ES2569334T3 - Dispositivo de iontoforesis ocular que disminuye las irritaciones - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo (1) de iontoforesis ocular que asegura la administración de ingredientes (30) activos en el ojo, que comprende: una pared lateral externa, presentando está pared lateral externa un extremo proximal y un extremo distal, estando configurado el extremo distal de la pared lateral externa para acoplarse con el ojo con el fin de poder administrar el ingrediente activo; una pared lateral interna, presentando está pared lateral interna un extremo proximal y un extremo distal, estando configurado el extremo distal de la pared lateral interna para acoplarse al ojo con el fin de poder administrar el ingrediente activo, siendo inferior el diámetro de está pared lateral interna al de la pared lateral externa; un electrodo (10) activo que asegura el acoplamiento de los extremos proximales de las paredes laterales externas e internas; en el cual el electrodo activo comprende: una capa (12) eléctricamente conductora; y una capa (11) de protección, solidaria de la capa eléctricamente conductora , reaccionando la capa de protección sensiblemente menos que la capa conductora en el transcurso de la administración iontoforética del ingrediente activo; definiendo la pared lateral externa, la pared lateral interna y la capa de protección del electrodo activo un depósito (20) configurado de manera que almacene un ingrediente activo.
Description
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DESCRIPCION
Dispositivo de iontoforesis ocular que disminuye las irritaciones Campo tecnico
La presente invencion se relaciona con un dispositivo de iontoforesis ocular para liberar principios activos (en el ojo).
El principio de la iontoforesis ocular es la aplicacion de un campo electrico con una sustancia electrolftica que contiene los principios activos, para transportar estos principios activos en el cuerpo o el organo que se va a tratar, a traves de las membranas biologicas del ojo.
El ojo, como el cerebro, esta protegido del sistema venoso central por barreras biologicas (hematooculares, hematoacuosas, hematorretinoides) haciendo muy diffcil la administracion de medicamentos normalmente en el segmento posterior del ojo, en particular en la retina, con una concentracion suficiente.
Estado tecnologico anterior
La via sistemica (oral o intravenosa) no permite asf administrar mas que una muy baja fraccion (algunos porcentajes %) de la cantidad inicial en los tejidos internos de los ojos y lo hace por lo tanto rapidamente insuficiente.
Esto obedece a que las tecnicas de administracion locales de medicamentos en el ojo han estado o estan en desarrollo, entre las cuales se cuentan:
- inyecciones directas alrededor del ojo (peribulbar, retrobulbar) o en el ojo (intraoculares), que siguen siendo muy traumatizantes. Ademas, el farmaco es asf diluido rapidamente, desapareciendo entonces del vftreo en algunos dfas, aunque sea vuelto a pasar por via sistemica. Este modo de administracion presenta tambien riesgos de infeccion, sangrado, cataratas y desprendimiento de retina. Finalmente, las afecciones tales como glaucoma no pueden ser tratadas de esta manera en razon del aumento de la presion intraocular.
- aplicaciones topicas por gotas, que no tratan el segmento posterior pues la penetracion es muy limitada (tfpicamente menos del 5%) y que no permiten alcanzar concentraciones terapeuticas mas alla del segmento anterior. Ademas, las lagrimas lavan el farmaco rapidamente, los fluidos oculares se oponen a la penetracion y el camino de difusion es entonces bastante largo. Las aplicaciones deben ser repetidas frecuentemente.
- la terapia fotodinamica consiste en inyectar de manera sistemica un medicamento y en activar de manera local utilizando un laser de una cierta longitud de onda, aprovechando entonces la transparencia de la cornea. Sin embargo, los inconvenientes subsisten: el paciente debe permanecer en la oscuridad, y el medicamento debe ser modificado por la adicion de un agente fotosensible que bloquea su actividad hasta la activacion, y el medico debe disponer de un material relativamente oneroso.
- los insertos son depositos de medicamentos colocados en la superficie del ojo (de manera no invasiva), como lentes o preferiblemente en el saco conjuntivo, y permiten liberar los medicamentos de manera continua o programada. Se han desarrollado numerosos sistemas, ya sea bajo la forma de un lente o de un anillo, sea de un pequeno deposito de forma lenticular o tubular depositado en el saco conjuntivo. Los inconvenientes principales de estos sistemas son de una parte un paso limitado en el segmento posterior que limita su utilizacion a las patologfas del segmento anterior (inflamaciones, conjuntivitis) y de otra parte, el riesgo de expulsion del inserto.
- los implantes intraoculares de liberacion programada de medicamentos son empleados quirurgicamente en el vftreo como el Vitraser® de Baush & Lomb, eventualmente fijados en la esclerotica como el implante helicoidal recubierto de una capa de poftmero que libera el medicamento (InnoRx/Surmodics) o bien son bioerosionables/biodegradables (Surodex® de Oculex, ahora Allergan). Uno de los inconvenientes de este tipo de dispositivos es el de moverse libremente en el vftreo y el riesgo de tocar la retina aumentando la concentracion local de medicamentos hasta un nivel toxico. Es posible suturar el implante pero esto requiere una incision relativamente larga (5 mm). Otro inconveniente es el de tener que ser reemplazado regularmente. Finalmente, no es posible interrumpir o acelerar el tratamiento en funcion de la evolucion de la patologfa que se va a tratar.
La iontoforesis ocular es tambien una tecnica de administracion local de medicamentos en el ojo, lo que permite paliar la mayor parte de los inconvenientes de otras tecnicas precitadas. Permite ademas obtener concentraciones y tiempos de residencia intraocular de manera no invasiva iguales o superiores a las tecnicas precedentes.
Los dispositivos de iontoforesis estan tfpicamente constituidos de una fuente de campo electrico constante acoplada a 2 electrodos, denominados electrodos activo y pasivo. El electrodo activo actua sobre el electrolito que contiene los
principios activos, el electrodo pasivo sirve de electrodo de retorno y permite cerrar el circuito electrico a traves del cuerpo del paciente.
