ES2577454T3 - Compuestos de isoindolina sustituidos en posición 5 - Google Patents

Compuestos de isoindolina sustituidos en posición 5 Download PDF

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George W. Muller
Roger Shen-Chu Chen
Alexander L. Ruchelman
Weihong Zhang
Ehab M. Khalil
Hon-Wah Man
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula**

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
o
Otros ejemplos de referencia incluyen, pero no se limitan a, aquellos que se detallan más abajo, o a sal aceptable para uso farmacéutico, solvato (por ejemplo, hidrato), o estereoisómero del mismo:
8
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
También se divulgan en la presente memoria compuestos de fórmula (IV):
imagen11
y sales, solvatos, estereoisómeros y profármacos de los mismos aceptables para uso farmacéutico, en donde:
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Los ejemplos específicos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, cánceres de la piel, tales como melanoma; ganglio linfático; mama; cuello uterino; útero; tracto gastrointestinal; pulmón; ovario; próstata; colon; recto; boca; cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; riñón; páncreas; hueso; bazo; hígado; vejiga; laringe; fosas nasales y cánceres relacionados con el SIDA. Los compuestos son particularmente útiles para tratar cánceres de sangre y médula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas y mielocíticas. Los compuestos de la invención se pueden usar en un procedimiento para tratar, prevenir o controlar tumores primarios o metastásicos.
Otros cánceres específicos incluyen, pero no se limitan a, malignidad avanzada, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, matástasis cerebral múltiples, multiformas de glioblastoma, glioblastoma, glioma del tronco encefálico, tumor cerebral maligno de poco pronóstico, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal de Dukes C & D, carcinoma colorrectal inoperable, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia miloblastica aguda de carotipo, leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma de células B grandes difuso, Linfoma folicular de bajo grado, melanoma metastásico (melanoma localizado, incluyendo, pero sin limitarse a, melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de derrame pleural maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejidos blandos, escelroderma, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata hormono-refractario, sarcoma de tejido blando de alto riesgo resecado, carcinoma hepatocelular no rescecable, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico de dependientes de andrógenos en estadio IV, cáncer de próstata insensible a hormonas, cáncer de próstata insensible a quimioterapia, carcinoma papilar tiroideo, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides y Leiomioma. En una realización específica, el cáncer es metastásico. En otra realización, el cáncer es refractario o con resistencia a la quimioterapia
o radiación.
En una realización específica, esta invención abarca un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento, prevención o control de diversas formas de leucemias tales como leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda, incluyendo leucemias que son reincidente, refractarias o resistentes, como se describe en la publicación estadounidense No. 2006/0030594, publicada el 9 de febrero, 2006.
El término "leucemia" se refiere a neoplasias malignas de los tejidos que forman la sangre. La leucemia incluye, pero no se limita a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser de reincidencia, refractaria o resistente al tratamiento convencional. El término "reincidente" se refiere a una situación donde los pacientes que han tenido una remisión de leucemia después de la terapia tienen un retorno de las células leucémicas en la médula ósea y una disminución de las células sanguíneas normales. El término "refractaria o resistente" se refiere a una circunstancia en la que los pacientes, incluso después de un tratamiento intensivo, tienen células de Ieucemia residuales en su médula.
En otra realización específica, la invención abarca un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento, prevención o control de diversos tipos de linfomas, incluyendo linfoma no Hodgkin (NHL). El término "linfoma" se refiere a un grupo heterogéneo de neoplasias que surgen en los sistemas linfáticos y reticuloendotelial. "NHL" se refiere a la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en sitios del sistema inmunitario, incluyendo ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, hígado y tracto gastrointestinal. Los ejemplos de NHL incluyen, pero no se limitan a, linfoma de células del manto, MCL, linfoma linfocítico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítico intermedio, ILL, linfoma linfocítica pobremente diferenciado difuso, PDL, linfoma centrocítico, d linfoma de células escindidas pequeñas difusas, DSCCL, folicular linfoma, y cualquier tipo de linfomas de células del manto que se pueden ver bajo el microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico y de la zona de manto).
Los ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con, o que se caracterizan por, la angiogénesis no deseada incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroideas, enfermedades neovasculares de retina, y rubeosis (neovascularización del ángulo). Los ejemplos específicos de las enfermedades y trastornos asociados con, o que se caracterizan por, la angiogénesis no deseada incluyen, pero no se limitan a, endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca avanzada, insuficiencia renal, endotoxemia, síndrome de shock tóxico, osteoartritis, replicación de retrovirus, atrofia, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbesto, trastorno veterinario, hipercalcemia maligna asociada, derrame cerebral, shock circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria, síndrome de 5q-eliminación.
