RS54754B1 - Kristalni oblik argininske soli perindoprila, postupak njene proizvodnje i farmaceutske smeše koje je sadrže - Google Patents

Abstract

α kristalni oblik L-argininske soli perindoprila, formule (I):naznačen time što ima sledeće pikove difrakcije X-zrakova praška, koji su izmereni korišćenjem difraktometra sa bakarnom antikatodom i uz Kβ (Ni) filter i, koji su izraženi kao Braggov ugao 2 teta (°): 4.5, 7.9 i 13.5.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik a L-argininske soli perindoprila formule

(I):

postupak njegove proizvodnje, kao i na farmaceutske smeše koje ga sadrže.

Perindoprii i njegove farmaceutski prihvatljive soli, a posebno argininska so, imaju korisna farmakološka svojstva.

Njegovo glavno svojstvo jeste da inhibira angiotenzin 1 konvertujući enzim (ili kininaze II), što mu omogućava da, sa jedne strane spreči transformaciju dekapeptida angiotenzina I u oktapeptid angiotenzin II (vazokonstriktor) i, sa druge strane da spreči degradaciju bradikinina {vazodilatator) u inaktivan peptid.

Ova dva dejstva doprinose korisnim dejstvima perindoprila kod kardiovaskularnih bolesti, naročito arterijske hipertenzije i srčane insuficijencije.

Perindoprii, njegova proizvodnja i upotreba u terapiji su opisani u evropskom patentu EP 0049 658.

Argininska so perindoprila je opisana u evropskom patentu EP 1 354 873.

Uzimajući u obzir farmaceutsku korist ovog jedtnjenja, primarno je da se ono dobije u obliku koji ima odličnu stabilnost, pre svega u smislu higroskopnosti, mogućnosti obrade u prašak, mogućnosti filtriranja čvrste materije, drobljenja, retencije rastvarača.

Dobijanje jednog dobro definisanog kristalnog oblika omogućava da se odgovori na ove uslove za kupovinu.

Patent EP 1 354 873 opisuje argininsku so perindoprila. Ipak, ne precizira uslove dobijanja ove soli u vidu dobro definisanog kristalnog oblika.

Zahtevalac je sada pronašao da argininska so perindoprila može da se dobije u dobro definisanom kristalnom obliku, koji ovakav ispoljava korisne osobine za filtraciju, sušenje i jednostavno formulisanje.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni a oblik jedinjenja formule (I), koji je naznačen sledećim pikovima difrakcije RX na prašku, koji su određeni na difraktometru sa bakarnom antikatodom i firerom Kj3 (Ni) i, koji su izraženi kao ugao 2 teta (°) : 4,5, 7,9 i 13,5.

Poželjno, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblik a jedinjenja formufe (I), koji je naznačen sledećim pikovima difrakcije RX na prašku, koji su određeni na difraktometru sa bakarnom antikatodom i filterom Kf3 (Ni) i, koji su izraženi kao ugao 2 teta (") : 4,5, 7,9, 13,5, 17.5 i 20,6.

Još bolje, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni oblikajedinjenja formule (I), naznačen sledećim dijagramom difrakcije X na prašku, koji je određen na difraktometru (bakarna antikatoda i filter K|3 (Ni) i izražen pomoću inter-planarne udaljenosti d, Braggovog ugla 2 teta, intenziteta i relativnog intenziteta (izražen kao procenat najintenzivnije pruge) :

Pronalazak se isto tako odnosi na postupak za proizvodnju kristalnog oblika a jedinjenja formule (i), u kome se od perindoprila pravi rastvor u vodi sa L-argininom, zatim se dodaju jedan apolarni i jedan polarni rastvarao i, dobijeni kristali se filtriraju, ispiraju i zatim suše.

Od apolarnih rastvarača, kao primer, mogu se navesti metilcikloheksan, cikloheksan i toluen. Od polarnih rastvarača, kao primer, mogu se navesti dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid i N-metil-2-pirolidinon.

Ovako dobijeni kristali su u obliku koji je kompaktan, koji se sastoji od štapića.

Prema jednom načinu praktikovanja pronalaska, od perindoprila se pravi rastvor u vodi sa L-argininom, zatim se dodaju metilcikloheksan i dimetilsulfoksid i, dobijeni kristali se filtriraju, ispiraju i suše.

Pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske smeše koje kao aktivan princip sadrže kristalni oblik a jedinjenja formule (I) sa jednom ili više inertnih podloga, koje nisu toksične i koje su prikladne. Od farmaceutskih smeša prema pronalasku, mogu se navesti naročito one koje su pogodne za oralno primenjivanje, parenteralno (intravensko ili subkutano), nazalno, jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne pilule, želatinske tablete, tablete, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu, injektabilni preparati, suspenzije za gutanje.

