ES2583802T3 - Composiciones que comprenden cetoglutarato de ornitina (OKG) - Google Patents

Abstract

Composiciones que comprenden alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) y etanol o alcohol isopropílico.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones que comprenden cetoglutarato de ornitina (OKG).

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones que comprenden cetoglutarato de ornitina, a su uso para hacer composiciones cosmeticas y/o medicamentos para luchar contra diferentes enfermedades asociadas con trastornos de los follculos pilosos asl como a procedimientos para curar dichas enfermedades y trastornos mediante el uso de OKG.

Antecedentes de la invencion

Se conoce bien en el estado actual que la vida de un follculo piloso se caracteriza por la transition continua y clclica entre una fase de crecimiento del follculo (anagena) en el que, entre otras cosas, se observa en desarrollo del cabello (en virtud de la actividad de los queratinocitos), una posterior fase de retroceso (catagena) en la que se produce la muerte programada (apoptosis) de una parte considerable de las celulas del follculo, y una tercera fase de quiescencia (telogena) al final de la cual el follculo piloso vuelve a la fase anagena con la formation de un nuevo eje de pelo.

La duration de las diferentes fases del ciclo de vida del follculo piloso depende sustancialmente de su position en el cuerpo. Por ejemplo, mientras que en la region del cuero cabelludo la fase anagena dura de dos a ocho anos, comparado con un periodo de unas pocas semanas para la fase catagena y unos pocos meses para la fase telogena, en la region de las cejas la fase anagena dura solo unos pocos meses. Esta relation de tiempo tambien determina el porcentaje de follculos pilosos que estan presentes, como media, en las diferentes fases del ciclo, para cada region del cuerpo. La duracion de las diferentes fases del ciclo, asl como la transicion entre una fase y otra, estan reguladas por complejas interacciones biologicas, cuyos mecanismos no estan del todo claros, entre las diferentes partes del follculo piloso y entre el follculo y el enlomo epitelial que lo rodea. Sin embargo, se sabe que a estas fases les afectan muchos factores endogenos y exogenos que actuan, directa o indirectamente, en el follculo piloso para alargar o acortar la duracion de cada fase individual.

Se han hecho muchos intentos de identificar factores que causan una entrada temprana en la fase catagena o trastornos del follculo piloso, y proporcionar compuestos activos para luchar contra estos slntomas, sin embargo, con poco exito hasta ahora. Se cree que un agente activo que promueva el crecimiento del cabello y en particular que sea realmente satisfactorio contra la calda del cabello duplicarla el mercado existente de productos para el cuidado del cabello para hombres en todo el mundo.

En este contexto se hace referencia al documento WO 1994 009750 (UNILEVER) que se refiere a un metodo para promover el crecimiento del cabello. Sin embargo, se senala en la memoria descriptiva, pagina 1 a 4, que el objeto es aumentar, potenciar o mantener el crecimiento del cabello administrando compuestos intermedios metabolicos del ciclo de la urea y el TCA. Para este proposito, se mencionan varios compuestos activos; entre 30 candidatos solo se describen 5 derivados de ornitina (hidrocloruro de ornitina, L- cistinilornitina, ornitinacitrulina, L-omitinilmetionina y n-octilornitina). Sin embargo, el documento no dice nada sobre la OKG.

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La presente invencion se refiere a este problema. Mas en particular, el problema concreto que subyace en la presente invencion ha sido aumentar el periodo anageno de los follculos pilosos y retrasar el declive de la fase catagena para proporcionar a los follculos pilosos mas tiempo para crecer. Al mismo tiempo el crecimiento de los follculos pilosos deberla estimularse junto con un aumento del numero de ce lulas en la fase proliferativa. Finalmente, las nuevas composiciones deben evitar cualquier aumento de la apoptosis celular.

Descripcion detallada de la invencion

En una primera realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende

(a) alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) y

(b) etanol o alcohol isopropllico.

En una segunda realizacion, la presente invencion se refiere a una composicion de

(a) alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) y

(b) cuerpos oleosos, seleccionados del grupo que consiste en alcoholes de Guerbet basados en alcoholes grasos que tienen de 6 a 18 atomos de carbono; esteres de acidos grasos lineales C6-C22 y alcoholes grasos C6-C22 ramificados, o esteres de acidos carboxllicos C6-C13 y alcoholes grasos C6-C22 lineales o ramificados; esteres de acidos grasos C6-C22 lineales y alcoholes ramificados; esteres de acidos alquilhidroxi- carboxllicos C18-C38 y alcoholes grasos C6-C22 lineales o ramificados; trigliceridos basados en acidos grasos C6-C10, mezclas de mono/di/trigliceridos llquidos basadas en acidos grasos C6-C18: esteres de alcoholes grasos C6-C22 y/o alcoholes de Guerbet y acidos carboxllicos aromaticos; esteres de acidos dicarboxllicos C2-C12 y alcoholes lineales o ramificados que tienen de 1 a 22 atomos de carbono o polioles que tienen de 2 a 10 alomas de carbono y de 2 a 6 grupos hidroxilo; alcoholes primarios ramificados; ciclohexanos sustituidos; carbonatos de alcoholes grasos C6-C22 lineales y ramificados: carbonatos de Guerbet, basados en alcoholes grasos que tienen de 6 a 1 a atomos de carbono; esteres de acido benzoico con alcoholes lineales y/o ramificados C6-C22; eteres de dialquilo simetricos o asimetricos, lineales o ramificados, que tienen de 6 a 22 atomos de carbono por grupo alquilo; productos de apertura de anillo de esteres de acido graso epoxidado con polioles: aceites de silicona; hidrocarburos naftenicos; aceites minerales, o sus mezclas.