Los ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan a los descritos en la publicación de patente No. 2005/0203142, publicada el 15 de septiembre de 2005. Los tipos específicos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor nociceptivo y dolor neuropático mixto, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y dolor post-operatorio.
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sistémico y cutáneo, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Los ejemplos de trastornos relacionados con asbestos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la publicación estadounidense No. 2005/0100529, publicada el 12 de mayo de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, mesotelioma, asbestosis, derrame pleural maligno, derrame exudativa benigna, placas pleurales, calcificación pleural, engrosamiento pleural difuso, atelectasia redonda masas fibróticas, y cáncer de pulmón.
Los ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la solicitud estadounidense No. 11/271.963, presentada el 14 de noviembre de 2005. Las enfermedades parasitarias incluyen enfermedades y trastornos causados por parásitos intracelulares humanos tales como, pero sin limitarse a, P. fakifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L . infantum, L. aetiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T. gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica , I. belli, S. mansonii,
S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma spp., y O. volvulus. También están contempladas otras enfermedades y trastornos causados por parásitos intracelulares no humanos tales como, pero sin limitarse a, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., y Theileria ssp. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis, toxoplasmosis, meningoencefalitis, queratitis, amibiasis, giardiasis, criptosporidiosis, isosporiasis, ciclosporiasis, microsporidiosis, ascariasis, tricuriasis, anquilostomiasis, estrongiloidiasis, toxocariasis, triquinosis, filariasis linfática, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis y dermatitis causada por esquistosomas animales.
Los ejemplos de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la solicitud estadounidense No. 11/289.723, presentada el 30 de noviembre de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, deficiencia de adenosina desaminasa, deficiencia de anticuerpos con Igs normal o elevado, ataxia-telangiectasia, síndrome de linfocito desnudo, inmunodeficiencia variable común, deficiencia de Ig con hiper-IgM, Ig supresiones de cadena pesada de Ig, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgenesia reticular, síndrome de Nezelof, deficiencia de subclases de IgG selectiva, hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, síndrome de Wistcott-Aldrich, agammaglobulinemia ligada a X, inmunodeficiencia combinada severa ligada a X.
Los ejemplos de trastornos del SNC incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la publicación estadounidense No. 2005/0143344A1, publicada el 30 de junio de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple otros trastornos neuroinmunológicos como el Síndrome de Tourette, delirio, o alteraciones de la conciencia que se producen en un corto período de tiempo, y trastorno amnésico , o alteraciones de la memoria discreta que ocurren en la ausencia de otras alteraciones del sistema nervioso central.
Los ejemplos de lesiones del SNC y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la solicitud estadounidense No. 11/284/403, presentada el 18 noviembre de 2005. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, lesiones/ daños del SNC y síndromes relacionados, incluyen, pero no se limitan a, lesión cerebral primaria, lesión cerebral secundaria, lesión cerebral traumática, lesión focal cerebral, lesión axonal difusa, lesión en la cabeza, conmoción cerebral, síndrome post-conmoción cerebral, contusión cerebral y laceración, hematoma subdural, hematoma epidérmico, epilepsia postraumática, estado vegetativo crónico, SCI completa, SCI incompleta, SCI aguda, SCI subaguda, SCI crónica, síndrome de médula central, síndrome de Brown-Séquard, síndrome medular anterior, síndrome medular conal, síndrome de la cola de caballo, shock neurogénico, shock medular, alteración del nivel de conciencia, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, pérdida de memoria, mareos, diplopía, visión borrosa, labilidad emocional, trastornos del sueño, irritabilidad, incapacidad para concentrarse, nerviosismo, alteraciones del comportamiento, déficit cognitivo, convulsiones.
Otros trastornos o enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades víricas, genéticas, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, VIH, hepatitis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedades de resorción ósea, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis quística, shock séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión postisquémica , meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad injerto contra huésped, rechazo de injertos, enfermedad auto-inmune, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, daño por radiación, cáncer, asma, o lesión alveolar hiperóxica.
