PT1385452E

PT1385452E - Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos

Info

Publication number: PT1385452E
Application number: PT02750206T
Authority: PT
Inventors: Yoseph Yaacobi
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 2001-07-23
Filing date: 2002-07-22
Publication date: 2006-12-29
Also published as: PL204645B1; EP1385452B1; ZA200308811B; DE60214697T2; US20040092911A1; PL369246A1; JP2004535886A; EP1385452A4; CN1630494A; US6986900B2; BR0210287A; JP4249611B2; ES2271301T3; ATE339170T1; CA2446741C; EP1385452A1; CA2446741A1; AU2002319606B2; CN100349562C; DK1385452T3

Description

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Descrição "Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos"

Campo da Invenção

Na generalidade a presente invenção diz respeito a implantes biocompatíveis para a administração no olho de agentes activos sob o ponto de vista farmacêutico. Mais especialmente, mas não como uma limitação, a presente invenção diz respeito a implantes biocompatíveis para a administração no segmento posterior do olho de agentes activos sob o ponto de vista farmacêutico.

Descrição da Arte Relacionada

Algumas doenças e situações do segmento posterior do olho põem em perigo a visão. A degeneração macular relacionada com a idade (ARMD), a neovascularização da coroideia (CNV), retinopatias (por exemplo, a retinopatia diabética, a vitreorretinopatia), a retinite (retinite por citomegalovírus (CMV)), a uveite, o edema macular, o glaucoma, e neuropatias são alguns exemplos. A degeneração macular relacionada com a idade (ARMD) é a causa líder da cegueira na idade avançada próximo da velhice. A ARMD ataca o centro da visão e torna-a pouco nítida, tornando difíceis ou impossíveis a leitura, a condução, e outras tarefas específicas. Só nos Estados Unidos ocorrem anualmente cerca de 200 000 novos casos de ARMD. Estimativas actuais revelam que aproximadamente quarenta por cento da população acima dos 75 anos, e aproximadamente vinte por cento da população acima dos 60 anos, sofrem de algum grau de 2 degeneração macular. A ARMD "húmida" é o tipo de ARMD que com maior frequência leva à cegueira. Na ARMD húmida, os vasos sanguíneos recém formados na coroideia (neovascularização da coroideia (CNV)) perdem liquido por derrame e são responsáveis pela lesão da retina.

Presentemente, no caso particular da CNV na ARMD, procede-se ao desenvolvimento de três métodos principais de tratamento, (a) fotocoagulação, (b) utilização de inibidores da angiogénese, e (c) terapêutica fotodinâmica. A fotocoagulação é a modalidade de tratamento mais comum da CNV. Contudo, a fotocoagulação pode ser nociva para a retina e é impraticável quando a CNV é próximo da fóvea. Além disso, através do tempo, a fotocoagulação frequentemente resulta na CNV recorrente. A administração, oral ou parentérica (não--ocular), de compostos anti-angiogénicos também está sendo testada como um tratamento sistémico da ARMD. Contudo, habitualmente, devido às restrições metabólicas especificas dos fármacos a administração sistémica proporciona no olho concentrações subterapêuticas dos mesmos. Consequentemente, para alcançar concentrações intra-oculares eficazes dos fármacos, são necessárias ou uma dose elevada inaceitável ou doses convencionais repetitivas. InjecçÕes perioculares destes compostos resultam muitas vezes na imediata exaustão e depleção do fármaco pelo olho, através da vasculatura periocular e do tecido mole, na circulação geral. Injecções repetitivas desses compostos sob a cápsula de Tenon são responsáveis pelo risco potencial de perfuração do globo e de graves, muitas vezes provocadoras da cegueira, complicações de deslocamento da retina e de endoftalmite. Além disso, é difícil administrar essas injecções de um modo reprodutível, e cada injecção pode resultar em uma distribuição diferente do fármaco ao longo da superfície escleral. Além disso, 3 muitas tentativas para injectar fármacos sob a cápsula de Tenon resultam, na verdade, em injecções na própria cápsula de Tenon ou no tecido circundante, o que não é desejável. As injecções intra-ocuiares repetitivas podem também resultar no descolamento da retina e em endoftalmite. A terapêutica fotodinâmica é uma nova tecnologia para a qual a eficácia a longo prazo é ainda em grande parte desconhecida. A fim de evitar complicações relacionadas com os tratamentos descritos antes e proporcionar um melhor tratamento ocular, os pesquisadores têm sugerido diversos implantes focados na libertação de compostos anti-angiogéni-cos no olho. A Patente de invenção norte-americana N° 5 824 072 da autoria de Wong descreve um implante polimérico não biodegradável com um componente activo sob o ponto de vista terapêutico nele acondicionado. 0 componente activo sob o ponto de vista farmacêutico difunde-se através do corpo polimérico do implante para o interior do tecido alvo. O componente activo sob o ponto de vista farmacêutico pode incluir fármacos para o tratamento da degeneração macular e da retinopatia diabética. O implante é colocado basicamente no seio do fluido lacrimal na superfície externa do olho sobre uma região avascular, e pode fixar-se na conjuntiva ou na esclera; episeleroticamente ou intra-escleroticamente sobre uma região avascular; essencíalmente no espaço sobre a coroideia do olho ("suprachoroidial space") sobre uma região avascular tal como a porção plana ("pars plana") ou uma região avascular induzida cirurgicamente; ou em comunicação dírecta com o vítreo. A Patente de invenção norte-americana N° 5 47 6 511 da autoria de Gwon et al., descreve um implante polimérico para colocação sob a conjuntiva do olho. Esse implante pode 4 utilizar-se para administrar inibidores neovasculares no tratamento da ARMD e fármacos para o tratamento de retinopatias, e da retinite. 0 componente activo sob o ponto de vista farmacêutico difunde-se através do corpo polimérico do implante. A Patente de invenção norte-americana N° 5 773 019 da autoria de Ashton et al., descreve um implante polimérico não biodegradável para a libertação de determinados fármacos incluindo esteróides angiostáticos e fármacos como a ciclosporina para o tratamento da uveíte. Uma vez mais, o componente activo sob o ponto de vista farmacêutico difunde--se através do corpo polimérico do implante.