Sorprendentemente, se ha observado que el cetoglutarato de ornitina aumenta mucho el crecimiento del follculo piloso. Al mismo tiempo, el OKG retrasa del declive de la fase catagena y alarga la fase anagena durante la cual tiene lugar el crecimiento de los follculos pilosos. Finalmente, disminuye mucho el numero de celulas apoptoticas, mientras que la proliferation celular permanece al mismo nivel. La conclusion de estos resultados, que son respaldados por datos experimentales detallados, es que el OKG representa un agente activo bastante eficaz para luchar contra muchos tipos de enfermedades asociadas con trastornos de los follculos pilosos, incluyendo los tipos de enfermedades de la piel que son mediadas por trastornos o enfermedades de los follculos pilosos. Ademas, el OKG tambien puede ser util en la preparation de piel artificial.

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Cetoglutarato de ornitina (OKG)

El (alfa)-cetoglutarato de ornitina, abreviado OKG, tambien conocido como 2-oxoglutarato de ornitina u oxoglutarato de ornitina (OGO), es una sal formada de dos moleculas del aminoacido no proteico L-ornitina, y una molecula del acido dicarboxllico del ciclo de Krebs, el alfa-cetoglutarato.

0 NH2

II I

[ OOC-C-CH2CH2COO ] * 2 (NH/CH2CH2CHCOOHJ

El OKG se ha usado tanto por via enteral como parenteral en pacientes quemados, de traumatismo, quirurgicos y cronicamente mal nutridos. Parece que disminuye el catabolismo de protelnas y/o aumenta la slntesis de protelnas en estas condiciones. El OKG es un complemento nutricional popular para atletas, entre otros. Las acciones del OKG se pueden atribuir a los metabolitos a los que dan lugar los componentes del OKG, la L-ornitina y el alfa-ceto-glutarato. Estos metabolitos son L-arginina, L-glutamina, L- prolina y poliaminas. El metabolismo de la L-glutamina y la L-arginina es alterado en traumatismos, y esta alteracion esta relacionada con la disfuncion inmunitaria. Uno de los sucesos bioqulmicos principales que se producen despues de una lesion por quemadura es una disminucion de la L-glutamina intramuscular. Este aminoacido es liberado del tejido muscular para satisfacer las necesidades mayores de otras celulas, en particular celulas inmunitarias y celulas intestinales. Ahora se sabe que la L-glutamina es esencial para mantener la proliferacion y activacion de celulas inmunitarias. En el intestino es esencial para mantener la integridad de la barrera mucosa y su funcion metabolica e inmunitaria. Las disfunciones inmunitaria y gastrointestinal ocurren cuando la slntesis de L-glutamina nueva es insuficiente para mantener el funcionamiento normal de las celulas inmunitarias y enterocitos.

En este contexto se hace referencia al documento WO 06/075924 A1 (SGP AND SONS AB) que se refiere al problema de la preparation de antineoplasicos. La esencia de la solucion es que la preparacion contiene entre otros alfa-cetoglutarato de ornitina. La solicitud describe la capacidad del OKG y compuestos relacionados para estimular la proliferacion de celulas A549.

Se ha encontrado que el OKG muestra la mayor actividad con una concentration de trabajo de aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 1% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.05% en peso a aproximadamente 0,1% en peso, todos calculados en el medio de cultivo total. Por supuesto, a concentraciones mas bajas el OKG muestra algunos efectos, sin embargo, normalmente los resultados son menos significativos. Concentraciones mayores tambien pueden funcionar, pero normalmente no conducen a mejores resultados.

Composiciones

Las composiciones de acuerdo con la presente invencion pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 y mas preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5% en peso de OKG, mientras que la parte restante representa el vehlculo.

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Las composiciones, preferiblemente composiciones para el tratamiento del cabello humano pueden contener compuestos adicionales como por ejemplo, tensioactivos, cuerpos oleosos, emulsionantes, agentes sobreengrasantes, ceras de brillo perlado, factores de consistencia, pollmeros, compuestos de silicona, ceras, estabilizantes, agentes anticaspa, agentes biogenicos, formadores de pellcula, conservantes, aceites perfumados, colorantes y similares, como agentes auxiliares adicionales y aditivos.