En un sistema de electrodos metalicos de reaccion de oxido-reduccion, en el cual las partfculas metalicas toxicas son susceptibles de pasar en solucion, se ha preferido un sistema de electrodos Ag/AgCl para emplear la iontoforesis cuyo 5 principio se ilustra en referencia en la figura 1. Una tal iontoforesis se emplea en un tejido 200 viviente a traves de superficie 210, estando en contacto esta superficie 210 viva de una parte con una solucion salina de un primer compartimiento 1000 (aqrn anodico) que contiene el electrodo 100 activo (aqrn anodo) en Ag y de otra parte con la solucion salina de un segundo compartimiento 1100 (aqrn catodico) que contiene el electrodo 110 (aqrn catodo) en AgCl. El compartimiento 1000 anodico que contiene ademas un principio activo D bajo una forma ionizable (dando 10 entonces un contraion A - cuando ioniza). Las polarizaciones de electrodos 100 y 110 crean entonces una electromigracion de las especies ionicas en solucion que comprenden el principio activo ionizado que franquea entonces la superficie 210 viva, y es asf introducida en el tejido 200 vivo. Esta iontoforesis implica entonces que el AgCl se deposita en el electrodo 100 activo, y que el AgCl se descompone en el electrodo 110 pasivo para suministrar una solucion de iones cloruros. Este principio necesita la utilizacion de un medicamento en solucion en agua salada, 15 iones Na+ y Cfentrando entonces en competicion con el principio activo, lo que disminuye sensiblemente el rendimiento de la iontoforesis.
Aunque la iontoforesis haya sido utilizada clmicamente para liberar medicamentos en dermatologfa desde varias decadas, es una tecnica aun relativamente reciente en oftalmologfa.
Siendo el ojo un organo extremadamente diferente y particularmente mas fragil en muchos aspectos (tales como la 20 transparencia de la cornea, la sensibilidad de la mucosa,...) que la mayor parte de las otras partes del cuerpo animal, la iontoforesis ocular presenta especificaciones tecnicas muy diferentes de las de otros tipos de iontoforesis (intensidad, densidad, duracion y control del campo electrico que se va a aplicar, corrientes de fuga debidas a la presencia del lfquido lacrimal (llamadas ahora “efecto de arco”), se hace vigilancia particular en cuanto a las dosificaciones de las especies qmmicas que se van a administrar y de la presencia de contaminantes en solucion, y 25 se da atencion particular a los fenomenos electroqmmicos se desarrollan en solucion durante la electrolisis, etc.).
Persiste por lo tanto una necesidad de mejora de la eficacia de la liberacion, con el fin de reducir los riesgos de quemaduras y de toxicidad tisular, y de irritacion de los tejidos en general (eritema) que pueden limitar la utilizacion de la iontoforesis ocular.
Una mejora de la iontoforesis ocular podna ser encontrada:
30 - aplicando el campo electrico preferiblemente en la esclerotica mas bien que en la cornea, con el fin particularmente
de proteger esta ultima superficie muy fragil y que participa directamente en el funcionamiento de la vision;
- minimizando la densidad del campo electrico (relacion intensidad/superficie), por lo tanto maximizando la superficie de aplicacion y la superficie del electrodo;
- controlando mas precisamente la intensidad del campo electrico aplicado, lo que permitina una buena 35 reproducibilidad;
- limitando el tiempo de aplicacion para permitir una buena circulacion del fluido lacrimal;
- facilitando el paso de los iones en el ojo.
El documento FR 2 773 320 divulga un dispositivo de iontoforesis de liberacion de principios activos alrededor de la cornea, que comprende un deposito de principios activos en el cual esta dispuesto un electrodo activo de superficie 40 en material conductor, que procura precisamente las ventajas precitadas. Este dispositivo permite asf principalmente el hecho de tener un electrodo activo de superficie y situado a una distancia determinada del ojo, una reparticion del campo electrico de manera suficientemente homogenea y constante en la superficie de su aplicacion.
Sin embargo, al utilizar este ultimo dispositivo avanzado se ha constatado durante los ensayos clmicos que las irritaciones oculares sin duda habfan disminuido, pero permanedan presentes. Los resultados de tales experimentos 45 se describen en “Iontophoresis: from the lab to the bed side” de Halhal et coll. (“Experimental Eye Research” 78 (2004) 751-757).
Ademas, sena deseable disminuir aun el tiempo de utilizacion de la iontoforesis, con el fin de disminuir los riesgos potenciales durante la utilizacion y mejorar la comodidad del paciente.
Un objetivo de la invencion es disminuir los riesgos de irritaciones oculares con respecto al estado de la tecnica.
Otro objetivo de la invencion es prever un dispositivo de iontoforesis ocular que pueda funcionar con soluciones que no contienen o contienen poco de iones concurrentes al principio activo ionizado, tales como soluciones salinas, alcanzando asf, para un campo electrico dado, un rendimiento de liberacion del principio activo mas grande.
Otro objetivo es lograr alcanzar el objetivo precedente no disminuyendo sensiblemente la intensidad y la 5 homogeneidad del campo electrico aplicado a la solucion electrolftica, permitiendo as^ administrar de manera homogenea el principio activo, y reducir sensiblemente el tiempo de utilizacion de la iontoforesis (y por lo tanto disminuir los riesgos al respecto).
Por otra parte, otro objetivo es proponer un dispositivo de iontoforesis ocular que resista a las presiones ejercidas por los parpados que se cierran.
10 Otro objetivo es proponer un dispositivo de iontoforesis ocular que contenga un principio activo presente bajo una forma mas facilmente ionizable.
La EP0927560 se relaciona con un dispositivo de transferencia de al menos un producto activo, particularmente un farmaco, en el globo ocular por iontoforesis, que comprende un deposito de producto activo, y susceptible de ser aplicado en el ojo de un paciente. El deposito presenta al menos un electrodo activo de superficie dispuesto en frente 15 de un tejido ocular situado en la periferia de la cornea, un electrodo de retorno y un generador de corriente.
