ES2567041T3 - Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de diabetes mellitus en gatos - Google Patents

Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de diabetes mellitus en gatos Download PDF

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Abstract

Un antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para uso en el tratamiento de diabetes mellitus en gatos, en donde dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es un sartán.

Description

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DESCRIPCIÓN
Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de diabetes mellitus en gatos
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la medicina veterinaria, especialmente a la profilaxis o el tratamiento de
5 enfermedades sistémicas en gatos. En particular, se describe en esta memoria un método de profilaxis o tratamiento de enfermedades sistémicas, especialmente diabetes mellitus, en gatos, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) a un gato necesitado de dicho tratamiento.
Antecedentes de la invención
10 La extensión de la enfermedad renal es alta en los gatos viejos, mientras que la insuficiencia renal crónica se considera la más importante. La extensión de la nefropatía crónica (CKD) en gatos se indica que alcanza hasta el 20% con el 53% de los gatos mayores de 7 años (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265 – 281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006). La supervivencia en gatos con azotemia leve a moderada y signos clínicos extrarrenales (IRIS etapas 2 y 3) oscilaba entre 1 y 3 años. El tratamiento precoz y la terapia se consideran que
15 influyen con acierto en el pronóstico de CKD (Wolf AM North Am. Vet Congress 2006)
La insuficiencia renal crónica (CRF), al menos en su etapa final, se caracteriza, independientemente de las causas subyacentes, por lesiones estructurales irreversibles del riñón. Por esa razón, las lesiones irreversibles progresivas localizadas inicialmente en una parte de la nefrona (p. ej., glomérulos, capilares peritubulares, túbulos o tejido intersticial) son finalmente las responsables del desarrollo de lesiones en el resto, salvo inicialmente las partes no 20 afectadas de las nefronas debido a sus interdependencias funcionales. No pueden formarse nuevas nefronas para reemplazar a otras irreversiblemente destruidas por la enfermedad. En un estudio de descubrimientos en la biopsia en gatos con azotemia renal primaria, se observó nefritis tubulointersticial en el 70%, glomerulonefropatía se produjo en el 15%, linfoma en el 11% y amiloidosis se observó en el 2% de las muestras. CRF se reconoce por la función renal reducida o la presencia de la lesión renal (Polzin, Osborne, Ross 2005 en: Ettinger SJ, Feldman CE (eds.)
25 Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6º, Vol 2. Capítulo 260, 1756 -1785).
La angiotensina II desempeña una parte importante en la patofisiología, particularmente como el agente más potente para aumentar la presión sanguínea en el hombre. Es sabido que además de su efecto de elevar la presión sanguínea, la angiotensina II también tiene efectos activadores del crecimiento que contribuyen a la hipertrofia ventricular izquierda, espesamiento vascular, aterosclerosis, insuficiencia renal e ictus. En los animales pequeños, la
30 inhibición de los efectos de la angiotensina II por los inhibidores de la ACE se ha demostrado que presenta efectos nefroprotectores por su capacidad simultánea para reducir la presión sanguínea y controlar la proteinuria.
La terapia actual tiene como objetivo retardar la evolución de la enfermedad en gatos mejorando la función renal, especialmente la función glomerular manteniendo la perfusión glomerular. Esto incluye la restricción proteica en la dieta, la modificación de la ingesta de lípidos en la dieta, la restricción de fosfato y el tratamiento con inhibidores de
35 la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (P.J. Barber (2004) The Kidney, en: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3ª edición, Blackwell Publishing, Oxford, GB).
Los inhibidores de la ACE, especialmente enalapril, benazepril, imidapril y ramipril, se han desarrollado inicialmente en pequeñas medicinas para animales para controlar la insuficiencia cardíaca crónica (CHF). Basándose en la función patofisiológica del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) en evolución de insuficiencia cardíaca 40 crónica y en evolución de la lesión renal, se ha demostrado que estos agentes son útiles en el tratamiento de la enfermedad renal crónica (CKD) con objeto de retardar la evolución de la enfermedad y reducir la morbidez y sufrimiento en pequeños animales, incluyendo los gatos. Las pruebas de sonido para esto es probablemente la reciente aprobación de benazepril en Europa para el tratamiento de CRF felina (Lefebre Toutain, 2004 J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265-281). Sin embargo, la nefroprotección del inhibidor de la ACE fue mediada probablemente
45 por el efecto sobre la proteinuria más que por reducción de la presión sanguínea. Esto se ha demostrado para ramipril, ya que el efecto sobre la presión sanguínea fue comparable con la del placebo, aunque se redujo la proteinuria (Remuzzi et al., 2006 J Clin Invest 116, (2) 288-296).
