ES2576579T3 - Inhibidor de Fab I y proceso para su preparación - Google Patents

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Cheol Min Kim
Young Lan Hyun
Dong Kyu Shin
Seonggu Ro
Joong Myung Cho
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CrystalGenomics Inc
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre 4-(4-benciloxi-butoxi)-1-(2,4-dicloro-bencil)-1H-piridin-2-ona; 4-(5-benciloxi-pentiloxi)-1-(2,4-dicloro-bencil)-1H-piridin-2-ona; 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(5-morfolin-4-il-pentiloxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-3-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(3-pirrol-1-il-propoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-rnetil-bencil)-4-(2-(5-bromotiofen-2-il)-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[3-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[3-(ciclopropilmetil-amino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[2-metil-3-(2-pirrol-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[2-metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[2-metil-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-pirídin-2-ona; 1-{2-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etilamino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[2-metil-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-furan-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-[2-(3-metil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metil-furan-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-etil-furan-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-[3-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-rnetil-bencil)-4-[2-(5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-benzofuran-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4,5-dimetil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-etil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2,6-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; N-{2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-2H-piridin-1-il-metil]-fenil}-acetamida; 1-[2-metil-3-(2-piperidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4-bromo-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona; 1-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[2-metil-3-(2-pirrolidm-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; N-(2-{2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-iletoxi)-2H-piridin-1-ilmetil]-fenilamino}-etil)-acetamida; 1-{2-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-{2-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-{2-metil-3-[(tiazol-4-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-[3-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-{3-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-2-metil-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-(3-hidroxi-2-metil-bencil)-4-{2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; 1-{2-metil-3-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino}-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; y 1-{2-metil-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidor de Fab I y proceso para su preparacion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo compuesto para inhibir Fab I, implicada en la biosmtesis de acidos grasos bacteriano.
Descripcion de la tecnica anterior
La acido graso sintasa (AGS) esta implicada en la via de biosmtesis general de los acidos grasos saturados en todos los organismos, pero la organizacion estructural de la AGS vana considerablemente entre ellos. Las caractensticas distintivas de la AGS de los vertebrados y las levaduras son que todas las actividades enzimaticas estan codificadas en una o dos cadenas peptfdicas y que la protema transportadora de acilo (PTA) existe en forma de un complejo. Por el contrario, en la AGS bacteriana, cada una de las etapas de smtesis es catalizada por una enzima monofuncional diferente y la PTA es una protema individual. Por tanto, es posible inhibir selectivamente la AGS bacteriana mediante el bloqueo de una de las etapas de smtesis usando un agente inhibidor.
La reductasa de la enoil-PTA dependiente de NADH (Fab I) esta implicada en la ultima etapa de las cuatro etapas de reaccion implicadas en cada ciclo de la biosmtesis de acidos grasos bacterianos. (Vease Payne et al., Drug Discovery Today 6, 2001, 537-544). La primera etapa, la condensacion de malonil-PTA con acetil-CoA (Fab H), es catalizada por la p-cetoacil-PTA sintasa. La segunda etapa es la reduccion del cetoester por la p-cetoacil-PTA reductasa dependiente de NADPH (Fab G). La deshidratacion posterior por la p-hidroxiacil-PTA deshidratasa (Fab A o Fab Z) conduce a trans-2-enoil-PTA. Finalmente, en la cuarta etapa, la trans-2-enoil-PTA se convierte en acil-PTA que tiene dos atomos de carbono adicionales mediante Fab I. Un ciclo de este tipo se repite, conduciendo con el tiempo a palmitoil-PTA (16C), despues de lo cual el ciclo se detiene debido a la inhibicion de la Fab I por palmitoil- PTA (vease Heath et al., J. Biol. Chem. 271, 1996, 1833-1836). Por tanto, Fab I es la enzima biosintetica de la via de smtesis global de la biosmtesis de acidos grasos bacterianos.
Estudios recientes han demostrado que Fab I es la diana de un agente antibacteriano de amplio espectro tal como el triclosan (vease McMurry et al., Nature, 1998, 394, 531-532) o la diazaborina (vease Baldock et al., Science, 1996, 274, 2107-2110). Tambien, se ha notificado que la diazaborina actua como un inhibidor irreversible de Fab I a traves de la formacion de un complejo covalente con Fab I (vease Baldock et al., Biochem. Pham. 1998, 55, 1541-1549), mientras que el triclosan es un inhibidor reversible de Fab I (vease Ward et al., Biochem. 38, 12514-12525).