Resumen de la invencion
Asf, segun un primer aspecto, se ha propuesto un dispositivo de iontoforesis ocular, para la liberacion de principios activos, que comprende un deposito de principios activos apto para llegar a posicionarse en el ojo, principios activos en solucion en el deposito, un electrodo activo dispuesto en el deposito, y un electrodo pasivo, que comprende 20 principios activos disueltos en el agua no salina, conteniendo la solucion, que tiene un pH comprendido entre 6.5 y 8.5, los principios activos que tienen pKa comprendido entre aproximadamente 5.5 y 9.5 y estando ligados a un adyuvante, tal como dendnmeros, polfmeros, nanopartfculas, microesferas, liposomas o emulsiones y que tiene una forma ionica de valencia superior o igual a 1.
Se ha propuesto igualmente un procedimiento de tratamiento para iontoforesis ocular segun el cual, para la liberacion 25 de principios activos, en posicion sobre el ojo, un dispositivo de iontoforesis que comprende un deposito de principios activos, en solucion, un electrodo activo dispuesto en el deposito, y un electrodo pasivo, y porque se utiliza una iontoforesis ocular por medio de este dispositivo, estando disueltos los principios activos en el agua no salina, conteniendo la solucion que tiene un pH comprendido entre 6.5 y 8.5, teniendo los principios activos un pKa comprendido entre aproximadamente 5.5 y 9.5 y estando ligados a un adyuvante, tal como dendnmeros, polfmeros, 30 nanopartfculas, microesferas, liposomas o emulsiones y que tienen una forma ionica de valencia superior o igual a 1.
Por otro lado, segun otro aspecto independiente y en el caso dado complementario, se propone un dispositivo de iontoforesis ocular, caracterizado porque el electrodo activo comprende una capa electricamente conductora dispuesta de manera que recibe un campo electrico apto para polarizar suficientemente por electrolisis los principios activos en solucion y comprende ademas una capa de proteccion situada entre la capa conductora y la solucion, reaccionando 35 esta capa de proteccion sensiblemente menos que la capa conductora durante una electrolisis en la solucion considerada.
Breve descripcion de las figuras
Otras caractensticas, objetivos y ventajas de la invencion seran mas evidentes con la lectura de la descripcion en ilustracion de las siguientes figuras:
40 La figura 1 representa un esquema de principios de iontoforesis segun el estado de la tecnica.
La figura 2 representa esquematicamente un ejemplo de sistema de iontoforesis ocular.
La figura 3 representa un electrodo activo de un dispositivo de iontoforesis ocular segun la invencion.
Las figuras 4a a 4f representan diferentes formas de electrodos activos de un dispositivo de iontoforesis ocular segun la invencion.
45 La figura 5 representa un dispositivo de iontoforesis ocular segun la invencion.
Las figuras 6a a 6d representan diferentes formas de la parte flexible del deposito de un dispositivo de iontoforesis ocular segun la invencion.
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La figura 7a y 7b representan diferentes formas de la parte ngida o reforzada del deposito de un dispositivo de iontoforesis ocular segun la invencion.
Las figuras 8a a 8f representan diferentes moleculas que unen el principio activo para administrar a diferentes adyuvantes.
Descripcion detallada de la invencion
En referencia a la figura 2 se representa de manera muy esquematica un sistema de iontoforesis ocular, que comprende un dispositivo 1 de iontoforesis que incluye un electrodo 10 activo, un deposito 20 y principios 30 activos almacenados en el deposito 20, un electrodo 40 pasivo que permite cerrar el circuito electrico, y una alimentacion 300 electrica que suministra una corriente continua a los electrodos 10 y 40.
El electrodo 10 activo esta dispuesto en el deposito 20 con respecto a o formado allf directamente (por ejemplo por electrodeposicion).
El deposito 20 se realiza en un material aislante electricamente, tal como plastico, silicona, polfmero o cualquier otro material de este tipo.
Los principios 30 activos estan dispuestos en un gel en solucion, y son ionizables por sf mismos o bajo una forma que facilita su ionizacion (adyuvantes adaptados).
El electrodo 40 pasivo puede ser colocado en una parte del cuerpo (con el fin de “cerrar” la corriente a traves del cuerpo), tal como por ejemplo una oreja, la frente, una mejilla.
El dispositivo 1 se coloca en el globo ocular 500, con o sin insercion bajos los parpados.
Se podran adaptar las dimensiones del dispositivo 1 al tamano de un globo ocular 500 sabiendo que el tamano de un ojo humano aumenta rapidamente durante los tres primeros anos de vida y su diametro pasa de 16 a 23 mm (anteroposterior), y que un ojo humano adulto tiene un volumen de 5.5 ml y un diametro anteroposterior de 24 mm.
Sin embargo, dado que las dimensiones oculares son notablemente estables en la poblacion humana e independientes de las variaciones de las dimensiones corporales, de la raza y que alcanza su madurez bastante rapidamente, se podran escoger dimensiones universales para el dispositivo 1.
El dispositivo 1 puede ser adaptado para administrar los principios 30 activos a traves de:
- unicamente la cornea 501, o
- la esclerotica 502 y la cornea 501, o
- unicamente la esclerotica 502.
La cornea 501 representa aproximadamente 5% de la superficie ocular total (cornea 1 cm2 y esclerotica 17 cm2 ± 1.5 cm2) y se une la esclerotica 502 al nivel del limbo 503. El diametro del limbo 503 en el hombre es de 11.7 mm.
La cornea 501 es un tejido transparente, avascular, su radio de curvatura en el hombre es de 7.8 mm, su espesor de 0.7 mm en el centro y 0.5 mm en la periferia y se situa al frente de la retina funcional. Esta compuesta de 3 capas (el epitelio, el estroma, el endotelio) de las cuales una (el epitelio) es generalmente el factor limitante puesto que constituye una barrera que favorece las sustancias lipofilas y excluye casi totalmente las macromoleculas de un tamano superior a 10 A.
