BRPI0708278A2 - forma cristalina alfa do sal arginina do perindopril, o respectivo processo de preparação, e as composições farmacêuticas que a contêm - Google Patents
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Abstract
FORMA CRISTALINA ALFA DO SAL ARGININA DO PERINDOPRIL, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARAçãO, E AS COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE A CONTêM. A presente invenção refere-se a uma forma cristalina a do composto de fórmula (I), caracterizada por seu diagrama de difração X sobre pó. Medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMACRISTALINA ALFA DO SAL ARGININA DO PERINDOPRIL, O RESPEC-TIVO PROCESSO DE PREPARAÇÃO, E AS COMPOSIÇÕES FARMA-CÊUTICAS QUE A CONTÊM".
O respectivo processo de preparação assim como as composi-ções farmacêuticas que a contêm.
O perindopril, assim como seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, e mais particularmente seu sal de arginina, possui propriedades farma-cológicas interessantes.
Sua principal propriedade é de inibir a enzima de conversão daangiotensina I (ou quininase II), o que permite, por um lado, impedir a trans-formação do decapeptídeo angiotensina I em octapeptídeo angiotensina Il(vasoconstrictor), e, por outro lado, prevenir a degradação da bradiquinina(vasodilatador) em peptídeo inativo.
Essas duas ações contribuem para os efeitos benéficos do pe-rindopril nas doenças cardiovasculares, particularmente a hipertensão arteri-al e a insuficiência cardíaca.
O perindopril, sua preparação e sua utilização terapia foramdescritos na patente européia EP 0049 658.
O sal de arginina do perindopril foi descrito na patente européiaEP 1 354 873.
Considerando-se o interesse farmacêutico desse composto, eraprimordial obtê-lo com uma excelente estabilidade, principalmente em ter-
A presente invenção refere-se à forma cristalina α do sal de L-arginina do perindopril da fórmula (I):mos de higroscopicidade, de processabilidade do pó, de filtrabilidade do só-lido, de moagem, de retenção de solvente.
A obtenção de uma forma cristalina bem-definida permite res-ponder a esse caderno de encargos.
A patente EP 1 354 873 descreve o sal da arginina do perindo-pril. Todavia, esse documento não determina as condições de obtençãodesse sal sob uma forma cristalina bem-definida.
A requerente descobriu que o sal de arginina do perindopril po-dia ser obtido sob uma forma cristalina bem- definida, apresentando dessaforma características interessantes de filtragem, de secagem e de facilidadede formulação.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se à formacristalina α do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de apresentaros seguintes picos de difração RX sobre pó, medidos sobre um difractômetrocom anticatodo de cobre e expressos em termos de ângulo 2-teta(°): 4,5, 7,9e 13,5.
De forma preferencial, a presente invenção refere-se à formacristalina α do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de apresentaros seguintes picos de difração RX sobre pó, medidos sobre um difractômetrocom anticatodo de cobre e expressos em termos de ângulo 2-teta(°): 4,5, 7,9e 13,5, 17,5 e 20,6.
De forma ainda mais preferencial, a presente invenção refere-seà forma cristalina α do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato deapresentar o seguinte diagrama de difração X sobre pó, medido sobre umdifractômetro (anticatodo de cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo Bragg 2 teta, de intensidade e de intensidade relativa(expressa em percentagem em relação à linha a mais intensa):<table>table see original document page 4</column></row><table>
A invenção se estende também ao processo de preparação daforma cristalina α do composto de fórmula (I), no qual o perindopril é coloca-do em solução na água com a L-arginina, depois um solvente apoiar e umsolvente polar são acrescentados, e os cristais obtidos são filtrados, lavados,depois secos.
Dentre os solventes apolares, podem-se citar, a título de exem-plo, o metilciclohexano, o ciclohexano e o tolueno.
Dentre os solventes polares, podem-se citar, a título de exemplo,o sulfóxido de dimetila, a Ν,Ν-dimetilformamida, a Ν,Ν-dimetilacetamida e aN-metil-2-pirrolidinona.
Os cristais assim obtidos se apresentam sob uma forma com-pacta, constituída de bastões.
Segundo um modo de realização da invenção, o perindopril écolocado em uma solução em água com a L-arginina, depois o metilciclo-hexano e o sulfóxido de dimetila são acrescentados, e os cristais obtidos sãofiltrados, lavados, depois secos.
A invenção se estende também às composições farmacêuticascontendo como princípio ativo a forma cristalina α do composto de fórmula(I) com um ou vários excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. Dentreas composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, poderão ser cita-das mais particularmente aquelas que são convenientes para a administra-ção oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea), nasal, os comprimidossimples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as cápsulas, os table-tes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os géis dérmicos, os prepara-dos injetáveis, as suspensões ingeríveis.
