ES2572877T3 - Suspensiones inyectables con propiedades de inyectabilidad mejoradas - Google Patents

Suspensiones inyectables con propiedades de inyectabilidad mejoradas Download PDF

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Abstract

Una composición adecuada para inyección a través de una aguja con un diámetro comprendido entre 0,838 mm y 0,413 mm (calibre 18 a 22) en un huésped, que comprende: micropartículas que comprenden un agente activo biológicamente, disperso o disuelto en el interior de un aglutinante polimérico en un vehículo de inyección acuoso, donde (a) dichas micropartículas están suspendidas en dicho vehículo de inyección en una concentración mayor de 30 mg/ml para formar una suspensión y tienen un diámetro medio de masa de por lo menos 10 μm y menos de 250 μm, (b) una fase fluida de dicha suspensión tiene una viscosidad de por lo menos 50 cP a 20 °C, (c) el agente activo biológicamente es un péptido, (d) el aglutinante polimérico se selecciona del grupo que consiste en ácido poliglicólico, ácido poli-D,L-láctico, acido poli-L-láctico, y copolímeros de los anteriores, y (e) el vehículo de inyección acuoso comprende (i) un agente de incremento de la viscosidad seleccionado de carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa; (ii) un agente de ajuste de la tonicidad que comprende cloruro de sodio; y (iii) un agente humectante seleccionado de polisorbato 20, polisorbato 40 y polisorbato 80, pero que no es el vehículo acuoso que consiste en el 3% en volumen de carboximetilcelulosa sódica, el 1% en volumen de polisorbato 20, el 0,9% en volumen de cloruro de sodio, y un porcentaje en volumen restante de agua.

Description

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Pasa a través de un filtro de 425 µm
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Pasa a través de un filtro de 355 µm
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Pasa a través de un filtro de 300 µm
4
Pasa a través de un filtro de 250 µm
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Pasa a través de un filtro de 212 µm
La siguiente tabla 1 muestra la puntuación obtenida para pruebas de resistencia de filtros utilizando este sistema de puntuación para los lotes de 1 kg y de 125 g para cada uno de los vehículos de inyección probados.
TABLA 1
Puntuación media Tamaño de fab. del tamiz a granel n Fórmula 2 ≈ 7cp Fórmula 1 ≈27cp
Lotes de 1 kg <180 <125
9 9 23 3,4 2,3 3,7
Lotes de 125 g <180 <150
6 6 1,5 3,0 2,0 2,8
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Tal como se muestra en la tabla 1, las pruebas de resistencia de los filtros no mostraron ninguna diferencia significativa entre los dos vehículos de inyección probados. Las variaciones en la concentración de la suspensión y en la viscosidad del vehículo de inyección mostraron poca o ninguna repercusión. Para lotes de 1 kg, los resultados medios fueron idénticos para un tamaño de tamiz de fabricación a granel < 180, a pesar de que la viscosidad del vehículo de inyección de la fórmula 1 fue de aproximadamente 27 cp, y la viscosidad del vehículo de inyección de la fórmula 2 fue significativamente menor, de aproximadamente 7 cp. Las puntuaciones para los otros lotes de 1 kg y para los lotes de 125 g variaron moderadamente (de 0,2 a 0,5) entre los dos vehículos de inyección, indicando por lo tanto que la viscosidad del vehículo de inyección tuvo poca repercusión. Las pruebas llevadas a cabo durante el estudio de pruebas de tamiz in vitro mostraron que la inyectabilidad in vitro está fuertemente controlada por la morfología y el tamaño de las micropartículas. El calibre de la aguja tuvo una repercusión más modesta. Tal como se explicará en mayor detalle a continuación, los datos in vivo apoyaron las respuestas de la morfología, del tamaño de las micropartículas y de la concentración de la suspensión, pero contradijeron la repercusión de la viscosidad del vehículo de inyección. Particularmente, los estudios in vivo mostraron una mejora espectacular en la inyectabilidad con el aumento de la viscosidad del vehículo de inyección.
Inyectabilidad in vivo
Ejemplo de referencia 2 -Estudio con cerdos
La inyectabilidad de las micropartículas de risperidona se evaluó con cerdos Yorkshire destetados. El estudio reveló que la inyectabilidad IM de micropartículas de risperidona depende de la viscosidad del vehículo de inyección y del tamaño de las micropartículas. Reducir la viscosidad del vehículo de inyección condujo a una tasa mayor de fallos de inyección debidos a la obstrucción de la aguja.