La esclerotica 502 es un tejido elastico y microporoso, que contiene 70% de agua, cubre practicamente el resto de la superficie ocular y tiene un espesor medio de 0.53 mm ± 0.14 mm en el limbo corneo-esclerotica 503. Su espesor disminuye a continuacion a 0.3 mm ± 0.17 mm en el ecuador y aumenta a continuacion progresivamente a 0.9 a 1.0 mm hacia el nervio optico. Comprende la conjuntiva que es una mucosa fina y vascularizada. El lfmite de exclusion del tamano de las partfculas esta comprendido entre 20000 Da y 150000 Da.
Para la esclerotica 502 el factor limitante el paso de las moleculas es mas el tamano de estas moleculas que la lipofilicidad.
La esclerotica 502 es mas permeable que la cornea.
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El consenso actual sobre la tolerancia respectiva de la esclerotica 502 y de la cornea 501 en la densidad de corriente es de 100 y 20 mA/cm2 respectivamente.
Mas adelante se presentan las comparaciones de las magnitudes ffsicas y biologicas asociadas a la cornea 501 y a la esclerotica 502:
- Cornea Esclerotica
- Espesor mini (mm)
- 0.5 0.39
- Espesor maxi (mm)
- 0.7 1.0
- Superficie (cm2)
- 1 16.3
- Tamano maximo de las moleculas (Da & nm)
- 1000 Da 150000 Da
- Densidad de corriente maxima (mA/cm2)
- 20 100
Segun una variante preferida de la invencion, se podra escoger la dispensacion de los principios 30 activos a traves de la esclerotica 502, dado que presenta caractensticas que favorecen la iontoforesis (mayor permeabilidad, mayor superficie de administracion, mas favorable para la aplicacion de fuertes corrientes) y que la cornea 501 es una parte del ojo mucho mas cntica que la esclerotica 502.
Segun esta ultima variante, se prevera entonces un dispositivo 1 particular que permite administrar principios activos a traves de la esclerotica 502, y unicamente a traves de la esclerotica 502, tal como un dispositivo 1 proximo de este descrito en el documento FR 2 773 320, a saber que comprende:
- un electrodo 10 activo anular de manera que este posicionado enfrente de la esclerotica 502;
- un deposito 20 formado de una pared lateral externa y de una pared lateral interna de manera que el electrodo 10 activo pueda estar contenido entre ellas, siendo el fondo del deposito el electrodo 10 activo o una pared transversal que une un extremo de la pared lateral externa con un extremo de la pared lateral interna.
Segun otra variante el electrodo 10 activo no es anular, y el deposito 20 tiene una unica pared lateral externa de manera que el electrodo 20 activo pueda estar contenido en el deposito 10, estando cerrado el deposito en un extremo ya sea por una pared transversal, formando un fondo de deposito ya sea por el electrodo 10 activo (es precisamente un deposito conforme al representado en la figura 2).
En referencia a la figura 3, esta presente un electrodo 10 activo segun la invencion, que comprende las dos capas siguientes:
- una capa 12 electricamente conductora dispuesta de manera que reciba un campo electrico apto para polarizar suficientemente por electrolisis los principios activos en solucion en el deposito 20 (no mostrado aqrn); y
- una capa 11 de proteccion, solidaria de la capa 12 conductora, reaccionando sensiblemente menos esta que la capa 12 conductora durante una electrolisis en la solucion considerada.
Una conexion 50 electrica esta prevista en la capa 12 conductora (por soldadura por ejemplo) permitiendo asf conectar una union 60 electrica con el electrodo 10 activo.
El material que constituye la capa 11 de proteccion esta particularmente escogido de forma que no se oxida o se oxida muy poco o se erosiona durante una electrolisis, siendo suficientemente conductor para no reducir otra medida la aplicacion del campo electrico provisto por la capa 12 conductora.
Se podra escoger por ejemplo un material que contiene al menos en parte carbono, tal como por ejemplo un polfmero intrmsecamente conductor tal como un acetileno o una polianilina o un polipirrol o un polifenileno o un politiofeno o un polfmero cargado con negro de carbono, o una fibra de carbono; o un grafito; o un DLC (carbono similar a diamante) denominado por lo tanto “carbono-diamante”.
Se podra escoger por ejemplo, un material semiconductor.
La capa 11 de proteccion tiene un espesor que puede estar comprendido entre 0.1 nanometros y 0.5 milfmetros aproximadamente.
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La capa 12 conductora puede estar constituida de cualquier material que sea buen conductor, tal como un metal, como por ejemplo plata.
La capa 12 conductora tiene un espesor que puede estar comprendido entre 0.1 nanometros y algunos milfmetros.
La capa 11 de proteccion recubre ventajosamente toda la capa 12 conductora.
La capa 11 de proteccion, una vez el electrodo 10 activo es colocado en el deposito, recubre ventajosamente todo el fondo del deposito.
Este tipo de electrodo 10 permite aumentar el rendimiento de la iontoforesis en comparacion con:
- un electrodo constituido unicamente de carbono (no siendo este ultimo suficientemente conductor, no ofrece tampoco suficiente homogeneidad de corriente cuando se alimenta localmente, y provoca una administracion de medicamento no homogenea particularmente en los tejidos diana, a saber el entorno inmediato y circular del limbo cornea-esclerotica 503), mientras que la capa 12 conductora asegura aqrn una fuerte densidad de corriente y una buena homogeneidad de corriente por el hecho de su fuente conductividad electrica;
- un electrodo AG o AgCl puesto que la solucion no es aqrn necesariamente salina (como es el caso con electrodos de Ag/AgCl), lo que implica una disminucion de la competicion entre los principios activos ionizados y los iones sodio y cloruro.