Todos os implantes descritos antes necessitam de uma concepção e de uma preparação minuciosas para permitir a difusão controlada do componente activo sob o ponto de vista farmacêutico através de um corpo polimérico ou de uma membrana polimérica até ao sitio pretendido para a terapia. A libertação do fármaco a partir desses dispositivos depende das caracteristicas de porosidade e de difusão da matriz ou da membrana, respectivamente. Para cada radical medicamentoso a utilizar nesses dispositivos, deve coordenar-se esses parâmetros. Consequentemente, essas exigências aumentam, na generalidade, a complexidade e o custo desses implantes. A Patente de invenção norte-americana N° 5 824 073 da autoria de Peyman et al., descreve um dispositivo de dentear ("indentor") para colocar no olho. Esse dispositivo de dentear apresenta uma porção em relevo que se utiliza para dentear ("to indent") ou para pressionar a esclera por cima da área macular do olho. Essa patente refere que tal pressão diminui a congestão da coroideia e o sangue circula através 5 da membrana sub-retiniana neovascular, que, por sua vez, diminui a hemorragia e a acumulação sub-retiniana de fluidos.

As Patentes de invenção norte-americanas Nos 5 725 493 e 5 830 173 descrevem, ambas, implantes não biodegradáveis que exibem um reservatório que contém um fármaco que se encontra no exterior do globo ocular e um tubo para a administração do fármaco que funciona a partir do reservatório e no interior da cavidade vítrea na porção plana ("pars plana").

Apesar dos implantes oftálmicos descritos antes, ainda continuam a ser necessários dispositivos para a administração de fármacos oftálmicos cirurgicamente implantáveis capazes de uma administração inócua, eficaz, a uma velocidade controlada de uma vasta variedade de componentes activos sob o ponto de vista farmacêutico. O procedimento cirúrgico para a implantação de um tal dispositivo deve ser inócuo, simples, rápido, e capaz de se realizar em regime de doente em ambulatório. Idealmente, esse dispositivo deve ser fácil e económico de fabricar. Além do mais, devido à sua versatilidade e capacidade para libertar uma vasta variedade de componentes activos sob o ponto de vista farmacêutico, um tal implante deve puder utilizar-se em estudos clínicos oftálmicos para libertar diversos componentes que criam no doente uma situação física específica. De um modo ideal, um tal dispositivo para a administração de fármacos oftálmicos deve ser capaz de uma libertação localizada de componentes activos sob o ponto de vista farmacêutico em uma porção especifica da retina, bem como uma libertação pan-retiniana de componentes activos sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, um tal dispositivo deve, de um modo ideal, ser apropriado para a administração de dois ou mais fármacos em combinação terapêutica. 6

Sumário da .invenção

Um objectivo da presente invenção consiste em um dispositivo para a administração de fármacos com uma superfície escleral, uma superfície orbital, um local de injecção na superfície orbital, e uma passagem para transportar um líquido disposta no interior do dispositivo. A superfície escleral apresenta uma curvatura que facilita o contacto com a esclera do olho. 0 local de injecção tem por objectivo a adaptação, de um modo hermético, da seringa de uma agulha, que se destina a fornecer um líquido que compreende um componente activo sob o ponto de vista farmacêutico. A passagem para transportar o liquido é solidamente acoplada ao local de injecção e apresenta uma abertura para o líquido difundir-se na superfície externa da esclera.

Breve Descrição dos Desenhos

Para uma melhor compreensão da presente invenção, e ainda tendo em vista os seus objectivos e as suas vantagens, refere-se a descrição seguinte em associação com os desenhos anexos em que: A FIG. 1 é um corte transversal que ilustra esquematicamente o olho humano; A FIG. 2 é um corte transversal detalhado do olho da FIG. 1 ao longo da linha 2-2; A FIG. 3 é uma vista em perspectiva de um dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com uma' forma de realização preferida da presente invenção; A FIG. 4A é uma vista orbital do dispositivo da FIG. 3 que mostra uma forma de realização preferida das passagens do dispositivo para transportarem líquidos; 7 A FIG. 4B é uma vista lateral do dispositivo da FIG. 4 A; A FIG. 5 é uma vista em perspectiva de um dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com uma segunda forma de realização preferida da presente invenção; A FIG. 5A é um corte transversal do dispositivo de administração de fármacos oftálmicos da FIG. 5 que, para clareza da ilustração, não apresenta as passagens internas do dispositivo para transportarem líquidos; A FIG. 5B é um corte transversal aumentado do dispositivo de administração de fármacos oftálmicos da FIG. 5A capturado ao longo da linha 5B-5B; A FIG. 6A é uma vista orbital do dispositivo das FIG. 5 e 5B que mostra uma forma de realização preferida das passagens internas do dispositivo para transportarem líquidos; A FIG. 6B é uma vista lateral do dispositivo da FIG. 6A com uma cavidade ("well") e um núcleo interior do dispositivo não apresentados para clareza da ilustração; A FIG. 7A é uma vista orbital do dispositivo das FIG. 5--5B que mostra uma segunda forma de realização preferida das passagens internas do dispositivo para transportarem líquidos; A FIG. 7B é uma vista lateral do dispositivo da FIG. 7A que, para clareza da ilustração, não apresenta a cavidade e o núcleo interior do dispositivo; A FIG. 8A é uma vista orbital do dispositivo das FIG. 5--5B que mostra uma terceira forma de realização preferida das passagens internas do dispositivo que conduzem líquidos; A FIG. 8B é uma vista lateral do dispositivo da FIG. 8A que, para clareza da ilustração, não apresenta a cavidade e o núcleo interior do dispositivo; 8 A FIG. 9A é uma vista orbital do dispositivo das FIG. 5--5B que mostra uma quarta forma de realização preferida das passagens internas do dispositivo que transportam líquidos; A FIG. 9B é uma vista lateral do dispositivo da FIG. 9A que, para clareza da ilustração, não apresenta a cavidade e o núcleo interior do dispositivo; A FIG. 10A é uma vista orbital do dispositivo das FIG. 5-5B que mostra uma quinta forma de realização preferida das passagens internas do dispositivo que transportam líquidos; e A FIG. 10B é uma vista lateral do dispositivo da FIG. 10A que, para clareza da ilustração, não apresenta a cavidade e o núcleo interior do dispositivo;

Descrição Detalhada das Formas de Realização Preferidas

As formas de realização preferidas da presente invenção e as suas vantagens compreendem-se melhor através da informação das FIG. 1-10B dos desenhos, tal como utilizando numerais para as partes similares e correspondentes dos diversos desenhos.

