ES2567795T3 - 5-Fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas y su uso - Google Patents

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Gorden Redlich
Jens Ackerstaff
Nils Griebenow
Walter Kroh
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Eva-Maria Becker
Frank Wunder
Volkhart Min-Jian Li
Elke Hartmann
Joachim Mittendorf
Karl-Heinz Schlemmer
Rolf Jautelat
Donald Bierer
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Abstract

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo de flúor y trifluorometilo, así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

Description

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DESCRIPCION
5-Fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas y su uso
La presente solicitud se refiere a nuevas 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas, a procedimientos para su preparacion, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades, as^ como a su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades, en especial para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transferencia celulares mas importantes en celulas de mairnferos es el monofosfato de guanosina cfclico (cGMP). Junto con el monoxido de nitrogeno (NO), que se libera del endotelio y transmite senales hormonales y mecanicas, forma el sistema de NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosmtesis de cGMP a partir de trifosfato de guanosina (GTP). Los representantes de esta familia conocidos hasta ahora se pueden clasificar en dos grupos, tanto segun caractensticas estructurales como tambien segun el tipo de ligandos: las guanilatociclasas particuladas estimulables por peptidos natriureticos y las guanilatociclasas solubles estimulables por NO. Las guanilatociclasas solubles estan compuestas por dos subunidades y lo mas probable es que contengan un hemo por heterodfmero que es una parte del centro de regulacion. Tiene una importancia central para el mecanismo de activacion. El NO puede unirse con el atomo de hierro del hemo, aumentando asf claramente la actividad enzimatica. Las preparaciones libres de hemo, por el contrario, no pueden ser estimuladas por NO. Tambien el monoxido de carbono (CO) esta en condiciones de unirse con el atomo central de hierro del hemo, siendo la estimulacion por CO claramente menor que aquella por NO.
Por formacion de cGMP y la regulacion resultante de ello de fosfodiesterasas, canales ionicos y protema quinasas, la guanilatociclasa desempena un papel decisivo en diversos procesos fisiologicos, en especial en la relajacion y proliferacion de celulas de la musculatura lisa, la agregacion y adhesion plaquetaria, la transmision de senales neuronales, asf como en caso de enfermedades que se basan en un trastorno de los procesos antes mencionados. En condiciones fisiopatologicas, se puede suprimir el sistema de NO/cGMP, lo cual puede llevar, por ejemplo, a hipertension arterial, una activacion plaquetaria, una proliferacion celular aumentada, disfuncion endotelial, arteriosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, trombosis, accidente cerebrovascular y disfuncion sexual.
Una posibilidad de tratamiento no dependiente de NO que tiende a influir sobre la via de senales de cGMP en organismos para tales enfermedades es un enfoque muy prometedor debido a la alta eficacia esperable y los escasos efectos secundarios.
Para la estimulacion terapeutica de la guanilatociclasa soluble, se usaron hasta ahora exclusivamente compuestos como nitratos organicos, cuya accion se basa en NO. Se forma por byconversion y activa la guanilatociclasa soluble por ataque al atomo central de hierro del hemo. Ademas de los efectos secundarios, el desarrollo de la tolerancia pertenece a las desventajas decisivas de esta forma de tratamiento.
En los ultimos anos, se describieron algunas sustancias que estimulan directamente, es decir, sin previa liberacion de NO, la guanilatociclasa soluble como, por ejemplo, 3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1 -bencilindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], acidos grasos [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], asf como diversos derivados sustituidos de pirazol (documento WO 98/16223).
Como estimuladores de la guanilatociclasa soluble se divulgan en el documento WO 00/06569 derivados condensados de pirazol y en el documento WO 03/095451, 3-pirimidinil-pirazolopiridinas sustituidas con carbamato.
Era objetivo de la presente invencion proporcionar nuevas sustancias que actuaran como estimuladores de la guanilatociclasa soluble y que presentaran un perfil terapeutico igual o mejorado respecto de los compuestos conocidos del estado de la tecnica tal como, por ejemplo, respecto de sus propiedades in vivo como, por ejemplo, su comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico y/o su relacion dosis-efecto.
Son objeto de la presente invencion compuestos de la formula general (I)
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imagen1
en la que
R1 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre s^ del grupo de fluor y trifluorometilo,
asf como sus N-oxidos, sales, solvatos, sales de los N-oxidos y solvatos de los N-oxidos y sales.
Los compuestos segun la invencion son los compuestos de la formula (I) y sus N-oxidos, sales, solvatos y solvatos de los N-oxidos y sales, los compuestos comprendidos por la formula (I) de las formulas mencionadas a continuacion y sus N-oxidos, sales, solvatos y solvatos de los N-oxidos y sales, asf como los compuestos comprendidos por la formula (I) mencionados a continuacion como ejemplos de realizacion y sus N-oxidos, sales, solvatos y solvatos de los N-oxidos y sales, siempre que en el caso de los compuestos comprendidos por la formula (I) mencionados a continuacion no se trate ya de N-oxidos, sales, solvatos y solvatos de los N-oxidos y sales.
Como sales se prefieren, en el marco de la presente invencion, sales fisiologicamente inocuas de los compuestos segun la invencion. Tambien estan comprendidas sales que en sf no son apropiadas para aplicaciones farmaceuticas, pero sf se pueden usar, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos segun la invencion.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos segun la invencion comprenden sales por adicion de acidos de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo, sales del acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos segun la invencion tambien comprenden sales de bases usuales tales como, por ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amomaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de C, tales como, por ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan, en el marco de la invencion, aquellas formas de los compuestos segun la invencion que forman un complejo en estado solido o lfquido por coordinacion de moleculas de disolventes. Los hidratos son una forma especial de solvatos, en las que la coordinacion se realiza con agua. Como solvatos se prefieren, en el marco de la presente invencion, los hidratos.
Los compuestos segun la invencion pueden existir en funcion de su estructura en diversas formas estereoisomericas, es decir, en forma de isomeros de configuracion o dado el caso tambien como isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereomeros, incluyendo aquellos en caso de atropisomeros). La presente invencion comprende, por ello, los enantiomeros y diastereomeros y sus correspondientes mezclas. De tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros se pueden aislar los componentes unitarios estereoisomericos de manera conocida; con preferencia, para ello se usan procedimientos cromatograficos, en especial la cromatograffa HPLC en fase aquiral o quiral.
Siempre que los compuestos segun la invencion puedan existir en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.
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La presente invencion comprende tambien todas las variantes isotopicas apropiadas de los compuestos segun la invencion. Por una variante isotopica de un compuesto segun la invencion se entiende a este respecto un compuesto en el que al menos un atomo dentro del compuesto segun la invencion esta intercambiado por otro atomo del mismo numero atomico, pero con otra masa atomica que la masa atomica usual o presente preponderantemente en la naturaleza. Son ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en un compuesto segun la invencion aquellos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, l7O, l8O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I. Variantes isotopicas determinadas de un compuesto segun la invencion, como en especial aquellas en las que estan incorporadas uno o varios isotopos radiactivos, pueden ser de utilidad, por ejemplo, para la investigacion del mecanismo de accion o la distribucion de los principios activos en el organismo; en virtud de la factibilidad de preparacion y deteccion relativamente sencilla, son apropiados para ello en especial compuestos marcados con isotopos 3H o 14C. Mas alla de ello, la incorporacion de isotopos como, por ejemplo, de deuterio, puede producir determinadas ventajas terapeuticas como consecuencia de una estabilidad metabolica mayor del compuesto como, por ejemplo, una prolongacion del tiempo de vida media en el organismo o una reduccion de la dosis activa necesaria; estas modificaciones de los compuestos segun la invencion dado el caso tambien pueden presentar, por ello, una forma de realizacion preferida de la presente invencion. Las variantes isotopicas de los compuestos segun la invencion se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por el experto en la tecnica, asf, por ejemplo, segun los procedimientos descritos mas abajo y las disposiciones reproducidas en los ejemplos de realizacion, usando las correspondientes modificaciones isotopicas de los distintos reactivos y/o compuestos de partida.
Ademas, la presente invencion comprende tambien profarmacos de los compuestos segun la invencion. El termino “profarmacos” designa en este caso compuestos que en sf mismos pueden ser biologicamente activos o inactivos, pero durante su tiempo de permanencia en el organismo, pueden convertirse en compuestos segun la invencion (por ejemplo, metabolica o hidrolfticamente).
En el marco de la presente invencion, los sustituyentes, siempre que no se especifique otra cosa, tienen el siguiente significado:
alquilo representa, en el marco de la invencion, un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y con preferencia, se han de mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, 1 -metilpropilo, terc-butilo.
Halogeno representa, en el marco de la invencion, fluor, cloro, bromo y yodo.
Cuando los restos estan sustituidos en los compuestos segun la invencion, los restos, siempre y cuando no se especifique otra cosa, pueden estar mono- o polisustituidos. En el marco de la presente invencion rige que, para todos los restos que aparecen varias veces, su significado es independiente entre sf. Se prefiere una sustitucion con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes.
Se prefieren en el marco de la presente invencion compuestos de la formula (I), en la que R1 representa hidrogeno o metilo,
en donde el metilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Se prefieren en especial en el marco de la presente invencion los siguientes compuestos de la formula (I):
{4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
{4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo
{4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de metilo
clorhidrato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
sulfato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
fosfato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
mesilato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
etano-1,2-disulfonato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pinmidin-5-
il}carbamato de metilo
maleato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
5 nitrato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de
metilo.
Las definiciones de los restos indicadas en particular en cada una de las combinaciones o combinaciones preferidas de restos se reemplazan tambien independientemente de las combinaciones de los restos indicadas en cada caso por cualquier definicion de restos de otras combinaciones.
10 Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los rangos preferidos antes mencionados.
Otro objetivo de la invencion es un procedimiento para la preparacion de los compuestos de la formula (I) segun la invencion, caracterizado porque el compuesto de la formula (II)
imagen2
(II),
[A] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de hexabutilestano y de un catalizador de paladio 15 apropiado bajo formacion intermedia de una especie de estano con el compuesto de la formula (III)
imagen3
dando el compuesto de la formula (IV)
imagen4
luego este se reduce en un disolvente inerte con un agente de reduccion apropiado al compuesto de la formula
5
imagen5
este se hace reaccionar a continuacion en presencia de una base apropiada con o sin disolvente con ester metilico de acido cloroformico dando el compuesto de la formula (I-A)
imagen6
H3C
(I-A)
o
[B] se hace reaccionar el compuesto de la formula (II) en un disolvente inerte con cianuro de cobre dando el compuesto de la formula (VI)
10
imagen7
(VI),
luego este se transforma en condiciones acidas en el compuesto de la formula (VII)
imagen8
x H3CCO2H
3 2 (VII),
este a continuacion se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base apropiada con el compuesto de la formula (VIII)
NC^ XN
N
N
(VIII),
5
dando el compuesto de la formula (IX)
imagen9
(IX)
y este a continuacion se reduce en un disolvente inerte en presencia de un agente de reduccion apropiado en el compuesto (V) y despues se le hace reaccionar segun el procedimiento [A] dando el compuesto (I-A), o
[C] el compuesto de la formula (I-A) se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base apropiada con un compuesto de la formula (X)
R1A—X1
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en la que
R1A representa alquilo (C1-C4),
en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre sf, del grupo de fluor y trifluorometilo,
y
X1 representa un grupo saliente como, por ejemplo, halogeno, en especial bromo o yodo,
triclorometanosulfonato, mesilato o tosilato
dando un compuesto de la formula (I-B)
imagen10
O
H3C
(I-B) ,
en la que R1A tiene el significado antes indicado,
dado el caso los compuestos resultantes de las formulas (I-A) y (I-B) se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III) ^ (IV) son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), dimetilacetamida, W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo, sulfolano o tambien agua. Asimismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere dioxano.