El aumento del rendimiento de la iontoforesis es muy beneficioso puesto que permite disminuir el tiempo de aplicacion. En efecto, en iontoforesis ocular, es importante respetar los tiempos de aplicacion limitados tfpicamente a 10 minutos (indicados en la Patente FR 2 773 320), puesto que un exceso de este tiempo de aplicacion implicana un riesgo de perturbar de manera significativa el papel fisiologico de la pelfcula lacrimal en la hidratacion de las mucosas oculares, con el riesgo de provocar una inflamacion importante de la cornea. Ademas esta disminucion del tiempo de aplicacion hace disminuir la incomodidad del paciente.
De otra parte, la capa 11 de proteccion no se realiza en un material oxidable por los niveles de corriente utilizados, y no genera por lo tanto iones potencialmente toxicos (como las partfculas metalicas que pueden por ejemplo perturbar el funcionamiento de la retina o irritar la conjuntiva).
Ademas, el electrodo 10 activo segun la invencion no utiliza ningun material noble, por ejemplo el platino, lo cual lo hace menos costoso economicamente. Con este fin, la Solicitante ha puesto en evidencia, durante los ensayos clmicos, que una utilizacion de oro como electrodo 40 positivo provocana no obstante una reaccion de oxidacion, lo cual no sena el caso cuando este electrodo pasivo 40 es de carbono.
Ademas, el electrodo 10 activo segun la invencion es aplicable a medicamentos lipofflicos, contrariamente al caso de un electrodo activo en Ag/AgCl por lo cual los iones cloruro y sodio no existen mas que bajo forma acuosa.
La capa 11 de proteccion ofrece tambien una interfase perfecta con el medicamento contenido en el deposito del dispositivo para realizar el electrodo.
Este electrodo 11 activo segun la invencion tiene una forma adaptada a la superficie del ojo que se desea tratar.
El dimensionamiento y la forma del electrodo 10 activo son dispuestos asf de manera que recubre por proyeccion al menos una parte de la cornea 501, o al menos una parte de la cornea 501, y al menos una parte de la esclerotica 502, o al menos una parte de la esclerotica 502.
La ultima eventualidad sena preferida por el hecho de las ventajas obtenidas por una iontoforesis a traves de la esclerotica 502, tal como se discutio aqrn mas arriba.
En una primera configuracion, se podra escoger la realizacion el electrodo 10 activo recubriendo un hilo conductor (que representa aqrn la capa 12 conductora) con un material que reacciona sensiblemente menos que el material que constituye el hilo conductor durante una electrolisis en la solucion considerada, formando asf la capa 11 de proteccion sobre la capa 12 conductora.
Un tal electrodo 10 activo podna asf ser realizado a partir de un hilo conductor en plata y de una capa de proteccion en carbono.
Una arquitectura posible de un tal electrodo activo sena una red de hilos, realizado cada uno como se describio
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precedentemente (hilo conductor recubierto) cuya consistencia podna recordar a un tejido, y donde el nucleo de las fibras (o de los hilos) sena alimentado con corriente.
En una segunda configuracion, se escogera un electrodo 10 activo de superficie, con el fin de repartir mejor la densidad de corriente de manera homogenea sobre la superficie que se va a tratar.
En referencia a las figuras 4a a 4f se presentan de formas particulares que podnan ser dadas a un electrodo de superficie segun la invencion, tal como una forma en disco o en elipse (figura 4a) o una forma en porcion de anillo (figura 4b) o en anillo (figura 4c).
En referencia a las figuras 4d y 4e, se preve una conexion 60 hilada para conectar electricamente el electrodo 10 activo a una fuente de alimentacion electrica adaptada (no representada), estando hecha la conexion 50 electrica de la conexion 60 hilada con el electrodo activo localmente al nivel de la capa 12 conductora. Esta conexion 50 es realizada aqm por intermedio de una pieza 15 separada con respecto a un electrodo 10 activo de tal manera que no se encuentra dentro del deposito (una vez que el electrodo esta colocado allf), estando un extremo de la pieza 15 separado en conexion electrica con la capa 12 conductora del electrodo 10 activo, recibiendo el extremo de la parte separada la conexion 60 hilada. Asf, se puede separar la conexion 50 del deposito y enfrentar asf los efectos nefastos potenciales de la conexion electrica (calor desprendido, corrientes de fuga locales).
Con referencia a la figura 4f, la capa 12 conductora esta bajo la forma de una rejilla o de una red.
El electrodo 10 activo es opcionalmente flexible de manera suficiente para poder deformarse bajo la accion de fuerzas mecanicas del tipo de las que son ejercidas durante la aplicacion del dispositivo sobre el ojo.
El electrodo 10 activo esta dispuesto ventajosamente para tener, durante su operacion, una densidad de corriente de alrededor de 10 mA/cm2, y puede ser polarizado durante aproximadamente 10 minutos.
El electrodo 10 activo puede estar dispuesto en el fondo del deposito 20.
El electrodo 10 activo puede estar formado directamente sobre el fondo del deposito. Con este proposito, se podra utilizar una de las tecnicas siguientes:
- electrodeposicion para formar la capa conductora despues de la proyeccion de partfculas para formar la capa de proteccion;
- depositos sucesivos de una pantalla cargada en un material electricamente conductor para formar la capa conductora, despues de una pantalla cargada de un material menos electricamente conductor para formar la capa de proteccion;
- depositos sucesivos de una pelfcula solida cargada en un material electricamente conductor para forma la capa conductora, despues de una pelfcula solida cargada en un material menos electricamente conductor para formar la capa de proteccion;
- sobremoldeos sucesivos de, respectivamente, polfmeros cargados en un material electricamente conductor para formar capas conductoras, y de polfmeros cargados de un material electricamente menos conductor para formar capas de proteccion.
Con referencia a la figura 5, se representa un dispositivo 1 de iontoforesis ocular en el cual el electrodo 10 activo presenta una abertura transversal de suerte que tenga una estructura anular y esta colocado en el fondo del deposito 20, tambien de forma anular.