As FIG. 1-4B ilustram de um modo esquemático um dispositivo de administração de fármacos oftálmicos (10) de acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção. O dispositivo 10 pode utilizar-se em qualquer caso em que haja necessidade de administrar no olho um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico. Um dispositivo 10 é particularmente útil para a administração de compostos actívos no segmento posterior do olho. A utilização preferida para o dispositivo 10 é a administração na retina de compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico para o tratamento da ARMD, da neovascularizaçâo da coroideia (CNV), de retinopatias, da retinite, da uveite, do edema macular, e 9 do glaucoma. Naturalmente, caso se deseje, o dispositivo 10 pode utilizar-se para a libertação de compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico em outros tecidos corporais sem ser o olho.

Na informação das FIG. 1-2, procede-se à ilustração esquemática do olho humano (52). O olho 52 apresenta a córnea 54, o cristalino 56, a esclera 58, a coroideia 60, a retina 62, e o nervo óptico 64. O segmento anterior 66 do olho 52 inclui geralmente as porções do olho 52 anteriores à linha 67. O segmento posterior 68 do olho 52 inclui geralmente as porções do olho 52 posteriores à linha 67. A retina 62 liga--se fisicamente à coroideia 60 de um modo circunferencial próximo da porção plana ("pars plana") 70. A retina 62 apresenta uma mácula 72 que se situa em posição levemente lateral em relação ao seu disco óptico (19) . Como é do conhecimento geral na arte oftálmica, a mácula 72 consiste fundamentalmente em cones retinianos e é na retina 62 a região da máxima acuidade visual. A cápsula de Tenon ou a membrana de Tenon 74 acomoda-se na esclera 58. A conjuntiva 7 6 cobre uma pequena área do globo do olho 52 posterior ao limbo 77 (a conjuntiva globular) e dobra-se para cima (o fundo de saco superior ("cul-de-sac")) ou para baixo (o fundo de saco inferior ("cul-de-sac)) para cobrir as áreas internas da pálpebra superior 78 e da pálpebra inferior 79, respectivamente. A conjuntiva 76 dispõe-se sobre a cápsula de Tenon 74.

Como se mostra nas FIG. 1 e 2, e como se descreve detalhadamente mais abaixo, para o tratamento de doenças ou de situações do segmento mais posterior, coloca-se o dispositivo 10, de preferência, directamente sobre a superfície externa da esclera 58, sob a cápsula de Tenon. 10

Adicionalmente, para o tratamento da ARMD no homem, o dispositivo 10 coloca-se de preferência directamente na superfície exterior da esclera 58, sob a cápsula de Tenon 74, cora a sua extremidade distai 92 próxima da macula 72.

As FIG. 3, 4A e 4B ilustram esquematicamente o dispositivo 10 de um modo detalhado. O dispositivo 10 inclui, na generalidade, o corpo 80 com a superfície escleral 82 e a superfície orbital 84. De preferência, a superfície escleral 82 desenha-se com um raio de curvatura que facilite o contacto directo com a esclera 58. Mais preferivelmente, a superfície escleral 82 desenha-se com um raio de curvatura igual ao raio da curvatura 91 de um olho humano médio 52. (Ver FIG. 1) A superfície orbital 84 desenha-se de preferência com um raio de curvatura que facilite a implantação sob a cápsula de Tenon 74. O corpo 80 apresenta preferivelmente uma geometria tridimensional curva, geralmente rectangular, com as superfícies arredondadas 86 e 88, a extremidade proximal 90, e a extremidade distai 92. 0 corpo 80 pode apresentar qualquer outra geometria que exiba uma superfície escleral 82 curva que permita o contacto com a esclera 58. Como exemplo, o corpo 80 pode apresentar na generalidade uma geometria tridimensional cilíndrica, oval, quadrada, ou com outra forma poligonal. 0 corpo 80 contém, preferivelmente, um material compatível sob o ponto de vista biológico, não biodegradável. 0 corpo 80 contém, mais preferivelmente, uma composição poiimérica compatível sob o ponto de vista biológico, não biodegradável. A citada composição poiimérica pode ser um homopolímero, um copolímero, linear, ramificado, reticulado ou uma mistura. Exemplos de polímeros apropriados para utilizar na citada composição poiimérica incluem o silicone, 11 o álcool poliviníiico, o acetato de etileno-vinilo, o ácido poliláctico, o náilon, o polipropileno, o policarbonato, a celulose, o acetato de celulose, o ácido poliglicólico, o ácido poliláctico-glicólico, ésteres da celulose, a polí--étersulfona, acrílicos, os seus derivados, e suas associações. Exemplos de acrílicos macios ("soft") apropriados encontram-se já perfeitamente descritos na Patente de invenção norte-americana N° 5 403 901. A citada composição polimérica inclui mais preferivelmente o silicone. Naturalmente, a citada composição polimérica pode também incluir outros materiais convencionais que afectem as suas propriedades físicas, incluindo, embora sem carácter limitativo, a porosidade, a tortuosidade, a permeabilidade, a rigidez, a dureza, e a maciez. Exemplos de materiais que influenciam algumas dessas propriedades físicas incluem plastificantes, diluentes, e lubrificantes convencionais. Ά citada composição polimérica pode incluir outros materiais convencionais que afectem as suas propriedades químicas, incluindo, embora sem carácter limitativo, a toxicidade e a hidrofobicidade. O dispositivo 10 apresenta um grande número de passagens ou cavidades para transportar líquidos no interior do corpo 80. As FIG. 4A e 4B mostram um sistema preferido dessas passagens que apresenta uma passagem principal 200 com uma extremidade proximal 202, uma abertura distai 204, uma primeira abertura lateral 206, e uma segunda abertura lateral 208. A passagem 200 e as aberturas 204, 206, e 208 possuem de preferência um corte transversal geralmente rectangular. O dispositivo 10 possui também um local de injecção 210 localizado sobre a superfície orbital 84 do corpo 80 próximo da extremidade proximal 202 da passagem principal 200. 0 local de injecção 210 fabrica-se de preferência em um 12 material impermeável aos líquidos que pode ser penetrado por uma agulha e que torna a fechar por si próprio depois da remoção da mesma. 0 material preferido é a borracha de silicone. Além disso, o local de injecção (210) é preferivelmente colorido ou assinalado por protuberâncias era relevo. Embora não apresentada nas FIG. 3-4A, a passagem 200 pode possuir também uma ou mais aberturas para a superfície escleral 82 do dispostivo 10.