La publicacion PCT N.° WO 2001/027103 desvela inhibidores de Fab I representados por la siguiente formula o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen1
en la que,
imagen2
B es H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3.6;
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C es
imagen3
imagen4
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D es H o alquilo C1-4;
E es CH2 cuando el enlace al que esta unido es un doble enlace; o E es H o alquilo C1-4 cuando el enlace al que esta unido es un enlace sencillo, en la que A es H o alquilo C1-4;
15 F es H o alquilo C1-4;
G es H, alquilo C1-4 o alquilarilo C0-6;
I es O o NR'2;
Q es H, alquilo C1-4, N(R')2, NHC(O)R', NHCH2C(O)R' o NHC(O)CH=CHR';
X es cada uno independientemente H, alquilo C1-4, CH2OH, OR', SR', CN, N(R')2, CH2N(R')2, NO2, CF3, CO2R',
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CON(R')2, COR', F, Cl, Br, I o -S(O)rCFa (r es 0, 1 o 2);
W es S u O;
M es CH2 u O;
L es CH2 o C(O); y
R' es cada uno independientemente H, alquilo C1.4 o alquilarilo C0-6.
Ademas, las Publicaciones PCT N.° WO 2004/052890 y WO 2004/064837 y la Patente Canadiense N.° 2.444.957 desvelan un inhibidor de Fab I para el tratamiento de bacterias.
Los presentes inventores han desarrollado un nuevo inhibidor de Fab I que tiene una amplia actividad antibacteriana frente a bacterias Gram positivas incluyendo el Staphylococcos Aureus resistente a la meticilina (MRSA por sus siglas en ingles).
Sumario de la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo compuesto que inhiba eficientemente Fab I y sea util para el tratamiento de infecciones bacterianas.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto que se selecciona entre
4-(4-benciloxi-butoxi)-1-(2,4-dicloro-bencil)-1H-piridin-2-ona;
4-(5-benciloxi-pentiloxi)-1-(2,4-dicloro-bencil)-1H-piridin-2-ona;
1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(5-morfolin-4-il-pentiloxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-3-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1 -(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-pirrol-1 -il-etoxi)-1 H-piridin-2-ona;
1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(3-pirrol-1-il-propoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-rnetil-bencil)-4-(2-(5-bromotiofen-2-il)-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-[3-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-[3-(ciclopropilmetil-amino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1 -[2-metil-3-(2-pirrol-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1 H-piridin-2-ona;
1-[2-metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-[2-metil-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-pindin-2-ona;
1-{2-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etilamino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-[2-metil-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-furan-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(2,4-dicloro-bencil)-4-[2-(3-metil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metil-furan-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-etil-furan-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-[3-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-rnetil-bencil)-4-[2-(5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-benzofuran-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4,5-dimetil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-etil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2,6-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-lH-piridin-2-ona;
N-{2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-2H-piridin-1-il-metil]-fenil}-acetamida;
1-[2-metil-3-(2-piperidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-[2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4-bromo-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
1-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(6-cloro-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-[2-metil-3-(2-pirrolidm-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
N-(2-{2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-iletoxi)-2H-piridin-1-ilmetil]-fenilamino}-etil)-acetamida;
1-{2-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-{2-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-{2-metil-3-[(tiazol-4-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
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1-[3-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-{3-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-2-metil-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-(3-hidroxi-2-metil-bencil)-4-{2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
1-{2-metil-3-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino}-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; y 1-{2-metil-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
Ademas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la invencion como principio activo. El presente compuesto es eficaz para su uso en un metodo para el tratamiento de infecciones bacterianas y por tanto es adecuado para usarse para la fabricacion de un medicamento eficaz en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Descripcion detallada de la invencion
Los compuestos de la invencion como se han definido anteriormente son realizaciones de compuestos de formula (I) o (II) o un analogo farmaceuticamente aceptable de los mismos seleccionado entre sal, acido, ester, amida y nitrilo:
imagen5
en las que,
Ri se selecciona entre
(a) H,
(b) alquilo Ci-8, alquenilo Ci-8, alquinilo Ci-8,
(c) arilo, cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo Ci-8,
(d) un analogo de un radical del grupo (c) que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, S y O, y
(e) un radical seleccionado entre (b), (c) y (d), sustituido con uno o mas grupo o grupos seleccionados entre: hidroxilo, halogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alquiloxi, amino, alquilamino, carboxilo, nitro, sulfonilamida, alquilsulfonilo, amida, dioxoisoindol, trihaloalquilo y arilo o heteroarilo, en el arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno o mas grupo o grupos seleccionados entre alquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alquiloxi, amino, alquilamino, carboxilo, nitro, sulfonilamida, alquilsulfonilo, amida, dioxoisoindol, trihaloalquilo y arilo;
A es C-R2 o N; en la que
R2 es H; bencilo; o alquilo C3-8; opcionalmente sustituido con uno o mas grupo o grupos seleccionados entre metilo, etilo, hidroxilo, hidroximetilo y hidroxietilo;
B es carbonilo, CH2 o NH;
R4 se selecciona entre (b)-(e) como se ha definido para Ri,
W es C-R6 o N;
Z es C-R5 o N;
R5 y R6 son cada uno independientemente H, halogeno o alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o mas grupo o grupos seleccionados entre metilo, etilo, hidroxilo, hidroximetilo y hidroxietilo; y X es C, N, Oo S;
o un analogo farmaceuticamente aceptable de los mismos, seleccionado entre sal, acido, ester, amida y nitrilo.