Doziranje koje će se primeniti može se prilagoditi prema prirodi i težini bolesti, načinu primenjivanja, kao i starosti i težini pacijenta. Ovo doziranje varira od 1 do 500 mg na dan u jedroj ili više doza.

Farmaceutske smeše prema pronalasku mogu, isto tako, da sadrže diuretik, kao što je indapamid.

Primeri u nastavku ilustruju pronalazak.

Spektar difrakcije X na prašku je izmeren pod sledećim eksperimentalnim uslovima : Difraktometar Siemens D5005; scintilacioni detektor;

bakarna antikatoda, voltaže 40KV, intenziteta 30mA;

sklapanje 6 - 0, fiksni obrazac;

temperatura : temperatura sredine;

područje merenja : 3" do 30°;

rast između svakog merenja : 0,04°;

vreme merenja po koraku : 4s,

fiksni prorezi: 1,6mm;

filterKp(Ni);

bez unutrašnjeg standarda;

nulta procedura sa Siemens prorezima;

eksperimentalni podaci obrađeni sa softverom EVA (verzija 9.0).

PRIMER 1: Kristalni obiik a argininske soli perindoprila

U reaktor se, na temperaturi sredine i uz mešanje, stavi 1,5 kg vode, 328 g perindoprila i 155 g L-arginina. Kada se dobije bistar rastvor, dodaje se 630 g metilcikloheksana, zatim se polako doda 4,7 kg dimetilsuifoksida. Reakciona smeša se onda ostavlja da se mesa sve dok se temperatura heterogene smeše ne stabilizuje na oko 20,0°C, zatim se mešavina filtrira i, dobijena čvrsta materija se ispira i suši.

Tako dobijeni kristali su u obliku koji je kompaktan, koji je sastavljen od štapića. Sadržaj vode dobijenog proizvoda je otprilike 3,2%, što odgovara monohidratu.

Dijagram difrakcije X na prašku :

Profil difrakcije X zraka na prašku (uglovi difrakcije) a oblika argininske soli perindoprila je dobijen od značajnih pruga zbirno prikazanih u tabeli u nastavku, sa intenzitetom i relativnim intenzitetom (izraženo u procentima u odnosu na prugu najvećeg intenziteta).

PRIMER2 :Farmaceutska smeša

Formula za izradu 1000 tableta sa dozom od 4 mg :

Claims (12)

1. a kristalni oblik L-argininske soli perindoprila, formule (I): naznačen timešto ima sledeće pikove difrakcije X-zrakova praška, koji su izmereni korišćenjem difraktometra sa bakarnom antikatodom i uz Kp (Ni) filter i, koji su izraženi kao Braggov ugao 2 teta f): 4.5, 7.9 i 13.5

2.Kristalni oblik a jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen timešto ima sledeće pikove difrakcije X-zrakova praška, koji su izmereni korišćenjem difraktometra sa bakarnom antikatodom i uz Kg (Ni) filter i, koji su izraženi kao Braggov ugao 2 teta (°): 4.5, 7.9, 13.5, 17.5 i 20.6.

3. Kristalni oblikajedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen timešto ima sledeći dijagram difrakcije X-zrakova praška, izmeren korišćenjem difraktometra (bakarna antikatoda i K[3(Ni) filter) i izražen pomoću inter-planarne udaljenosti d, Braggovog ugla 2 teta, intenziteta i relativnog intenziteta (izražen kao procenat najintenzivnije pruge):

4. Postupak izrade kristalnog oblika a jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 3, naznačen time što se perindoprii rastvara u vodi sa L-argininom, zatim se dodaju apolarni rastvarao i polarni rastvarao i dobijeni kristali se isfiltriraju, ispiraju i suše.

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time što je apolarni rastvarač odabran od metilcikloheksana, cikloheksana i toluena.

6. Postupak ili prema zahtevu 4 ili zahtevu 5, naznačen time što je polarni rastvarač odabran od dimetil sulfoksida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida i N-metil-2-pirolidinona.

7. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time što je apolarni rastvarač metilcikloheksan a polarni rastvarač je dimetil sulfoksid.

8. Farmaceutska smeša koja kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih, inertnih, netoksičnih nosača.

9. Farmaceutska smeša prema zahtevu 8,naznačenatime što takođe sadrži diuretik.

10. Farmaceutska smeša prema zahtevu 9, naznačena time što je diuretik indapamid.

11. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u proizvodnji lekova za upotrebu kao inhibitora angiotenzin I konvertujućeg enzima.

12.Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u proizvodnji lekova za upotrebu u lečenjj kardiovaskularnih bolesti.