Se fabricaron micropartículas de risperidona a una escala de 125 g, del mismo modo que se ha indicado anteriormente para el estudio de pruebas de tamiz in vitro. Se tomaron micropartículas de dimensiones < 125 µm y < 150 µm utilizando tamices de prueba estándar U.S.A. de números 120 y 100, respectivamente. En el estudio con cerdos se utilizaron los mismos dos vehículos de inyección (formula 1 y fórmula 2) descritos anteriormente para el estudio de pruebas de tamiz in vitro. Se utilizaron agujas hipodérmicas de calibre 19 TW x 3,81 cm (1,5 pulgadas)
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150 Alta 2,0 Pata 0/5 n/a 125 Alta 2,0 Pata 0/5 n/a
180 Alta 1,0 Pata 2/4 0 150 Alta 1,0 Pata 0/4 n/a 125 Alta 1,0 Pata 0/4 n/a
180 Baja 2,0 Cuarto trasero 8/10 33 150 Baja 2,0 Cuarto trasero 2/10 18 125 Baja 2,0 Cuarto trasero 3/10 80 1Fracción promedio de dosis suministrada antes de la obstrucción de la aguja (solamente inyecciones fallidas)
El estudio con cerdos in vivo muestra una tasa de fallos de inyectabilidad menor con un vehículo de inyección de viscosidad mayor, sobre un intervalo de tamaños de partícula. El estudio de pruebas de tamiz in vitro no predijo la dependencia con la viscosidad observada en el estudio con cerdos.
Ejemplo de referencia 3 -Estudio con ovejas
Se llevó a cabo un estudio con ovejas en dos partes para investigar la inyectabilidad in vivo en función de la composición y la viscosidad del vehículo de inyección, y de la concentración de la suspensión. En la parte I, se prepararon micropartículas de risperidona a la escala de 1 kg utilizando el proceso descrito anteriormente en el ejemplo de referencia 5. Se preparó un lote de micropartículas placebo utilizando el proceso mostrado y descrito en la patente U.S.A. número 5.922.253. Los dos tipos de micropartículas se estudiaron en dos concentraciones de suspensión de 150 y 300 mg/ml. Se realizaron pruebas de inyectabilidad en animales utilizando jeringas de 3 cm³ y agujas de calibre 22 TW x 3,81cm (1,5 pulgadas) (Becton-Dickinson).
Se utilizaron cinco vehículos de inyección en la parte I. Los cinco vehículos de inyección se fabricaron utilizando una
o varias de las tres formulaciones de vehículo de inyección mostradas a continuación:
Vehículo A 0,9% de suero fisiológico; 0,1% de Tween 20.
Vehículo B 1,5% de CMC; 30% de sorbitol; 0,2% de Tween 20
Vehículo C 3% de CMC; 0,1% de Tween 20; 0,9% de suero fisiológico
Los estudios con animales se realizaron utilizando oveja doméstica de aproximadamente 45 a 68 kg (100 a 150 libras) de peso. Los animales se anestesiaron intramuscularmente con Telazole/xilazina/atropina y con el suplemento adicional de gas isoflurano (aproximadamente del 1 al 2%) durante el procedimiento de inyección. Antes de la inyección, las zonas dorsal, glútea y de las patas superiores se afeitaron y se limpiaron con alcohol. Los puntos de inyección se visualizaron antes y durante la dosificación utilizando ultrasonidos (EI Medical).
Las micropartículas y los vehículos de inyección se equilibraron a temperatura ambiente antes de la suspensión de la dosis. Utilizando una jeringa de 3 cm³ y una aguja de pared delgada de calibre 22, el vehículo fue aspirado e inyectado en el vial de micropartículas. Las micropartículas de risperidona se suspendieron en 1 ml de vehículo a concentraciones aproximadas de 150 ó 300 mg/ml. Se suspendieron micropartículas placebo en 2 ó 1 ml de vehículo a concentraciones aproximadas de 150 ó 300 mg/ml. A continuación el vial se agitó a mano durante aproximadamente 1 minuto hasta que las micropartículas estuvieron suspendidas. La suspensión fue aspirada de vuelta a la jeringa utilizando la misma aguja. Se tuvo cuidado para recuperar la máxima cantidad de suspensión desde el vial. La preparación de suspensiones de dosis se llevó a cabo aleatoriamente por tres individuos.
Todas las dosis fueron inyectadas en el animal por un único individuo, casi inmediatamente después de la preparación. La tasa de inyección se mantuvo constante aproximadamente de 5 a 10 segundos.
Los resultados de la parte I se muestran en la siguiente tabla 4. Las viscosidades se determinaron mediante un viscosímetro Brookfield Model LVT montado en un adaptador UL. Se midieron las densidades para los vehículos A, B y C. Las densidades para los vehículos de combinación compuestos de los vehículos A, B y C se determinaron por interpolación en base a la proporción de los vehículos A, B y C en el vehículo de combinación.