Los ejemplos de aterosclerosis y afecciones relacionadas incluyen, pero no se limitan a, los que se analizan en la publicación estadounidense No. 2002/0054899, publicada el 9 de mayo de 2002. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, todas las formas de las afecciones que implican aterosclerosis, incluyendo restenosis después de intervención vascular, como la angioplastia, inhalación, aterectomía e injerto. Todas las formas de intervención vascular están contempladas por la invención, incluyendo enfermedades del sistema renal y cardiovascular, tales como, pero no limitadas a, angioplastia renal, intervención coronaria percutánea (ICP), angioplastia coronaria transluminal percutánea (PICA), angioplastia transluminal percutánea de carótida (TA), injerto de bypass coronario, angioplastia con implantación de stent, intervención transluminal percutánea periférica de las arterias ilíaca, femoral
o poplítea, y intervención quirúrgica utilizando injertos artificiales impregnados. La siguiente tabla proporciona una lista de las principales arterias sistémicas que pueden necesitar tratamiento, todas las cuales están contempladas
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por la invención:
Arteria
Áreas corporales suministradas
Axilar
Hombro y axila
Braquial
Brazo superior
Braquiocefálica
Cabeza, cuello y brazo
Celíaca
Se divide en las arterias gástricas, esplénica y hepática
Carótida común
Cuello
Ilíaca común
Se divide en arterias ilíacas externa e interna
Coronaria
Corazón
Femoral profunda
Muslo
Digital
Dedos
Dorsal del pie
Pie
Carótida externa
Cuello y regiones externas de la cabeza
Ilíaca externa
Arteria femoral
Femoral
Muslo
Gástrica
Estómago
Hepática
Hígado, vesícula biliar, páncreas y duodeno
Mesentérica inferior
Colon descendente, recto y pared pélvica
Carótida interna
Cuello y regiones internas de la cabeza
Ilíaca interna
Recto, vejiga urinaria, genitales externos, glúteos, útero y vagina
Gástrica izquierda
Esófago y estómago
Sacral media
Sacro
Ovárica
Ovarios
Arco palmar
Mano
Peroneal
Pantorrilla
Popliteal
Rodilla
Tibial posterior
Pantorrilla
Pulmonar
Pulmones
Radial
Antebrazo
Renal
Riñón
Esplénica
Estómago, páncreas, y bazo
Subclavia
Hombro
Mesentérica superior
Páncreas, intestino delgado, colon ascendente y transverso
Testicular
Testículos
Ulnar
Antebrazo
Los ejemplos de sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la publicación Estadounidense No. 2005/0222209A1, publicada el 6 de octubre de 2005. Los ejemplos específicos 5 incluyen, pero no se limitan a, ronquidos, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, terrores nocturnos, trastorno de alimentación relacionado con el sonambulismo, y sueño disfuncional asociado con afecciones inflamatorias o neurológicas crónicas . Las afecciones inflamatorias o neurológica crónicas, incluyen, pero no se limitan a, síndrome de dolor regional complejo, dolor crónico de espalda, dolor musculoesquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con el cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor en la 10 vejiga, pancreatitis crónica , neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria), y trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, bradicinesia; rigidez muscular; temblor parkinsoniano; marcha parkinsoniana; congelación de movimiento; depresión; memoria a largo plazo defectuosa, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demencia; inestabilidad postural; trastornos hipocinéticos; trastornos por sinucleína; atrofia 15 sistémica múltiple; degeneración estriatonigral; atrofia olivopontocerebelosa; síndrome de Shy-Drager; enfermedad de la motoneurona con características parkinsonianas; demencia de cuerpos de Lewy; trastornos de patología tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; demencia frontotemporal; trastornos de patología
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17-AAG); inhibidores del receptor quinasa del factor de crecimiento-1 similar a la insulina; inhibidores del receptor quinasa del factor de crecimiento vascular endotelial (tales como, por ejemplo, PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento de insulina; inhibidores de aciltransferasa de ácido lisofosfatıdico; inhibidores de quinasa IkB; inhibidores de p38MAPK; inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL); anticuerpos HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceptin®) y pertuzumab (OmnitargTM)); anticuerpos VEGFR (tal como, por ejemplo, bevacizumab (AvastinTM)); inhibidores de VEGFR (tal como, por ejemplo, inhibidores de quinasa específicos de flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidores de P13K (tal como, por ejemplo, wortmanina); inhibidores de C-Met (tal como, por ejemplo, PHA-665752); monoclonal antibodies (s tal como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®), tositumomab (Bexxar®), edrecolomab (Panorex®) y G250); y anticuepos anti-TNF-α. Los ejemplos de agentes activos de moléculas pequeñas incluyen, pero no se limitan a, agentes anticáncer de pequeñas moléculas y antibióticos (por ejemplo, claritromicina).
Los segundos compuestos activos específicos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención varían dependiendo de la indicación específica que debe tratarse, prevenirse o controlarse.
Por ejemplo, para el tratamiento, prevención o control de cáncer, los segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a: semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; hidrocloruro de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxiridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; irinotecán; hidrocloruro de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro liarozol; lometrexol sodio; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; mechlorethamina hidrocloruro; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán de sodio; Taxotere; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolcatona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; hidrocloruro tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; y hidrocloruro de zorubicina.