Tensioactivos

Otros agentes auxiliares y aditivos preferidos son tensioactivos anionicos y/o anfoteros o de ion hlbrido. Los ejemplos tlpicos de tensioactivos anionicos son jabones, alquilbencenosulfonatos, alcanosulfonatos, olefinasulfonatos, alquil-eter-sulfonatos, glicerol-eter-sulfonatos, ester metllico de sulfonatos, sulfoacidos grasos, alquil-sulfatos, (alcohol graso)-eter-sulfatos, glicerol-eter-sulfatos, (acido graso-eter-sulfatos, (hidroxi-eter mixto)-sulfatos, monoglicerido-(eter)-sulfatos, (amida de acido graso)-(eter)-sulfatos, mono y dialquil-sulfosuccinatos, mono y dialquil-sulfosucinamatos, sulfotrigliceridos, jabones de amida, eter-acidos carboxllicos y sales de los mismos, isetionatos de acido graso, sarcosinatos de acidos graso, tauridas de acido graso, N-acilaminoacidos tales como, por ejemplo, acil-lactilatos, acil-trartratos, acil-gtutamatos y acil-aspartatos, alquil- oligoglucosido-sulfatos, condensados de protelna y acido graso (en particular productos vegetales basados en trigo) y alquil-(eter)-fosfatos. Si los tensioactivos anionicos contienen cadenas de eter poliglicolico, pueden tener una distribution homologa convencional aunque preferiblemente, aunque preferiblemente tienen una distribucion homologa de intervalo estrecho. Los ejemplos tlpicos de tensioactivos anfoteros o de ion hlbrido son alquilbetalnas, alquilamidobetalnas, aminopropionatos, aminoglicinatos, imidazolinio betalnas y sulfobetalnas. Los tensioactivos mencionados antes son todos compuestos conocidos. Se puede encontrar information sobre su estructura y production en trabajos sinopticos relevantes, vease, por ejemplo, J. Falbe (ed.), "Surfactants in Consumar Products". Springer Verlag, Berlin, 1987, paginas 54 a 124, o J. Falbe (ed.), "Katalysatoren, Tenside und Mineraloladditive (Catalysts, Surfactants and Mineral Oil Additives)". Thieme Verlag, Stuttgart, 1978, paginas 123-217. El contenido en porcentaje de los tensioactivos en las preparaciones puede ser de 0,1 a 10% en peso y preferiblemente es de 0,5 a 5 % en peso, basado en la preparation.

Cuerpos oleosos

Los cuerpos oleosos adecuados son los que ya se ha citado entre los vehlculos cosmeticos adecuados.

Emulsionantes

Tambien se pueden anadir otros tensioactivos a las preparaciones como emulsionantes, incluyendo por ejemplo:

- productos de la adicion de 2 a 3 moles de oxido de etileno y/o de 0 a 5 moles de oxido de propileno a alcoholes grasos C8-22 lineales, a acidos grasos C12-22 y a alquil-fenoles que contienen de 8 a 15 atomos de carbono en el grupo alquilo;

- mono y diesteres de acido graso C12/18 de productos de adicion de 1 a 30 moles de oxido de etileno a glicerol;

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- mono y diesteres de glicerol y mono y diesteres de sorbitan de acidos grasos saturados e insaturados que contienen de 6 a 22 atomos de carbono y productos de adicion de oxido de etileno de los mismos;

- productos de adicion de 15 a 60 moles de oxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado;

- esteres de poliol y, en particular, esteres de poliglicerol tales como, por ejemplo, poli(ricinoleato de poliglicerol), poli(12-hidroxiestearato de poliglicerol) o dimerato isostearato de poliglicerol. Tambien son adecuadas las mezclas de compuestos de varias de estas clases;

- productos de adicion de 2 a 15 moles de oxido de etileno a aceite de ricino y/o aceite de ricino hidrogenado;

- esteres parciales basados en acidos grasos C6/22 lineales, ramificados, insaturados o saturados, acido ricinoleico y acido 12-hidroxiestearico y glicerol, poliglicerol, pentaeritritol, dipentaeritritol, alditoles (por ejemplo, sorbitol), alquil-glucosidos (por ejemplo, metilglucosido, butilglucosido, laurilglucosido) y poliglucosidos (por ejemplo, celulosa);

- mono, di y trialquil-fosfatos y mono, di y/o tri-PEG-alquil-fosfatos y sales de los mismos;

- alcoholes de lanolina;

- copollmeros de polisiloxano/polialquil-polieter y derivados correspondientes;

- esteres mixtos de pentaeritritol, acidos grasos, acido cltrico y alcohol graso y/o esteres mixtos de acidos grasos C6-22, metil-glucosa y polioles, preferiblemente glicerol o poliglicerol,

- polialquilenglicoles y

- carbonato de glicerol.

Los productos de adicion de oxido de etileno y/o oxido de propileno a alcoholes grasos, acidos grasos, alquil-fenoles, mono y diesteres de glicerol y mono y diesteres de sorbitan de acidos grasos, o a aceite de ricino, son productos conocidos disponibles en el comercio. Son mezclas homologas cuyos grados medios de alcoxilacion corresponden a la relacion entre las cantidades de oxido de etileno y/o oxido de propileno y el sustrato con el cual se lleva a cabo la reaccion de adicion. Los monoesteres y diesteres de acidos graso C12/18 y productos de adicion de oxido de etileno al glicerol son conocidos como potenciadores de la capa lipldica de formulaciones cosmeticas.