Como catalizador de paladio para la etapa de procedimiento (II) + (III) ^ (IV) son apropiados, por ejemplo, paladio sobre carbon activado, acetato de paladio (II), tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio (0), cloruro de bis-(trifenilfosfina)- paladio (II), cloruro de bis-(acetonitril)-paladio (II) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II)- diclorometano, dado el caso en combinacion con ligandos adicionales de fosfano como, por ejemplo, (2-bifenil)di- ferc-butilfosfina, diciclohexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)bifenil-2-il]fosfano (XPHOS), bis(2-fenilfosfinofenil)eter (DPEPhos) o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) [comp. por ejemplo, Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 13591469 (2002)]. Se usa con preferencia tetraquis-(trifenilfosfin)-paladio (0).
La reaccion (II) + (III) ^ (IV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de +20 °C a +180 °C, con preferencia de +50 °C a +120 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion se puede realizar a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
Las reducciones (IV) ^ (V) y (IX) ^ (V) se llevan a cabo en presencia de un catalizador apropiado en un disolvente inerte, en un intervalo de temperaturas de +20 °C a +40 °C bajo presion normal de hidrogeno.
Los disolventes inertes para las reducciones (IV) ^ (V) y (IX) ^ (V) son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asimismo
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es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren DMF y piridina.
Los catalizadores apropiados para las reacciones (IV) ^ (V) y (IX) ^ (V) son, por ejemplo, paladio sobre carbon activado, platino sobre carbon, hidroxido de paladio o mquel Raney.
Las reducciones (IV) ^ (V) y (IX) ^ (V) se pueden llevar a cabo alternativamente con un metal o sal metalica como, por ejemplo, hierro, zinc o cloruro de estano (II) en un acido apropiado como, por ejemplo, cloruro de hidrogeno/acido clorhndrico, acido sulfurico, acido fosforico o acido acetico en un intervalo de temperaturas de +20 °C a +140 °C.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (V) ^ (I-A) son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo o tambien agua. Asimismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren dimetilformamida y tolueno, asf como una mezcla de dimetilformamida y tolueno.
Las bases apropiadas para la etapa de procedimiento (V) ^ (I-A) son hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio, hidroxidos alcalinos tales como, por ejemplo, hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Se prefiere piridina.
La reaccion (V) ^ (I-A) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de -10 °C a +30 °C, con preferencia, de 0 °C a +20 °C. La reaccion se puede realizar a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) ^ (VI) son, por ejemplo, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asimismo es posible emplear, mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMSO.
La reaccion (II) ^ (VI) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de +20 °C a +180 °C, con preferencia, de +100 °C a +160 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion se puede realizar a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
La reaccion (VI) ^ (VII) se realiza segun procedimientos conocidos por el experto en un proceso de dos etapas primero formando el iminoester con metanolato de sodio en metanol de 0 °C a +40 °C y posterior adicion nucleofila de un equivalente de amomaco tal como, por ejemplo, amomaco o cloruro de amonio en acido acetico con formacion de la amidina (VII) de +50 a +150 °C.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (VII) + (VIII) ^ (IX) son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'- dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asimismo es posible emplear, mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMF.
Las bases apropiadas para la etapa de procedimiento (VII) + (VIII) ^ (IX) son hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo, hidroxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Se prefiere trietilamina.
La reaccion (VII) + (VIII) ^ (IX) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de +20 °C a +150 °C, con preferencia de +80 °C a +120 °C, dado el caso en un microondas. La reaccion se puede realizar a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
El compuesto de la formula (VIII) se puede obtener analogamente a la bibliograffa de L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533.
Los disolventes inertes para la reaccion (I-A) ^ (I-B) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, eteres tales como eter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo. Se 5 prefiere tetrahidrofurano.
Las bases apropiadas para la etapa de procedimiento (I-A) ^ (I-B) son hidruros alcalinos tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, amidas tales 10 como amida de sodio, bis-(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio o diisopropilamida de litio, compuestos organometalicos tales como butil-litio o fenil-litio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Se prefieren bis- (trimetilsilil)amida de litio, bis-(trimetilsilil)amida de sodio e hidruro de sodio.
La reaccion (I-A) ^ (I-B) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de -78°C a +40 °C, con 15 preferencia, de 0 °C a +20 °C. La reaccion se puede realizar a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
Los procedimientos de preparacion descritos se pueden visualizar por medio de los siguientes esquemas de smtesis (Esquema 1 a 3) de forma ilustrativa:
Esquema 1
F
imagen11
NO.
'2
b)
2
F
imagen12
/
HC
'3
[a): Pd(PPh3)4, hexabutildiestano; b) H2, Pd-C; c) ester metflico de acido cloroformico, piridina].
Esquema 2
imagen13
a)
imagen14
b)
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x h3cco2h
NC N—// )—N ' '
NC
c)
imagen16
d)
imagen17
F
[a): CuCN, DMSO; b): 1. metilato de sodio, metanol 2. cloruro de amonio, acido acetico; c): trietilamina d): H2, Pd-C]. Esquema 3
F
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El compuesto de la formula (II) se puede preparar ciclando el compuesto de la formula (X)
F
Cl
CN
(X)
en un disolvente inerte con hidrato de hidrazina dando el compuesto de la formula (XI)
imagen20
este a continuacion se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de un acido de Lewis apropiado primero con nitrito de isopentilo dando la correspondiente sal de diazonio y esta se transforma entonces directamente con yoduro de sodio en el compuesto de la formula (XII)
imagen21
(XII)
y este a continuacion se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base apropiada con el compuesto de la formula (XIII)
F
imagen22
(XIII).
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (X) ^ (XI) son alcoholes tales como metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1,2-etanodiol, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asimismo es posible emplear, mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere 1,2-etanodiol.
La reaccion (X) ^ (XI) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de +60 °C a +200 °C, con preferencia de +120 °C a +180 °C. La reaccion se puede realizar a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
Los disolventes inertes para la reaccion (XI) ^ (XII) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, eteres tales como eter dietflico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Se prefiere DMF.
Como acidos de Lewis para la etapa de procedimiento (XI) ^ (XII) son apropiados complejo de trifluoruro de boro- eter dietflico, nitrato de cerio (IV) y amonio (CAN), cloruro de estano (II), perclorato de zinc, cloruro de zinc (II), cloruro de indio (III) o bromuro de indio (III). Se prefiere complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico.
La reaccion (XI) ^ (XII) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de -78°C a +40 °C, con preferencia, de 0 °C a +20 °C. La reaccion se puede realizar a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
Los disolventes inertes para la reaccion (XII) + (XIII) ^ (II) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, eteres tales como eter dietilico, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetileter o dietilenglicoldimetileter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo. Se 5 prefiere DMF.
Las bases apropiadas para la etapa de procedimiento (XII) + (XIII) ^ (II) son hidruros alcalinos tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, amidas tales 10 como amida de sodio, bis-(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio o diisopropilamida de litio, compuestos organometalicos tales como butil-litio o fenil-litio, o aminas organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN). Se prefiere carbonato de cesio.
La reaccion (XII) + (XIII) ^ (II) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de 0 °C a +60 °C, con 15 preferencia de +10 °C a +25 °C. La reaccion se puede realizar a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 50 a 500 kPa). En general, se trabaja a presion normal.
El procedimiento de preparacion descrito se puede visualizar por medio del siguiente esquema de smtesis (Esquema 4) de forma ilustrativa:
Esquema 4
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Z^Cl
'CN a)
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N
NH
2
c)
imagen24
F
F
b)
imagen25
[a): hidrato de hidrazina, 1,2-etanodiol; b): nitrito de iso-pentilo, NaI, THF; b): bromuro de 2-fluorobencilo, Cs2CO3, DMF;].
Otro objeto de la presente invencion es el compuesto:
5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
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Otro objeto de la presente invencion es el compuesto: 5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
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Los compuestos de las formulas (III) y (XIII) son asequibles comercialmente, se conocen de la bibliograffa o se pueden preparar analogamente a los procedimientos conocidos en la bibliograffa.
El compuesto de la formula (X) se conoce de la bibliograffa [comp. por ejemplo, Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; documentos EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1; WO 2009/018415], se puede preparar analogamente a procedimientos conocidos de la bibliograffa o se puede preparar tal como se muestra en el siguiente esquema de smtesis (Esquema 5):
Esquema 5
imagen28
a)
imagen29
NH2
b)
imagen30
NH2
c)
F
Cl
CN
[a): acido sulfurico; b): zinc, metanol, acido acetico glacial; c): anfffdrido de acido trifluoroacetico, diclorometano].
Los compuestos segun la invencion actuan como estimuladores de la guanilatociclasa soluble y presentan un perfil terapeutico igual o mejorado respecto de los compuestos conocidos del estado de la tecnica como, por ejemplo, respecto de sus propiedades in vivo como, por ejemplo, su comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico y/o su relacion dosis-efecto y/o su perfil de seguridad. Por ello, son apropiados para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades en humanos y animales.
Los compuestos segun la invencion producen una miorrelajacion y una inhibicion de la agregacion trombocffica y llevan a una reduccion de la tension arterial, asf como a un aumento del flujo sangumeo coronario. Estos efectos estan mediados por una estimulacion directa de la guanilatociclasa soluble y un aumento intracelular de cGMP. Ademas, los compuestos segun la invencion refuerzan la accion de sustancias que elevan el nivel de cGMP como, por ejemplo, EDRF (endotelium-derived relaxing factor), donantes de NO, protoporfirina IX, acido araquidonico o derivados de fenilhidrazina.
Los compuestos segun la invencion son apropiados para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembolicas y fibroticas.