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La expresion "enfermedades relacionadas con bacterias" como se usa en el presente documento significa enfermedades o afecciones que son provocadas por la infeccion bacteriana y pueden aliviarse o calmarse por un tratamiento con inhibidores de Fab I de y pueden incluir pero no se limitan a las infecciones de las v^as urinarias, respiratorias o de la piel y la sepsis.
Ha de apreciarse que el compuesto de la invencion puede contener centros asimetricos de configuracion R o S y por tanto la presente invencion incluye isomeros geometricos, estereoisomeros y mezclas racemicas del presente compuesto.
Estos compuestos de formula (I) o (II) pueden prepararse por alquilacion o arilacion simples usando un derivado de piridazina, un derivado de pirimidinona, un derivado de triazinona o un derivado de piridona.
Un ejemplo preferido del compuesto de formula (I) es un compuesto de piridona que puede prepararse como se muestra en el Esquema de Reaccion 1 o 2. Como se usa en el presente documento, NaH es hidruro de sodio, TsCl es cloruro de p-toluenosulfonilo, AC2O es anhndrido acetico, BuOH es butanol, t-BuOH es t-butanol, Pd/C es paladio sobre carbono, KOtBu es t-butoxido de potasio y Zn es polvo de cinc.
Esquema de Reaccion 1
imagen6
Reactivos: (a) NaH, bromuro de benciloxipropilo, DMF; (b) Pd/C, H2, MeOH; (c) TsCl, TEA, DCM; (d) ciclopropilamina, MeOH
Esquema de Reaccion 2
imagen7
Los derivados de piridona utilizados como materiales de partida anteriormente pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reaccion 3 o 4, respectivamente.
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Esquema de Reaccion 3
imagen8
Reactivos: (a) BNCl, NaH, DMF; (b) Pd/C, H2, MeOH Esquema de Reaccion 4
imagen9
Reactivos: (a) BuOH, KOtBu, t-BuOH; (b) AC2O, reflujo
Otro ejemplo preferido del compuesto de formula (I) es un compuesto de piridona que esta sustituido con un grupo metilo, que puede prepararse como se muestra en el Esquema de Reaccion 5.
Esquema de Reaccion 5
imagen10
Reactivos: (a) NaH, bromuro de pentilo, DMF; (b) bencil amina, EtOH, reflujo
Otro ejemplo preferido mas del compuesto de la formula es un compuesto de piridazina, que puede prepararse como se muestra en el Esquema de Reaccion 6.
Esquema de Reaccion 6
imagen11
Reactivos: (a) NaH, pentanol, DMF; (b) cloruro de 2,4-diclorobencilo, NaH, DMF; (c) Pd/C, H2 MeOH
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Sustituir el 4-metilpentanol por pentanol en el Esquema de Reaccion 6 producira 2-(2,4-diclorobencil)-5-4- metilpentiloxi)piridazin-3(2H)-ona:
O Ct
imagen12
2-(2;4-diclorobencil)-5-(4-metilpentiloxi)piridazin-3(2H)-ona
El compuesto de la invencion inhibe eficazmente la actividad de Fab I.
La composicion farmaceutica de la presente invencion comprende la presente compuesto como principio activo en una cantidad eficaz para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con bacterias.
