ES2583362T3 - Sales de calcio y de sodio de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos - Google Patents

Sales de calcio y de sodio de un derivado de dihidroquinazolina y su utilización como agentes antivíricos Download PDF

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ES2583362T3 ES13709804.2T ES13709804T ES2583362T3 ES 2583362 T3 ES2583362 T3 ES 2583362T3 ES 13709804 T ES13709804 T ES 13709804T ES 2583362 T3 ES2583362 T3 ES 2583362T3
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Abstract

Sal del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4- il}acético o un solvato de la misma, seleccionada de entre el grupo constituido por las sales de sodio cristalinas del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético, las sales de calcio cristalinas del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]- 3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético y sus solvatos.

Description

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mezcla de reacción se añade después a 22°C MTBE (16 0 l) y agua (65 l) y se agita. Las fases se separan y la fase orgánica se extrae con una solución de cloruro de sodio acuosa a aproximadamente el 7% (30 l). Las fases acuosas reunidas se agitan con agua (25 l) y MTBE (160 l) el valor del pH se ajusta con ácido clorhídrico aproximadamente 1 N a aproximadamente 6,5. La fase orgánica se separa, el disolvente se destila cuidadosamente hasta que se agote y
5 el residuo se disuelve en acetona (aproximadamente 75 l). Se lleva a cabo un intercambio de disolvente a acetona (6 procesos de destilación con aproximadamente 130 l en cada caso). El producto objetivo se precipita a continuación mediante la adición de agua, se aísla por centrifugación y se seca en una secadora de vacío. Así se obtienen en total 16,5 kg del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético como un sólido amorfo, que corresponden al 96,4% del valor teórico.
10 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,53 (d, 2J = 8,4, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd, 2J = 8,2, 3J = 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, 2J = 7,3, 1 H), 3,79 (s ancho, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm;
15 EM (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100%];
HPLC (procedimiento 1): TR = 15,1 min;
HPLC (procedimiento 2): 99,8% de e.e.; Pd (ICP): < 1 ppm.
20 B.) Ejemplos de formas de realización
Ensayos de cristalización
25 Se llevaron a cabo ensayos de cristalización para la detección de una sal cristalina adecuada de ácido {8-fluoro-2-[4(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético tanto para sales ácidas como también para sales básicas. Los ensayos de cristalización se realizaron partiendo de ácido (S)-{8fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético y el ácido
o la base correspondiente o bien mediante formación de suspensión en el disolvente indicado en cada caso durante
30 una semana a 20°C o bien mediante una cristalizació n mediante enfriamiento/evaporación partiendo de una solución, que se mantuvo durante 4 horas a 50°C, se guida por un enfriamiento lento a 20°C con una velo cidad de 3°C/hora.
Los resultados de los ensayos de cristalización con ácidos o con bases se indican a continuación en la tabla 1 y en
35 la tabla 2, en las que la abreviatura API representa ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético.
API" es el acrónimo de "active pharmaceutical ingredient" (ingrediente farmacéutico activo en inglés).
40 Tabla 1
Ensayos de cristalización utilizando contraiones ácidos
Contraiones
Relación API: contraiones Procedimiento Disolvente Resultado (XRPD)
HCl
1:2 Enfriamiento Acetona, acetonitrilo, metanol, THF amorfo
Formación de suspensión
Agua, acetonitrilo, metanol y etanol
Ácido cítrico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido fosfórico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido glucónico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido láctico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido maleico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido succínico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
13
Contraiones
Relación API: contraiones Procedimiento Disolvente Resultado (XRPD)
Ácido sulfúrico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido tartárico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido benzoico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido fumárico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido maleico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Ácido metanosulfónico
1:1 Enfriamiento Formación de suspensión Acetona, acetonitrilo, metanol, THF Agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Tabla 2 Ensayos de cristalización utilizando contraiones básicos