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Se describirá a continuación una realización alternativa para llevar a cabo el procedimiento de la presente invención. Se mezclaron micropartículas secas con un vehículo de inyección acuoso con una viscosidad de menos de 60 cp a 20 °C para formar una suspensión. La viscosidad de la fase fluida de la suspensión se modificó de la manera que se describirá a continuación en mayor detalle. La suspensión que constituye la composición inyectable se extrae a una jeringa, y la composición inyectable se inyecta de la jeringa al huésped. Preferentemente, la viscosidad de la fase fluida de la suspensión se modifica después de que la suspensión ha sido extraída a la jeringa.
En un aspecto de este procedimiento alternativo, la viscosidad se modifica añadiendo a la suspensión un agente de incremento de la viscosidad. La suspensión se extrae a la jeringa, y a continuación se añade el agente de incremento de la viscosidad a la suspensión en la jeringa, aumentando de ese modo la viscosidad del vehículo de inyección acuoso que constituye la fase fluida de la suspensión. La suspensión tiene en este momento la viscosidad deseada de la fase fluida para su inyección en un huésped, y constituye la composición inyectable. La suspensión se inyecta a continuación en el huésped. Preferentemente, el agente de incremento de la viscosidad se añade a la suspensión inmediatamente antes de la inyección al huésped. Son agentes de incremento de la viscosidad adecuados carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONE, disponible en la firma GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tal como Methocel, disponible en la firma Dow Chemical Co., Midland, MI.
Las composiciones inyectables de la presente invención se preparan proporcionando micropartículas que comprenden un aglutinante polimérico y que tienen un diámetro medio de masa de por lo menos 10 µm y menos de 250 µm y, preferentemente, comprendido en el intervalo desde aproximadamente 20 µm hasta aproximadamente 150 µm. Dichas micropartículas se pueden fabricar de la manera dada a conocer y descrita en la presente memoria,
o de cualquier otra manera conocida por los expertos en la materia. Se proporciona un vehículo de inyección acuoso. Dicho vehículo de inyección acuoso se puede fabricar de la manera dada a conocer y descrita en la presente memoria, o de cualquier otra manera conocida por los expertos en la materia. Las micropartículas se suspenden en el vehículo de inyección acuoso a una concentración mayor de 30 mg/ml para formar una suspensión, teniendo la fase fluida de la suspensión una viscosidad de por lo menos 50 cp a 20 °C.
Las micropartículas secas se pueden mezclar con un vehículo de inyección acuoso que contiene un agente de incremento de la viscosidad para formar una suspensión. El agente de incremento de la viscosidad comprende carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (PVP), tal como PLASDONE, disponible en la firma GAF Chemicals Corp., Wayne, NJ, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tal como Methocel, disponible en la firma Dow Chemical Co., Midland, MI. A continuación, la suspensión se distribuye en viales. Los viales son liofilizados (o secados al vacío) para eliminar el agua. Antes de la inyección, los contenidos de los viales se reconstituyen con agua estéril para inyección, en una cantidad suficiente para conseguir la viscosidad deseada para la fase fluida de la suspensión inyectable reconstituida. Preferentemente, los contenidos de los viales se reconstituyen con una cantidad de agua estéril para inyección suficiente para conseguir una viscosidad de una fase fluida de la suspensión inyectable que proporcione la inyectabilidad de la composición a través de una aguja con un diámetro comprendido en el intervalo de calibres 18 a 22.
Composiciones inyectables
Se describirán a continuación composiciones inyectables de la presente invención. Las composiciones inyectables de la presente invención son adecuadas para inyección a través de una aguja en un huésped. Las composiciones inyectables comprenden micropartículas suspendidas en un vehículo de inyección acuoso. Las micropartículas tienen un diámetro medio de masa de por lo menos 10 µm a 250 µm, preferentemente comprendido en el intervalo de 20µm a 150 µm. Sin embargo, se comprenderá que la invención no se limita a las micropartículas comprendidas en este último intervalo de tamaños, y que pueden ser utilizadas asimismo micropartículas menores o mayores.
Las micropartículas comprenden un aglutinante polimérico, seleccionado de ácido poliglicólico, ácido poli-D,L-láctico, acido poli-L-láctico, y copolímeros de los anteriores
El ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) está disponible comercialmente en la firma Alkermes, Inc. (Blue Ash, OH). Un producto disponible comercialmente en la firma Alkermes, Inc. es 50:50 ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico), conocido como MEDISORB® 5050 DL. Este producto tiene una composición en porcentaje molar del 50% de lactida y el 50% de glicolida. Otros productos adecuados disponibles comercialmente son MEDISORB® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL y ácido poli(D,L-láctico) (100 DL). Las poli(lactidas-co-glicolidas) están asimismo disponibles comercialmente en la firma Boehringer Ingelheim (Alemania) con su marca Resomer®, por ejemplo, PLGA 50:50 (Resomer® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer® RG 752) y d,l-PLA (Resomer® RG 206), y en la firma Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama). Estos copolímeros están disponibles en una amplia gama de pesos moleculares y relaciones de ácido láctico frente a ácido glicólico.