Para difundir um líquido 212 contendo um composto ou compostos activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico na passagem 200 via o local de injecção 210, podem utilizar-se uma seringa e uma agulha convencionais. O líquido 212 pode ser uma solução, uma suspensão, uma emulsão, uma pomada, uma solução capaz de formar um gel, um gel, um polimero biodegradável, um polímero não biodegradável, microparticulas, ou suas associações. Mais preferivelmente, o líquido 212 é uma suspensão com ou sem microparticulas formada a partir de polímeros biodegradáveis. 0 líquido 212 inclui um ou mais composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico aceitável(eis) em oftalmologia, e pode incluir também excipientes convencionais não activos. Exemplos de compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico apropriados para o líquido 212 são compostos anti-infeociosos, incluindo, sem limitação, antibióticos, antiviricos, e antifúngicos; compostos anti-alérgicos e estabilizadores de mastócitos ("mast cell"); compostos anti-inflamatórios esteróides e não esteróides; inibidores da ciclooxigenase, incluindo, sem limitação, inibidores da Coxl e da Cox II; associações de agentes anti-infecciosos e anti-inflamatórios; descongestionantes; compostos usados no tratamento do glaucoma, incluindo, sem limitação, adrenérgicos, compostos bloqueadores adrenérgicos beta, agonistas adrenérgicos alfa, 13 compostos parassimpaticomiméticos, inibidores da colinesterase, inibidores da anidrase carbónica; e prostaglandinas; associações de compostos utilizados no tratamento do giaucoma; antioxidantes; suplementos nutricionais; fármacos para o tratamento do edema macular quistico incluindo, sem limitação, compostos anti-inflamató-rics não esteróides; fármacos para o tratamento da ARMD, incluindo, sem limitação, inibidores da angiogénese e suplementos nutricionais; fármacos para o tratamento de infecções herpéticas e de infecções oculares pelo CMV; fármacos para o tratamento da vitreorretinopatia prolífica incluindo, sem limitação, antimetabolitos e fibrinoliticos; compostos moduladores das lesões, incluindo, sem limitação, factores de crescimento; antimetabolitos; fármacos neuroprotectores, incluindo, sem limitação, o eliprodil; e esteróides angiostáticos para o tratamento de doenças ou de situações do segmento posterior 68, incluindo, sem limitação, a ARMD, a CNV, retinopatias, a retinite, a uveíte, o edema macular, e o giaucoma. Esses esteróides angiostáticos encontram-se já perfeitamente descritos nas Patentes de invenção Nos. 5 679 666 e 5 770 592. Desses esteróides angiostáticos os preferidos incluem a 4,9(11)-pregnadien--17a,21-diol-3,20-diona e o 4,9(11)-pregnadien-17a,21-diol--3,20-diona-21-acetato. Esses esteróides angiostáticos preferidos são preferivelmente formulados sob a forma de suspensão. Um anti-inflamatório não esteróide preferido para o tratamento do edema macular quistico é o nepafenac. Excipientes não activos convencionais podem incluir, sem carácter limitativo, componentes para reforçar a estabilidade, a solubilidade, a penetrabilidade, ou outras propriedades do líquido 212. Em particular, podem utilízar-se enzimas hidrolíticas como proteases, esterases, hialuronidases, e colegenases, para reforçar a penetração dos 14 compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico através do tecido conjuntivo, natural e recém-formado, que pode encapsular o dispositivo 10 após implantação. O corpo 80 é preferivelmente impermeável ao liquido 212. O dispositivo 10 pode preparar-se por métodos convencionais de processamento de polímeros, incluindo, sem carácter limitativo, moldagem por injecção, moldagem por extrusão, moldagem por transferência, e moldagem por compressão. Preferivelmente, forma-se o dispositivo 10 utilizando técnicas de moldagem convencionais por injecção.

Preferivelmente, o dispositivo 10 coloca-se por cirurgia directamente sobre a superfície externa da esclera 58 sob a cápsula de Tenon 74 utilizando uma simples técnica cirúrgica que se pode realizar em regime de doente em ambulatório. O cirurgião realiza primeiro uma peritomia em um dos quadrantes do olho 52. Preferivelmente, o cirurgião realiza a peritomia no quadrante temporal superior ou temporal inferior, aproximadamente 3 mm por trás do limbo 77 do olho 52. Após praticada a incisão, o cirurgião realiza uma dissecção cega ("biunt dissection") para separar a cápsula de Tenon 74 da esclera 58, formando um túnel ântero-posterior. Após a formação do túnel, o cirurgião utiliza fórceps para agarrar o dispositivo 10 à superfície escleral 82 que contacta a esclera 58 e a extremidade distai 92 distanciada do cirurgião. O cirurgião introduz seguidamente o dispositivo 10 no interior do túnel num movimento geralmente circular para o local da extremidade distai 92 geralmente acima da porção pretendida da retina 62. 0 cirurgião fecha depois a peritomia por sutura da cápsula de Tenon 7 4 e da conjuntiva 7 6 à esclera 58. Após o fecho, o cirurgião coloca uma porção de uma pomada com um antibiótico sobre a ferida cirúrgica. 15

Alternativamente, o cirurgião pode suturar a extremidade proximal 90 do dispositivo 50 à esclera 58 para fixar o dispositivo 10 na localização pretendida antes do fecho do túnel.

No caso da ARMD no olho humano, o cirurgião utiliza preferivelmente a técnica descrita antes para colocar em posição a extremidade distai 92 do dispositivo 10 no quadrante superotemporal do olho 52 directamente na superfície externa da esclera 58, abaixo da cápsula de Tenon 74 com as aberturas laterais 206 e 208 posicionadas directamente por cima da macula 72. O cirurgião pode posicionar as aberturas laterais 206 e 208 do dispositivo 10 nesse local movendo a extremidade distai 92 do dispositivo 10 em direcção à macula 72 ao longo de uma via geralmente entre os músculos rectos lateral e superior. Relativamente à ARMD, o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico do líquido 212 é preferivelmente um dos esteróides angiostáticos descritos nas Patentes de invenção norte-americanas Nos. 5 679 666 e 5 770 592.

