejemplo 11 - Preparacion de formulaciones farmaceuticas segun la invencion
Una formulacion farmaceutica ejemplar de la invencion consiste en 0,5% en peso del compuesto de formula (I) (forma anhidra cristalina solida, micronizada), 98,5% en peso de monohidrato de lactosa (grado de inhalacion) y 1,0% en peso de estearato de magnesio, en la que el porcentaje en peso de todos los componentes esta basado en el peso de la formulacion farmaceutica seca.
25 Sumario de los resultados descritos en los Ejemplos
Se han identificado las formas de hidrato y anhidra cristalinas solidas del compuesto de formula (I).
A partir de los estudios de TGA, DVS, XRPD, IR y DSC, es evidente que la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) (en forma tanto no micronizada como micronizada) y la forma de hidrato cristalino solido son ambas estables, aunque la forma de hidrato tiene la tendencia a perder algo de agua en condiciones secas, 5 aparentemente sin impacto sobre su estructura cristalina. Las estabilidades qmmicas de las formas de hidrato y anhidra del compuesto de formula (I) son comparables.
Cuando las formas de hidrato y anhidra cristalinas solidas se ensayaron para determinar su compatibilidad qmmica con lactosa, aunque se encontro que ambas formas eran ffsicamente compatibles, se observo degradacion qmmica para la forma anhidra cristalina solida en presencia de lactosa.
10 Sin embargo, se encontro sorprendentemente que la adicion de estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de sodio (ejemplos de una sal metalica de acido estearico) a la combinacion de la forma anhidra cristalina solida del compuesto de formula (I) y lactosa reduce significativamente la degradacion qmmica. Como tal, una formulacion farmaceutica que comprende el compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida, lactosa y una sal metalica de acido estearico como estearato de magnesio tiene buena estabilidad ffsica y qmmica.
15 A lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, se entendera que la palabra “comprender” y variaciones como “comprende” y “que comprende” implican la inclusion de un entero establecido, etapa, grupo de enteros o grupo de etapas, pero no la exclusion de cualquier otro entero, etapa, grupo de enteros o grupo de etapas.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la formula (I)
    imagen1
    que es 6-(2-((4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3-(2-clorobencil)-4-oxo-3,4-
    dihidroquinazolin-5-il)-W,W-bis(2-metoxietil)hex-5-inamida en forma anhidra cristalina solida.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (I) esta en forma cristalina solida que tiene el patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (I) esta en forma cristalina solida que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X que contiene picos a (± 0,2) 17,6, 18,4, 22,5 y 24,2 grados 2-theta.
  4. 4. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como un medicamento.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en mezcla con uno o mas diluyentes o portadores farmaceuticamente aceptables.
  6. 6. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, que contiene lactosa como diluyente o portador.
  7. 7. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en la que la lactosa es monohidrato de alfa-lactosa.
  8. 8. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 7, que contiene un agente estabilizador seleccionado de sales metalicas de acido estearico y sales metalicas de estearil fumarato.
  9. 9. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, en la que el agente estabilizador es una sal metalica de acido estearico
  10. 10. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, en la que el agente estabilizador es estearato de magnesio.
  11. 11. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, que comprende el compuesto de formula (I) en forma micronizada.
  12. 12. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, para uso en el tratamiento o prevencion de una afeccion seleccionada de:
    EPOC (incluyendo bronquitis cronica y enfisema), asma incluyendo asma pediatrica, fibrosis qrnstica, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopatica, caquexia e inhibicion del crecimiento y metastasis de tumores pulmonares incluyendo carcinoma pulmonar no microcftico.
  13. 13. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) en forma anhidra cristalina solida segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la etapa de cristalizar un compuesto de formula (I) en 1-propanol seco.
  14. 14. Un procedimiento segun la reivindicacion 13, en el que la etapa de cristalizacion implica enfriar desde temperatura elevada.
  15. 15. Un dispositivo de inhalacion que comprende una o mas dosis de una formulacion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.
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