Por ello, los compuestos segun la invencion se pueden usar en medicamentos para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertension arterial, insuficiencia cardfaca aguda y cronica, enfermedad cardfaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares perifericas y cardfacas, arritmias, alteraciones del ritmo auricular y ventricular, asf como trastornos de la conduccion como, por ejemplo, bloqueos auriculoventriculares de grado I-III (bloqueo AB I-III), taquiarritmia supraventricular, fibrilacion auricular, fluter auricular, fibrilacion ventricular, fluter ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia de torsade de pointes, extrasfstoles auricular y ventricular, extrasfstoles de union AV, smdrome de Sick-Sinus, smcopes, taquicardia por reentrada nodal AV, smdrome de Wolff-Parkinson-White, smdrome coronario agudo (ACS), cardiopatfas autoinmunes (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatfas), choque como choque cardiogenico, choque septico y choque anafilactico, aneurismas, cardiomiopatfa del boxeador (contraccion ventricular prematura (PVC)), para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades tromboembolicas e isquemias
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tales como isquemia miocardica, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hipertrofia ca^aca, ataques transitorios e isquemicos, preeclampsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y arterias perifericas, formacion de edemas tales como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema originada por insuficiencia cardfaca, trastornos perifericos de irrigacion, danos por reperfusion, trombosis arterial y venosa, microalbuminuria, debilidad del musculo cardfaco, disfuncion endotelial, para evitar reestenosis como despues de terapias de trombolisis, angioplastias percutaneas-transluminales (PTA), angioplastias coronarias transluminales (PTCA), trasplantes cardfacos y operaciones de bypass, asf como lesiones micro- y macrovasculares (vasculitis), niveles elevados de fibrinogeno y de LDL de baja densidad, asf como concentraciones elevadas de inhibidor del activador de plasminogeno 1 (PAI-1), as^ como para el tratamiento y/o prevencion de disfuncion erectil y disfuncion sexual femenina.
En el sentido de la presente invencion, la expresion insuficiencia cardfaca comprende tambien sintomatolog^as mas espedficas o afines como insuficiencia cardfaca aguda descompensada, insuficiencia cardfaca derecha, insuficiencia ca^aca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatfa isquemica, cardiomiopatfa dilatativa, cardiomiopatfa hipertrofica, cardiomiopatfa idiopatica, defecto cardfaco congenito, defecto valvular cardfaco, insuficiencia ca^aca en caso de defectos valvulares cardfacos, estenosis de la valvula mitral, insuficiencia de la valvula mitral, estenosis de la valvula aortica, insuficiencia de la valvula aortica, estenosis tricuspfdea, insuficiencia tricusp^dea, estenosis valvular pulmonar, insuficiencia valvular pulmonar, defecto valvular cardfaco combinado, inflamacion del musculo cardfaco (miocarditis), miocarditis cronica, miocarditis aguda, miocarditis viral, insuficiencia cardfaca diabetica, cardiomiopatfa toxica alcoholica, enfermedades cardfacas de almacenamiento, insuficiencia cardfaca diastolica, as^ como insuficiencia cardfaca sistolica.
Ademas de esto, los compuestos segun la invencion tambien se pueden emplear para el tratamiento y/o prevencion de arteriosclerosis, trastornos del metabolismo de los lfpidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetelipoproteinemia, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, adiposidad, obesidad e hiperlipidemias combinadas, asf como smdrome metabolico.
Ademas, los compuestos segun la invencion se pueden usar para el tratamiento y/o prevencion del smdrome de Raynaud primario y secundario, de trastornos de la microcirculacion, claudicacion, neuropatfas perifericas y autonomas, microangiopatfas diabeticas, retinopatfa diabetica, ulceras diabeticas en las extremidades, gangrena, smdrome de CREST, eritematosis, onicomicosis, enfermedades reumaticas, asf como para la estimulacion de la curacion de heridas.
Por otra parte, los compuestos segun la invencion son apropiados para el tratamiento de enfermedades urologicas tales como, por ejemplo, smdrome benigno de prostata (BPS), hiperplasia benigna de prostata (BPH), engrosamiento benigno de prostata (BPE), trastorno de la evacuacion vesical (BOO), smdrome de las vfas urinarias inferiores (LUTS, incluyendo smdrome urologico felino (FUS)), enfermedades del sistema urogenital incluyendo vejiga hiperactiva neurogenica (OAB) y (IC), incontinencia (UI) tales como, por ejemplo, incontinencia mixta, de miccion, por estres o por rebosamiento (MUI, UUI, SUI, OUI), dolores pelvicos, enfermedades benignas y malignas de los organos del sistema urogenital masculino y femenino.
Por otra parte, los compuestos segun la invencion son apropiados para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades renales, en especial de insuficiencia renal aguda y cronica, asf como de fracaso renal agudo y cronico. En el sentido de la presente invencion, el termino insuficiencia renal comprende tanto formas sintomatologicas agudas como tambien cronicas de la insuficiencia renal, como tambien enfermedades renales basales o afines como hipoperfusion renal, hipotoma intradialftica, uropatfa obstructiva, glomerulopatfas, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomerulosclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropaticas como enfermedad renal primaria y congenita, inflamacion renal, enfermedades renales inmunologicas como rechazo del trasplante de rinon, enfermedades renales inducidas por complejo inmune, nefropatfa inducida por sustancias toxicas, nefropatfa inducida por medios de contraste, nefropatfa diabetica y no diabetica, pielonefritis, quistes renales, nefrosclerosis, nefrosclerosis hipertensiva y smdrome nefrotico, que se pueden caracterizar diagnosticamente, por ejemplo, por secrecion de creatinina y/o agua reducida anormal, concentraciones en sangre elevadas anormales de urea, nitrogeno, potasio y/o creatinina, actividad modificada de enzimas renales como, por ejemplo, glutamilsintetasa, urinosmolaridad o cantidad de orina alterada, microalbuminuria incrementada, macroalbuminuria, lesiones en los glomerulos y las arteriolas, dilatacion tubular, hiperfosfatemia y/o la necesidad de dialisis. La presente invencion comprende tambien el uso de los compuestos segun la invencion para el tratamiento y/o prevencion de secuelas de una insuficiencia renal como, por ejemplo, edema pulmonar, insuficiencia cardfaca, uremia, anemia, trastornos electrolfticos (por ejemplo, hipercalemia, hiponatremia) y trastornos en el metabolismo de los huesos e hidratos de carbono.
Por otra parte, los compuestos segun la invencion son apropiados tambien para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades asmaticas, hipertoma arterial pulmonar (PAH) y otras formas de la hipertoma pulmonar (PH), que comprende enfermedad hemicardica izquierda, HIV, anemia falciforme, tromboembolias (CTEPH), sarcoidosis, EPOC o hipertoma pulmonar asociada a fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), smdrome disneico agudo (ARDS), dano pulmonar agudo (ALI), deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD), fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar (por ejemplo, enfisema pulmonar inducido por tabaquismo) y fibrosis qrnstica (CF).
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Los compuestos descritos en la presente invencion representan tambien principios activos para el combate de enfermedades en el sistema nervioso central que estan caracterizadas por trastornos del sistema de NO/cGMP. En especial, son apropiados para mejorar la percepcion, la concentracion, la capacidad de aprendizaje o la memoria despues de trastornos cognitivos tal como se presentan en especial en situaciones/enfermedades/smdromes como "alteracion cognitiva moderada”, trastornos del aprendizaje y la memoria asociados a la edad, perdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefalico, accidente cerebrovascular, demencia que aparece despues de accidentes cerebrovasculares ("post stroke dementia"), traumatismo craneoencefalico postraumatico, trastornos generales de la concentracion, trastornos de la concentracion en ninos con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de corpusculos de Lewy, demencia con degeneracion de los lobulos frontales, incluyendo smdrome de Pick, enfermedad de Parkinson, paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, esclerosis amiolateral (ALS), enfermedad de Huntington, desmielinizacion, esclerosis multiple, degeneracion talamica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por HIV, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Tambien son apropiados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades del sistema nervioso central como estados de angustia, tension y depresion, disfunciones originadas por el sistema nervioso central y trastornos del sueno, asf como para regular los trastornos patologicos de la ingesta de alimentos, estimulantes y drogas.
Por otra parte, los compuestos segun la invencion son apropiados tambien para la regulacion de la irrigacion cerebral y representan agentes eficaces para el combate de la migrana. Tambien son apropiados para la prevencion y el combate de las consecuencias de un infarto cerebral (Apoplexia cerebri) como accidente cerebrovascular, isquemias cerebrales y traumatismo craneoencefalico. Asimismo los compuestos segun la invencion se pueden emplear para el combate de estados dolorosos y acufenos.
Ademas, los compuestos segun la invencion poseen efecto antiinflamatorio y, por ello, se pueden usar como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la prevencion de sepsis (SIRS), insuficiencia organica multiple (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias del rinon, inflamaciones intestinales cronicas (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades cutaneas inflamatorias, asf como enfermedades oculares inflamatorias.
Por lo demas, los compuestos segun la invencion tambien se pueden usar para el tratamiento y/o prevencion enfermedades autoinmunes.
Ademas, los compuestos segun la invencion son apropiados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades fibroticas de los organos internos tales como, por ejemplo, del pulmon, del corazon, del rinon, de la medula osea y en especial del fugado, asf como fibrosis dermatologicas y enfermedades fibroticas del ojo. En el sentido de la presente invencion, la expresion enfermedades fibroticas comprende en especial los siguientes terminos fibrosos hepatica, cirrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis del endomiocardio, nefropatfa, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, danos fibroticas como consecuencia de diabetes, fibrosis de la medula osea y enfermedades fibroticas similares, esclerodermia, morfea, queloide, formacion de cicatrices hipertrofica (tambien despues de intervenciones quirurgicas), nevos, retinopatfa diabetica, vitrorretinopatfa proliferativa y enfermedades del tejido conectivo (por ejemplo, sarcoidosis).
Por otra parte, los compuestos segun la invencion son apropiados para el combate de cicatrices posoperatorias, por ejemplo, como consecuencia de operaciones de glaucoma.
Los compuestos segun la invencion tambien se pueden emplear en cosmetica en caso de piel avejentada y queratinizante.
Ademas, los compuestos segun la invencion son apropiados para el tratamiento y/o la prevencion de hepatitis, neoplasia, osteoporosis, glaucoma y gastroparesia.
Otro objetivo de la presente invencion es el uso de los compuestos segun la invencion para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas.
Otro objetivo de la presente invencion es el uso de los compuestos segun la invencion para el tratamiento y/o prevencion de insuficiencia cardfaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invencion son los compuestos segun la invencion para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o prevencion de insuficiencia cardfaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
Otro objetivo de la presente invencion es el uso de los compuestos segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas.
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Otro objetivo de la presente invencion es el uso de los compuestos segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de insuficiencia cardfaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
Otro objetivo de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades, en especial de las enfermedades antes mencionadas, usando una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos segun la invencion.
Otro objetivo de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia cardfaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis, usando una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos segun la invencion.