No caso da ARMD no olho humano, o cirurgião utiliza preferivelmente a técnica descrita antes para posicionar a extremidade distai 92 do dispositivo 10 em um de dois locais preferidos no quadrante infra-temporal do olho 52. Um local preferido é directamente sobre a superfície externa da esclera 58, inferior à cápsula de Tenon 74, com as aberturas laterais 206 e 208 posicionadas próximo, mas não directamente por cima, da mácula 72. O cirurgião pode posicionar as aberturas laterais 206 e 208 do dispositivo 10 nesse local movendo a extremidade distai 92 do dispositivo 10 abaixo do músculo oblíquo inferior em uma direcção geralmente paralela ao músculo recto lateral. Um segundo local preferido é 16 directamente sobre a superfície exterior da esclera 58, inferior à cápsula de Tenon 74, com as aberturas laterais 206 e 208 posicionadas directamente por cima da macula 72. O cirurgião pode posicionar as aberturas laterais 206 e 208 do dispositivo 10 nesse local movendo a extremidade distai 92 do dispositivo 10 em direcçâo à macula 72 ao longo de uma via geralmente entre os músculos rectos lateral e inferior e inferior ao músculo oblíquo inferior.

Uma vez colocado o dispositivo 10 na posição pretendida, o cirurgião utiliza uma seringa e uma agulha convencionais para injectar o líquido 212 na passagem 200. O cirurgião preferivelmente move a pálpebra inferior 79 para baixo e dá instruções ao doente para olhar para cima para assim expor a extremidade proxímal 90 do dispositivo 10. 0 local de injecção 210 pode visualizar-se por baixo da cápsula de Tenon e de qualquer tecido conjuntivo que aprisione o dispositivo 10 devido à sua cor ou às protuberâncias em relevo. O cirurgião insere a agulha da seringa no interior do local de injecção 210, injecta o fluido 212 na passagem 200, e retira a agulha do local 210. Após a remoção da agulha, o local 210 torna a fechar automaticamente. 0 líquido 212 acondiciona-se por toda a passagem 200, e comunica com a esclera 58 via as aberturas 204, 206, 208, e quaisquer aberturas para a superfície escleral 82.

Acredita-se que se pode utilizar o dispositivo 10 para administrar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de" um composto actívo sob o ponto de vista" farmacêutico através da esclera 58 e da coroideia 60 no interior da retina 62 durante muitos anos, dependendo das propriedades físico-químicas específicas de um determinado líquido 212 e do componente activo sob o ponto de vista 17 farmacêutico que se utiliza. Propriedades físico-químicas importantes incluem hidrofobicidade, solubilidade, taxa de dissolução, coeficiente de difusão, e afinidade teciduai. Além disso, acredita-se que o dispositivo 10 se pode utilizar para proporcionar ou a distribuição localizada do fármaco principalmente por baixo da extremidade distai 92 do dispositivo 10, ou fundamentalmente para libertar um fármaco em toda a retina, dependendo do próprio liquido 212 e dos componentes activos sob o ponto de vista farmacêutico e excipientes que inclui. Depois da passagem 200 não conter mais qualquer liquido 212, o cirurgião pode reabastece-la como descrito antes. Embora não apresentada nas FIG. 3-4B, o dispositivo 10 pode conter também uma superfície ou uma extremidade pontiaguda na extremidade distai 92, superfície 86, ou superfície 88 do corpo 80. Durante o reabastecimento da passagem 200, o cirurgião pode mover o dispositivo 10 levemente de um lado para o outro e/ou posteriormente de forma que essas superfícies ou extremidades pontiagudas perfurem qualquer tecido conjuntivo que possa aprisionar o dispositivo 10 após implantação. A perfuração desse tecido conjuntivo facilita a distribuição adequada do líquido 212 via as aberturas 204, 206, e 208. Além disso, contrariamente às injecções repetitivas de formulações medicamentosas sob a cápsula de Tenon, o dispositivo 10 minimiza o risco de perfuração do globo ocular, resulta sempre na distribuição do líquido 212 sob a cápsula de Tenon 74 sobre a superfície externa da esclera 58, e resulta na distribuição reprodutível do líquido 212 sobre a porção pretendida da superfície externa da esclera 58.

As FIG. t 5A, 5B, 6A^, e 6B ilustram esquematicamente um dispositivo 50 de administração de fármacos oftálmicos de acordo com uma segunda forma de realização preferida da 18 presente invenção. 0 dispositivo 50 é similar, quanto à construção, ao dispositivo 10 descrito mais acima, com algumas excepções importantes. Primeiro, o corpo 80 do dispositivo 50 inclui uma cavidade ("well" ou "cavity") 102 com uma abertura 104 na superfície escleral 82 e sustentando um núcleo interior 106. Segundo, o dispositivo 50 possui um sistema preferido de passagens ou de cavidades 300 para transportarem um líquido no interior do corpo 80, com óptima ilustração nas FIG. 6A e 6B. O núcleo interior 106 é preferivelmente um comprimido que consiste em um ou mais composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico. Alternativamente, o núcleo interior 106 pode conter um gel aquoso convencional com um ou mais composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico nele contido(s). O membro de sustentação 108 dispõe-se preferivelmente adjacente à abertura 104. O membro de sustentação 108 impede que o núcleo interior 106 caia da cavidade 102. Quando o núcleo interior 106 é um comprimido cilíndrico, o membro de sustentação 108 é preferivelmente uma aba ou orla contínua disposta em círculo em torno da abertura 104 com um diâmetro ligeiramente inferior ao diâmetro do comprimido 106. Alternativamente, o membro de sustentação 108 pode incluir um ou mais membros que se estendem a partir do corpo 80 para o interior da abertura 104. Embora não apresentado na FIG. 6A, o núcleo interior 106 pode incluir alternativamente uma suspensão, uma solução, um pó, ou uma sua associação contendo um ou mais compostos(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico. Nessa forma de realização preferida, a superfície escleral 82 forma-se sem a abertura 104, e a suspensão, a solução, o pó, ou uma sua associação difunde-se através da porção relativamente fina da superfície escleral 82 inferior ao núcleo interior 26. Ainda como uma 19 alternativa, o dispositivo 50 pode formar-se sem a cavidade 102 ou o núcleo interior 106, e o(s) composto (s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico sob a forma de uma suspensão, uma solução, um pó, ou uma sua associação podem dispersar-se por todo o corpo 80 do dispositivo 50, com excepção do sistema de passagens 300. Nessa forma de realização preferida, o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico difunde-se através do corpo 80 no tecido alvo.