La composicion farmaceutica de la invencion puede comprender excipientes, diluyentes, adyuvantes o vehfculos farmaceuticamente aceptables. Los excipientes, extensores, adyuvantes y vetnculos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas sericas tales como la albumina serica humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disodico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio o sales de zinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol, lanolina, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, monoestearato de aluminio, gelatina y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, por ejemplo azucares, cloruro de sodio y similares.
Pueden prepararse diversas formulaciones de la presente invencion usando tensioactivos tales como TWEEN™ o SPAN™, agentes emulsionantes, diluyentes, etc. y pueden administrarse por via oral, sublingual, parenteral, por pulverizacion para inhalacion, por via topica, rectal, nasal, bucal, vaginal o traves de un deposito implantado. El termino "parenteral" como se usa en el presente documento incluye la inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepatica, intralesional e intracraneal o tecnicas de infusion. Preferentemente, la composicion se administra por via oral, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular o intravenosa.
Las formulaciones inyectables esteriles pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse mediante un metodo convencional usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension tales como agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula necesario en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden estar en forma de capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos o granulos. En dichas formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un vetnculo inerte tal como citrato sodico o fosfato dicalcico; o con cargas, extensores, aglutinantes, humectantes, agentes disgregantes tales como carbonato de calcio o ciertos silicatos complejos, retardadores de la solucion tales como parafina, aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario, agentes humectantes tales como alcohol cetflico o monoestearato de glicerol, adsorbentes y lubricantes tales como estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos y similares, o mezclas de los mismos. En forma de capsulas, el compuesto activo puede mezclarse con agentes tamponantes y tambien puede mezclarse con excipientes tales como lactosa o azucar de la leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden estar, como alternativa, en forma de suspensiones acuosas, soluciones, jarabes, etc. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para su uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspension. Si se desea, tambien pueden anadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
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Las formulaciones para la administracion oral pueden incluir un recubrimiento y pueden formularse con ciertos agentes de modo que se libere el compuesto activo en una parte particular del tracto digestivo.
Las formulaciones para la administracion topica pueden ser utiles en que el objetivo del tratamiento incluye areas u organos facilmente accesibles mediante la aplicacion topica, por ejemplo, el ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Tambien pueden usarse parches topicos transdermicos para la administracion topica.
Para la aplicacion topica a la piel o el tracto intestinal inferior, las composiciones pueden formularse en forma de pomadas, lociones, cremas o en forma de pulverizaciones que contienen el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas vetftculos adecuados. Las pomadas pueden contener aceite mineral, vaselina ftquida, vaselina blanca filante, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante o agua como vetftculos adecuados. Las lociones, cremas o pulverizaciones pueden contener aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol ceteanlico, 2-octildodecanol, alcohol bendlico o agua como vehftculos adecuados.
Para su uso oftalmico, las composiciones pueden formularse como suspensiones o soluciones micronizadas en solucion salina esteril de pH ajustado isotonica, ya sea con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, las composiciones pueden formularse en pomadas oftalmicas tales como vaselina.
Las formulaciones adecuadas para la administracion mediante aerosol nasal o inhalacion pueden estar en forma de soluciones en solucion salina. Las soluciones pueden contener alcohol bendlico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Las formulaciones adecuadas para la administracion rectal o vaginal pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invencion con excipientes o vehftculos no irritantes adecuados tales como una cera de supositorio, manteca de cacao o polietilenglicol que se funden a la temperatura corporal.
Si es necesario, el compuesto de la invencion puede usarse con otros antimicrobianos tales como la penicilina o la cefalosporina.
Una sola dosis del compuesto de la invencion puede variar de aproximadamente 50 a 1500 mg, aunque la dosis puede variarse dependiendo de la edad, el peso corporal y los smtomas del paciente. Una dosis diaria tfpica del compuesto de formula (I) o (II) puede variar de aproximadamente 50 a 5000 mg o de aproximadamente 150 a 3000 mg para los adultos, y puede ser de aproximadamente 50 a 2000 mg o de aproximadamente 100 a 2000 mg, o de aproximadamente 300 a 2500 mg, o de aproximadamente 500 a 4000 mg, o de aproximadamente 500 a 5000 mg.
Ademas, la presente invencion proporciona un metodo para tratar enfermedades relacionadas con bacterias, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion a un paciente que necesite dicho tratamiento. El paciente que se trate mediante el metodo anterior puede incluir un mairnfero humano o no humano.
La presente invencion se describira con mas detalle con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la presente invencion no esta restringida por los Ejemplos espedficos.