Los emulsionantes anionicos tlpicos son acidos grasos alifaticos C12-22, tales como acido palmltico, acido estearico o acido behenico, por ejemplo, y acidos dicarboxllicos C12-22, tales como acido azelaico o acido sebacico, por ejemplo. Otros emulsionantes adecuados son tensioactivos de ion hlbrido. Los tensioactivos de ion hlbrido son compuestos tensioactivos que contienen al menos un grupo amonio cuaternario y al menos un carboxilato y un grupo sulfonato en la molecula. Los tensioactivos de ion hlbrido particularmente adecuados son las llamadas betalnas, tales como glicinatos de

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N-alquil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo glicinato de cocoalquildimetilamonio, glicinatos de N-acilaminopropil-N,N-dimetilamonio, por ejemplo glicinato de cocoacilaminopropildimetilamonio, y 2-alquil-3-carboximetil-3-hidroxietil-imidazolinas que contienen de 8 a 18 atomos de carbono en el grupo alquilo o acilo y glicinato de cocoacilaminoetilhidroxietilcarboximetilo. El derivado de amida del acido graso conocido con el nombre de CTFA cocamidopropil-betalna es particularmente preferido. Los tensioactivos anfollticos son tambien emulsionantes adecuados. Los tensioactivos anfollticos son compuestos tensioactivos que, ademas de un grupo alquilo o acilo C8/18, contienen al menos un grupo amino libre y al menos un grupo -COOH- o -SO3H-en la molecula y que son capaces de formar sales internas. Los ejemplos de tensioactivos anfollticos adecuados son N-alquil-glicinas, acidos N-alquil-propionicos, acidos N- alquilamino-butiricos, acidos N-alquiliminodipropionicos, N-hidroxietil-N-alquilamidopropil- glicinas, N-alquil-taurinas, N-alquil-sarcosinas, acidos 2-alquilaminopropionicos y acidos alquilaminoaceticos que contienen aproximadamente de 8 a 18 atomos de carbono en el grupo alquilo. Los tensioactivos anfollticos particularmente preferidos son N- cocoalquilaminopropionalo, cocoacilaminoetil-aminopropionato y acil-sarcosina C12/18.

Agentes sobreengrasantes

Los agentes sobreengrasantes se pueden seleccionar de sustancias tales como, por ejemplo, lanolina y lecitina y tambien derivados de lanolina y lecitina polietoxilados o acilados, esteres de acidos graso y poliol, alcanolamidas de monogliceridos y acido graso, las alcanolamidas de acido graso tambien sirven como estabilizantes de espuma.

Factores de consistencia

Los factores de consistencia principalmente usados son alcoholes grasos o hidroxialcoholes grasos que contienen de 12 a 22 y preferiblemente de 16 a 18 atomos de carbono y tambien gliceridos parciales, acidos grasos o hidroxiacidos grasos. Se usa preferiblemente una combination de estas sustancias con alquiloligoglucosidos y/o N-metilglucamidas de acidos grasos de igual longitud de cadena y/o poli(12- hidroxiestearatos de poliglicerol).

Agentes espesantes

Son espesantes adecuados espesantes polimericos, tales como tipos Aerosil® (sllices hidrofilas), polisacaridos, mas especialmente goma xantano, goma guar, agar agar, alginatos y tilosas, carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa, tambien mono y diesteres de polietilenglicol de peso molecular relativamente alto y acidos grasos, poliacrilatos, (por ejemplo Carbopols® (Goodrich] o Synthalens® (Sigma]), polacrilamidas, poli(alcohol vinllico) y polivinilpirrolidona, tensioactivos tales como, por ejemplo, gliceridos de acido graso etoxilados, esteres de acidos grasos con polioles, por ejemplo pentaeritritol o trimetilolpropano, etoxilatos de alcoholes grasos con distribucion estrecha y electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de amonio.

Pollmeros

Los poli meros cationicos adecuados son, por ejemplo, derivados de la celulosa cationicos, tales como por ejemplo la hidroxietilcelulosa cuaternizada, que se puede obtener de Amerchol con la denomination Polymer JR® 400, almidon cationico, copollmeros de sales de dialilamonio y acrilamidas, pollmeros de vinilpirrolidona/

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vinilimidazol cuaternizados, tales como, por ejemplo, Luviquat® (BASF), productos de condensacion de poliglicoles y aminas, polipeptidos de colageno cuaternizados, tales como, por ejemplo, colageno hidrolizado de laurildimonio-hidroxipropilo (Lamequat®L, Grunau), polipeptidos de trigo cuaternizados, polietilenimina, pollmeros de silicona cationicos, tales como, por ejemplo, amodimeticona, copollmeros del acido adlpico y dimetilaminohidroxipropil-dietilentriamina (Cartaretine®, Sandoz), copollmeros de acido acrllico con cloruro de dimetildialilamonio (Merquat 550, Chemviron), poliaminopoliamidas y pollmeros reticulados solubles en agua de los mismos, derivados de quitina cationicos tales como, por ejemplo, chitosan cuaternizado, opcionalmente en distribution microcristalina, productos de condensacion de dihalogenoalquilos, por ejemplo dibromobutano con bisdialquilaminas, por ejemplo bis-dimetilamino-1,3-propano, goma guar cationica tal como, por ejemplo, Jaguar® CBS, Jaguar® C-17, Jaguar® C-16 de Celanese, pollmeros de sal de amonio cuaternizado tales como, por ejemplo, Mirapol® A- 15, Mirapol® AD-1, Mirapol® AZ-1 de Miranol. Los pollmeros anionicos, de iones hlbridos, anfoteros y no ionices son, por ejemplo, copollmeros de acetato de vinilo/acido crotonico, copollmeros de vinilpirrolidona/acrilato de vinilo, copollmeros de acetato de vinilo/maleato de butilo/acrilato de isobornilo, copollmeros de eter de metilo y vinilo/anhldrido de acido maleico y esteres de los mismos, acidos poliacrllicos no reticulados y reticulados con polioles, copollmeros de cloruro de