De preferência, o corpo 80 é impermeável ao composto activo sob o ponto de vista farmacêutico do núcleo interior 106. Quando se fabrica o corpo 80 a partir de uma composição polimérica geralmente elástica, o diâmetro da cavidade 102 pode ser ligeiramente inferior ao diâmetro do núcleo interior 106. Essa adaptação por atrito assegura o núcleo interior 106 no interior da cavidade 102. Se pretendido, nessa forma de realização, o corpo 80 pode formar-se sem o membro de sustentação 108. A geometria e as dimensões do dispositivo 50 maximizam a difusão entre o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico do núcleo interior 106 e o tecido subjacente à superfície escleral 82. De preferência, a superfície escleral 82 contacta fisicamente a superfície externa da esclera 58. Embora não apresentado na FIG 6Ά ou 6B, o núcleo interior 106 pode formar-se de forma que a superfície 106a contacte fisicamente a superfície externa da esclera 58. Alternativamente, a superfície escleral 82 pode dispor-se próximo da superfície externa da esclera 58. Como exemplo, o dispositivo 50 pode acondicionar-se nos tecidos perioculares precisamente por cima da superfície exterior da esclera 58 ou intralaminarmente no interior da esclera 58. 20 O núcleo ' interior 10 6 pode incluir um ou mais compostos(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico aceitáveis em oftalmologia. Exemplos de compostos activos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os compostos activos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apresentados anteriormente para o liquido 212. O núcleo interior 106 pode incluir também excipientes não activos convencionais para reforçar a estabilidade, a solubilidade, a penetrabilidade, ou outras propriedades do composto activo.

Se o núcleo interior 106 é um comprimido, pode incluir ainda excipientes convencionais necessários para a compressão, como diluentes e lubrificantes. Esses comprimidos podem preparar-se utilizando métodos de compressão convencionais. 0 composto activo sob o ponto de vista farmacêutico distribui-se de preferência uniformemente por todo o comprimido. Além dos comprimidos convencionais, o núcleo interior 106 pode incluir um comprimido especial que se biodegrada a uma velocidade controlada, libertando o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico. Como exemplo, essa bioerosão pode ocorrer através de hidrólise ou de clivagem enzimática. Quando o núcleo interior 106 é um gel aquoso, esse gel pode biodegradar-se a uma velocidade controlada, libertando o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico. Alternativamente, o gel aquoso pode ser não biodegradável mas permitir a difusão do composto activo sob o ponto de vista farmacêutico.

Preferivelmente, o sistema de passagens 300 consiste em uma porção proximal 302, uma porção longitudinal 304 com uma abertura 306 sobre a extremidade distai 92 do corpo 80, e uma porção longitudinal 308 com uma abertura 310 sobre a 21 extremidade distai 92 do corpo 80. A porção proximal 302 apresenta de preferência um corte transversal geralmente rectangular. As porções longitudinais 304 e 308 e as aberturas 306 e 310 possuem de preferência um corte transversal geralmente quadrado. A cavidade 102 e o núcleo interior 106 acondicionam-se entre as porções longitudinais 304 e 308. O local de injecção 210 localíza-se na superfície orbital 84 do corpo 80 na proximidade da porção proximal 302. Embora não apresentado nas FIG. 5-6B, o sistema de passagens 300 pode apresentar também uma ou mais aberturas na superfície escleral 82 do dispositivo 10. Para propagar o líquido 212 no interior do sistema de passagens 300 via o local de injecção 210 podem utilizar-se uma seringa e uma agulha convencionais. O dispositivo 50 pode fabricar-se por métodos convencionais de processamento de polímeros, incluindo, embora sem carácter limitativo, moldagem por injecção, moldagem por extrusão, moldagem por transferência, e moldagem por compressão. Preferivelmente, forma-se o dispositivo 50 utilizando técnicas convencionais de moldagem por injecção como descritas antes para o dispositivo 10. O dispositivo 50 coloca-se preferivelmente por via cirúrgica directamente sobre a superfície externa da esclera 58 sob a cápsula de Tenon 74 utilizando a simples técnica cirúrgica descrita antes relatívamente ao dispositivo 10. No caso de ARMD no olho humano, o cirurgião utiliza de preferência a técnica descrita antes para posicionar o dispositivo 50 no quadrante superotemporal do olho 52 directamente sobre a superfície externa da esclera 58, inferior à cápsula de Tenon 74, com o núcleo interior 106 posicionado directamente por cima da macula 72. O cirurgião 22 pode posicionar o núcleo interior 106 do dispositivo 50 nesse local movendo a extremidade distai 92 do dispositivo 50 em direcção à macula 72 ao longe de uma via geralmente entre os músculos rectos lateral e superior. Na ARMD, o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico do núcleo interior 106 é preferivelmente um dos esteróides angiostáticos descritos nas Patentes de invenção norte-americanas Nos. 5 679 666 e 5 770 592.

No caso de ARMD no olho humano, o cirurgião utiliza de preferência a técnica descrita antes para posicionar o núcleo interior 106 do dispositivo 50 em um de dois locais preferidos no quadrante infra-temporal do olho 52. Um local preferido é directamente sobre a superfície exterior da esclera 58, sob a cápsula de Tenon 74, com o núcleo interior 106 posicionado próximo, mas não directamente por cima, da macula 72. 0 cirurgião pode posicionar o núcleo interior 106 do dispositivo 50 nesse local movimentando a extremidade distai 92 do dispositivo 50 abaixo do músculo oblíquo inferior em uma direcção geralmente paralela ao músculo recto lateral. Um segundo local preferido encontra-se directamente na superfície externa da esclera 58, sob a cápsula de Tenon 74, com o núcleo interior 106 posicionado directamente por cima da macula 72. 0 cirurgião pode posicionar o núcleo interior 106 do dispositivo 50 nesse local movimentando a extremidade distai 92 do dispositivo 50 em direcção à macula 72 ao longo de uma via geralmente entre os músculos rectos lateral e inferior e por baixo do músculo oblíquo inferior. A forma física do corpo 80 do dispositivo 50, incluindo a geometria da superfície escleral 82, da cavidade 102, da abertura 104, e do membro de sustentação 108, facilita a administração unidireccional de uma quantidade eficaz sob o 23 ponto de vista farmacêutico de um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico a partir do núcleo interior 106 pela esclera 58, coroideia 60, e em direcção à retina 62. Em particular, a ausência de uma camada ou de uma membrana polimérica entre o núcleo interior 106 e a esclera 58 reforça enormemente e simplifica a administração de um composto activo na retina 62.