Los compuestos segun la invencion se pueden usar solos o, en caso de necesidad, con otros principios activos. Otro objeto de la presente invencion son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos segun la invencion y uno o varios otros principios activos, en especial para el tratamiento y/o la prevencion de las enfermedades antes mencionadas. Como principios activos para combinar apropiados se han de mencionar, de forma ilustrativa y con preferencia:
• nitratos organicos y donantes de NO tales como, por ejemplo, nitroprusida de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, asf como NO inhalativo;
• compuestos que inhiben la degradacion de guanosina monofosfato dclico (cGMP) como, por ejemplo, inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2 y/o 5, en especial inhibidores de PDE 5 como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
• agentes de accion antitrombotica, de forma ilustrativa y con preferencia, del grupo de los inhibidores de la agregacion trombocftica, los anticoagulantes o las sustancias profibrinolfticas;
• principios activos que reducen la tension arterial, de forma ilustrativa y con preferencia, del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas del receptor de los mineralocorticoides, asf como de los agentes diureticos; y/o
• principios activos que modifican el metabolismo de los ftpidos, de forma ilustrativa y con preferencia, del grupo de los agonistas de receptores de tiroides, inhibidores de la smtesis del colesterol tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o smtesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion del colesterol, inhibidores de lipasas, adsorbedores de acido biliar polimerico, inhibidores de la reabsorcion de acido biliar y antagonistas de lipoprotema (a).
Por agentes de accion antitrombotica se entiende, con preferencia, compuestos del grupo de los inhibidores de la agregacion trombocftica, los anticoagulantes o las sustancias profibrinolfticas.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la agregacion trombocftica tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de trombina tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudina o clexano.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un antagonista de GPIIb/IIIa tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, tirofibano o abciximab.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor del factor Xa tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, rivaroxaban (BAY 597939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con heparina o un derivado heparmico de bajo peso molecular (LMW).
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un antagonista de la vitamina K tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, cumarina.
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Por agentes que reducen la tension arterial se entiende, con preferencia, compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores del receptor alfa, bloqueadores del receptor beta, antagonistas del receptor de los mineralocorticoides, asf como de los agentes diureticos.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un antagonista de calcio, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un bloqueador de los receptores alfa-1 tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, prazosina.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un bloqueador del receptor beta tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un antagonista de angiotensina AII tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACE tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril o trandopril.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un antagonista de endotelina tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de renina tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, aliskireno, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de los mineralocorticoides, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, espironolactona o eplerenona.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un diuretico del asa tales como, por ejemplo, furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diureticos que ahorran potasio tales como, por ejemplo, amilorida y triamtereno, con antagonistas de aldosterona tales como, por ejemplo, espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona, asf como diureticos de tiazina tales como, por ejemplo, hidroclorotiazida, clorotalidona, xipamida e indapamida.
Por agentes que modifican el metabolismo de los lfpidos se entienden, con preferencia, compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas del receptor de tiroides, inhibidores de la smtesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o la smtesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion del colesterol, adsorbedores de acido biliar polimerico, inhibidores de la reabsorcion de acido biliar, inhibidores de lipasa, asf como antagonistas de lipoprotema (a).
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de CETP, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib o vacuna CETP (CETi-1).
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un agonista del receptor de tiroides tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la smtesis de escualeno tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, BMS- 188494 o TAK-475.
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En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACAT, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, avasimibe, melinamida, oactimibe, eflucimibe o SMP-797.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de MTP, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un agonista de PPAR-gamma, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un agonista de PPAR-delta, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, GW 501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la absorcion del colesterol, tal como, de forma ilustrativa y con preferencia, ezetimibe, tiqueside o pamaqueside.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de lipasa, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, orlistato.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un adsorbedor de acido biliar polimerico, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la reabsorcion de acido biliar, tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como, por ejemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, sC-435 o SC-635.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, los compuestos segun la invencion se administran en combinacion con un antagonista de lipoprotema (a), tales como, de forma ilustrativa y con preferencia, Gemcabeno calcio (CI-1027) o acido nicotmico.
Otro objeto de la presente invencion son medicamentos que contienen al menos un compuesto segun la invencion, usualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente apropiados, asf como su uso para los fines antes mencionados.
Los compuestos segun la invencion pueden actuar sistemica y/o localmente. Para este fin, se pueden administrar de manera apropiada como, por ejemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntival, otica o como implante o endoprotesis vascular.
Para estas vfas de administracion, los compuestos segun la invencion se pueden administrar en formas de aplicacion apropiadas.
Para la administracion oral, son apropiadas las formas de administracion que funcionan segun el estado de la tecnica y que suministran rapidamente y/o de forma modificada los compuestos segun la invencion, que contienen los compuestos segun la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo, con revestimientos resistentes a los jugos gastricos o de rapida disolucion o insolubles, que controlan la liberacion del compuesto segun la invencion), comprimidos que se desintegran rapidamente en la cavidad bucal o comprimidos/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo, capsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion parenteral se puede realizar evitando la etapa de resorcion (por ejemplo, por via intravenosa, intraarterial, intracardial, intraespinal o intralumbal) o incorporando una resorcion (por ejemplo, por via intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Para la administracion parenteral, son apropiadas como formas de administracion, por ejemplo, preparaciones inyectables y de infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Para las otras vfas de administracion, son apropiadas, por ejemplo, formas medicamentosas para inhalacion (por ejemplo, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, soluciones o sprays nasales, comprimidos de administracion lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones oticas u oftalmicas, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo, parches), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o endoprotesis vasculares.
Se prefieren la administracion oral o parenteral, en especial la administracion oral.
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Los compuestos segun la invencion se pueden convertir en las formas de administracion explicadas. Esto se puede realizar de una manera en s^ conocida por mezcla con coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente apropiados. Entre estos coadyuvantes se cuentan, entre otros, vehffculos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles ffquidos), emulsionantes y dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sodico, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), poffmeros sinteticos y naturales (por ejemplo, albumina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes tales como, por ejemplo, acido ascorbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorganicos tales como, por ejemplo, oxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.
En general, resulto ventajoso administrar, con una aplicacion parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para obtener resultados eficaces. En el caso de una aplicacion oral, la dosis es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, con preferencia de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y con preferencia muy especial, de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, tambien puede ser dado el caso necesario apartarse de las cantidades mencionadas, para ser precisos, en funcion del peso corporal, la via de administracion, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparacion y el momento en o intervalo con el que se realiza la administracion. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente menos de la cantidad minima previamente mencionada, mientras que, en otros casos, se debe superar el ffmite superior mencionado. En el caso de la administracion de mayores cantidades, puede ser recomendable dividirlas en varias administraciones individuales a lo largo del dfa.
Los siguientes ejemplos de realizacion explican la invencion. La invencion no esta limitada a estos ejemplos.
Los porcentajes en los siguientes ensayos y ejemplos, siempre que no se indique otra cosa, son porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilucion e indicaciones de concentraciones de soluciones ffquido-ffquido se refieren, en cada caso, al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas y acronimos:
ac.
solucion acuosa
calc.
calculado
s. a.
Singlete ancho (en RMN)
IQD
ionizacion qmmica directa (en EM)
desc.
punto de descomposicion
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
DSC
calorimetna diferencial dinamica
d. t.
del teorico (en el caso del rendimiento)
eq.
equivalente(s)
IEP
ionizacion por electronebulizacion (en EM)
Et
Etilo
exp.
experimental
h
hora(s)
HPLC
cromatograffa ffquida a alta presion, de alto rendimiento
EMAR
espectrometna de masas de alta resolucion
conc.
concentrado
CL-EM
espectrometna de masas acoplada con cromatograffa de ffquidos
LiHMDS
hexametildisilazida de litio
Me
metilo
min
minuto(s)
EM
espectrometna de masas
RMN
espectrometna de resonancia magnetica
Pd2dba3
tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio
Ph
Fenilo
PLM
microscopio optico de polarizacion
TA
temperatura ambiente
Rt
tiempo de retencion (en HPLC)
TGA
analisis termogravimetrico
THF
tetrahidrofurano
UV
espectrometna ultravioleta
v/v
relacion volumen a volumen (de una solucion)
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Procedimientos de CL/EM:
Procedimiento 1: tipo de equipo EM: Waters ZQ; tipo de equipo HPLC: Agilent serie 1100; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 p 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50%; gradiente: 0,0 min 100% de A ^ 3,0 min 10% de A ^ 4,0 min 10% de A ^ 4,1 min 100% de A (flujo 2,5 ml/min); horno: 55 °C; flujo: 2 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 2: instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p 50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de acido formico al 99%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico al 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 1,2 min 5% de A ^ 2,0 min 5% de A horno: 50 °C; flujo: 0,40 ml/min; deteccion UV: 210 - 400 nm.
Procedimiento 3: instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p 50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 0,1 min 90% de A ^ 1,5 min 10% de A ^ 2,2 min 10% de A horno: 50 °C; flujo: 0,33 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimientos generales:
PLM: La microscopia optica de polarizacion se realizo con un sistema de tamanos de partfculas en microscopio optico de polarizacion Clemex PS3 con un microscopio Leica DM, que esta equipado con lentes 50X, 100X, 200X y 500X, una camara digital monocromatica de alta resolucion de 1600x1200 pfxeles y una estacion motorizada X-Y Marzhauser (controlada con un equipo de mando Clemex ST-2000). Las muestras del material cristalino se midieron en un portaobjetos de vidrio (76x26 mm) en una gota de aceite, tapando la muestra con un vidrio (22x40 mm).
DSC: La calorimetna diferencial dinamica se uso para determinar los puntos de fusion. La determinacion se realizo con un equipo Mettler-Toledo 823e DSC, que estaba equipado con un robot para muestras TSO801RO y el software STAR®. Se pesaron aproximadamente 1,5 a 3 mg de la muestra en una pequena bandeja de aluminio, las tapas perforadas se cerraron. El flujo de calor se midio en un intervalo de temperaturas de 30 a 400 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min y bajo flujo de argon de 30 ml/min.
TGA: El analisis termogravimetrico se realizo con un equipo Mettler-Toledo TGA/SDTA851® TGA, que estaba equipado con un robot de muestras TSO801RO y el software Star®. Se pesaron aproximadamente 1,5 a 3 mg de la muestra en una pequena bandeja de aluminio abierta (100 pl). El peso de la muestra se midio en un intervalo de temperaturas de 30 a 400 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min y bajo flujo de argon de 30 ml/min.
Los analisis elementales se realizaron segun los procedimientos conocidos por el experto de acuerdo con la norma industrial DIN-ISO 17025 de Currenta GmbH & Co.