acrilamidopropiltrimetilamonio/acrilato, copollmeros de octilacrilamida/metacrilato de metilo/metacrilato de terc-butilaminoetilo/metacrilato de 2-hidroxipropilo, polivinilpirrolidona, copollmeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, terpollmeros de vinilpirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetilo/vinilcaprolactama, y opcionalmente eteres de celulosa derivatizados y siliconas.

Ceras de brillo perlado

Las ceras de brillo penado adecuadas son, por ejemplo, esteres de alquilenglicoles, en especial diestearato de etilenglicol; alcanolamidas de acidos grasos, en especial dietanolamida del acido graso de coco; gliceridos parciales, en especial monoglicerido del acido estearico; esteres de acidos carboxllicos polibasicos, opcionalmente sustituidos con hidroxi, y alcoholes grasos que contienen de 6 a 22 atomos de carbono, en especial esteres de cadena larga del acido tartarico; compuestos grasos tales como por ejemplo alcoholes grasos, cetonas grasas, aldehldos grasos, eteres grasos y carbonatos grasos, que contienen en total al menos 24 atomos de carbono, en especial laurona y eter de diestearilo; acidos grasos tales como acido estearico, acido hidroxiestearico o acido behenico, productos de apertura de anillo de epoxidos oleflnicos que contienen de 12 a 22 atomos de carbono con alcoholes grasos que contienen de 12 a 22 atomos de carbono y/o polioles que contienen de 2 a 15 atomos de carbono y de 2 a 10 grupos hidroxilo, y mezclas de los mismos.

Compuestos de silicona

Los compuestos de silicona adecuados son, por ejemplo, dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, siliconas clclicas, y compuestos de silicona modificados con amino, acido graso, alcohol, polieter, epoxi, fluor, glicosido y/o alquilo, que a temperatura ambiente pueden ser tanto llquidos como de tipo resina. Otros compuestos de silicona adecuados son simeticonas, que son mezclas de dimeticonas con una longitud de cadena media de 200 a 300 unidades de dimetilsiloxano y silicatos hidrogenados. Una relation detallada de siliconas volatiles se puede encontrar en Todd y col., Cosm. Toil. 91, 27 (1976).

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Ceras y estabilizantes

Ademas de los aceites naturales usados, tambien pueden estar presentes ceras en las preparaciones, mas especialmente ceras naturales tales como, por ejemplo, cera de candelilla, cera carnauba, cera de Japon, cera de esparto, cera de corcho, cera guaruma, cera de aceite de arroz, cera de cana de azucar, cera uricuri, cera montana, cera de abejas, cera de goma laca, blanco de ballena, lanolina (grasa de la lana), grasas uropigioles, ceresina, ozoquerita (cera mineral), vaselina, ceras de parafina, ceras microcristalinas; ceras modificadas qulmicamente (ceras duras), tales como por ejemplo ceras de estar montanico, ceras de sasol, ceras de yoyoba hidrogenadas, asl como ceras sinteticas, tales como por ejemplo ceras de polialquileno y ceras de polietilenglicol. Se pueden usar sales de metales de acidos grasos tales como, por ejemplo, estearato o ricinolato de magnesio, aluminio y/o cinc, como estabilizantes.

Agentes biogenicos

En el contexto de la invencion, los agentes biogenicos son, por ejemplo, tocoferol, acetato de tocoferol, palmitato de tocoferol, acido ascorbico, acido (desoxi)ribonucleico y productos de fragmentation del mismo, p-glucanos, retinol, bisabolol, alantolna, fitantriol, pantenol, acidos AHA, aminoacidos, ceramidas, pseudoceramidas, aceites esenciales, extractos vegetales, por ejemplo, extracto de ciruela, extracto de guisante de tierra y complejos de vitaminas.

Agentes formadores de pelicula

Los agentes formadores de pelicula estandar son, por ejemplo, chitosan, chitosan microcristalino, chitosan cuaternizado, polivinilpirrolidona, copollmeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, pollmeros de la serie del acido acrllico, derivados de la celulosa cuaternarios, colageno, acido hialuronico y sales de los mismos, y compuestos similares.