Ejemplo de Preparacion 1: Smtesis de 4-pentiloxi-1 H-piridin-2-ona
Una solucion de pentanol (2,7 g, 31°mmol) y terc-butoxido (3,5 g, 31°mmol) en un disolvente de terc-butanol se agito durante 1 h a temperatura ambiente seguido de la adicion de N-oxido de 4-nitropiridina (4 g, 28,6 mmol). Despues de que se realizara la reaccion, la solucion resultante se trato con acetato de etilo y agua, se separo y el disolvente organico se seco completamente. Despues de la adicion de tolueno, el disolvente se retiro a presion reducida. Se anadio anhftdrido acetico (40 ml) a la mezcla residual y se calentaron a reflujo durante 3 horas. Se seco el anhftdrido acetico completamente seguido de la adicion de MeOH (20 ml) y NaOH 3 N (5 ml) y se agitaron durante 1 h. Se seco el MeOH adecuadamente, despues, la mezcla residual se volvio neutra con HCl 6 N. La solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (80 ml) y se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/MeOH, 10:1) para obtener el compuesto del tftulo (2,3 g, 56%).
RMN *H (CDCI3, 300 MHz) 6 0,93 (t, 3H), 1,33-1,44 (m, 4H), 1,72-1,79 (m, 2H), 3,91 (t, 2H), 5,91-6,08 (m, 2H), 7,40 (d, 1H)
Ejemplo de Referencia 1: 4-benciloxi-1-(2-cloro-bencil)-1H-piridin-2-ona
Una solucion de 4-benciloxi-1H-piridona (300 mg, 1,49°mmol) y NaH (60 mg, 1,49°mmol) en un disolvente de DMF se agito durante 30 min seguido de la adicion de cloruro de 2-clorobencilo (240 mg, 1,49°mmol) agitando adicionalmente durante 30 min a temperatura ambiente. La solucion resultante se trato con agua y diclorometano y se purifico mediante cromatograffa en columna (acetato de etilo/hexano, 1:1) para obtener el compuesto del tftulo (320 mg, 67%).
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RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 5,00 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,97 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 7,17-7,39 (m, 10H)
Ejemplos de 1 a 15: El procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 se repitio excepto por el material de partida para obtener el compuesto del tttulo.
Ejemplo 1: 4-(4-benciloxi-butoxi)-1-{2,4-dicloro-bencil)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 6 1,68-1,94 (m, 4H), 3,54 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,90-5,93 (m, 2H), 7,16-7,42 (m, 9H)
Ejemplo 2: 4-(5-benciloxi-pentiloxi)-1-(2,4-dicloro-bencil)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 6 1,52-1,85 (m, 6H), 3,51 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,90-5,94 (m, 2H), 7,16-7,42 (m, 9H)
Ejemplo 3: 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(5-morfolin-4-il-pentiloxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 6 1,46-1,61 (m, 4H), 1,75-1,84 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,44 (s a, 4H), 3,73 (t, 4H), 3,92 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,90-5,92 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 3H), 7,41 (s, 1H)
Ejemplo 4: 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 3,30 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,90-5,97 (m, 2H), 6,87-6,98 (m, 2H), 7,15-7,22 (m, 4H), 7,41 (s, 1H)
Ejemplo 5: 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-3-il-etoxi)-1 H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 3,12 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,88-5,97 (m, 2H), 6,95-7,41 (m, 7H)
Ejemplo 6: 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 4,18 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,82-5,97 (m, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,40 (s, 1H)
Ejemplo 7: 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(3-pirrol-1-il-propoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,20 (m, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,86 (d, 1H), 5,94 (dd, 1H), 6,126,18 (m, 2H), 6,60-6,66 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,40 (s, 1H)
Ejemplo 8: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,01 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,65 (s a, 2H), 4,14 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,84 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,88-7,02 (m, 4H), 7,16 (dd, 1H)
Ejemplo 9: 1 -(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1 H-piridin 2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,01 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,16 (t, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,71-6,75 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,02 (t, 1H)
Ejemplo 10: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 1,98 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,46 (s a, 2H), 4,06 (t, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,81 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 8,56 (s, 1H)
Ejemplo 11: 1-(3-amino-2 metil-bencil)-4-(2-(5-bromotiofen-2-il)-etoxi)-1H-piridin-2-ona

RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 1,95 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,49 (s a, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,81 (dd, 1H), 5,88

(m, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,96 (t, 1H)
Ejemplo 12: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-etoxi)-1H-piridin2-ona

RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,02 (s, 3H), 3,12 (dt, 2H), 4,09 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,85 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,28
(dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,03 (t, 1H)
Ejemplo 13: 1-[3-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 1,96 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,88 (t, 2H), 4,12 (t, 2H ), 5,02 (s, 2H), 5,84 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,92 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H)
Ejemplo 14: 1-[3-(ciclopropilmetil-amino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 0,25 (dt, 2H), 0,57 (dt, 2H), 1,06-1,19 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,98 (d, 2H), 3,27 (t, 2H),
3,73 (s a, 1H), 4,14 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,82 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,87-6,95 (m, 3H), 7,10 (t, 1H)
Ejemplo 15: 1-[2-MetiI-3-(2-pirrol-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 1,85 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,51 (t, 3H), 4,14 (t, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,84 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,17 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 7,10-7,17 (m, 2H)
Ejemplo 16: Smtesis de 1-[2-Metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona Una mezcla de acido {2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-2H-piridin-1-ilmetil]-fenilamino}-acetico (50 mg,