Compuestos de partida e intermedios:
Ejemplo 1A
2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida
imagen31
nh2
Una suspension de 25 g (130,90 mmol) de 2,6-dicloro-5-fluoro-3-cianopiridina en acido sulfurico conc. (125 ml) se agito durante 1 h a 60-65 °C. Despues de enfriar hasta TA, el contenido del matraz se vertio en agua helada y se extrajo tres veces con acetato de etilo (en cada caso 100 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y luego con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml), se secaron y se concentraron en el evaporador rotativo. El material obtenido se seco a alto vacfo.
Rendimiento: 24,5 g (90 % del teorico)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,95 (s. a., 1H), 8,11 (s. a., 1H), 8,24 (d, 1H).
2-Cloro-5-fluoronicotinamida
imagen32
nh2
A una suspension de 21,9 g (335,35 mmol) de zinc en metanol (207 ml) se anadieron a TA 44 g (210,58 mmol) de 5 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida. Luego se mezclo con acido acetico (18,5 ml) y bajo agitacion se calento durante 24 h a reflujo. Luego el contenido del matraz se decanto del zinc y se anadieron acetato de etilo (414 ml) asf como solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (414 ml) y se agito de modo intenso. A continuacion, se filtro por succion sobre tierra de diatomeas y se lavo tres veces con acetato de etilo (cada vez 517 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se lavo con acetato de etilo (258 ml). Las fases organicas combinadas se 10 lavaron una vez con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (414 ml), se secaron y se concentraron al vado. Los cristales asf obtenidos se mezclaron con diclorometano (388 ml) y se agitaron durante 20 min. Se volvio a filtrar por succion y se lavo posteriormente con eter dietflico y se absorbio en seco.
Rendimiento: 20,2 g (53 % del teorico)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,87 (s. a., 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,10 (s. a., 1H), 8,52 (d, 1H).
15 Ejemplo 3A
2-Cloro-5-fluoronicotinonitrilo
imagen33
Una suspension de 46,2 g (264,66 mmol) de 2-cloro-5-fluoronicotinamida en diclorometano (783 ml) se mezclo con 81,2 ml (582,25 mmol) de trietilamina y se enfrio hasta 0 °C. Bajo agitacion se anadieron luego lentamente gota a 20 gota 41,12 ml (291,13 mmol) de anddrido de acido trifluoroacetico y se agito durante 1,5 h a 0 °C. La solucion de reaccion se lavo luego dos veces con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (cada vez 391 ml), se seco y se concentro al vacfo.
Rendimiento: 42,1 g (90 % del teorico).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 8,66 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H).
25 Ejemplo 4A
5-Fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
imagen34
Una suspension de 38,5 g (245,93 mmol) de 2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo se dispuso en 1,2-etanodiol (380 ml) y luego se mezclo con hidrato de hidrazina (119,6 ml, 2,459 mol). Se calento bajo agitacion durante 4 h a reflujo. Al 30 enfriar, se precipito el producto. Los cristales amarillos se mezclaron con agua (380 ml) y se agitaron durante 10 min a TA. A continuacion, la suspension se filtro por succion sobre una frita, se lavo con agua (200 ml) y con THF a -10 °C (200 ml). El residuo se seco a alto vacfo sobre pentoxido de fosforo.
Rendimiento: 22,8 g (61 % del teorico)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,54 (s, 2H), 7,96 (dd, 1H), 8,38 (m, 1H), 12,07 (m, 1H).
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5-Fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
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En THF (329 ml) se dispusieron 10 g (65,75 mmol) de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y se enfrio hasta 0 °C. A continuacion, se anadieron lentamente 16,65 ml (131,46 mmol) de complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico. La mezcla de reaccion se siguio enfriando hasta -10 °C. Luego se anadio lentamente una solucion de 10,01 g (85,45 mmol) de isopentilnitrito en THF (24,39 ml) y se agito durante otros 30 min. La mezcla se diluyo con eter dietilico fno (329 ml) y el solido obtenido se filtro. La sal de diazonio preparada de esta manera se vertio en porciones en una solucion a 0 °C de 12,81 g (85,45 mmol) de yoduro de sodio en acetona (329 ml) y la mezcla se agito durante 30 min a TA. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada (1,8 l) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (cada vez 487 ml). Las fases organicas reunidas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio (244 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 12,1 g (pureza al 86%, 60 % d. t.) del compuesto deseado en forma de un solido marron. El producto crudo se hizo reaccionar sin ulterior purificacion.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 1,68 min; EM (lEPpos): m/z = 264 (M+H)+
Ejemplo 6A
5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
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En DMF (2538 ml) se dispusieron 141 g (462,11 mmol) del compuesto del Ejemplo 5A y luego se anadieron 96,09 g (508,32 mmol) de bromuro de 2-fluorobencilo, asf como 165,62 g (508,32 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agito durante dos horas a TA. A continuacion, la mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa saturada de cloruro de sodio (13670 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (5858 ml). Las fases organicas reunidas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio (3905 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografio en gel de sflice (eluyente: eter de petroleo/acetato de etilo 97:3) y las fracciones de producto se concentraron. El solido obtenido se disolvio en diclorometano y se lavo una vez con solucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio (500 ml) y luego con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio (500 ml). Se seco hasta sequedad y el residuo se suspendio con eter dietflico, se filtro por succion y se seco a alto vado. Se obtuvieron 106,6 g (62 % d. t.) del compuesto deseado.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,73 (s, 2H), 7,13 - 7,26 (m, 3H), 7,33 - 7,41 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,69 - 8,73
(m, 1H).
2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-nitropirimidin-4,6-diamina
imagen37
En 1,4-dioxano (86 ml) se dispusieron 860 mg (2,32 mmol) del compuesto del Ejemplo 6A bajo argon y la mezcla de 5 reaccion se enjuago durante 10 min con argon. Luego se anadieron 3,51 ml (6,95 mmol) de hexabutildiestano, asf como 483 mg (2,55 mmol) de 2-cloro-5-nitropirimidin-4,6-diamina (la preparacion se realizo analogamente a: Helvetica Chimica Acta (1951), 34, 835-40). A continuacion, se anadieron 860 mg (0,744 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) y la mezcla de reaccion se calento durante la noche a reflujo. Luego se enfrio hasta TA, se mezclo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secaron 10 sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se agito en acetato de etilo, el solido se filtro y se seco a alto vado. Se obtuvieron 355 mg (pureza al 62%, 24% d. t.) del compuesto deseado. El producto crudo se hizo reaccionar sin ulterior purificacion.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,03 min EM (lEPpos): m/z = 399 (M+H)+
15 Ejemplo 8A
5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo
imagen38
Una suspension de 16,03 g (43,19 mmol) de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Ejemplo 6A) y 4,25 g (47,51 mmol) de cianuro de cobre se dispusieron en DMSO (120 ml) y se agito durante 2 h a 150 °C. 20 Despues de enfriar, se enfrio el contenido del matraz hasta aproximadamente 40 °C, se vertio en una solucion de agua amoniacal conc. (90 ml) y agua (500 ml), se mezclo con acetato de etilo (200 ml) y se agito brevemente. La fase acuosa se separo y se extrajo otras dos veces con acetato de etilo (cada vez 200 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con solucion acuosa al 10% de cloruro de sodio (cada vez 100 ml), se secaron y se concentraron al vado. El producto crudo se hizo reaccionar sin ulterior purificacion.
25 Rendimiento: 11,1 g (91 % del teorico)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,87 (s, 2H), 7,17 - 7,42 (m, 4H), 8,52 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H).
Acetato de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida
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A 2,22 g (41,07 mmol) de metanolato de sodio en metanol (270 ml) se anadieron 11,1 g (41,07 mmol) de 5-fluoro-1- 5 (2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 8A) y se agito durante 2 h a TA. Luego se anadieron 2,64 g (49,29 mmol) de cloruro de amonio y acido acetico (9,17 ml) y se calento durante la noche a reflujo. Luego se concentro hasta sequedad y el residuo se extrajo en agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se ajusto con lejfa de sosa 2 N a pH 10. Se agito intensamente durante aproximadamente 1 h a TA. La suspension obtenida se filtro por succion y se lavo nuevamente con acetato de etilo (100 ml), agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). El residuo se 10 seco sobre pentoxido de fosforo a alto vado.
Rendimiento: 9,6 g (78 % d. t.)
EM (lEPpos): m/z = 288 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 1,85 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H).
15 Ejemplo 10A
2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina
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A agua (40 ml) y acido clortndrico concentrado (7,07 ml) se agregaron bajo agitacion 3,85 g (41,34 mmol) de anilina y se enfrio hasta 0 °C. A continuacion, se anadio gota a gota una solucion de 2,85 g (41,34 mmol) de nitrito de sodio 20 en agua (21 ml) entre 0 °C y 5 °C y se agito durante 15 min a 0 °C. Luego se anadio de inmediato a 0 °C una solucion de 4,28 g (52,25 mmol) de acetato de sodio en agua (19 ml) y luego se vertio gota a gota bajo buena agitacion una solucion de 2,73 g (41,34 mmol) de dinitrilo de acido malonico en etanol (10 ml). Despues de 2 h a 0 °C se filtro el precipitado producido y se lavo tres veces con agua (cada vez 50 ml) y con eter de petroleo (50 ml). El residuo aun humedo se disolvio en DMF (46 ml) y se vertio gota a gota en una solucion de 9,5 g (33,07 mmol) de
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acetato de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida (Ejemplo 9A) en DMF (46 ml) y trietilamina (5,76 ml) a exactamente 85 °C. A continuacion, se agito durante 4 h a 100 °C y se dejo enfriar durante la noche hasta TA. La mezcla se vertio en agua (480 ml) y se agito durante 1 h a TA. Despues de filtrar por succion del precipitado, se lavo dos veces con agua (cada vez 100 ml) y dos veces con metanol (cada vez 50 ml) y luego se seco a alto vado.
Rendimiento: 9,6 g (59 % d. t.)
CL-EM (procedimiento 2): Rt= 1,21 min EM (lEPpos): m/z = 458 (M+H)+
Ejemplo 11A
2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-4,5,6-triamina
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Variante A: Obtencion a partir del Ejemplo 7A:
En piridina (30 ml) se dispusieron 378 mg (0,949 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A y luego se anadieron 143 mg (0,135 mmol) de paladio (al 10% sobre carbon). La mezcla se hidrogeno durante la noche a TA bajo presion normal de hidrogeno. A continuacion, la suspension se filtro sobre tierra de diatomeas y la torta filtrante se lavo con etanol. El filtrado se concentro y proporciono 233 mg (al 81%, 51% d. t.) del compuesto deseado, que se hicieron reaccionar sin ulterior purificacion.
Variante B: Obtencion a partir del Ejemplo 10A:
En DMF (800 ml) se dispusieron 39,23 g (85,75 mmol) del compuesto del Ejemplo 10A y luego se anadieron 4 g de paladio (al 10% sobre carbon). Se hidrogeno bajo agitacion durante la noche a presion normal de hidrogeno. La preparacion se filtro sobre tierra de diatomeas y se lavo con un poco de DMF y luego con un poco de metanol y se concentro hasta sequedad. El residuo se mezclo con acetato de etilo y se agito vigorosamente, el precipitado se filtro por succion, se lavo con acetato de etilo y eter diisopropflico y se seco sobre Sicapent a alto vado.