Agentes anticaspa

Los agentes anticaspa adecuados son piroctona olamina (sal de monoetanolamina de la 1-hidroxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2-(1H)-piridinona), Baypival (climbazol), Ketoconazol® (4-acetil-1-{-4-[2-(2,4-diclorofenil) r-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxilan-c- 4-ilmetoxifenil}piperazina), ketoconazol, elubiol, disulfuro de selenio, azufre coloidal, monooleato de sorbitan polietilenglicolico-azufre, ricinol polietoxildo-azufre, destilados de alquitran de azufre, acido salicllico (o en combination con hexaclorofeno), acido undecllico, sal de Na de sulfosuccinato de monoetanolamida, Lamepon® UD (condensado protelna/acido undecllico), piritiona de zinc, piritiona de aluminio y piritiona de magnesio/dipiritiona-sulfato de magnesio.

Conservantes

Los conservantes adecuados son, por ejemplo, fenoxietanol, solution de formaldehido, parabenos, pentanodiol o acido sorbico y otras clases de compuestos citados en el Apendice 6, Partes A y B de Kosmetikverordnung ("Cosmetics Directiva").

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Aceites perfumados

Los aceites perfumados adecuados son mezclas de perfumes naturales y sinteticos. Los perfumes naturales incluyen los extractos de flores (lilas, lavanda, rosas, jazmln, neroll, ylangylang), tallos y hojas (geranio, pachull, petilgrain), frutos (anls, cilantro, comino, enebro), cascaras de frutos (bergamota, limon, naranja), ralces (nuez moscada, angelica, apio, cardamomo, costus, flor de lis, calamo), maderas (de pino, sandalo, guajaca, cedro, palo de rosa), plantas y hierbas (estragon, lemongras, salvia, tomillo), aclculas y ramas (abeto rojo, abeto, pino, pino enano), resinas y balsamos (galbano, elemi, benzoin, mirra, ollbano, opoponax). Tambien se pueden usar materias primas animales, por ejemplo algalia y castoreo. Los compuestos perfumes sintetices tlpicos son productos del tipo ester, eter, aldehldo, cetona, alcohol e hidrocarburo. Los ejemplos de compuestos perfumes del tipo ester son acetato de bencilo, isobutirato de fenoxietilo, acetato de p- terc-butilciclohexilo, acetato de linalilo, acetato de dimetilbencilcarbinilo, acetato de feniletilo, benzoato de linalilo, formiato de bencilo, glicinato de etilmetilfenilo, propionato de alilciclohexilo, propionato de estiralilo y salicilato de bencilo. Los eteres incluyen, por ejemplo, eter de bencilo y etilo, mientras que los aldehldos incluyen, por ejemplo, los alcanales lineales que contienen de 8 a 18 atemos de carbono, citral, citronelal, oxiacetaldehldo de citronelilo, aldehldo ciclamico, hidroxicitronelal, lilial y burgeonal. Los ejemplos de cetonas adecuadas son, por ejemplo, las iononas, isometilionona y metilcedrilcetona. Los alcoholes adecuados son anetol, citronelol, eugenol, isoeugenol, geraniol, linalool, alcohol feniletllico y terpineol. Los hidrocarburos incluyen principalmente los terpenos y balsamos. Sin embargo, se prefieren usar mezclas de diferentes compuestos perfumes, los cuales juntos producen un perfume agradable. Otros aceites perfumados adecuados son aceites esenciales de volatilidad relativamente baja que se usan principalmente como componentes de aromas. Los ejemplos son aceite de salvia, aceite de camomila, aceite de clavel, aceite de melisa, aceite de menta, aceite de hojas de la canela, aceite de flor de lima, aceite de bayas de enebro, aceite de vetiver, aceite de ollbano, aceite de galbana, aceite de laudano y aceite de lavandina. Preferiblemente se usan los siguientes, individualmente o en forma de mezclas: aceite de bergamota, dihidromircenol, lilial, lirial, citronelol, alcohol feniletllico, hexilcinamaldehldo, geranio, bencilacetona, aldehldo ciclamico, linalool, biosambreno forte, ambroxano, indol, hediona, sandelice, aceite de limon, aceite de mandarina, aceite de naranja, glicolato de alilamilo, ciclovertal, aceite de lavandina, aceite de amaro, damascena, aceite de geranio bourbon, salicilato de ciclohexilo, Vertofix Coeur, Iso-E-super, fixolida NP, evemil, iraldein gamma, acido fenilacetico, acetato de geranilo, acetato de bencilo, oxido de rosas, romillato, irotilo y floramato.

Colorantes

Los colorantes adecuados son cualquiera de las sustancias adecuadas y aprobadas para fines cosmeticos citadas, por ejemplo, en la publication "Kosmetische Farbemittel" de la Farbstoffkommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, paginas 81 a 106. Los ejemplos incluyen rojo cochinilla A (C.I. 16255), azul patente V (C.I. 42051), indigotina (C.I. 73015), clorofilina (C.I. 75810), amarillo quinolina (C.I. 47005), dioxido de titanio (C.I. 77891), azul indantreno RS (C.I. 69800) y laca de rubia (C.I. 58000). Tambien puede estar presente luminol como un colorante luminiscente. Estos colorantes normalmente se usan en concentraciones de 0,001 a 0,1% en peso, basado en la mezcla como conjunto.

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El contenido total en porcentaje de los agentes auxiliares y aditivos puede ser de 1 a 50% en peso, y preferiblemente es de 5 a 40% en peso, basado en la composition particular. Las composiciones se pueden producir por procedimientos en caliente o frlo estandar.