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0,13°mmol), TBTU (60 mg, 0,19°mmol), pirrolidina (0,02 ml, 0,25°mmol) y trietilamina (0,09 ml, 0,63°mmol) se disolvio en W,W-dimetilformamida (0,5 ml) y se agito a temperatura ambiente. Despues de 1 hora, la solucion resultante se evaporo, se extrajo con diclorometano (20ml) y se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/MeOH, 20;1) para obtener el compuesto del tttulo (41 mg, 71%).
RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 6 1,88-1,95 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 5H), 3,27 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,87-6,94 (m, 3H), 7,10 (t, 1H) 7,16 (dd, 1H)
Ejemplos 17 a 19: El procedimiento del Ejemplo 16 se repitio excepto por el material de partida para obtener el compuesto del tttulo.
Ejemplo 17: 1-[2-metil-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 6 1,53-1,74 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,14
(t, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,84-6,96 (m, 3H), 7,10 (t, 1H) 7,16 (dd, 1H)
Ejemplo 18: 1-{2-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etilamino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,07 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,45 (d, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,70 (d, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,14 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,52 (dd, 2H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,08-7,17 (m, 2H)
Ejemplo 19: 1-[2-Metil-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etilarnino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,08 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3-62-3,79 (m, 6H), 3,90 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 5,07
(s, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,88-6,96 (m, 3H), 7,08-7,18 (m, 2H)
Ejemplos 20 a 51: El procedimiento del Ejemplo de Referencia 1 se repitio excepto por el material de partida para obtener el compuesto del tttulo.
Ejemplo 20: 1-(3-Aniino-2-metil-bencil)-4-(2-furan-2-il-etoxi)-1 H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,01 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,81 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,29 (d, 1H)
Ejemplo 21: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,02 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,96 (d, 1H), 6,06 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,95 (t, IH ), 7,21 (d, 1H)
Ejemplo 22: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,01 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,70 (s a, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,84 (dd, 1H), 2,92 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,02 (t, 1H)
Ejemplo 23: 1-(2,4-dicloro-bencil)-4-[2-(3-metil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,20 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,93-5,97 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,17-7,20 (m, 3H), 7,40 (s, 1H)
Ejemplo 24: 1-(3-Amino-2-metil-bencil)-4-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etoxi)-1H-piridin2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,00 (s, 3H), 3,31 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,96-6,01 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,14-7,42 (m, 5H), 7,84 (t, 1H)
Ejemplo 25: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CD3OD + unas pocas gotas de CDCls, 300 MHz) 6 1,97 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 5,01
(s, 2H), 5,92-5,97 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d,
1H)
Ejemplo 26: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,00 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,73 (s a, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,82
(dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,27-7,39 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,77 (d,
1H)
Ejemplo 27: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metil-furan-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 2,00 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,80-5,86 (m, 2H), 5,94-5,96 (m, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,00 (t, 1H)
Ejemplo 28: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-etil-furan-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 1,20 (t, 3H), 1,99 (s, 3H), 2,59 (c, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,68 (s a, 2H), 4,14 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,80 (dd, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,00 (t, 1H)
Ejemplo 29: 1-[3-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCls, 300 MHz) 6 1,99 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,60 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 5,06 (s,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2H), 5,83 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,88-6,96 (m, 3H), 7,09-7,18 (m, 2H)
Ejemplo 30: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 2,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,70 (s a, 2H), 4,12 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,84 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,69-6,73 (m, 2H), 6,91-6,93 (m, 2H), 7,02 (t, 1H)
Ejemplo 31: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-benzofuran-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 2,05 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,82 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,51-6,71 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,17-7,28 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 1H)
Ejemplo 32: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-etoxi]-1 H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3 + unas pocas gota de CD3OD, 300 MHz) 6 1,86 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,82 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,26 (s, 1H)
Ejemplo 33: 1-(3-amino-2-metil-benciI)-4-[2-(4,5-dimetil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 2,00 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,78 (s, 311), 3,14 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,85 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,01 (t, 1H)
Ejemplo 34: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-etil-2-tiofen-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 1,28 (t, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,78 (c, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,69 (s a, 2H), 4,11 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,84 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,55-6,70 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (t, 1H)