Contraiones
Procedimiento Disolvente Resultados
NaOH
Enfriamiento Formación de suspensión acetona+isopropiléter 1:1, acetonitrilo+isopropiléter 1:1, metanol+isopropiléter 1:1, THF e isopropiléter 1:1 agua, acetonitrilo, metanol y etanol cristalino: metanol, etanol amorfo: todos los demás
Erbumina
Enfriamiento Formación de suspensión acetona+isopropiléter 1:1, acetonitrilo+isopropiléter 1:1, metanol+isopropiléter 1:1, THF e isopropiléter 1:1, agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
2-Amino-2metilpropanol
Enfriamiento Formación de suspensión acetona +isopropiléter 1:1 acetonitrilo+isopropiléter 1:1, metanol+isopropiléter 1:1, THF e isopropiléter 1:1 agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
2-Amino-2-metil-1,3propanodiol
Enfriamiento Formación de suspensión acetona+isopropiléter 1:1, acetonitrilo+isopropiléter 1:1, metanol+isopropiléter 1:1, THF e isopropiléter 1:1 agua, acetonitrilo, metanol y etanol cristalino :THF, acetonitrilo amorfo: todos los demás
Trometamina
Enfriamiento Formación de suspensión acetona+isopropiléter 1:1, acetonitrilo+isopropiléter 1:1, metanol+isopropiléter 1:1, THF e isopropiléter 1:1 agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Dimetilaminoetanol
Enfriamiento Formación de suspensión acetona+isopropiléter 1:1, acetonitrilo+isopropiléter 1:1, metanol+isopropiléter 1:1, THF e isopropiléter 1:1 agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
Lisina
Enfriamiento Formación de suspensión acetona+isopropiléter 1:1, acetonitrilo+isopropiléter 1:1, metanol+isopropiléter 1:1, THF e isopropiléter 1:1 agua, acetonitrilo, metanol y etanol amorfo
14
imagen12
Tabla 3
Listado de picos de los difractogramas en polvo de las sales de los ejemplos 2, 3 y 4
2 Theta
Ejemplo 2
Ejemplo 3 Ejemplo 4
6,2
4,6 6,0
9,4
6,1 6,2
11,3
6,3 7,6
12,4
7,6 9,0
12,9
8,8 9,4
15,6
9,2 9,6
16,4
10,6 10,7
16,8
11,0 11,2
17,9
11,2 11,6
18,6
11,6 12,1
18,9
12,2 12,4
19,9
12,3 13,1
20,9
12,6 15,1
21,5
12,8 15,4
21,8
13,0 16,0
22,4
13,3 16,1
22,7
13,9 16,3
23,5
14,5 16,6
24,9
15,3 16,9
25,2
15,5 17,4
25,9
16,2 17,7
26,4
16,3 18,2
26,7
16,5 18,3
27,2
16,7 18,9
27,4
17,0 19,2
28,1
17,5 19,5
28,5
17,7 19,8
29,5
18,1 20,0
30,1
18,5 20,5
30,8
18,7 20,7
31,2
19,4 21,3
32,1
19,7 21,8
32,5
20,5 22,0
32,8
20,8 22,4
33,3
21,3 22,7
34,9
21,5 23,8
35,6
21,7 24,2
36,2
22,2 24,5
36,8
22,3 25,4
36,8
23,0 26,2
37,9
23,3 26,3
23,7
26,5
24,2
27,0
24,8
27,5
25,4
28,3
25,9
29,4
26,3
31,5
26,5
34,1
26,9
35,9
27,3
37,0
27,9
37,3
28,2
28,7
29,0
29,3
30,5
31,9
32,4
16
Listado de picos de los difractogramas en polvo de las sales de los ejemplos 2, 3 y 4
2 Theta
Ejemplo 2
Ejemplo 3 Ejemplo 4
33,1
34,1
34,1
36,0
37,4
Ejemplo 3
Preparación del 2,5-hidrato de la sal de calcio del ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-55 (trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético.
Se disuelven 10 g de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4dihidroquinazolin-4-il}acético (ejemplo 6A) en un matraz de tres bocas de 50 ml en 45 ml de etanol y a la solución producida se añaden 1,294 g de Ca(OH2) como un sólido en forma de polvo. La suspensión obtenida se calienta 10 durante un periodo de 25 min a 50°C y después se ag ita 3 h a esta temperatura. A la suspensión obtenida de este modo se añaden 62,6 g de agua y la solución obtenida a este respecto se enfría a 0°C. A la solución ob tenida se añaden previamente gérmenes cristalinos y la suspensión que presenta el producto parcialmente oleoso se calienta a temperatura ambiente y se deja en reposo 72 h a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se enfría de nuevo a 0°C y se agita 2 h a esta temperatura. El p roducto cristalino obtenido se separa por filtración y se lava 2x
15 con en cada caso 15 ml de una mezcla de etanol y agua 1:1 y después se seca a 50°C y 160 hPa en una ca bina de secado de vacío. En total se obtienen 7,4 g (68,5% del valor teórico) de la sal como sólido cristalino.
Utilizando el sólido cristalino obtenido en el ejemplo 3 se registró en las mismas condiciones que las indicadas en el ejemplo 2 un difractograma de XRD de polvo, que se representa en la Figura 2. 20
Ejemplo 4
3,5-Hidrato de la sal de calcio del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético.
25 Aproximadamente 100 mg de la sal obtenida en el ejemplo 3 se suspenden en 1 ml de etanol:agua 1:1 y la suspensión obtenida se agita 1 semana a 25°C. El só lido cristalino obtenido se separa por filtración y el residuo obtenido se seca a temperatura ambiente y humedad ambiental. El residuo obtenido corresponde al 3,5-hidrato de la sal de calcio del ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4
30 dihidroquinazolin-4-il}acético.