El dispositivo 1 esta dispuesto ventajosamente de manera que el electrodo 10 activo esta situado alrededor de 4 mm de la superficie ocular cuando el dispositivo 1 esta en operacion, no excediendo la corriente del electrodo 10 activo segun la invencion de 10 mA/cm2, y no pasando el tiempo de aplicacion de 10 mm.
El electrodo 10 activo comprende una parte 15 separada que permite separar la conexion 50 con la conexion 60 hilada de alimentacion electrica fuera del deposito (y por lo tanto fuera de la solucion que contiene los principios 30 activos), de la forma que ya se discutio precedentemente (en referencia a las figuras 4d y 4e).
El deposito 20 comprende una pared 21a lateral externa y una pared 21b lateral interna de manera que el electrodo activo puede estar contenido entre ellas.
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Opcionalmente, el extremo libre de la pared 21b lateral interna esta ligeramente en retroceso con respecto al extremo libre de la pared 21a lateral externa, de tal manera que la abertura del deposito 20 (entre estas extremidades libres) define asf una superficie curvada concava que empuja de manera sensiblemente complementaria la forma curvada convexa de la superficie ocular.
Un extremo de la pared 21a lateral externa puede estar conectada a un extremo 21b lateral interno por una pared transversal formando un fondo de deposito. El electrodo 10 activo esta entonces posicionado o conformado sobre este fondo de deposito.
En una variante, el electrodo 10 activo esta posicionado o formado entre las paredes 21a y 21b laterales del deposito de tal manera que realiza un fondo de deposito.
Opcionalmente, la pared 21b lateral interna del deposito 20 presente un diametro interno medio con D<di<1,2D, siendo D el diametro de una cornea 501.
En este caso, la iontoforesis se emplea exclusivamente a traves de la esclerotica 502.
Opcionalmente, la pared 21a lateral externa del deposito 20 presente un diametro externo medio de D 1,4D <de<1,8D,.
Segun otro aspecto de la invencion, y siempre en referencia a la figura 5, las paredes 21a y 21b laterales del deposito 20 son suficientemente flexibles para conformarse a la superficie del ojo.
Ademas, el deposito 20 tiene una parte 22 posterior reforzada o ngida apta para resistir suficientemente a las presiones ejercidas por los parpados.
El electrodo 10 activo esta intercalado aqrn entre estas dos partes del deposito 20, reposando sobre la parte posterior 22 ngida.
Asf, cuando el deposito 20 esta en posicion, la distancia que separa la superficie del electrodo 10 activo de la superficie del ojo puede ser considerada casi constante independientemente de las tensiones mecanicas ejercidas por los parpados.
El anillo formado por el electrodo 10 activo debe, en efecto, bajo la presion provocada por los parpados oculares, mantener su forma, cuya superficie de aplicacion y la distancia de aproximadamente 4 mm con respecto al tejido que se va a tratar (vease aqrn mas arriba), con el riesgo de provocar un corto circuito por la creacion de lmeas de corriente favorables entre el electrodo 10 activo y el tejido.
Las paredes laterales externas flexibles pueden ademas jugar el papel de barrera contra los contaminantes y los lacrimales lfquidos exteriores pudiendo perturbar el funcionamiento del dispositivo 1 (efecto de arco). Estas paredes laterales flexibles forman asf una barrera a la fuga de corriente fuera del deposito 20 y/o a la introduccion de contaminantes exteriores en el deposito 20.
Las paredes 21a y 21b laterales flexibles pueden estar formadas en silicona, conviniendo bien este material a un contacto ocular.
Pero su flexibilidad no permite ciertamente un mantenimiento de la geometna de forma precisa.
Es por esto que es util prever la dicha parte 22 posterior ngida o reforzada en un material tal como por ejemplo polimetacrilato de metilo (ahora llamado PMMA), o de silicona de tipo polidimetilsiloxano (ahora llamado PdmS).
El PMMA es un material ngido, que conviene para mantener la forma del electrodo 10 activo. Por el contrario, no convendna para realizar las paredes 21a y 21b laterales flexibles (este sena un material demasiado traumatico para la delicada mucosa ocular).
La combinacion de los dos materiales ofrece asf una estructura de dispositivo para adaptarse a la iontoforesis ocular.
La parte 22 ngida del deposito 20 puede ser realizada por ejemplo por mecanizado, moldeo, colado bajo vacfo o cualquier otro metodo de empleo de materiales polimericos de naturaleza ngida o semirngida como el poliestireno (ahora denominado PS), acrilonitrilo-butadieno-estireno (denominado ahora ABS), polietileno (denominado ahora PE), polipropileno (denominado ahora PP), poliamida (denominado ahora PA), policarbonato (denominado ahora PC), PMMA, poliuretano (denominado ahora PUR), etc.
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Durante la fabricacion de esta parte, se podra prever el moldeo medios de llenado del deposito 20 con principios 30 activos y/o medios para circulacion de los principios 30 activos en el deposito 20. Por ejemplo se podra prever tubos de transporte del principio 30 activo, y eventualmente tubos de salida del principio 30 activo.
El electrodo 10 activo, compuesto de una capa de material 12 conductor de una capa 11 de proteccion, puede ser depositado enseguida sobre la superficie de la pieza formando el fondo del deposito de medicamento, y utilizando uno de los procedimientos citados mas arriba.
Finalmente, la parte 21a-21b flexible puede ser realizada en material polimerico, tal como por ejemplo un polfmero elastomerico, de tipo PUR, amida en bloque con polieter (denominado ahora PEBA), silicona (denominada ahora SI), estirenoetileno-butadieno-estireno (denominado ahora SEBS) y puede ser aplicada sobre el ensamble segun cualquier procedimiento de empleo conveniente, por ejemplo, pegado, soldadura (por ejemplo por ultrasonido, o por rotacion o por reflexion) o submoldeo.