Ejemplo 35: 1-(3-amino-2,6-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 3,25 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,30 (s a, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,81 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,706,93 (m, 4H), 7,13-7,16 (m, 2H)
Ejemplo 36: N-{2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-2H-piridin-1-ilmetil]-fenil}-acetamida
RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) 6 2,02 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,87 (d, 1H), 5,99 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,94-6,96 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,43 (d, 1H)
Ejemplo 37: 1-[2-metil-3-(2-piperidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 1,59 (s a, 2H), 1,83-1,87 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 2,90-2,94 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,60 (s a,1H); 5,03 (s, 2H), 5,86 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,886,96 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H)
Ejemplo 38: 1-[2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 2,00 (s, 3H), 2,47 (t, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,70 (t, 4H), 4,14 (t, 2H),
5,06 (s, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,15 (t, 1H)
Ejemplo 39: 1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4-bromo-2-tiofen-il)-etoxi]-1 H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 1,99 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,69 (s a, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 5,83 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H)
Ejemplo 40: 1-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 4,15 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,85-5,90 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,15-6,16 (m, 2H), 6,60-6,72 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,18 (d, 1H)
Ejemplo 41: 1-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1 H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 3,26 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,89-5,92 (m, 4H), 6,78-6,94 (m, 4H), 7,14-7,18 (m, 2H)
Ejemplo 42: 1-[2-metil-3-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 1,78 (s a, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,55 (s a, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,33 (s a, 1H), 5,05 (s , 2H), 5,81-5,85 (m, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,88-6,96 (m, 3H), 7,097,18 (m, 2H)
Ejemplo 43: N-{2-{2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-2H-piridin-1-ilmetil]-fenilamino}-etil)-acetamida
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 1,94 (s, 6H), 3,25 (t, 4H), 3,49 (c, 2H), 4,10 (t, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,83-5,89 (m, 2H), 6,44
(d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,87-6,94 (m, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,14 (d, 1H)
Ejemplo 44: 1-{2-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 2,03 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,86 (dd, 1H), 5,93 (d,
1H), 6,56 (d, 2H), 6,88-6,96 (m, 3H), 7,07 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,64 (s,
1H)
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 45: 1-{2-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-etoxitiofen-2-il-)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 2,07 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,86 (dd, 1H), 5,94 (d,
1H), 6,42 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 6,88-7,11 (m, 4H), 7,16 (dd, 1H), 7,30 (d, 2H), 8,55 (d, 2H)
Ejemplo 46: 1-{2-metil-3-[(tiazol-4-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 2,04 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,84 (dd, 1H), 5,94 (d,
1H), 6,55 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,88-7,20 (m, 6H), 8,85 (s, 1H)
Ejemplo 47: 1-[3-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 2,15 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,88 (dd, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,90-6,96 (m, 6H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,35 (d, 2H)
Ejemplo 48: 1-{3-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-2-metil-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 1,98 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,85-5,95 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,88-6,96 (m, 3H), 7,14 a 7,19 (m, 2H)
Ejemplo 49: 1-(3-hidroxi-2-metil-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1 H-piridin-2-ona
RMN 1H (CDCI3 + unas pocas gotas de CD3OD, 300 MHz) 6 1,96 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,855,88 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,76-6,90 (m, 4H), 7,04 (d, 1H)
Ejemplo 50: 1-{2-metil-3-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona RMN 1H (CDCI3 + unas pocas gotas de CD3OD, 300 MHz) 6 1,57-1,67 (m, 3H), 1,79-1,89 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,472,50 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,78-5,81 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,73-6,85 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 7,00 (d, 1H)
Ejemplo 51: 1-{2-metil-3-[2-(metil-1-pirrolidm-2-il)-etilamino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 6 1,67-1,79 (m, 3H), 1,90-1,98 (m, 6H), 2,24 (c, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 5H), 4,14 (t, 2H), 4,88 (s a, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,82 (dd, 1H), 5,93 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,88-6,96 (m, 3H), 7,087,17 (m, 2H)
Ejemplo de Ensayo 1: Concentracion inhibitoria mmima (CIM)
Las actividades antibacterianas de los compuestos sintetizados en los Ejemplos se evaluaron mediante la medicion de sus valores de CIM para las cepas patron. Espedficamente, el valor de ClM se midio mediante la realizacion de los siguientes etapas: diluir un compuesto de ensayo de acuerdo con un metodo de dilucion con factor de dilucion 2; dispersar la dilucion resultante en un caldo de agar Muller-Hinton; inocular 2 ml del cultivo de cepa patron que tiene una concentracion de 107 UFC(unidad formadora de colonias)/ml; e incubar la mezcla durante 20 horas a 37 °C. Los valores de CIM resultantes estaban en el intervalo de 128 a 0,2 pg/ml, preferentemente, de 1 a 0,2 pg/ml. Estos resultados revelan que los compuestos de la presente invencion tienen una actividad antibacteriana superior frente a diversas cepas bacterianas infecciosas incluyendo una cepa de MRSA.