Otros segundos agentes incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno; carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; agonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatarn; cipetnicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; desixifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseIeno; ecomustina; edelfosina;
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pentavalentes (por ejemplo, estiboglucuronato sódico), interferón gamma, itraconazol, una combinación de promastigotos muertos y BCG, leucovorina, corticosteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serológica), trimetoprim y sulfametoxazol.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o control de trastornos de inmunodeficiencia incluyen, pero sin limitación: antibióticos (terapéuticos o profilácticos) tales como, pero sin limitación, ampicilina, claritromicina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, kanamicina y eritromicina; antivirales tales como, pero sin limitación, amantadina, rimantadina, aciclovir y ribavirina; inmunoglobulina; pasma; fármacos potenciadores inmunológicos tales como, pero sin limitación, levamisol e isoprinosina; agentes biológicos tales como, pero sin limitación, gammaglobulina, factor de transferencia, interleucinas e interferones; hormonas tales como, pero sin limitación, tímicas; y otros agentes inmunológicos tales como, pero sin limitación, estimulantes de células B (por ejemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4 e IL-5), factores de crecimiento (por ejemplo, TGF-α), anticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 e IgM), oligonucleótidos que contienen motivos CpG no metilados y vacunas (por ejemplo vacunas peptídicas tumorales y virales).
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o control de trastornos del SNC incluyen, pero sin limitación: opioides, un agonista o antagonista de dopamina, tal como, pero sin limitación, levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, dihidrocloururo de pramipexol, ropinorol, hidrocloruro de amantadina, hidrocloruro de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR y Symmetrel; un inhibidor de MAO, tal como, pero sin limitación, iproniazida, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; un inhibidor de COMT, tal como, pero sin limitación, tolcapona y entacapona; un inhibidor de colinesterasa, tal como, pero sin limitación, salicilato de fisoestigmina, sulfato de fisoestigmina, bromuro de fisoestigmina, bromuro de meoestigmina, metilsulfato de neoestigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetilmonoxima, endrofonio, piridoestigmina y demecario; un agente antiinflamatorio, tal como, pero sin limitación, naproxeno sódico, diclofenac sódico, diclofenac potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozina, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina Rho-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, ácido mefenamico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolac, diclofenac, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona o betametasona y otros glucocorticoides; y agentes antieméticos tales como, pero sin limitación, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinata, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipemdil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperacina, tioproperazina, tropisetrona y una de sus mezclas..
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o control de lesiones del SNC y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitación, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, antihipertensivos, anticonvulsivos, agentes fribinolíticos, agentes antiplaquetarios, antipsicóticos, antidepresivos, benzodiazepinas, buspirona, amantadina y otros agentes conocidos o convencionales usados en pacientes con lesión/daño del SNC y síndromes relacionados. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación: esteroides (por ejemplo, glucocorticoides, tales como, pero sin limitación, metilprednisolona, dexametasona y betametasona) ; un agente antiinflamatorio, incluyendo, pero sin limitación, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenac potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina RHo-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; un análogo de AMPc incluyendo, pero sin limitación, AMPcbicatenario; un agente que comprende un fármaco de metilfenidato que comprende, 1-treo-metilfenidato, d-treometilfenidato, dl-treo-metilfenidato, l-eritro-metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato y una de sus mezclas; y un agente diurético tal como, pero sin limitación, manitol, furosemida, glicerol y urea.
Ejemplos de segundo agente activo que pueden usarse para el tratamiento, prevención y/o control del sueño disfuncional y síndromes relacionados incluyen, pero sin limitación, un agente antidepresivo tricíclico, un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, un agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato) un agente antiarrítmico, un agente bloqueador de canales de sodio, un inhibidor mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un segundo compuesto inmunomodulador, un agente de combinación y otros agentes convencionales o conocidos usados en la terapia del sueño. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación, neurontin, oxicontin, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorola, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina,
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carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapona, entacapona, saliclato de fisoestigmina, sulfato de fisoestigmina, bromuro de fisoestigmina, bromuro de meoestigmina, metilsulfato de neoestigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, monoxim diacetilo, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindac, oxaprozin, diflunisal, etodolac, meloxicam, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, inmunoglobulina RHo-D, micofenilato de mofetilo, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metil salicilato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, ketorolac, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirine, apazona, zileuton, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro, auranofina, metotrexato, colchicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipernidil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperazina, tioproperazina, tropisetron y una de sus mezclas.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden usarse para el tratamiento, prevención y / o control de hemoglobinopatía y trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tal como IL-2 (incluyendo e IL-II recombinant ("rIL2") y canarypox IL-2), IL-10, IL-12 e IL-18; interferones, tales como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta-Ia, e interferón gamma-Ib; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; óxido nitroso; HEMOXinTM (NIPRISANTM; ver Patente Estadounidense No. 5.800.819); Antagonistas de los canales Gardos tal como derivados de clotrimazol y metano triaril; deferoxamina; proteína C; y transfusiones de sangre, o de un sustituto de sangre tal como HemospanTM o HemospanTM PS (Sangart).