La parte 21a-21b flexible del deposito 20 puede ser realizada igualmente por aportes sucesivos de materiales de secciones y de dureza progresivas, respectivamente, de mas gruesa a menos gruesa y de mas ngida a mas flexible, de manera que se realice un deposito que tenga una rigidez progresivamente creciente a partir de la superficie que se va a tratar (vease aqrn mas adelante).
Opcionalmente, las paredes internas del deposito 20 estan previstas de manera que delimitan compartimientos, estando entonces el dispositivo 10 activo dividido en porciones de electrodo activo, siendo apta cada porcion de electrodo activo para estar dispuesta en un compartimiento propio. Se podran tambien realizar tratamientos espedficos a partir de diferentes principios 30 activos, repartido cada uno en un compartimiento, y administrados simultaneamente o en diferido (en este ultimo caso, cada porcion de electrodo tiene un control de corriente propio). Ventajosamente, los medios de rellenado y/o de circulacion del principio 30 activo estan previstos en cada compartimiento.
Segun un aspecto particular de la invencion, las paredes 21a y 21b laterales flexibles del deposito 20 son progresivamente mas ngidas a medida que se alejan progresivamente de la superficie de aplicacion del dispositivo 1 en operacion (es decir de la abertura del deposito 20).
En referencia a las figuras 6a y 6d, estan presentes varios ejemplos de estas paredes 21 laterales con rigidez creciente, teniendo, cada una, una seccion progresivamente mas y mas grande alejandose de la abertura del deposito 20.
En referencia a la figura 6a, la pared 21 lateral forma tambien una rampa progresiva de alejamiento de la abertura del deposito 20.
En referencia a la figura 6b, la pared 21 lateral forma tambien un labio de seccion mas y mas grande en alejamiento de la abertura del deposito 20, y cuyos costados son concavos.
Con referencia a la figura 6c, la pared 21 lateral tambien esta formada de capas sucesivas de secciones mas y mas grandes (en alejamiento de la abertura del deposito 20). Eventualmente, estas diferentes capas pueden tener una dureza mas y mas grande.
En referencia a la figura 6d, se tiene aqrn un ejemplo de un deposito 20 cuyas paredes 21 laterales tienen una rigidez creciente en alejamiento de la abertura del deposito 20, y en donde una parte 22 ngida viene a cerrar el deposito 20 en un extremo, reforzando asf esta cara frente a las fuerzas mecanicas de los parpados oculares.
Con referencia a la figura 7a, se presentan variantes de partes 22 ngidas o reforzadas de un deposito 20.
En referencia a la figura 7a, el dispositivo 1 comprende un deposito 20 que tiene aqrn una unidad compacta, que incluye una parte fina (flexible) que forma labios 21 destinada para entrar en contacto con el globo 500 ocular, y una parte posterior 22 mas gruesa (ngida) destinada a contrarrestar las fuerzas ejercidas por los parpados que se cierran. La forma de globo del electrodo 10 activo es curva, con un radio de cobertura interno proximo al radio de curvatura de la cornea 501. El electrodo 10 activo esta dispuesto en la cruz del deposito 20.
Con referencia a la figura 7b, el dispositivo 1 es sensiblemente identico al de la figura 7a, con la excepcion de que, aqrn, la rigidez de la parte 22 posterior se logra mediante el aporte de un nuevo material mas duro que viene a reforzar el dispositivo.
Otro aspecto de la invencion trata sobre el contenido del deposito 20, a saber el principio 30 activo, y la forma en que este puede ser tomado para favorecer su administracion en los tejidos oculares, y particularmente en la retina.
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En o1:talmolog^a, ejemplos de medicamentos que pueden ser definidos por su modo de administracion se dan aqu a continuacion: antiinflamatorios (dexametasona, metilprednisolona, hemisuccinato, betametasona, triamcinolona, etc.); antialergicos; antiglaucoma; antiangiogenicos y productos que actuan sobre el endotelio neovascular (retinoblastoma, enfermedades degenerativas de la retina relacionadas con la edad, retinopatfas diabeticas); antibioticos; antifungicos; antivirales; neuroprotectores.
Ademas, hay en desarrollo numerosas moleculas para frenar o bien para detener la neovascularizacion observada en las patologfas degenerativas de la retina. Estas moleculas pueden ser transferidas igualmente por iontoforesis y entrar por lo tanto en el marco de la invencion.
Ademas, ciertos productos pueden facilitar igualmente el diagnostico de enfermedades con caracter proliferativo o consecuencias de la diabetes. El diagnostico actual es efectuado por la inyeccion sistemica de fluorescema que permite el diagnostico visual del estado de los tejidos del segmento anterior del ojo. Tambien es posible administrar estos productos por iontoforesis.
La electromigracion que se presenta durante la iontoforesis es relativa al transporte de las cargas y depende de la valencia del producto.
+++ En el caso de principios activos hidrosolubles.
Es preferible asegurarse de la presencia de una especie cargada en solucion, como consecuencia de la ley de disociacion.
En la practica, el ojo es capaz de soportar un rango de pH bastante grande, entre 4.5 y 11.5, esto gracias al sistema regulador del lfquido lacrimal (que tiene un pH de alrededor de 7.4) y al lavado de la superficie ocular por este.
No obstante, toda aplicacion de un dispositivo sobre la superficie ocular tendra por efecto limitar fuertemente este mecanismo.
Se preferira entonces en la practica para la solucion un rango de pH comprendido entre aproximadamente 6.5 y aproximadamente 8.5.
En consecuencia, si la constante de disociacion acida pKa del medicamento no es superior a estos valores o la constante de disociacion basica pKb no es inferior a estos valores, la proporcion de especies ionizadas en solucion sera baja.
Se escogeran entonces principios activos que tengan un pKa comprendido entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 9.5.