Desde un punto de vista clínico, los inhibidores de la ACE no son la diana preferida para bloquear el RAAS debido a la falta de especificidad para la angiotensina I y el fenómeno de “escape de angiotensina“; en que la serie de
50 reacciones enzimáticas alternativas tal como catepsina, tripsina o la quimasa cardíaca pueden también convertir la angiotensina I. Además, durante el tratamiento de larga duración con inhibidores de la ACE, aumenta la actividad de la ACE y las concentraciones de angiotensina I son altas debido a la secreción estimulada de renina (Burnier y Brunner 2000 The Lancet, 355 637-645).
Así, se describe una estrategia terapéutica para el tratamiento o profilaxis de gatos contra la nefropatía crónica.
55 Una descripción mucho más general consiste en proporcionar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento o profilaxis de gatos contra enfermedades sistémicas; preferiblemente contra enfermedades sistémicas que están
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Tabla 2. Etapas de la nefropatía crónica felina
Fase
Creatinina en el plasma (mg/dl) Comentarios Subcategoría UPC (independiente de la fase) Subcategoría presión sanguínea sistólica (mm Hg, independiente de la fase)
I
<1,6 No azotémica: alguna otra anomalía renal está presente < 0,2 = No proteinurica 0,2 – 0,4 = Proteinúrica intermedio > 0.4 = Proteinúrica < 150 = riesgo mínimo de lesión orgánica final 150 -159 = riesgo bajo de lesión orgánica final 160 -179 = riesgo moderado de lesión orgánica final ≥ 180 = riesgo alto de lesión orgánica final
II
1,6 – 2,8 Azotémico leve: signos clínicos normalmente leves
IIi
2,9 – 5,0 Azotémico moderado: muchos signos clínicos extrarrenales
IV
> 5,0 Azotémico muy grave: métodos invasivos de soporte vital requeridos
Así, la presente descripción se refiere a la profilaxis o al tratamiento de la insuficiencia crónica renal en gatos, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista (sartán) del receptor 1 de 5 angiotensina II (AT-1) a ese gato necesitado de dicho tratamiento y en el que dicha insuficiencia renal crónica se caracteriza por una cualquiera de las manifestaciones clínicas listadas en la tabla 2, o cualquiera de sus combinaciones. Por ejemplo, la presente descripción se refiere a la profilaxis o al tratamiento de gatos con creatina en el plasma ≥ 1,6 (mg/dl de sangre), y/o con un proteinúrico ≥ 0,2 (subcategoría UPC), que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II
10 (AT-1) a ese gato necesitado de dicho tratamiento.
Una lista comprensiva de antagonistas del receptor de angiotensina II puede encontrarse en las páginas 2 a 22 del documento WO 92/10182 y las páginas 7 a 18 del documento WO 95/26188. Antagonistas del receptor de angiotensina II se describen, entre otros, en los documentos EP-A-253310, EP-A-323841, EP-A-324377, EP-A420237, EP-A-443983, EP-A-459136, EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, WO 91/14679,
15 WO 93/20816, WO 02/092081, US 4.355.040, US 4.880.804 y US 6.028.091. Las formas que se mencionan frecuentemente son los sartanos tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, tasosartán, telmisartán o valsartán. Los que se prefieren particularmente según la presente invención son irbesartán, losartán y telmisartán. Todos estos sartanos, o sus sales o polimorfos farmacéuticos son bien conocidos para una persona experta en la técnica, y su utilización está dentro del significado de la presente invención.
20 Por tanto, la presente descripción se refiere a la profilaxis o al tratamiento de gatos que padecen una enfermedad sistémica, especialmente diabetes mellitus, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) a ese gato necesitado de dicho tratamiento, y en el que el antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) se selecciona del grupo consistente en: candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, tasosartán, telmisartán o valsartán, preferentemente de
25 irbesartán, losartán y telmisartán.