Rendimiento: 31,7 g (100 % del teorico)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,78 min EM (lEPpos): m/z = 369 (M+H)+
Ejemplo 1
{4,6-Diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
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5 En piridina (600 ml) se dispusieron 31,75 g (86,20 mmol) del compuesto del Ejemplo 11A bajo argon y se enfrio hasta 0 °C. A continuacion, se anadio gota a gota una solucion de 6,66 ml (86,20 mmol) de ester metflico de acido cloroformico en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h a 0 °C. Luego se llevo la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente, se concentro al vado y se codestilo varias veces con tolueno. El residuo se agito con agua/etanol y luego se filtro por succion sobre una frita y a continuacion se lavo con etanol y acetato de etilo. A 10 continuacion, se agito el residuo varias veces con eter dietflico, se filtro por succion y luego se seco a alto vado. Rendimiento: 24,24 g (65 % del teorico)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,79 min EM (lEPpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,62 (s. a., 3H), 5,79 (s, 2H), 6,22 (s. a., 4H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,26 15 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,67 y 7,99 (2 s. a., 1H), 8,66 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H).
Ejemplo 2
{4,6-Diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo
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3
200 mg (0,469 mmol) de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- 20 il}carbamato de metilo (Ejemplo 1) se dispusieron en THF (5 ml) a 0 °C. Luego se anadieron 0,704 ml (0,704 mmol)
de solucion de hexametildisilazano de litio (1 M en THF) y se agito durante 20 min a esta temperature. A continuacion, se anadieron 43,8 jl (0,704 mmol) de yodometano y se calento hasta temperature ambiente. Despues de 1 h a esta temperatura se interrumpio con agua (1 ml), se concentro y el residuo se separo por medio de RP- HPLC preparativa (gradiente de agua (+0,05% de acido formico)-acetonitrilo).
5 Rendimiento: 90 mg (44 % del teorico)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,85 min EM (lEPpos): m/z = 441 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 = 3,00 (s, 3H), 3,53 y 3,66 (2 s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,57 (s. a., 4H), 7,13 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,87 (dd, 1H).
10 Ejemplo 3
{4,6-Diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de metilo
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3
Se suspendieron 3,470 g (8,138 mmol) del compuesto del Ejemplo 1 en 35 ml de THF, se mezclaron a 0 °C con 358 15 mg (8,952 mmol) de hidruro de sodio (suspension al 60% en aceite mineral) y se agito durante 90 min a 0 °C, formandose una solucion. Se anadieron 2,519 g (8,952 mmol) de 2,2,2-trifluoroetiltriclorometansulfonato y la mezcla se agito durante 48 h a TA. A continuacion, se agito con agua y se concentro en el evaporador rotativo. El residuo se extrajo en acetato de etilo, la fase organica se lavo dos veces con agua y se seco sobre sulfato de sodio. Se obtuvieron 5,005 g del compuesto meta (79 % d. t., pureza por HPLC 65%). 250 mg del residuo se purificaron por 20 medio de HPLC preparativa (eluyente: metanol/agua, gradiente 30:70 ^ 90:10).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min; EM (Elpos): m/z = 509 [M+H]+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,63 (s, 3H), 4,06-4,15 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,46 (s. a., 4H) 7,11-7,15 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,91 (dd, 1H).
imagen45
x HCl
CH
3
5 Una solucion de 100 mg (0,235 mmol) del Ejemplo 1 en 2 ml de 1,4-dioxano se preparo en un tubo de vidrio marron de 5 ml. A esta solucion, se anadieron sucesivamente 2 ml de isopropanol y 235 pl (0,235 mmol) de acido clorhndrico 1 M y la solucion se agito a TA hasta evaporar los disolventes. Despues de secar al aire, se aislaron 102 mg (94% d. t.) del compuesto del tftulo.
PLM (100x): cristalino 10 DSC: 224 °C (desc., AH = 189 J/g)
TGA: 1% de perdida de peso a 80 °C CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,91 min EM (lEPpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,35 y 3,65 (2 s, 3H), 5,92 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (m, 15 1H), 7,75 (s. a., 4H), 8,08 y 8,39 (2 s, 1H), 8,82 (m, 2H), 13,2 (s. a., 1H).
Analisis elemental para C19H16F2N8O2 + HCl:
calc.: %C 49,31; %H 3,70; %N 24,21; experimental: %C 49,5; %H 3,7; %N 24,3.
Ejemplo 5
20 Sulfato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
F
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O^CH3
x H2SO4
5
10
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20
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30
Una solucion de 100 mg (0,235 mmol) del Ejemplo 1 en 2 ml de 1,4-dioxano se preparo en un tubo se vidrio marron de 5 ml. A esta solucion se anadieron sucesivamente 2 ml de isopropanol y una solucion de 938 jl (0,235 mmol) de acido sulfurico 0,25 M y la solucion se agito hasta TA hasta evaporar los disolventes. Despues de secar al aire, se aislaron 103 mg (83,7% d. t.) del compuesto del tttulo.
PLM (100x): cristalino
DSC: 242 °C (desc., AH = 115 J/g)
TGA: ninguna perdida de peso antes del punto de descomposicion CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,91 min EM (lEPpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,56 y 3,66 (2 s, 3H), 5,93 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,59 (s. a., 4H), 8,03 y 8,32 (2 s, 1H), 8,82 (m, 2H), 13,0 (s. a., 1H).
Analisis elemental para C19H16F2N8O2 + H2SO4:
calc.: %C 43,51; %H 3,46; %N 21,37; experimental: %C 43,6; %H 3,4; %N 21,2.
Ejemplo 6
Fosfato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
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CH,
x H3PO4
Una solucion de 100 mg (0,235 mmol) del Ejemplo 1 en 2 ml de 1,4-dioxano se preparo en un tubo se vidrio marron de 5 ml. A esta solucion se anadieron sucesivamente 2 ml de THF y una solucion de 16 jl (0,235 mmol) de acido fosforico al 85% en 0,3 ml de agua y la solucion se agito hasta TA hasta evaporar los disolventes. Despues de secar al aire, se aislaron 105 mg (85,4% d. t.) del compuesto del tftulo.
PLM (100x): cristalino
DSC: 183°C (desc., AH = 65 J/g)
TGA: 6% de perdida de peso antes del punto de descomposicion CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,91 min EM (lEPpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,57 y 3,62 (2 s, senal de agua superpuesta con senal de metilo, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,22 (s. a., 4H), 7,15 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,67 y 7,99 (2 s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
RMN de 31P (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = -1,1 Analisis elemental para C19H16F2N8O2 + H3PO4 + 2 H2O:
calc.: %C 40,72; %H 4,14; %N 19,99; experimental: %C 40,5; %H 4,0; %N 19,5.
imagen48
imagen49
2
CH3
x H3CSO3H
Una solucion de 100 mg (0,235 mmol) del Ejemplo 1 en 2 ml de 1,4-dioxano se preparo en un tubo se vidrio marron 5 de 5 ml. A esta solucion se anadieron sucesivamente 2 ml de etanol y una solucion de 22,5 mg (0,235 mmol) de acido metanosulfonico en 0,3 ml de agua y la solucion se agito hasta tA hasta evaporar los disolventes. Despues de secar al aire, se aislaron 103 mg (84% d. t.) del compuesto del tttulo.
PLM (100x): cristalino
DSC: 154 °C (AH = 11,7 J/g), 167 °C (AH = -5 J/g), 215,2 °C (desc., AH = 56,1 J/g)
10 TGA: perdida de peso gradual durante la medicion CL-eM (procedimiento 3): Rt = 0,91 min EM (lEPpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,31 (s, 3H), 3,57 y 3,66 (2 s, 3H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,66 (s. a., 4H), 8,06 y 8,34 (2 s, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,0 (s. a., 1H).
15 Analisis elemental para C19H16F2N8O2 + CH4O3S + H2O:
calc.: %C 44,44; %H 4,10; %N 20,7; experimental: %C 44,3; %H 4,1; %N 20,2.
Ejemplo 8
Etano-1,2-disulfonato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- 20 il}carbamato de metilo
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O O
\\//
Ha ^
X OH
//\\
OO
CH,
5
10
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20
25
30
Una solucion de 100 mg (0,235 mmol) del Ejemplo 1 en 2 ml de 1,4-dioxano se preparo en un tubo se vidrio marron de 5 ml. A esta solucion se anadieron sucesivamente 2 ml de isopropanol y 44,6 mg (0,235 mmol) de acido etano- 1,2-disulfonico y la solucion se agito hasta TA hasta evaporar los disolventes. Despues de secar al aire, se aislaron 111 mg (73,7% d. t.) del compuesto del tttulo.
PLM (100x): preponderantemente cristalino DSC: 97 °C (desc., AH = 103 J/g)
TGA: perdida de peso gradual durante la medicion CL-eM (procedimiento 3): Rt = 0,90 min EM (lEPpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,66 (s, 4H), 3,57 y 3,66 (2 s, senal de agua superpuesta con senal de metilo, 3H), 5,93 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 8,05 y 8,35 (2 s, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,84 (s, 1H). Analisis elemental para C19H16F2N8O2 + C2H6O6S2 + 0,25 H2O + 0,25 C4H8O2:
calc.: %C 41,09; %H 3,84; %N 17,42; experimental: %C 41,2; %H 4,2; %N 17,6.
Ejemplo 9
Maleato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
imagen51
O O
OH
Una solucion de 100 mg (0,235 mmol) del Ejemplo 1 en 2 ml de 1,4-dioxano se preparo en un tubo se vidrio marron de 5 ml. A esta solucion se anadieron sucesivamente 2 ml de isopropanol y 27,2 mg (0,235 mmol) de acido maleico y la solucion se agito hasta TA hasta evaporar los disolventes. Despues de secar al aire, se aislaron 108 mg (84,9% d. t.) del compuesto del tttulo.
PLM (100x): cristalino
DSC: 192 °C (desc., AH = 173 J/g)
TGA: 3% perdida de peso antes del punto de descomposicion CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,91 min EM (lEPpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,56 y 3,64 (2 s, superpuesto por senal de dioxano, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,9 (s. a., 4H), 7,15 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,85 y 8,13 (2 s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,86 (dd, 1H).
Analisis elemental para C19H16F2N8O2 + C4H4O4 + 0,5 H2O + 0,5 C4H8O2: calc.: %C 50,42; %H 4,23; %N 18,82; experimental: %C 50,7; %H 3,9 ; %N 18,8.
