ES2584904T3 - Nuevas composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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ES2584904T3
ES2584904T3 ES08830633.7T ES08830633T ES2584904T3 ES 2584904 T3 ES2584904 T3 ES 2584904T3 ES 08830633 T ES08830633 T ES 08830633T ES 2584904 T3 ES2584904 T3 ES 2584904T3
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Chiang Jia Li
Keith Mikule
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Abstract

Una combinación que comprende un primer agente para inhibir la actividad aberrante de la ruta de Stat3 y un segundo agente para su uso en el tratamiento de un sujeto con un cáncer que está asociado con la actividad aberrante de la ruta de Stat3, en el que el primer agente se selecciona del grupo que consiste en 2-(1-hidroxietil)- nafto[2,3-b]furan-4,9-diona, 2-acetil-7-cloro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona, 2-acetil-7-fluoro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona, 2-acetilnafto[2,3-b]furan-4,9-diona, 2-etil-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste; y el segundo agente se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, carboplatino, doxorrubicina, docetaxel, gemcitabina y etopósido.

Description

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Las "células del cáncer normales", tal como se emplea en la presente bien en forma singular o plural, se refiere a células del cáncer que no son células madre del cáncer.
La terapia o tratamiento "de combinación" o "combinatorio", tal como se emplea en la presente significa la administración de al menos dos terapéuticos diferentes para tratar un trastorno, afección o síntoma, por ejemplo, una afección de cáncer. Dicha terapia de combinación puede implicar la administración de un terapéutico antes, durante, y/o después de la administración del otro terapéutico. Las administraciones de los terapéuticos pueden estar separadas en el tiempo por hasta varias semanas, pero más comúnmente por 48 horas, y lo más comúnmente por 24 horas.
El término “excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable”, tal como se emplea en la presente, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido, implicado en llevar o transportar el agente farmacéutico concreto desde un órgano, o parte del cuerpo, hacia otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilen glicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilen glicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; disolución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico; disoluciones de tampón fosfato; y otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en las formulaciones farmacéuticas. En las composiciones también pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio y copolímero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. En la presente, se entiende que la referencia a un compuesto de la presente invención incluye la referencia a las sales de éste, a menos que se indique otra cosa. El término “sal(es)”, tal como se emplea en la presente, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de la presente invención contiene tanto un resto básico, tal como pero no limitado a, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero no limitado a, un ácido carboxílico, pueden formarse iones bipolares (“sales internas”) y se incluyen dentro del término “sal(es)”, tal como se emplea en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I, II o III con una cantidad de ácido o base, tal como con una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, seguido de liofilización.
En la presente también se contemplan los solvatos de los compuestos de la invención. Los solvatos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, hidratos.
La Ruta de Stat3 como Diana
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores eficaces de las actividades de la ruta de Stat3 (Ejemplo 2). Como la ruta de Stat3 es un factor de transcripción latente activado para estimular la proliferación, supervivencia y muchos otros procesos biológicos, está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos así como trastornos no cancerosos incluyendo varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias (Tabla 1). De acuerdo con esto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un tratamiento de combinación de trastornos asociados con la actividad aberrante, por ejemplo, sobreexpresada, de la ruta de Stat3. Específicamente, se administra al sujeto paciente una primera cantidad de un primer agente para inhibir al menos parte de la actividad aberrante de la ruta de Stat3 y también una segunda cantidad de un segundo agente que incluye un inhibidor de la transducción de la señal. En varias realizaciones, se inhibe parte (por ejemplo, 20%, 30%, 40%), la mayor parte (más de aproximadamente 50%), o sustancialmente toda (por ejemplo, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ó 100%), de la actividad aberrante de la ruta de Stat3. Una o ambas de la primera cantidad y la segunda cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz del agente respectivo antes del uso de la combinación, es decir, cuando se usa en sí mismo contra el trastorno, o menos de esa cantidad debido a los efectos sinérgicos destacados de la combinación. El primer agente puede estar dirigido a una o múltiples etapas en la ruta de Stat3. En una realización, el primer agente es el Compuesto de la Invención.