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre
    4-(4-benciloxi-butoxi)-1-(2,4-dicloro-bencil)-1H-piridin-2-ona;
    4-(5-benciloxi-pentiloxi)-1-(2,4-didoro-bencil)-1H-piridin-2-ona;
    1-(2,4-didoro-bencil)-4-(5-morfolin-4-il-pentiloxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-3-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(2,4-dicloro-bencil)-4-(3-pirrol-1-il-propoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-rnetil-bencil)-4-(2-(5-bromotiofen-2-il)-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-(5-fluorotiofen-2-il)-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[3-(2-hidroxi-etilamino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[3-(ciclopropilmetil-amino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[2-metil-3-(2-pirrol-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[2-metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[2-metil-3-(2-oxo-2-piperidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-pindin-2-ona;
    1-{2-metil-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etilamino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[2-metil-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-furan-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(2,4-dicloro-bencil)-4-[2-(3-metil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-benzo[b]tiofen-3-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-metil-furan-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-etil-furan-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-[3-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-rnetil-bencil)-4-[2-(5-metilsulfanil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-(2-benzofuran-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4,5-dimetil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(5-etil-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2,6-dicloro-bencil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    N-{2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-2H-piridin-1-il-metil]-fenil}-acetamida;
    1-[2-metil-3-(2-piperidin-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-amino-2-metil-bencil)-4-[2-(4-bromo-tiofen-2-il)-etoxi]-1H-piridin-2-ona;
    1-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(2-pirrol-1-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[2-metil-3-(2-pirrolidm-1-il-etilamino)-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    N-(2-{2-metil-3-[2-oxo-4-(2-tiofen-2-iletoxi)-2H-piridin-1-ilmetil]-fenilamino}-etil)-acetamida;
    1-{2-metil-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-{2-metil-3-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-{2-metil-3-[(tiazol-4-ilmetil)-amino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-[3-(4-metoxi-benciloxi)-2-metil-bencil]-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-{3-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-2-metil-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-(3-hidroxi-2-metil-bencil)-4-{2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona;
    1-{2-metil-3-[(1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino}-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona; y 1-{2-metil-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-bencil}-4-(2-tiofen-2-il-etoxi)-1H-piridin-2-ona.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 como principio activo.
  3. 3. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 2, que esta en forma de una formulacion seleccionada entre formulaciones orales, sublinguales, de inhalacion, topicas, rectales y de inyeccion, y que comprende el compuesto de la reivindicacion 1 en una cantidad de 50 a 5000 mg, preferentemente de 150-3000 mg o de 50-2000 mg.
  4. 4. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 2 o 3, que esta presente en forma de
    (i) una forma de dosificacion oral seleccionada entre un comprimido, una capsula, una pfldora,
    (ii) un polvo, granulos o un concentrado para su reconstitucion con un disolvente para proporcionar una
    forma de dosificacion oral o
    (iii) una formulacion de inyeccion para la inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepatica, intralesional o intracraneal.
    5 5. Un compuesto de la reivindicacion 1 para su uso en un metodo para el tratamiento de infecciones bacterianas.
  5. 6. Uso de un compuesto como se ha definido en la reivindicacion 1 para la fabricacion de un medicamento eficaz en el tratamiento de infecciones bacterianas.
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