5
10
15
20
25
30
35
imagen52
x HNO,
CH
Una solucion de 100 mg (0,235 mmol) del Ejemplo 1 en 2 ml de isopropanol se preparo en un tubo se vidrio marron de 5 ml. A esta solucion se anadieron sucesivamente 2 ml de isopropanol y 0,235 jl (0,235 mmol) de acido mtrico 1 M y la solucion se agito hasta TA hasta evaporar los disolventes. Despues de secar al aire, se aislaron 103 mg (89,7% d. t.) del compuesto del tttulo.
PLM (100x): cristalino
DSC: 175 °C (desc., AH = -224 J/g)
TGA: 3% de perdida de peso antes del punto de descomposicion CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,91 min EM (lEPpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,57 y 3,66 (2 s, 3H), 5,93 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,65 (s. a., 4H), 8,02 y 8,32 (2 s, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,0 (s. a., 1H).
Analisis elemental para C19H16F2N8O2 + HNO3 + 0,75 H2O:
calc.: %C 45,38; %H 3,71; %N 25,07;
experimental: %C 45,4; %H 3,7; %N 25,0.
B. Evaluacion de la eficacia farmacologica
La accion farmacologica de los compuestos segun la invencion se puede mostrar en los siguientes ensayos:
B-1. Accion miorrelajante in vitro
Se aturden conejos por un golpe en la nuca y se desangran. Se extrae la aorta, se libera de tejido adherido, se divide en anillos de 1,5 mm de ancho y se colocan bajo una pretension en banos de organos de 5 ml con solucion de Krebs-Henseleit caliente a 37 °C, gasificada con carbogeno de la siguiente composicion (en cada caso, mM): cloruro de sodio: 119; cloruro de potasio: 4,8; dihidrato de cloruro de calcio: 1; heptahidrato de sulfato de magnesio: 1,4; hidrogeno-fosfato de potasio: 1,2; hidrogenocarbonato de sodio: 25; glucosa: 10. La fuerza de contraccion se calcula con celulas Statham UC2, se incrementa y se digitaliza a traves de un conversor A/D (DAS-1802 HC, Keitley Instruments Munich), y se registra paralelamente en un registrador. Para generar una contraccion, se anade fenilefrina al bano de forma acumulativa en concentracion creciente. Despues de varios ciclos de control, se anade la sustancia por investigar en cada paso con una dosificacion cada vez mayor y se compara la altura de la contraccion con la altura de la contraccion alcanzada en el ultimo paso previo. De ello se calcula la concentracion necesaria para reducir la altura del valor de control en un 50% (valor de 1CI50). El volumen de aplicacion estandar es de 5 jl, la proporcion de DMSO en la solucion del bano es del 0,1%.
Los valores representativos de CI50 para los compuestos segun la invencion se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 1):
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 1:
Ejemplo N.°
CI50 [nM]
1
958
2
251
3
515
B-2. Accion en la lrnea de celula reportera recombinante de guanilatociclasa
La accion celular de los compuestos segun la invencion se determina en una lrnea de celulas reporteras recombinantes de guanilatociclasa tal como se describe en F. Dundera et al., Anal. Bichen. 339, 104-112 (2005).
Los valores representativos (CEM = concentracion efectiva minima) para los compuestos segun la invencion se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 2):
Tabla 2:
Ejemplo N.°
CEM [|JM]
1
0,3
2
0,1
3
0,03
B-3. Medicion de la tension arterial radiotelemetrica en ratas despiertas, espontaneamente hipertensas
Para la medicion de la tension arterial descrita a continuacion en ratas despiertas, se emplea un sistema de telemetna asequible en comercios de la empresa DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, Estados Unidos.
El sistema esta compuesto por 3 componentes principales:
- emisor implantable (transmisortelemetrico Physiotel®)
- receptor (receptor Physiotel®), que estan unidos a traves de un multiplexor (matriz de intercambio de datos DSI ) con una
- computadora de adquisicion de datos.
La instalacion de telemetna permite un registro continuo de la tension arterial, frecuencia cardfaca y movimiento corporal en animales despiertos en un habitat habitual.
Material animal
Los ensayos se realizan en ratas hembra adultas espontaneamente hipertensas (SHR Okamoto) con un peso corporal de >200 g. Se cruzaron SHR/NCrl de Okamoto Kioto School of Medicine, 1963 de ratas machos Wistar Kioto con tension arterial muy alta y hembras con tension arterial ligeramente elevada y se entregaron en F13 para el U.S. National Institutes of Health.
Los animales de ensayo se mantienen despues de la implantacion del emisor de forma aislada en jaulas de Makrolon de tipo 3. Tienen libre acceso a comida estandar y agua.
El ritmo dfa-noche en el laboratorio de ensayos se cambia por iluminacion ambiente a las 6 de la manana y a las 7 de la noche.
Implantacion del emisor
Los emisores telemetricos empleados TA11 PA - C40 se implantan quirurgicamente a los animales de ensayo al menos 14 dfas antes del primer ensayo en condiciones asepticas. Los animales asf instrumentados se pueden volver a usar despues de curar la herida del implante.
Para la implantacion, se narcotizan los animales en ayunas con pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) y se rasuran y desinfectan en el lado del vientre. Despues de abrir el area del estomago a lo largo de la lrnea alba, se emplea el cateter de medicion llenado con lfquido del sistema por encima de la bifurcacion hacia el craneo en la aorta descendente y se sujeta con adhesivo de tejidos (VetBonD TM, 3M). La carcasa del emisor se fija de modo intraperitoneal en la musculatura de la pared del estomago y la herida se cierra por capas.
5
10
15
20
25
30
35
40
Despues de la operacion, se administra un antibiotico para la prevencion de infeccion (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.)
Sustancias y soluciones
Si no se describe otra cosa, las sustancias por ensayar se administran por sonda gastrica a un grupo de animales (n = 6) por via oral. De acuerdo con el volumen de aplicacion de 5 ml/kg de peso corporal, las sustancias de ensayo se suspenden en mezclas disolventes apropiadas o en tilosa al 0,5%.
Se emplea un grupo de animales tratado con disolvente como control.
Curso del ensayo
La instalacion de medicion de telemetna existente se configura para 24 animales. Cada ensayo se registra bajo un numero de ensayo (ano mes dfa).
A las ratas instrumentadas vivas en la instalacion, se asigna una antena receptora propia (1010 Receiver, DSI).
Los emisores implantados son activables desde afuera a traves de un interruptor magnetico incorporado. Se conmutan a emision cuando avanza el ensayo. Las senales emitidas se pueden calcular en lmea por medio de un sistema de adquisicion de datos (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) y se procesan de modo correspondiente. El archivo de los datos se realiza en cada caso en una computadora abierta para ello que tiene el numero de ensayo.
En el curso estandar, se midieron a lo largo de una duracion de 10 segundos en cada caso:
- tension arterial sistolica (SBP)
- tension arterial diastolica (DBP)
- presion media arterial (MAP)
- frecuencia cardfaca (HR)
- actividad (ACT).
El calculo de los valores de medicion se repite a intervalos de 5 minutos controlados por computadora. Los datos de hinchamiento relevados como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presion barometrica experimental actual (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) y se archivan en datos individuales. Los otros detalles tecnicos se han de extraer de la documentacion exhaustiva de la empresa fabricante (DSI).
Si no se describe otra cosa, la administracion de las sustancias de ensayo se realiza en el dfa de ensayo a las 9:00 horas. Despues de la aplicacion, los otros parametros descritos son experimentales a las 24 horas.
Evaluacion
Despues de terminado el ensayo, se clasifican los datos individuales relevados con el software de analisis (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Como valor en blanco se toman aqrn 2 horas antes de la aplicacion, de modo que el grupo de datos seleccionados comprende el penodo de 7:00 horas en el dfa de ensayo a 9:00 horas del dfa siguiente.
Los datos se suavizan durante un penodo regulable por determinacion del valor medio (15 minutos promedio) y se transmiten como archivo de texto a un portador de datos. Los valores de medicion previamente clasificados de esta manera y comprimidos se transfieren a plantillas Excel y se representan en tablas. El almacenamiento de los datos relevados se realiza por dfa de ensayo en una computadora propia que lleva el numero de ensayo. Los resultados y los protocolos de ensayo se archivan en forma de papel clasificados por numeros en carpetas.
Los valores representativos para los compuestos segun la invencion se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 3):
Tabla 3:
Ejemplo 1
Ejemplo 2
Vehfculo Dosis: 0,3 mg/kg p.o. Dosis: 3,0 mg/kg p.o. Vehfculo Dosis: 0,3 mg/kg p.o.
Horas despues de la administracion de la sustancia
Tension arterial media (mm de Hg) Tension arterial media (mm de Hg) Tension arterial media (mm de Hg) Horas despues de la administracion de la sustancia Tension arterial media (mm de Hg) Tension arterial media (mm de Hg)
0
153,6 151,0 149,0 0 149,0 161,3
1
164,5 148,4 129,3 1 158,2 145,7
2
146,7 136,4 111,1 2 142,2 130,5
3
145,4 130,6 106,0 3 149,2 121,5
4
149,6 129,1 107,8 4 152,3 123,1
5
149,9 132,8 109,3 5 155,8 121,6
6
151,6 125,6 106,8 6 147,3 123,8
7
147,6 131,9 110,9 7 147,3 124,4
8
147,5 131,8 109,8 8 149,3 128,7
9
150,8 138,5 114,3 9 151,0 133,7
10
149,8 138,3 114,5 10 152,5 139,2
11
154,0 138,9 115,6 11 150,3 137,9
12
145,3 137,7 118,8 12 146,2 143,0
13
141,1 142,9 120,4 13 143,2 146,0
14
147,8 144,5 122,8 14 146,4 149,2
15
151,0 143,8 125,8 15 150,5 152,3
16
151,3 146,3 131,5 16 145,3 155,5
17
148,8 141,8 124,7 17 143,9 156,3
18
149,2 138,4 129,6 18 150,3 157,3
19
151,2 149,2 135,6 19 147,7 156,9
20
152,6 145,1 135,2 20 153,4 156,3
21
146,3 142,1 129,3 21 148,6 149,3
22
146,3 141,8 128,3 22 153,3 147,1
23
150,3 143,6 130,2 23 151,1 153,1
24
147,4 135,1 130,8 24 154,1 152,3
Bibliografia
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial p-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 5 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten
van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.