El telmisartán es un antagonista del receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas descritas en el documento EP-A-502314. Su nombre químico es ácido 4'-[2-n-propil-4metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico que tiene la siguiente estructura:
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3,0, etc.; 3,1, 3,2, 3,3, … 3,8, 3,9, 4 mg/kg de peso corporal. El antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferiblemente telmisartán, puede administrarse una, dos o tres veces al día en una dosis diaria como la mencionada anteriormente.
En los casos en los que se administra el antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, por vía oral, rectal, nasal o inhalación se prefiere una dosis de 0,03 a 10 mg/kg de peso corporal. Preferiblemente, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT1) es aproximadamente 0,10 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, aún más preferentemente aproximadamente 0,20 a aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal, aún más preferentemente aproximadamente 0,25 a aproximadamente 7,0 mg/kg de peso corporal, aún más preferentemente aproximadamente 0,25 a aproximadamente 6,0 mg/kg de peso corporal, lo más preferido aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. Así, dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es, por ejemplo, 0,03, 0,04, 0,05, … 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,12, 0,13, … 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,21, 0,22, 0,23, … 0,28, 0,29, 0,3, etc. … ; 0,81, 0,82, 0,83, … 0,88, 0,89, 0,9, etc.; 0,91, 0,92, 0,93, … 0,98, 0,99, 1,0, etc.; 1,01, 1,02, 1,03, … 1,08, 1,09, 1,1, etc.; 1,1, 1,2, 1,3, … 1,8, 1,9, 2,0, etc.; 2,1, 2,2, 2,3, … 2,8, 2,9, 3,0, etc.; 8,1, 8,2, 8,3, … 8,8, 8,9, 9,0, etc.; 9,1, 9,2, 9,3, … 9,8, 9,9, 10 mg/kg de peso corporal. Telmisartán puede administrarse una, dos o tres veces al día in una dosis diaria como la mencionada anteriormente.
Según otro aspecto de la invención, la cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz que produce una concentración intravenosa acumulativa de al menos 0,025 mg/kg de peso corporal (bw). Preferentemente, dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartán), preferentemente telmisartán, se administra a una concentración intravenosa acumulativa de al menos 0,05 mg/kg de bw, más preferiblemente de 0,1 mg/kg de bw, aún más preferiblemente 0,15 mg/kg de bw aún más preferiblemente 0,2 mg/kg de bw, aún más preferiblemente 0,25 mg/kg de bw, aún más preferiblemente 0,40 mg/kg de bw, aún más preferentemente 0,5 mg/kg de bw, aún más preferentemente 0,75 mg/kg de bw, aún más preferiblemente 1 mg/kg de bw. Los limites superiores de la concentración intravenosa acumulativa de aproximadamente 1 mg/kg de bw son muy tolerables, sin embargo, las concentraciones intravenosas acumulativas de hasta 5, 4, 3 y 2 mg/kg de bw están asimismo dentro del contenido de la presente invención así como cualquier concentración intravenosa acumulativa no tóxica adicional mayor de dicho antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) Una persona experta en la técnica, a la vista de lo dado a conocer en esta memoria, está facultada para estimar esa concentración intravenosa acumulativa no tóxica superior por técnicas habituales.
Opcionalmente, el antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, puede administrarse en combinación con otros fármacos. Dichos otros fármacos son, por ejemplo, bloqueadores del canal del Ca (p. ej. Amlodipina), beta-bloqueadores (e.g. Atenolol, Carvediol), agentes sensibilizantes cardiotónicos del Ca
(p. ej. Pimobendan, Levosimendan), inhibidores de la corriente If selectivos (es decir, Cilobradina, Ivabradina), inhibidores de la ACE (p. ej., ramipril, benazepril, enalapril); fármacos contra la obesidad (tales como derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat). Así, según otro aspecto, la presente invención se refiere a la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista (sartán) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con otra sustancia activa, a ese gato necesitado de dicho tratamiento, en donde dicha sustancia activa adicional es un bloqueador del canal del Ca (p. ej., Amlodipina), beta-bloqueador (p. ej., Atenolol, Carvediol), agente sensibilizante cardiotónico del Ca (p. ej., Pimobendan, Levosimendan), inhibidor de la corriente If selectivo (es decir, Cilobradina, Ivabradina), inhibidor de la ACE (p. ej., ramipril, benazepril, enalapril); un fármaco contra la obesidad (tales como derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat).