La administración de un compuesto de la presente invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, estereoisómero o profármaco del mismo, y los segundos agentes activos a un paciente pueden ocurrir simultáneamente o secuencialmente por la misma o diferentes vías de administración. La idoneidad de una vía de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (por ejemplo, si se puede administrar por vía oral sin descomponerse antes de entrar en la corriente sanguínea) y la enfermedad a tratar. Una vía de administración preferida para los compuestos de la presente invención es oral. Las vías preferidas de administración para los segundos agentes o principios activos de la invención son conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Physicians ' Desk Reference, 1755-1760 (56° edición,2002).
En una realización de la invención, el segundo agente activo es administrado por vía intravenosa o subcutánea y una vez o dos veces al día en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de enfermedad que está siendo tratada o controlada, la gravedad y etapa de la enfermedad, y la cantidad de los compuestos de la invención y cualquier agente activo opcional adicional simultáneamente administrado al paciente.
Como se debatió en otra parte en el presente documento, la invención abarca un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para reducir, tratar y / o prevenir efectos adversos o no deseados asociados con la terapia convencional, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía, quimioterapia, radioterapia, hormonal terapia, terapia biológica e inmunoterapia. Los compuestos de la invención y otros principios activos se pueden administrar a un paciente antes de, durante, o después de la aparición del efecto adverso asociado con la terapia convencional.
4.4 TERAPIA CÍCLICA
En ciertas realizaciones, los agentes terapéuticos o profilácticos de la invención se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido por un descanso durante un período de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En consecuencia, en una realización específica de la invención, un compuesto de la invención es administrado a diario en una dosis única o dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La invención además permite que se incrementen la frecuencia, número, y longitud de los ciclos de dosificación. Por lo tanto, otra realización específica de la invención abarca la administración de un compuesto de la invención durante más ciclos que son típicos cuando el mismo es administrado solo. En aún otra realización específica de la invención, un compuesto de la invención es administrado durante un mayor número de ciclos lo que normalmente provocaría toxicidad limitante de la dosis en un paciente a quien también se le está administrando un segundo principio activo.
En una realización, un compuesto de la invención es administrado a diario y de forma continua durante tres o cuatro
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En una realización de la invención, un compuesto de la invención y un segundo principio activo se administran por vía oral, con la administración del compuesto de la invención produciéndose de 30 a 60 minutos antes del segundo principio activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realización de la invención, la combinación de un compuesto de la invención y un segundo principio activo es administrada por infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo.
Típicamente, el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento combinatorio a un paciente será de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, más típicamente de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y aún más típicamente de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
4.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y FORMAS DE DOSIFICACIÓN
Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en la preparación de formas de dosificación unitarias simples individuales. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden un compuesto de la invención, una sal aceptable para uso farmacéutico, solvato, estereoisómero, o profármaco del mismo. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas de la invención pueden comprender además uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención también pueden comprender uno o más principios activos adicionales. Los ejemplos de los segundos principios activos adicionales opcionales se describen en la Sección 4.3, más arriba.
Las formas de dosificación unitarias simples de la invención son adecuadas para la administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intra arterial), tópica (por ejemplo, gotas oftálmicas u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tal como cápsulas de gelatina elásticas blandas; sellos; grageas; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, sprays nasales o inhaladores); geles; formas líquidas de dosificación adecuadas para la administración en la mucosa o por vía oral a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosa o no acuosa, emulsiones de aceite-en-agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite líquidas), soluciones, y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente; gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente.
La composición, forma, y tipo de formas de dosificación de la invención variará típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los principios activos que comprende, que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Del mismo modo, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los principios activos que comprende, que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas abarcadas por la presente invención variarán entre sí serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington Pharmaceutical Sciences, 18° edición., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia, y ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en el presente documento. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una forma de dosificación o composición farmacéutica depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, la manera en que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación orales tal como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenterales. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los principios activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede ser acelerada por algunos excipientes tal como lactosa, o cuando se expone al agua. Los principios activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. En consecuencia, la presente invención contempla composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen poca lactosa, si la hubiera otros mono o disacáridos. Como se utiliza en la presente memoria, el término “libre de lactosa” significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un principio activo.
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Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea Estadounidense (USP) 25-NF 20 (2002). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden principios activos, un aglutinante / agente de relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente aceptables y farmacéuticamente compatibles. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas comprenden principios activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio.
La presente invención además contempla composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como medio de simular el almacenamiento a largo plazo a fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2° edición., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, páginas 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto de agua sobre una formulación puede ser de gran importancia ya que la humedad y/o contenido de humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, envío, y uso.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o de baja humedad y condiciones de baja humedad o bajo contenido de humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferentemente anhidros si se espera contacto sustancial con la humedad y/o contenido de humedad durante la fabricación, embalaje, y / o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferentemente utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan ser incluidas en los kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, envases de dosis unitarias (por ejemplo, viales), blisteres, paquetes de tiras.