Utilizando el sólido cristalino obtenido en el ejemplo 4 se caracterizó en las mismas condiciones que en el ejemplo 2 mencionado un difractograma de XRD de polvo, que se representa en la figura 3.
35 C) Determinaciones de la solubilidad
Para determinar la solubilidad se produjo a partir de la sal del ejemplo 2 una solución saturada en tampón de fosfatos a pH 7,0 y se agitó a temperatura ambiente 2 h. Las suspensiones obtenidas se filtraron a través de un filtro de inyección (0,45 µm de diámetro de poro) y las soluciones transparentes se evaluaron después de dilución por
40 HPLC. Como muestra de referencia se utilizó un tampón de fosfato puro. La solubilidad se calculó con respecto a la absorción de una solución de referencia del ion dipolar amorfo en tampón de fosfatos. Los resultados de la medición se representan a continuación en la tabla 4.
Los listados de picos para la sal del ejemplo y para la sal del ejemplo 2 se muestran en la tabla 2 siguiente. 4000 V, 45 corriente: 30 mA
Tabla 4
Compuesto
Solubilidad en tampón [mg/ml]
Ejemplo 6a
0,4 (a pH 7)
Ejemplo 2
> 91,7
50 D) Valoración de la actividad fisiológica
La actividad in vitro de los compuestos según la invención sobre la replicación del CMVH (citomegalovirus humano) puede mostrarse en el ensayo antivírico siguiente: Ensayo de reducción de fluorescencia del CMVH.
17
imagen13
Realización
Se dispusieron 313,1 g de ácido S(+)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético en un matraz rectificado plano de 2000 ml. Al mismo se añadieron 1300 ml de una 5 mezcla de EtOH (desnaturalizado)/diisopropiléter (1:1) y también 21,9 g de pastillas de NaOH. Por medio de un control de temperatura interno se calentó la mezcla a una temperatura interior de 50°C (Tm=51°C) duran te 25 minutos. Las pastillas de NaOH se disuelven; se produce una solución de color naranja transparente. La mezcla se agitó tres horas, generándose así una suspensión. Dentro de las 10 horas siguientes se enfrió la mezcla con una velocidad de enfriamiento de 3°C por hora a una tem peratura interior de aproximadamente 20°C y se agit ó durante 10 otras cinco horas a esta temperatura. Se produjo así una suspensión densa con un volumen total de 1500 ml en un matraz rectificado plano, de ellos 400 ml son de volumen de cristal. Al vacío se reduce el volumen total a de 110 a 90 hPa a aproximadamente 750 ml; temperatura interior 17-25°C, temperatura de la camisa 35-50°C, desti lado: 273
g. Esto se agitó aproximadamente dos horas. En un periodo de 10 minutos se dosifican 250 ml de diisopropiléter y se agita dos horas. El producto obtenido de este modo se aísla y se lava dos veces con 250 ml de diisopropiléter en
15 cada caso; rendimiento en húmedo: 284,8 g; M/W: 805,4 g. El producto obtenido se secó en VTS a 50°C co n ventilación con nitrógeno a aproximadamente 160 hPa durante 20 segundos; Peso final 279,4 g. Este producto se sometió a la analítica siguiente.
Analítica 20 Determinación del contenido de sodio
A 200 mg de la sustancia de ensayo (sal de sodio del ácido S(+)-)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil) piperazin-1-il]-3-[2metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético) se añade HNO3 en exceso y se disocian en una
25 disociación a presión asistida por microondas (según el procedimiento 2011-0606601 Currenta, Leverkusen). La solución se analiza por medio de espectroscopía de absorción atómica con llama para determinar el contenido de sodio (según el procedimiento 2011-0267201 Currenta, Leverkusen).
Resultado: Sal sódica del ácido S(+)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,430 dihidroquinazolin-4-il}acético: 3,5% en peso de sodio
Modificación de rayos X: cristalina
Determinación de disolvente residual: 0,03% en peso de diisopropiléter 35 Analítica por HPLC
Análisis de las impurezas siguientes específicas y no específicas de la sal sódica del ácido S(+)-{8-fluoro-2-[4-(3metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético: 40
•
Quinazolilpiperazina
•
Ácido di-p-toluoiltartárico
•
Quinazolildipiperazina
• Éster etílico de quinazolina 45 • Impurezas individuales no específicas
por medio de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC);
Procedimiento de fase inversa; 50 Detección: Intervalo UV;
Análisis: Procedimiento de porcentaje de superficie con factores de corrección de superficie
55 Aparatos
1. Cromatógrafo líquido de alta resolución con horno de columna termostatizado, detector UV y sistema de evaluación de datos
60 2. Columna metálica de acero fino
Longitud: 15 cm Diámetro interno: 3,0 mm Relleno: Prodigy ODS III, 3 µm
19
imagen14
imagen15

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  1. imagen1
    imagen2
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