Telmisartán y los otros compuestos activos pueden administrarse por vía oral en una amplia diversidad de diferentes formas farmacéuticas, es decir, pueden formularse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, grageas, caramelos duros, polvos, atomizadores, suspensiones acuosas, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, dichas formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o potenciar su sabor adecuadamente mediante diversos agentes del tipo empleado normalmente para tales fines En general, los compuestos de esta invención están presentes en dichas formas farmacéuticas orales a niveles de concentración que oscilan entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 90% en peso de la composición total, en cantidades que son suficientes para proporcionar las dosis unitarias deseadas. Otras formas farmacéuticas adecuadas para los compuestos de esta invención incluyen formulaciones de liberación controlada y dispositivos bien conocidos por aquellos que tienen práctica en la técnica.
Para fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico junto con varios disgregadores tales como almidón y preferentemente fécula de patata o tapioca, ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden emplearse también agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco o composiciones de un tipo similar al de las cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras; incluidos la lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo esencial en éstos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o
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Orlistat, Rimonabat) y similares, en el segundo recipiente.
Sartanos preferidos son los mencionados a modo de ejemplo anteriormente. Lo más preferido es el uso de telmisartán o de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables tal como Micardis®. Las dosis preferidas que pueden utilizarse según la invención son las mencionadas anteriormente. Vías de administración preferidas son la oral, bucal, parenteral, nasal, rectal o tópica, si bien siendo la oral administración la más preferida. La administración parenteral puede comprender inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraesternales y técnicas de infusión.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la presente invención.
Ejemplo 1:
El objetivo de este estudio exploratorio era investigar el comportamiento farmacocinético en el plasma y la biodisponibilidad absoluta de telmisartán en gatos machos y hembras después de una sola administración oral o intravenosa.
En este estudio se utilizaron cuatro gatos domésticos de pelo corto machos y hembras, clínicamente sanos (HsdCpb: CADS) con un intervalo de peso corporal de 2,6 -4,2 kg. Los animales se asignaron al azar a 2 grupos, 2 animales por grupo. El estudio se diseñó como una prueba de cruzamiento 2x2 (es decir, dos periodos, días 1 y 15) en la que el artículo de prueba telmisartán se administró mediante una sola administración oral o intravenosa a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.
Se extrajeron muestras de sangre a 0 h (es decir, antes del tratamiento), 5 (después de la inyección i. v. solamente), 15, 30 y 60 min, así como 2, 4, 8, 24, 72 y 96 h después de cada tratamiento. Se efectuaron también observaciones clínicas en estos puntos de tiempo. Se enviaron muestras de plasma al laboratorio analítico y se analizaron allí utilizando un método normalizado. Las concentraciones en el plasma medidas en cada animal se sometieron a diversos cálculos farmacocinéticos.
Los resultados de este estudio pueden resumirse de la manera siguiente:
No se observaron signos clínicos específicos durante el transcurso completo del estudio.
Análisis farmacocinéticos para telmisartán pusieron de manifiesto los siguientes resultados:
Vía de administración
Parámetro
oral i .v.
t max [hora]
Media 0,438 -
C max [ng/ml]
Media 138,10 -
AUC 0 ∞ [ng.h/ml]
Media 150,426 384,751
AUC 0 ∞ [ng∙h/ml]
Media 138,598 375,945
t ½ [hora]
Media 2,169 2,252
Cl/f o Cl [ml/min∙kg]
Media 171,588 45,535
V/f o V [l/kg]
Media 20,453 8,856
MRT [hora]
Media 1,969 0,789
Los puntos estimados para la biodisponibilidad absoluta fueron 0,316 para AUC 0 → t y 0,336 para AUC 0 → ∞ con intervalos de confianza respectivos al 95% de 0,086 – 1,165 y 0,090 – 1,245. Los datos individuales demostraron que la biodisponibilidad era claramente inferior en el animal nº 101 (es decir, 0,116 para AUC 0 → ∞) en comparación con los demás animales (es decir, 0,387 – 0,582).
El artículo de ensayo telmisartán fue bien tolerado después de una sola administración oral o intravenosa a gatos a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.
Las concentraciones medias en el plasma aumentaron hasta 15 – 30 min después de la administración oral de telmisartán y disminuyeron rápidamente después. No se pudieron encontrar concentraciones cuantificables en el plasma a las 24 h después de ambas vías, oral e intravenosa.
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