La invención además contempla composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que un principio activo se descompondrá. Tales compuestos, que se denominan en este documento como “estabilizadores”, incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tal como ácido ascórbico, tampones de pH, o tampones de sales.
Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de principios activos en una forma de dosificación pueden cambiar, dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la vía por la que se va a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas farmacéuticas típicas de la invención comprenden un compuesto de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 500 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg.
Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo principio activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg,
o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de cáncer que está siendo tratado o controlado, y la/s cantidad/es de un compuesto de la invención y cualquier agente activo opcional adicional simultáneamente administrado al paciente.
4.5.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORALES
Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero sin limitarse a, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades de principios activos, y pueden ser preparadas por procedimientos de farmacia bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, en general, Remington Pharmaceutical Sciences, 18° edición, Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificación orales típicas de la invención se preparan combinando los principios activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo a técnicas de composición farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación en aerosol, líquidas u orales incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas sólidas orales de dosificación (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas, y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes , y agentes disgregantes.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación
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Los principios activos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que son bien conocidos por los expertos con experiencia común en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Patentes Estadounidenses No.: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, y 5,733,56. Tales formas de dosificación se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más principios activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas, conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo los descritos en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para su uso con los principios activos de la invención. La invención abarca por lo tanto formas de dosificación unitarias simples adecuadas para la administración oral tal como, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, y comprimidos oblongos que están adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia farmacológica respecto de la alcanzada por sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacológica que se emplea para curar o controlar la afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y un mayor cumplimiento del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, tal como los niveles en sangre del fármaco, y por lo tanto pueden afectar la existencia de efectos secundarios (por ejemplo, efectos adversos).
La mayoría de formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y en forma gradual y continua liberan otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto profiláctico o terapéutico durante un período prolongado de tiempo. A fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que está siendo metabolizado y excretado desde el cuerpo. La liberación controlada de un principio activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo, pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
4.5.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL
Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a pacientes por diversas vías incluyendo, pero sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular, e intra arterial. Debido a que su administración típicamente pasa por alto las defensas naturales de los pacientes contra contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales son preferentemente estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones.
Los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas farmacéuticas parenterales de la invención son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, dextrosa y cloruro de sodio inyectable, e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los principios activos descritos en la presente memoria también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenterales de la invención. Por ejemplo, se pueden utilizar ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención y sus derivados. Véase, por ejemplo, la patente Estadounidense No. 5.134.127.
4.5.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICAS Y DE MUCOSA
Las formas de dosificación tópicas y de mucosa de la invención incluyen, pero no se limitan a, sprays, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas para un experto en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16° y 18° edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990).; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4° edición, Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos rnucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación tópicas y de la mucosa contemplados por la presente invención son bien conocidos por los expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al que una composición farmacéutica dada o forma de dosificación será aplicada. Con este hecho en mente, los excipientes típicos incluyen,
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pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, que son no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Las cremas hidratantes o humectantes también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16° y 18° edición, Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990).
El pH de una forma de dosificación o composición farmacéutica también se puede ajustar para mejorar la administración de uno o más principios activos. Similarmente, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica
o tonicidad se puede ajustar para mejorar la administración. Los compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más principios activos así como para mejorar la administración. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídico para la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo, y como un agente que mejora la penetración o que mejora la administración. Diferentes sales, hidratos
o solvatos de los principios activos se pueden utilizar para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
4.6 KITS
En una realización, los principios activos de la invención preferentemente no son administrados a un paciente al mismo tiempo o por la misma vía de administración. Por lo tanto esta imbención abarca kits que, cuando son utilizados por el médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de los principios activos a un paciente.
Un kit de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto de la invención. Los kits que abarca esta invención pueden comprender además principios activos adicionales tal como oblimersen (Genasense ®), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazina, irinotecan, taxotere, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2,IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13 cis-retinoico, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de los principios activos adicionales incluyen, pero no están limitados a, los descritos en el presente documento (véase, por ejemplo, sección 4.3).