B-4. Determinacion de magnitudes farmacocineticas despues de administracion intravenosa y oral
Los parametros farmacocineticos de la sustancia se determinan en ratones macho CD-1, ratas macho Wistar y 10 perros Beagle hembra. El volumen de aplicacion es en ratones de 10 ml/kg, en ratas, de 5 ml/kg y en perros, de 0,5 ml/kg. La administracion intravenosa se realiza en ratones y ratas por medio de una formulacion espedfica de la especie de plasma/DMSO (99/1) y en perros, por medio de agua/PEG400/etanol (50/40/10). A las ratas se les coloco para una mas facil extraccion de sangre antes de la administracion de la sustancia un cateter de silicona en la vena yugular externa (Vena jugularis externa). La operacion se realiza un dfa antes del ensayo bajo narcosis con 15 isoflurano y bajo administracion de un analgesico (atropina/rimadil (3/1) 0,1 ml s.c.). La administracion de la sustancia se realiza en ratones por inyeccion rapida i.v., en ratas, por inyeccion rapida i.v. o por medio de infusion de 15 minutos y en perros, por medio de infusion de 15 minutos. La extraccion de sangre se lleva a cabo en ratones despues de 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas, asf como en perros y ratas, una infusion de 15 minutos despues de 0,083, 0,25, 0,28 0,33, 0,42, 0,75, 1,2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas, asf como en ratas tras la aplicacion
de inyeccion rapida i.v. despues de 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas. La administracion oral de la sustancia disuelta por medio de una sonda gastrica se realiza en todas las especies basandose en una formulacion de agua/PEG400/etanol (50/40/10). La extraccion de sangre en ratas y perros se realiza aqu despues de 0,083, 0,17, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas. La sangre se conduce en la extraccion a tubitos heparinizados. Luego se 5 obtiene el plasma sangumeo por medio de centrifugacion y dado el caso se almacena a -20 °C para el posterior procesamiento.
A las muestras desconocidas, muestras de calibracion y QC se anade un patron interno (ZK 228859) y sigue una precipitacion de protemas por medio de acetonitrilo en exceso. Despues de anadir un tampon de acetato de amonio (0,01 M, pH 6,8 (Ejemplo 1/3) o pH 3,0 (Ejemplo 2)) y posterior vortex, se centrifuga a 1000 g y se mide el 10 sobrenadante por medio de CL-EM/EM (API 4000, AB Sciex). La separacion por cromatograffa se realiza en un 1100-HPLC de Agilent. El volumen de inyeccion es de 10 pl. Como columna de separacion, se usa una columna calentada a 40 °C Luna 5p C8(2) 100A 50x2mm de la empresa Phenomenex. Se usa un gradiente de eluyente binario a 400 pl/min para el Ejemplo 1 (A: tampon acetato de amonio 0,01 M, pH 6,8, B: acido formico al 0,1% en acetonitrilo): 0 min (90 % de A), 1 min. (90 % de A), 3,5 min (15 % de A), 4,5 min (15 % de A), 4,6 min (90 % de A), 7 15 min (90 % de A). Desviandose de esto, se usa para el Ejemplo 2 un gradiente de eluyente binario a 500 pl/min (A: tampon acetato de amonio 0,01 M pH 3,0, B: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo): 0 min (90 % de A), 1,5 min (90 % de A), 3,5 min (10 % de A), 4,5 min (10 % de A), 5 min (90 % de A), 7 min (90 % de A). Discrepando de ello, para el Ejemplo 3 se usa el siguiente gradiente de eluyente binario a 500 pl/min (A: tampon acetato de amonio 0,01 M pH 6,8, B: acido formico al 0,1 % en acetonitrilo): 0 min (90 % de A), 1 min (90 % de A), 3 min (10 % de A), 4 min (10 % 20 de A), 4,5 min (90 % de A), 6 min (90 % de A). La temperatura de la fuente ionica Turbo V es de 500 °C. Se usan los siguientes parametros del equipo EM: Curtain Gas 20 units (Ejemplo 1), 16 units (Ejemplo 2) o bien 15 units (Ejemplo 3), lonsprayvoltage 5 kV (Ejemplo 1/2) o 4,5 units (Ejemplo 3), Gas 1 35 units (Ejemplo 1/3) o bien 25 units (Ejemplo 2), Gas 2 30 units, CAD Gas 4 units (Ejemplo 1/3) o 3 units (Ejemplo 2). La cuantificacion de las sustancias se realiza por medio de las alturas o mesetas pico de los cromatogramas ionicos extrafdos de experimentos 25 espedficos de MRM.
De las curvas determinadas de concentracion en plasma-tiempo, se calculan las magnitudes farmacocineticas como AUC, Cmax, MRT (mean residence time), t-i/2 (tiempo de vida media) y CL (clearance) por medio del programa de calculo farmacocinetico validado KinEx (vers. 2,5 y 3).
Como se realiza la cuantificacion de las sustancias en plasma, se debe determinar la distribucion de sangre/plasma 30 de la sustancia, a fin de poder adecuar los parametros farmacocineticos de modo correspondiente. Para ello, se incuba una cantidad definida de sustancia en sangre completa heparinizada de las correspondientes especies durante 20 min en el mezclador de rodillos a tambor. Despues de la centrifugacion a 1000 g, se calcula la concentracion en plasma experimental (vease arriba) y formacion del cociente del valor cb/cp.
Despues de la administracion intravenosa de 0,3 mg/kg de los compuestos segun la invencion en ratas, se elevaron 35 los siguientes valores:
Ejemplo
1 * 2 ** 0 **
AUC norm [kg-h/l]
4,36 1,79 1,36
CLsangre [L/h/kg]
0,29 0,53 1,02
MRT [h]
4,1 2,3 2,3
t1/2 [h]
3,4 1,7 1,9
* Infusion de 15 minutos ** Administracion de inyeccion rapida i.v.
B-5. Perfil de seguridad
Las sustancias segun la invencion muestran un perfil de seguridad sorprendentemente ventajosa in vivo, que se hallo por medio de estudios de seguridad no clmicos de acuerdo con OECD (OECD guidelines for testing of 40 chemicals, N.° 407) y las directivas ICH (3BS2A).
C. Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas
Los compuestos segun la invencion pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmaceuticas: Comprimido:
Composicion:
45 100 mg del compuesto segun la invencion, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidon de mafz (nativo), 10
mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
5
10
15
20
25
Peso del comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparacion:
La mezcla de compuesto segun la invencion, lactosa y almidon se granula con una solucion al 5% (m/m) de PVP en agua. El granulado se mezcla despues de secar con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa de comprimidos usual (formato del comprimido, ver arriba). Como valor de referencia para la compresion, se usa una fuerza de prensado de 15 kN.
Suspension de administracion oral:
Composicion:
1000 mg del compuesto segun la invencion, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
A una dosis individual de 100 mg del compuesto segun la invencion le corresponden 10 ml de suspension oral. Preparacion:
El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto segun la invencion se anade a la suspension. Bajo agitacion se realiza la adicion del agua. Se agita hasta terminado el hinchamiento del Rhodigel durante aproximadamente 6 h.
Solucion de administracion oral:
Composicion:
500 mg del compuesto segun la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. A una dosis individual de 100 mg del compuesto segun la invencion le corresponden 20 g de solucion oral.
Preparacion:
El compuesto segun la invencion se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato bajo agitacion. El proceso de agitacion se continua hasta la disolucion total del compuesto segun la invencion.
Solucion i.v.:
El compuesto segun la invencion se disuelve en una concentracion por debajo de la solubilidad de saturacion en un disolvente de tolerancia fisiologica (por ejemplo, solucion isotonica de cloruro de sodio, solucion de glucosa al 5% y/o solucion de PEG 400 al 30%). La solucion se esteriliza por filtracion y se envasa en recipientes para inyeccion esteriles y sin pirogenos.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la formula (I)
    imagen1
    O
    H3C
    (I),
    en la que
    R1 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
    en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre s^ del grupo de fluor y trifluorometilo,
    as^ como sus N-oxidos, sales, solvatos, sales de los N-oxidos y solvatos de los N-oxidos y sales.
  2. 2. Compuesto de la formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que R1 representa hidrogeno o metilo,
    en donde el metilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de la formula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 seleccionado del grupo:
    {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de metilo
    clorhidrato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
    sulfato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de
    metilo
    fosfato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de
    metilo
    mesilato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
    etano-1,2-disulfonato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5- il}carbamato de metilo
    maleato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
    nitrato de {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de
    metilo.
  4. 4. {4,6-Diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo segun la reivindicacion 1,
    imagen2
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
    5 5. Procedimiento para preparar compuestos de la formula (I), tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4,
    caracterizado porque el compuesto de la formula (II)
    10
    imagen3
    (II),
    [A] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de hexabutilestano y de un catalizador de paladio apropiado con formacion intermedia de una especie de estano con el compuesto de la formula (III)
    imagen4
    dando el compuesto de la formula (IV)
    imagen5
    luego este se reduce en un disolvente inerte con un agente de reduccion apropiado dando el compuesto de la formula (V)
    imagen6
    5 este se hace reaccionar a continuacion en presencia de una base apropiada con o sin disolvente con ester metflico de acido cloroformico dando el compuesto de la formula (I-A)
    imagen7
    H3C
    (I-A)
    5
    10
    o
    [B] se hace reaccionar el compuesto de la formula (II) en un disolvente inerte con cianuro de cobre dando el compuesto de la formula (VI)
    imagen8
    (VI),
    luego este se transforma, en condiciones acidas, en el compuesto de la formula (VII)
    imagen9
    x H3CCO2H
    (VII),
    este a continuacion se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base apropiada con el compuesto de la formula (VIII)
    NC^ XN
    N
    N
    (VIII),
    dando el compuesto de la formula (IX)
    imagen10
    N
    (IX)
    5
    10
    y este a continuacion se reduce en un disolvente inerte en presencia de un agente de reduccion apropiado dando el compuesto (V) y despues se le hace reaccionar segun el procedimiento [A] dando el compuesto (I-A), o
    [C] el compuesto de la formula (I-A) se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base apropiada con un compuesto de la formula (X)
    R1A—X1
    (X),
    en la que
    R1A representa alquilo (C1-C4),
    en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre sf, del grupo de fluor y trifluorometilo,
    y
    X1 representa un grupo saliente como, por ejemplo, halogeno, en especial bromo o yodo, triclorometanosulfonato, mesilato o tosilato
    15 dando un compuesto de la formula (I-B)
    imagen11
    O
    H3C
    (I-B),
    en la que R1Atiene el significado antes indicado,
    y los compuestos resultantes de las formulas (I-A) y (I-B) dado el caso se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  5. 6. Compuesto de la formula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para usar en un 5 procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades.
  6. 7. Compuesto de la formula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para usar en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia cardfaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
    10 8. Uso de un compuesto de la formula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la
    preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia cardfaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
  7. 9. Medicamento que contiene un compuesto de la formula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a
    15 4, en combinacion con un coadyuvante inerte, no toxico y farmaceuticamente apropiado.
  8. 10. Medicamento que contiene un compuesto de la formula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinacion con otro principio activo seleccionado del grupo compuesto por nitratos organicos, donantes de NO, inhibidores de cGMP-PDE, agentes de accion antitrombotica, agentes que reducen la tension arterial, asf como agentes que modifican el metabolismo de los lfpidos.
    20 11. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10 para el tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia
    cardfaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
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