Logo que o dispositivo 50 se encontra localizado na posição pretendida, o cirurgião utiliza uma seringa e uma agulha convencionais para injectar o liquido 212 no interior do sistema de passagens 300 como descrito antes para o dispositivo 10. Acondiciona-se o liquido 212 em toda a porção proximal 302 e porções longitudinais 304 e 308, e difunde-se para a esclera 58 através das aberturas 306, 310, e de quaisquer aberturas da superfície escleral 82.

Acredita-se que se pode utilizar o dispositivo 50 para administrar, durante muitos anos, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico através da esclera 58 e da coroideia 60 no interior da retina 62, dependendo de determinadas propriedades físico-químicas de um líquido 212 específico, do próprio núcleo interior 106, e dos compostos activos sob o ponto de vista farmacêuticos utilizados nesse líquido. Propriedades fisico-químicas importantes incluem hidrofobicidade, solubilidade, velocidade de dissolução, coeficiente de difusão, e afinidade para os tecidos. Além disso, acredita-se que se pode utilizar o dispositivo 50 para proporcionar ou a distribuição localizada do fármaco principalmente por baixo da extremidade distai 92 do dispositivo 10, ou fundamentalmente para libertar um fármaco em toda a retina, dependendo do próprio líquido 212, do 24 núcleo interior 106, e dos compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico e dos excipientes utilizados nesse liquido. Depois do núcleo interior 106 não conter mais qualquer composto activo, o cirurgião pode, se pretender, remover facilmente o dispositivo 50. 0 túnel "pré-formado" facilita a substituição de um dispositivo 50 usado por um novo dispositivo 50. Depois da passagem 200 não conter mais qualquer liquido 212, o cirurgião pode reabastece-la como descrito antes.

Deve salientar-se que o liquido 212 e o núcleo interior 106 podem conter o mesmo composto ou diferentes compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico. O dispositivo 50 é especialmente útil para uma terapêutica de combinação de fármacos, e nesse caso o líquido 212 e o núcleo interior contêm diferentes compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico. Por exemplo, o liquido 212 pode conter um ou mais composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico que se formula(m) mais facilmente ou mais correctamente sob a forma de um liquido, e o núcleo interior 106 pode conter um ou mais composto (s) activo (s) sob o ponto de vista farmacêutico que se formula(m) mais facilmente ou mais correctamente sob a forma de um sólido ou de um semi-sólido. Além disso, embora não se pretenda qualquer limitação a uma qualquer teoria especifica, acredita-se que um líquido 212 pode ser o melhor para a administração de um fárirtaco sobretudo na totalidade da retina, enquanto um núcleo interior 106 pode ser o melhor para a administração localizada de um fármaco essencialmente na região inferior a esse núcleo interior 106.

As FIG. 7A e 7B mostram um segundo sistema preferido de passagens ou de cavidades para transportarem líquidos 350 25 dentro do corpo 80 do dispositivo 50. Um sistema de passagens 350 inclui preferivelmente uma porção proximal 352, uma porção longitudinal 354 com uma abertura 356 na superfície 86 do corpo 80, uma porção longitudinal 358 com uma abertura 360 na superfície 88 do corpo 80, e uma porção distai 362 com uma abertura 364 na extremidade distai 92 do corpo 80. As porções 352 e 362 possuem preferivelmente uma secção transversal geralmente rectangular, e as porções 354 e 358 possuem preferivelmente uma secção transversal geralmente quadrada. A abertura 364 possui preferivelmente uma secção transversal geralmente rectangular, e as aberturas 356 e 360 possuem preferivelmente uma secção transversal geralmente quadrada. A cavidade 102 e o núcleo interior 106 estão rodeados por um sistema de passagens 350. 0 local de injecção 210 localiza-se na superfície orbital 84 do corpo 80 perto da porção proximal 352. Embora não apresentadas nas FIG. 7A-B, o sistema de passagens 350 pode conter também uma ou mais aberturas na superfície escleral 82 do dispositivo 50. Para difundir o líquido 212 no interior do sistema de passagens 300 através do local de injecção 210, utilizam-se uma seringa e uma agulha convencionais. Constrói-se um dispositivo 50 com um sistema de passagens 350, implanta-se no interior do olho, e manipula-se essencialmente de um modo igual ao descrito antes para o dispositivo 50 com um sistema de passagens 300.

As FIG. 8A e 8B mostram um terceiro sistema preferido de passagens ou de cavidades para transportarem líquidos 400 no interior do corpo 80 do dispositivo 50. 0 sistema de passagens 400 é idêntico ao sistema de passagens 350 dâs FIG. 7A e 7B, com a excepçâo da porção longitudinal 354 possuir uma abertura adicional 366 na superfície 86 do corpo 80, e da porção longitudinal 358 possuir uma abertura adicional 368 na superfície 88 do corpo 80. Preferivelmente, as aberturas 356, 26 366, 360, e 368, circundam a cavidade 102 e o núcleo interior 106. Embora não apresentadas nas FIG. 8A e B, caso se pretenda, as porções longitudinais 354 e 358 podem formar-se com mais de duas dessas aberturas. Embora não apresentadas nas FIG. 8Ά e B, o sistema de passagens 400 pode possuir também uma ou mais aberturas para a superfície escleral 82 do dispositivo 50. Constrói-se um dispositivo 50 com um sistema de passagens 400, implanta-se no interior do olho, e manipula-se essencialmente de um modo igual ao descrito antes para o dispositivo 50 com um sistema de passagens 300.

As FIG. 9A e 9B mostram um quarto sistema preferido de passagens ou de cavidades para transportarem líquidos 450 no interior do corpo 80 do dispositivo 50. Esse sistema de passagens 450 é idêntico à principal passagem 200 no interior do corpo 80 do dispositivo 10 das FIG. 3-4A, com a excepção da cavidade 102 se formar no interior da principal passagem 200 entre a primeira abertura lateral 206 e a segunda abertura lateral 208. Embora não apresentadas nas FIG. 9A e 9B, o sistema de passagens 450 pode possuir também uma ou mais aberturas na superfície escleral 82 do dispositivo 50. Constrói-se um dispositivo 50 com um sistema de passagens 450, implanta-se no interior do olho, e manipula-se essencialmente de um modo igual ao descrito antes para o dispositivo 50 com um sistema de passagens 300.