Los kits de la invención además comprenden dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los kits de la invención pueden comprender además células o sangre para trasplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados para administrar uno o más principios activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe ser reconstituida para la administración parenteral, el kit puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en el que el principio activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que sea adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, dextrosa y cloruro de sodio inyectable, inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
5. EJEMPLOS
5.1 5-{[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (como referencia)
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A una mezcla de hidrocloruro de 5-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,97 g, 3,0 mmol) en CH2Cl2 (20 ml), se añadieron diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol), 2-benzofurancarboxaldehído (0,36 ml, 3,0 mmol) y ácido acético glacial (0,17 ml, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,27 g, 6,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (20 ml) para desactivar la reacción, y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso diluido (2 x 150 ml) y agua (2 x 150 ml), y se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexanos, eluyendo los 0,38 g del producto a 83:17 acetato de etilo-hexanos, en 30% de rendimiento; mp 133-135 °C; HPLC, Waters Xterra RP18, 3,9 X 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN / 0,1°% HCO2 (NH4), 5,11 min (98,22%);
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1H RMN (DMSO-d6) δ 2,04 -2,10 (m, 1H,), 2,50-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 3,20 (br, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 5,14 (dd, J = 12,6 Hz, 5,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 45,0, 48,9, 51,5, 103,6, 110,8, 120,7, 122,6, 123,2, 123,6, 128,2, 129,6, 131,4, 134,1, 148,8, 154,1, 157,3, 167,1, 167,2, 169,8, 172,7; Análisis calculado para C23H19N3O5: C, 66,18; H, 4,59;N, 10,07. Experimental: C, 66,02; H, 4,27; N, 9,94.
5.2 5-bencilamino-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (como referencia)
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Etapa 1: Una mezcla de dimetil-4-nitroftalato (15,0 g, 62,7 mmol) y 10% Pd-C (1,5 g) en acetato de etilo (100 ml) se hidrogenó a 50 psi durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrante se lavó con acetato de etilo adicional (50 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se agitó en hexanos. El sólido se filtró, se lavó con hexanos adicionales y se secó para dar 12,77 g de éster dimetílico de ácido 4-amino-ftálico como un sólido naranja pálido, en 97% de rendimiento; 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,17 (s, 2H), 6,58-6,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Etapa 2: Una mezcla de éster dimetílico de ácido 4-amino-ftálico (0,84 g, 4,0 mmol), benzaldehído (0,81 ml, 8,0 mmol) y ácido acético (1,37 ml, 24,0 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,54 g, 12,0 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), bicarbonato de sodio saturado (1 x 100 ml), y salmuera (1 x 100 ml), y se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexanos, eluyendo el producto a 20:80 acetato de etilo-hexanos, 1,1 g de éster dimetílico de ácido 4-bencilamino-ftálico, en 93% de rendimiento; 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) 4,36 (d, J-= 6,0 Hz, 2H), 6,57-6,69 (m, 2H), 722-7,39(m, 6H) 7,60 (d, J= 8,4Hz 1H).
Etapa 3: Una mezcla de éster dimetílico de ácido 4-bencilamino-ftálico (1,11 g, 3,71 mmol) e hidróxido de sodio 3N (50ml) en etanol (100ml) se sometió a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 ml), se lavó con CH2CI2 (2 x 100 ml) y se acidificó (HCI), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), y se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío. El sólido resultante se agitó en éter durante 2 horas. El sólido se tituló y se secó, proporcionando 0,50 g de ácido 4-bencilamino-ftálico, en 74% de rendimiento; 1H RMN (DMSO-d6) δ 4,35 (d, J=5,7Hz, 2H), 6,59-662 (m, 2H), 7,10-7,34 (m, 6H),7,54-7,57 (m, 1H), 12,48 (br, 2H).
Etapa 4: Una mezcla de ácido 4-bencilamino-ftálico (0,47 g, 1,7 mmol) y hidrocloruro de rac-α-aminoglutarimida (0,29 g, 1,7 mmol) en piridina (10 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se particionó entre acetato de etilo (150 ml) y HCl acuoso diluido (150 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso diluido (2x 150ml) y agua (2 x 150 ml), y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de metanol -CH2Cl2 eluyendo el producto a 2:98 metanol-CH2Cl2. El sólido obtenido de ese modo se agitó en éter durante 30 minutos y se filtró, se lavó con éter adicional, y se secó, proporcionando 0,49 g del producto como un sólido amarillo, 78% de rendimiento; mp 239-241 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18,3,9 x 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 40/6 CH3CN/ H3PO4 al 0,1%, 9,15 (95,32%); 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,94-2,01 (m, 1H), 2,43-2,59 (m, 2H), 2,81-2,93 (m, 1H), 4,46 (d, J=6,0Hz, 2H), 5,02 (dd, J=12,9 Hz, J=5,4Hz, 1H) 6,89 (dd, J=8,4 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=1,5Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,35 (d, J=4,2Hz, 4H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 1H) 7,71 (t, J=6,7Hz, 1H), 11,06 (s, 1H) 13C RMN (DMSO-d6) δ 22,2, 30,9,45,9,48,6, 105,7, 115,9016,5, 125,0027,8, 127,1, 120,5, 134,0, 138,6` 154,2, 167,1, 167,6, 170,1, 172,8; Análisis calculado para C20H17N3O4 + 0,1 H2O: C, 65,78; H, 4,75;N, 11,51. Experimental: C, 65,49; H, 4,71;N, 11,45.