Es por lo tanto posible utilizar una forma acida o basica del medicamento que se va a administrar o de enlazar la molecula activa (llamada D) a un adyuvante (y a un ligando, denominado I, neutralizando electricamente ambos) de tal forma que un polfmero (vease figura 8a), un dendnmero (vease figura 8b), una nanopartfcula de polfmero o una microesfera (vease figura 8e), o un liposoma (en referencia a la figura 8c, en donde el medicamento esta contenido entonces en el nucleo 37 acuoso y no en la pared 36 del liposoma 35), presentan terminaciones ionicas.
En referencia a la figura 8f, el medicamento puede tambien estar modificado, y presentar entonces una estructura intermedia entre la molecula activa D y el ligando I.
+++ En el caso de principios activos lipofilos, es igualmente posible reformular el medicamento bajo la forma de emulsiones anionicas o cationicas (el medicamento esta entonces disuelto en la fase oleosa de la emulsion de aceite en agua) o bajo la forma de liposomas (en referencia a la figura 8d, el medicamento esta contenido entonces en la pared 36 del liposoma 35 y no en el nucleo 37 acuoso), igualmente cargados positivamente o negativamente.
+++ En el caso de productos neutros, no se obtiene beneficio del mecanismo de electroosmosis. En este caso, es preferible utilizar una forma ionizada para la molecula activa, tal como el fosfato de dexametasona, siempre que la dexametasona sea neutra en solucion.
Finalmente, la concentracion del producto debera ser la mas elevada posible, siendo el unico factor limitante la solubilidad y la tolerancia ocular, tal como el peso molecular maximo de las partfculas que se van a administrar permitido por la membrana esclerotica, o la irritacion de las mucosas generada por el contacto del producto.
Claims (15)
- 510152025303540Reivindicaciones1. Un dispositivo (1) de iontoforesis ocular que asegura la administracion de ingredientes (30) activos en el ojo, que comprende:una pared lateral externa, presentando esta pared lateral externa un extremo proximal y un extremo distal, estando configurado el extremo distal de la pared lateral externa para acoplarse con el ojo con el fin de poder administrar el ingrediente activo;una pared lateral interna, presentando esta pared lateral interna un extremo proximal y un extremo distal, estando configurado el extremo distal de la pared lateral interna para acoplarse al ojo con el fin de poder administrar el ingrediente activo, siendo inferior el diametro de esta pared lateral interna al de la pared lateral externa;un electrodo (10) activo que asegura el acoplamiento de los extremos proximales de las paredes laterales externas e internas;en el cual el electrodo activo comprende: una capa (12) electricamente conductora; yuna capa (11) de proteccion, solidaria de la capa electricamente conductora , reaccionando la capa de proteccion sensiblemente menos que la capa conductora en el transcurso de la administracion iontoforetica del ingrediente activo;definiendo la pared lateral externa, la pared lateral interna y la capa de proteccion del electrodo activo un deposito (20) configurado de manera que almacene un ingrediente activo.
- 2. El dispositivo de iontoforesis ocular conforme a la reivindicacion 1, en el cual la capa de proteccion comprende:un material que sufre una erosion minima o nula en el transcurso de la administracion iontoforetica del ingrediente activo, y que es suficientemente conductora para evitar una reduccion excesiva de la aplicacion de un campo electrico aplicado por la capa conductora.
- 3. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 2, en el cual el material comprende:como mmimo uno de los siguientes: un poliacetileno, una polianilina, un polipirrol, un polifenileno, un politiofeno, un polfmero cargado con negro de carbono, una fibra de carbono, un grafito y un “carbono-diamante”.
- 4. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 1, en el cual la capa de proteccion cubre en gran parte la capa electricamente conductora, y/o, opcionalmente, en el cual la rigidez del extremo distal de al menos una de las paredes laterales aumenta, haciendose cada seccion de la pared lateral progresivamente mas grande a medida que se aleja de una abertura del deposito.
- 5. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 4, en la cual la pared lateral comprende una rampa que se inclina progresivamente a medida que se aleja de la abertura del deposito, y/o, opcionalmente en el cual la pared lateral comprende un labio cuya seccion aumenta a medida que se aleja de la abertura de un deposito y de los costados concavos.
- 6. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 4, en el cual la pared lateral comprende capas sucesivas de una seccion que aumenta progresivamente a medida que se aleja de la abertura de un deposito.
- 7. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 6, en el cual las capas estan configuradas de manera que presentan una dureza siempre creciente.
- 8. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 4, en el cual la pared lateral comprende una parte ngida que cierra el deposito en el extremo proximal, y que constituye un refuerzo contra las fuerza dinamicas ejercidas por un parpado.
- 9. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 1, en el cual el electrodo activo tiene una forma anular o parcialmente anular.
- 10. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 1, en el cual el extremo distal de la pared lateral interna esta ligeramente desplazado con respecto al extremo distal de la pared lateral externa, de manera que la abertura deldeposito define una superficie curva concava cuya forma en gran parte es complementaria de la forma curva convexa de una superficie del ojo.
- 11. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 1, en el cual el deposito comprende ademas una porcion posterior que parte del extremo proximal del deposito, y/o, opcionalmente, en el cual el deposito comprende un material5 de aislamiento electrico.
- 12. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 11, en el cual el material de aislamiento electrico comprende como mmimo uno de los siguientes: un material plastico; una silicona; y un polfmero.
- 13. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 12, en el cual un ingrediente activo esta almacenado dentro de un material de aislamiento electrico, y/o, opcionalmente, en el cual el ingrediente activo esta almacenado10 entre la capa de proteccion y el extremo distal del deposito.
- 14. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 12, en el cual el ingrediente activo esta almacenado bajo la forma de gel o de solucion dentro del material de aislamiento electrico.
- 15. El dispositivo de iontoforesis ocular segun la reivindicacion 12, en el cual el electrodo activo es curvo, siendo el radio interior de la curvatura del ingrediente activo del electrodo proximo al radio de curvatura de una cornea.15
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