Un tipo de micropartícula adecuada para su utilización con la presente invención es una micropartícula de liberación prolongada, que es biodegradable. Sin embargo, un experto en la materia debe entender que la presente invención no se limita a micropartículas de liberación prolongada biodegradables o de otros tipos. Tal como resultará evidente para un experto en la materia, el peso molecular del material aglutinante polimérico para micropartículas biodegradables tiene cierta importancia. El peso molecular deberá ser lo suficientemente elevado como para permitir la formación de recubrimientos poliméricos satisfactorios, es decir, el polímero deberá ser un buen formador de
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fármaco teórica de micropartículas del 40%. La carga de fármaco real que se consigue mediante el proceso descrito a continuación varía desde aproximadamente el 35% hasta aproximadamente el 39%.
Se preparó una solución de fármaco disolviendo 400 gramos de risperidona (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) en 1267 gramos de alcohol bencílico para formar una solución de fármaco al 24% en peso. Se preparó una solución de polímero disolviendo 600 gramos de polímero MEDISORB® 7525 DL (Alkermes, Inc., Blue Ash, Ohio) en 3000 gramos de acetato de etilo para formar una solución de polímero al 16,7% en peso. La solución de fármaco y la solución de polímero se combinaron para formar una primera fase, discontinua.
La segunda fase continua a se obtuvo preparando una solución de 30 litros de PVA al 1%, actuando el PVA como un emulsionante. A ésta se añadieron 2086 gramos de acetato de etilo para formar una solución al 6,5% en peso de acetato de etilo.
Las dos fases se combinaron utilizando un mezclador estático, tal como un mezclador estático 1/2" Kenics disponible en la firma Chemineer, Inc., North Andover, MA. Un caudal total de 3 l/min proporciona en general distribuciones del tamaño de las micropartículas con un diámetro medio de masa (MMD) comprendido en el intervalo de aproximadamente 80 a 90 µm. La relación de la fase continua frente a la fase discontinua es de 5:1 (v/v). La longitud del mezclador estático puede variar desde 23 cm (9 pulgadas) hasta 224 cm (88 pulgadas). Longitudes mayores de 122 cm (48 pulgadas) tienen como resultado una producción porcentual máxima en un intervalo de tamaños de micropartículas de 25 a 150 µm.
El líquido de enfriamiento es una solución al 2,5% de acetato de etilo y agua para inyección (WFI, water-for-injection) a 5-10°C. El volumen del líquido de enfriamiento es de 0,25 l por gramo del tamaño del lote. La etapa de enfriamiento se lleva a cabo durante un periodo de tiempo mayor de aproximadamente 4 horas, removiendo las micropartículas en el tanque de enfriamiento.
Después de la finalización de la etapa de enfriamiento, las micropartículas se transfieren a un dispositivo de recogida, deshidratación y secado. Las micropartículas se enjuagan utilizando una solución de 17 l de etanol al 25% enfriada (aproximadamente a 5 °C). Las micropartículas se secan y a continuación se mezclan de nuevo en suspensión en un tanque de remezclado utilizando una solución de etanol al 25% (medio de extracción) mantenida a una temperatura por debajo de la Tg (temperatura de transición vítrea) de las micropartículas. A continuación las micropartículas se transfieren de nuevo al tanque de enfriamiento para su lavado durante un periodo de tiempo de por lo menos 6 horas con otro medio de extracción (solución de etanol al 25%) que se mantiene a una temperatura mayor que la Tg de las micropartículas. La Tg de las micropartículas es de aproximadamente 18 °C (aproximadamente la temperatura ambiente), y la temperatura del medio de extracción en el tanque de enfriamiento es mayor de aproximadamente 18 °C, preferentemente de 25°±1°C.
Las micropartículas se transfieren de nuevo al dispositivo de recogida, deshidratación y secado para su deshidratación y secado final. El secado continúa durante un periodo de tiempo mayor de unas 16 horas.
Conclusión
Aunque se han descrito en lo anterior varias realizaciones de la presente invención, se debe entender que se presentan solamente a modo de ejemplo, y no de limitación. La presente invención no se limita a suspensiones inyectables de micropartículas de liberación controlada, ni se limita a un agente activo, polímero o solvente particulares, ni se limita la presente invención a una escala o tamaño de lote particulares. Por lo tanto, la amplitud y el alcance de la presente invención no se deberá limitar a ninguna de las realizaciones a modo de ejemplo descritas anteriormente, sino que se deberá definir solamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones.
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Claims (1)

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