5.3 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-5-[(furan-2-ilmetil)-amino]-isoindol-1,3-diona (como referencia)
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Etapa 1: Una mezcla de éster dimetílico de 4-amino-ftálico (0,84 g, 4,0 mmol), 2-furaldehído (0,66 ml, 8,0 mmol) y ácido acético (1,37 ml, 24,0 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,64 g, 12,0 mmol), y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml), bicarbonato de sodio saturado (100 ml), y
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N, 9,40.
5.7 N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmetil]-4-trifluorometoxibenzamida (como referencia)
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Una mezcla de hidrocloruro de 5-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (1,0 g, 3,1 mmol), cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (0,70 g, 3,1 mmol), y trietilamina (0,63 g, 6,2 mmol) en DMF (20 ml) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se particionó entre acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml), y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en acetato de etilo, proporcionando 1,1 g del producto, en 75% de rendimiento; mp 200-202 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 50/50 CH3CN/H3PO4 al 0,1%, 4,85 (97,90%); 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,02-2,10 (m, 1H), 2,46-2,63 (m, 2H), 2,83-2,95 (m, 1H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,15 (dd, J = 12,9 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,81-7,91 (m, 3H), 8,02-8,05 (m, 2H), 9,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 42,7, 48,9, 119,9 (q, J = 255), 120,7, 122,0, 123,5, 129,6, 129,8, 131,6, 133,0, 133,4, 147,3, 150,4, 165,2, 167,0, 167,1, 169,8, 172,7; Análisis calculado para C22H16F3N3O6; C, 55,58; H, 3,39; N, 8,84. Experimental: C, 55,38; H, 3,18; N, 8,69.
5.8 N-[2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmetil]-4-metil-benzamida (como referencia)
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Una mezcla de hidrocloruro de 5-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,97 g, 3,0 mmol), cloruro de 4-(trifluorometil)-benzoilo (0,45 ml, 3,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 6,00 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró; y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con HCl acuoso diluido (2 x 150 ml) y agua (2 x 150 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de metanol-CH2Cl2, eluyendo el producto a 5:95 metanol-CH2Cl2. El sólido resultante se agitó en éter durante toda la noche, se filtró y se secó para dar 0,66 g del producto, en 48% de rendimiento; mp 168-170 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/ H3PO4 al 0,1 %, 8,49 (95,33%); 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,02-2,09 (m, 1H), 2,46-2,63 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,15 (dd, J = 12,6 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 7,71-8,12 (m, 7H), 9,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 22,0, 3 0,9, 42,7, 49,0, 122,0, 123,6, 123,9 (q, J = 270,8 Hz), 125,4 (q, J = 3,75 Hz), 128,2, 129,9, 131,3 (q, J = 31,5 Hz), 131,6, 133,5, 137,7, 147,2, 165,3, 167,0, 167,1, 169,8, 172,7; Análisis calculado para C22H16N3O5F3: C, 57,52; H, 3,51; N, 9,15. Experimental: C, 57,27; H, 3,35; N, 9,00.
5.9 [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmetil]amida de ácido tiofeno-2-carboxílico (como referencia)
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Una mezcla de hidrocloruro de 5-aminometil-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-isoindol-1,3-diona (0,97 g, 3,0 mmol), cloruro de 2-tiofenocarbonilo (0,32 ml, 3,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 6,00 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La fase orgánica se lavó con HCl acuoso diluido (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía utilizando un gradiente de metanol-CH2Cl2, eluyendo el producto a 3:97 metanol-CH2CI2. El sólido resultante se agitó en acetato de etilo durante 1 hora y se filtró para dar 0,69 g del producto, en 58% de rendimiento; mp 219-221 °C; HPLC, Waters Symmetry C-18, 3,9 x 150 mm, 5 µm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/H3PO4 al 0,1%, 5,84 (95,85%); 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,99-2,09 (m, 1H), 2,46-2,63 (m, 2H), 2,83-2,95 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,15 (dd, J = 12,9 Hz, J = 5,4 Hz, 1H),7,18(dd,3=5,1 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 7,79-7,84 (m, 4H), 791 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 22,0, 30,9, 42,4, 49,0, 121,9, 123,6, 128,0, 128,4, 129,8, 131,2, 131,6, 133,4, 139,3, 147,4, 161,4, 167,0, 167,1, 169,8, 172,7; Análisis calculado para C19H15N3O5S: C, 57,42; H, 3,80;N, 10,57. Experimental: C, 57,49; H, 3,42; N, 10,28.
5.10 [2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilmetil]-amida de ácido hexanoico (como
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