As FIG. 10A e 10B apresentam um quinto sistema preferido de passagens ou de cavidades para transportarem líquidos 500 no interior do corpo 80 'do dispositivo 50. Esse sistema de passagens 500 é idêntico ao sistema de passagens 300 das FIG. 6A e 6B, com a excepção da porção longitudinal 304 possuir uma abertura 502 na superfície 86 do corpo 80, e da porção longitudinal 308 possuir uma abertura 504 na superfície 88 do 27 corpo 80. Embora não apresentadas nas FIG. 10A e B, o sistema de passagens 500 pode possuir também uma ou mais aberturas na superfície escleral 82 do dispositivo 50. Constrói-se um dispositivo 50 com um sistema de passagens 500, implanta-se no interior do olho, e manipula-se essencialmente de um modo igual ao descrito antes para o dispositivo 50 com um sistema de passagens 300. A partir da descrição anterior, pode perceber-se que a presente invenção fornece dispositivos melhorados e métodos de libertação inócua, eficaz e com velocidade controlada de um grande número de compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico no olho. Os dispositivos da presente invenção são especialmente úteis para a administração localizada e/ou em toda a área retiniana de compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico no segmento posterior do olho para combater doenças como a ARMD, a CNV, retinopatias, retinite, uveíte, edema macular, e glaucoma. Os dispositivos da presente invenção também são particularmente úteis para uma terapêutica de combinação de fármacos. A técnica cirúrgica para implantação desses dispositivos é segura, simples, rápida, e capaz de se realizar em sistema de ambulatório. A manufactura desses dispositivos é fácil e económica. Além disso, devido à sua capacidade para libertarem um grande número de compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico, esses dispositivos são úteis em estudos clínicos que têm por objectivo administrar vários compostos que criam uma situação física específica em um doente ou um animal.

Nesta memória descritiva ilustra-se a presente invenção através de exemplos, podendo um indivíduo com uma experiência comum na especialidade proceder a várias modificações. Por 28 exemplo, os sistemas de passagens transportadoras de líquidos da presente invenção podem utilizar-se no interior de dispositivos de administração de fármacos oftálmicos que possuem uma geometria geralmente em forma de F, uma geometria geralmente em forma de C, ou uma geometria geralmente em forma de L como descrito na Patente de invenção norte-americana N° 6 416 777. Como um outro exemplo, a cavidade 102 e o núcleo interior 106 podem exibir geometria geralmente oval, quadrada, ou outra forma poligonal tridimensional. Como mais um exemplo, diferentes geometrias de secções transversais e desenhos de passagens transportadoras de líquidos e as suas respectivas aberturas podem utilizar-se como descritas antes na presente memória descritiva.

Acredíta-se que a partir da descrição anterior, a eficiência e a composição da presente invenção serão evidentes. Embora os dispositivos e os métodos apresentados ou descritos antes se tenham caracterizado como sendo os preferidos, podem sofrer várias alterações e modificações sem se afastarem do âmbito da presente invenção como definido nas reivindicações seguintes.

Lisboa, 14 de Novembro de 2006

Claims

1 Reivindicações 1. Dispositivo de administração de fármaeos oftálmicos (10,50), que compreende: uma superfície escleral (82) com uma curvatura que facilita o contacto com a esclera (58) do olho (52); uma superfície orbital (84); um local de injecção (210) sobre a citada superfície orbital para se adaptar de um modo hermético a agulha de uma seringa, estando a citada seringa destinada a fornecer um líquido (212) que compreende um componente activo sob o ponto de vista farmacêutico; e uma passagem para transportar esse líquido (200) disposta no interior do citado dispositivo, acoplada solidamente ao citado local de injecção, e terminando em uma abertura (204) para a difusão do citado liquido na superfície externa da citada esclera.

2. Dispositivo de administração de fármaeos oftálmicos de acordo com a reivindicação 1., que compreende ainda uma superfície pontiaguda sobre o exterior (92, 86, 88) do citado dispositivo para penetrar tecido conjuntivo que possa encapsular o citado dispositivo depois da implantação sobre a citada superfície externa da citada esclera.

3. Dispositivo de administração de fármaeos oftálmicos de acordo com a reivindicação 1., em que a citada passagem para transportar um líquido (200) termina .em um grande número das citadas aberturas (204, 206, 208) para difusão do citado líquido na citada superfície externa da citada esclera.

4. Dispositivo de administração de fármaeos oftálmicos de acordo com a reivindicação 1., que compreende ainda um grande 2 número das citadas passagens para transportar um líquido (200) .

5. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com a reivindicação 1., que compreende ainda: uma cavidade (102) com uma segunda abertura (104) para a citada superfície escleral (58); um núcleo interior (106) acomodado na citada cavidade e que contem um segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico.

6. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com a reivindicação 5., em que o citado componente activo sob o ponto de vista farmacêutico e o citado segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico são idênticos.

7. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com a reivindicação 5., em que o citado componente activo sob o ponto de vista farmacêutico é diferente do citado segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico.

8. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com a reivindicação 1., em que se formula o citado componente activo sob o ponto de vista farmacêutico sob a forma de um líquido, e se formula o citado segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico sob a forma de um sólido ou de um semi-sólido.

9. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com a reivindicação 5., em que: o citado líquido liberta o citado componente activo sob o ponto de vista farmacêutico de um extremo ao outro das citadas esclera (58) e coroideia (60) na retina (62) do citado olho (52); e o citado núcleo interior (106) liberta, o citado segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico de um extremo ao outro das citadas esclera e coroideia na retina do citado olho.

10. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com a reivindicação 9., em que o citado liquido (212), liberta o citado componente activo sob o ponto de vista farmacêutico sobretudo em toda a citada retina (62), e o citado núcleo interior, liberta o citado segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico na porção da citada retina acomodada geralmente por baixo do citado núcleo interior (106).

11. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com a reivindicação 1., que compreende ainda um segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico acomodado no corpo (80) do citado dispositivo externamente à citada passagem para transportar o líquido (200), em que o citado segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico se difunde de um extremo ao outro do citado corpo.

12. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com a reivindicação 11., em que o c.i tado componente activo sob o ponto de vista farmacêutico e o citado segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico são idênticos. 4

13. Dispositivo de administração de fármacos oftálmicos de acordo com. a reivindicação 11., em que o citado componente activo sob o ponto de vista farmacêutico é diferente do citado segundo componente activo sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 14 de Novembro de 2006