A posologia útil é adaptável, segundo a natureza e o rigor daafecção, a via de administração, assim como a idade e o peso do paciente.Essa posologia varia de 1 a 500 mg por dia em uma ou várias ingestões.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, po-dem também conter um diurético, como a indapamida.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
O espectro de difração X sobre pó foi medido com as seguintescondições experimentais:
Difractrômetro Siemens D5005; detector de cintilações;
Anticatodo cobre, voltagem 40KV, intensidade 30mA;
Montagem θ - θ, amostra fixa;
Temperatura: ambiente;
Domínio de medidas: 3° a 30°;
Incrementação entre cada medida: 0,04°;
Tempo de medida por passo: 4s;
Fendas fixas: 1,6 mm
Filtro Κβ (Ni);
Sem referência interna;
Procedimento de zero com as fendas Siemens;
Dados experimentais tratados com o programa EVA (versão9.0).
Exemplo 1: Forma cristalina α do sal de arqinina do perindopril
Em um reator são introduzidos, à temperatura ambiente e sobagitação, 1,5 kg de água, 328 g de perindopril e 155 g de L-arginina. Quandouma solução límpida é obtida, 630 g de metilciclohexano são acrescentados,depois 4,7 kg de sulfóxido de dimetila são adicionados lentamente. O meioé, em seguida, deixado sob agitação até que a temperatura da mistura hete-rogênea se estabilize em torno de 20,0 0C, depois a mistura é filtrada, e osólido obtido é lavado e seco.
Os cristais assim obtidos se apresentam sob uma forma com-pacta, constituída de bastões.
O teor em água do produto obtido é de aproximadamente 3,2%,o que corresponde a um monohidrato.
Diagrama de difração X sobre pó:
O perfil de difração dos raios X do pó (ângulos de difração) daforma α do sal de arginina de perindopril é dado pelas linhas significativasunidas na tabela a seguir, com a intensidade e a intensidade relativa (ex-pressa em percentagem em relação à linha mais intensa).
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Exemplo 2: Composição Farmacêutica
Fórmula de preparação para 1000 comprimidos dosados em 4mg:
Composto do exemplo 1........................................4 g
Hidroxi propil celulose.............................................2 g
Amido de trigo.......................................................10 g
Lactose...............................................................100 g
Estearato de magnésio...........................................3 g
Talco.......................................................................3g
Claims (12)
1. Forma cristalina α do sal da L-arginina do perindopril, de fór-mula (I):caracterizada pelo fato de apresentar os seguintes picos de di-fração RX sobre pó, medidos sobre um difractômetro de anticatodo de cobree expressos em termos de ângulo de Bragg 2-tetaf): 4,5, 7,9 e 13,5.
2. Forma cristalina α do composto de fórmula (I), de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de apresentar os seguintes picosde difração RX sobre pó, medidos sobre um difractômetro de anticatodo decobre e expressos em termos de ângulo de Bragg 2-teta(°): 4,5, 7,9 e 13,5,17,5 e 20,6.
3. Forma cristalina α do composto de fórmula (I), de acordo coma reivindicação 1, caracterizada pelo fato de apresentar o seguinte diagramade difração X sobre pó, medido sobre um difractômetro (anticatodo de cobre)e expresso em termos de distâncias inter-reticulares d, de ângulo Bragg 2teta, de intensidade e de intensidade relativa (expressa em percentagem emrelação à linha mais intensa):<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
4. Processo de preparação da forma cristalina α do composto defórmula (I), como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, emque o perindopril é colocado em solução na água com a L-arginina, depoisum solvente apoiar e um solvente polar são acrescentados, e os cristais ob-tidos são filtrados, lavados, depois secos.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, em que o solven-te apoiar é assim escolhido dentre o metilciclohexano, o ciclohexano e o to-lueno.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-10 ou 5, em que o solvente polar é escolhido dentre o sulfóxido de dimetila, aΝ,Ν-dimetilformamida, a Ν,Ν-dimetilacetamida e a N-metil-2-pirrolidinona.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 4, em que o solven-te apoiar é o metilciclohexano e o solvente polar é o sulfóxido de dimetila.
8. Composição farmacêutica contendo como princípio ativo ocomposto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, emcombinação com um ou vários veículos inertes, não tóxicos e farmaceutica-mente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de conter também um diurético.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de o diurético ser a indapamida.
11. Utilização do composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, para a fabricação de medicamentos úteis como inibidorda enzima de conversão da angiotensina I.
12. Utilização do composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, para a fabricação de medicamentos úteis no tratamentodas doenças cardiovasculares.
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