Aplicacion industrial

Los objetos adicionales de la presente invention estan relacionados con el uso del alfa- cetoglutarato de ornitina (OKG) para hacer un medicamento

- para influir en el metabolismo de los follculos pilosos y en la modulation de su ciclo vital.

- para tratar trastornos de follculos pilosos.

- para tratar enfermedades de crecimiento del cabello.

- para tratar enfermedades y trastornos de la piel mediados por el metabolismo de follculos pilosos.

La administration del OKG puede ser topica u oral. En el caso de aplicacion topica son posibles lodos los tipos de composiciones: lociones, cremas, emulsiones y similares. Para las capsulas por via oral, se prefieren formas galenicas. Estas realizaciones se explican a continuation con mas detalle.

Capsulas y microcapsulas

La encapsulation de las composiciones para via oral representa una realization preferida. Normalmente, la encapsulacion puede tener lugar usando gelatina como matriz. Se pueden preparar capsulas anadiendo un agente gelificante como, p. ej., alginato a la composicion de OKG, y verter la mezcla en un bano de una sal de calcio. Ambos procedimientos conducen a macrocapsulas que tienen un diametro de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 5 cm, que son toxicologicamente seguras y adecuadas para el consumo.

Tambien puede ser conveniente encapsular el OKG para la formulation de composiciones que se desarrollan para aplicacion topica. Esto puede tener diferentes razones: la estabilizacion frente a la interaction con otros compuestos en la formulacion, protection frente a la degradation qulmica o simplemente para preparar un producto muy estetico. Para este fin normalmente se aplican microcapsulas. Se entiende que las "microcapsulas" son agregados esfericos con un diametro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mm que contienen al menos un nucleo solido o llquido rodeado por al menos una membrana continua. De forma mas precisa, son fases llquidas o solidas finamente dispersas recubiertas con pollmeros formadores de pellcula, en cuya production los pollmeros se depositan sobre el material que se va a encapsular despues de emulsion y coacervacion o polimerizacion interfacial. En otro procedimiento, los principios activos llquidas son absorbidos en una matriz ("microesponja") y, como las micropartlculas, se pueden recubrir adicionalmente con pollmeros formadores de pellcula. Las capsulas microscopicamente pequenas, tambien conocidas como nanocapsulas, se pueden secar de la misma forma como polvos. Ademas de las microcapsulas de un solo nucleo, tambien hay agregados de multiples nucleos, conocidos tambien como microesferas, que contienen dos o mas nucleos distribuidos en el material de membrana continuo. Ademas, las microcapsulas de un solo nucleo o de multiples

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nucleos pueden estar rodeadas por una segunda, tercera etc. membrana adicional, la membrana puede constar de materiales naturales, semisinteticos o sinteticos. Los materiales de membrana naturales son, por ejemplo, goma arabiga, agar agar, agarosa, maltodextrinas, acido alglnico y sales del mismo, por ejemplo, alginato de sodio o calcio, grasas y acidos grasos, alcohol cetllico, colageno, chitosan, lecitinas, gelatina, albumina, goma de laca, polisacaridos, tales como almidon o dextrano, polipeptidos, hidrolizados de protelna, sacarosa y ceras. Los materiales de membrana semisinteticos son, entre otros, celulosas qulmicamente modificadas, mas en particular esteres y eteres de celulosa, por ejemplo, acetato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, y derivados de almidon, mas en particular eter y esteres de almidon. Los materiales de membrana sintetices son, por ejemplo, pollmeros, tales como poliacrilatos, poliamidas, poli(alcohol vinllico), o polivinilpirrolidona. Los ejemplos de microcapsulas conocidas son los siguientes productos comerciales (el material de membrana se muestra entre parentesis) Hallcrest Microcapsules (gelatina, goma arabiga), Coletica Thalaspheres (colageno marino), Lipotec Millicapseln (acido alglnico, agar agar), lnduchem Unispheres (lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa), Unicetin C30 (lactosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa), Kobo Glycospheres (almidon modificado), Softspheres (agar agar modificado) y Kuhs Probiol Nanospheres (fosfollpidos).

Ejemplos 1 y 2

Actividad del OKG en el metabolismo de follculos pilosos

Se aislaron follculos pilosos en fase anagena humanos de la piel del cuero cabelludo y se transfirieron para cultivo en placas de 24 pocillos esteriles usando un medio E de Williams modificado. El cultivo tuvo lugar durante 9 dlas, aunque el tratamiento experimental de los follculos empezo a las 24 horas desde el inicio del cultivo.

Se seleccionaron follculos pilosos tomados de un solo donante para los experimentos despues de 18 h de cultivo. Solo se consideraron adecuados para mantener en cultivo los follculos que mostraban una buena fase vital y un crecimiento no inferior a 0,2 mm. Se prepararon 4 grupos que comprendlan 9 follculos, se cultivaron en placa con una densidad de 3 follculos pilosos/placa. Los siguientes experimentos se llevaron a cabo para demostrar la actividad del OKG en el crecimiento del follculo piloso, en concentraciones de 0,005 a 0,01 %en peso, calculado en el medio de cultivo total, comparado con un grupo de control. La actividad del tratamiento del OKG se demuestra por el aumento del crecimiento de los follculos pilosos expresados en (mm], que se determino cada dos dlas. El crecimiento de los follculos pilosos se estudio por microfotografla y posteriormente se determino por analisis de imagen. Todos los follculos pilosos se fotografiaron cada dos dlas. Los resultados se muestran en la tabla 1:

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Los resultados indican que la adicion de OKG conduce a un aumento significativo del crecimiento de los follculos.

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Ejemplo 3

Actividad del OKG en el declive de la fase catagena de los follculos pilosos.

El experimento de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 se termino despues de 9 dlas de cultivo. Posteriormente, los follculos pilosos se sometieron a un analisis histologico colorando con hematoxilina y eosina con el fin de verificar el estado morfologico de la papila dermica. Los resultados se muestran en la tabla 2:

imagen2

Los resultados indican que el tratamiento con OKG ha retrasado significativamente el declive de la fase catagena de los follculos pilosos. Puesto que el crecimiento de los follculos pilosos solo tiene lugar durante la fase anagena, los resultados tambien respaldan los efectos estimulantes del OKG.

Ejemplo 4

Actividad del OKG en el numero de celulas proliferativas y apoptoticas

Despues de 3 dlas de cultivo, se tomaron muestras con el fin de determinar el numero relativo de celulas que estaban en el estado proliferativo o apoptotico. Las celulas en estado apoptotico se determinaron usando el kit de deteccion Apoptag Ftuorescein in-situ Apoptosis Detection Kit (Chemicon lnternational cod. S7110), mientras que las que estaban en estado proliferativo se marcaron con el anticuerpo Ki-67 (anticuerpo monoclonal de raton dirigido contra Ki-67 humano, clan MIB1, Dako Cytomation cod. M7240). El numero total de celulas en la papila dermica se analizo marcando sus nucleos con DAPI (dihidrocloruro de 4',6-diamidino-2-fenilindol). El porcentaje de celulas en la fase proliferativa o apoptotica comparado con el numero total de celulas se determino de nuevo por analisis de imagen. Los resultados se muestran en la tabla 3.

Tabla 3

Numero de celulas en fase proliferativa o apoptotica ± error estOndar

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Muestra Fase proliferativa Fase apoptotica

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Control 10,74% ±0,29 0,48% ±0,105

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OKG al 0,1 % en peso 10,51 % ±0,17 0,17% ±0,073

Los resultados indican claramente que el tratamiento de los follculos pilosos con OKG reduce significativamente el numero de celulas apoptoticas.

Claims (5)

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   1. Composiciones que comprenden alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) y etanol o alcohol isopropllico.
2. 2. Composiciones que comprenden alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) y cuerpos oleosos, seleccionados del grupo que consiste en

   - alcoholes de Guerbet basados en alcoholes grasos que tienen de 6 a 18 atomos de carbono;

   - esteres de acidos grasos C6-C22 lineales y alcoholes grasos C6-C22 ramificados;

   - esteres de acidos carboxllicos C6-C13 ramificados y alcoholes grasos C6-C22 lineales o ramificados;

   - esteres de acidos grasos C6-C22 lineales y alcoholes ramificados;

   - esteres de acidos alquilhidroxi-carboxllicos C18-C38 y alcoholes grasos C6-C22 lineales o ramificados;

   - trigliceridos basados en acidos grasos C6-C10;

   - mezclas de mono/di/trigliceridos llquidas basadas en acidos grasos C6-C18;

   - esteres de alcoholes grasos C6-C22 y/o alcoholes de Guerbet y acidos carboxllicos aromaticos;

   - esteres de acidos dicarboxllicos C2-C12 y alcoholes lineales o ramificados que tienen de 1 a 22 atomos de carbono o polioles que tienen de 2 a 10 atomos de carbono y de 2 a 6 grupos hidroxilo;

   - alcoholes primarios ramificados;

   - ciclohexanos sustituidos;

   - carbonatos de alcoholes grasos C6-C22 lineales y ramificados;

   - carbonatos de Guerbet, basados en alcoholes grasos que tienen de 6 a 18 atomos de carbono;

   - esteres de acido benzoico y alcoholes C6-C22 lineales y/o ramificados;

   - eteres de dialquilo simetricos o asimetricos, lineales o ramificados, que tienen de 6 a 22 atomos de carbono por grupo alquilo;

   - productos de apertura de anillo de esteres de acido graso epoxidado con polioles;

   - aceites de silicona;

   - hidrocarburos naftenicos;

   - aceites minerales,

   o sus mezclas.

   5 3. Uso de alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) para hacer un medicamento para influir en

   el metabolismo de los foliculos pilosos y la modulacion de su ciclo vital.
3. 4. Uso de alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) para hacer un medicamento para tratar trastornos de los foliculos pilosos.

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4. 5. Uso de alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) para hacer un medicamento para tratar enfermedades del crecimiento del pelo.
5. 6. Uso de alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) para hacer un medicamento para tratar 15 enfermedades de la piel o trastornos mediados por el metabolismo de los foliculos

   pilosos.