Tabla 1. Activación de la RUTA STAT3 en enfermedades humanas
ENFERMEDADES
REF.
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS
Tumores Sólidos Cáncer de Mama [40]
Cáncer de Cabeza y Cuello (SCCHN)
[41]
Cáncer de Pulmón
[42]
Cáncer de Ovario
[43]
Cáncer Pancreático
[44]
Carcinoma Colorrectal
[45]
Cáncer de Próstata
[46]
Carcinoma de Células Renales
[47]
Melanoma
[48]
Carcinomas Hepatocelulares
[36]
Cáncer Cervical
[49]
Cáncer Endometrial
[49]
Sarcomas
[50, 51]
Tumores Cerebrales
[52]
Cánceres Gástricos
[29]
Tumores Hematológicos
Mieloma Múltiple [53]
Leucemia
Leucemia dependiente de HTLV-1 [54]
Leucemia Mielógena Crónica
[47]
Leucemia Mielógena Aguda
[55]
Leucemia de Linfocitos Granulares Grandes
[56]
Linfomas
de Burkitt/relacionado con EBV [57]
Micosis fungoides
[47]
Dependiente de Saimiri HSV (células T)
[47]
Linfoma de células T Cutáneo
[58]
Enfermedades de Hodgkin
[47]
Linfoma de células Grandes Anaplásico
[59]
ENFERMEDADES INMUNES
Enfermedades inflamatorias Enfermedades Inflamatorias del Intestino [60]
Artritis Inflamatoria
[61-63]
Enfermedades de Crohn
[64]
Afecciones Inflamatorias Crónicas
[65]
Autoinmunes
Artritis reumatoide [61, 62, 6668]
Lupus Eritematoso Sistémico
[69]
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En una realización, el segundo agente es un agente dirigido a quinasa, que puede ser un inhibidor de quinasa tal como un inhibidor de tirosina quinasa (TKI). Por ejemplo, el TKI puede ser erlotinib (Tarceva), sutent (sunitinib), lapatinib, sorafenib (nexavar), vandetanib, axitinib, bosutinib, cedivanib, dasatinib (sprycel), gefitinib (irressa), imatinib (gleevac), lestaurtinib, y/o ARQ197.
En varias realizaciones, el agente dirigido a quinasa es uno de los siguientes: gefitinib (iressa), ZD6474 (AZD6474), EMD-72000 (matuzumab), panitumab (ABX-EGF), ICR-62, CI-1033 (PD183805), lapatinib (tykerb), AEE788 (pirrolopirimidina), EKB-569, EXEL 7647/EXEL 0999, erlotinib (tarceva), imatinib (gleevec), sorafinib (nexavar), sunitinib (sutent), dasatinib (sprycel), vandetinib (ZACTIMA), temsirolimus (torisel), PTK787 (vatalanib), pazopanib, AZD2171, everolimus, seliciclib, AMG 706, axitinib, PD0325901, PKC-412, CEP701, XL880, bosutinib, BIBF1120, BIBF1120, nilotinib, AZD6244, HKI-272, MS-275, BI2536, GX15-070, AZD0530, enzastaurina, MLN-518, y ARQ197.
En una realización, el segundo agente es un inhibidor de la angiogénesis que puede ser uno de los siguientes: CM101, IFN-α, IL-12, factor de plaquetas 4, suramina, SU5416, tromboespondina, antagonistas de VEGFR, esteroides angiostáticos más heparina, Factor Inhibidor de la Angiogénesis Derivado de Cartílago, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, batimastat, marimastat, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalán, tromboespondina, inhibidores de αVβ3, linomida, y ADH-1.
En un segundo aspecto relacionado, la presente descripción proporciona un método para tratar a un sujeto de un cáncer que está asociado con la actividad aberrante de la ruta de Stat3, comprendiendo el método las etapas de: (a) administrar al sujeto una primera cantidad de un primer agente para inhibir al menos parte de la actividad aberrante de la ruta de Stat3; y (b) administrar al sujeto una segunda cantidad de un segundo agente anti-cáncer. Los cánceres que pueden tratarse con este método incluyen aquellos que se sabe que están asociados con, por ejemplo, causados al menos parcialmente por, actividades aberrantes de la ruta de Stat3, una lista de los cuales se proporciona anteriormente respecto al primer aspecto de la invención.
Aunque las características respecto al primer agente pueden ser similares a las descritas respecto al primer aspecto de la invención, el segundo agente anti-cáncer puede ser un agente citotóxico, o un agente quimioterapéutico. En una realización, el segundo agente es un tratamiento de primera línea estándar para al menos un cáncer. La cantidad del primer agente y segundo agente usada en el método puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz del agente respectivo antes del uso de combinación o menor.
En una característica, el agente anti-cáncer es un agente que daña el ADN, un agente antimitótico, y/o un agente antimetabolito. El agente que daña el ADN puede ser un agente alquilante, un inhibidor de topoisomerasa, y/o un intercalante de ADN. Como se muestra en el Ejemplo 5, el Compuesto 401 de la presente invención se añadió a células de cáncer pancreático Paca2 junto con cada uno de los siguientes: carboplatino (un agente alquilante del ADN), etopósido (inhibidor de la topoisomerasa II), doxorrubicina (un intercalante de ADN), docetaxel (un agente anti-mitótico), y Gemzar/gemcitabina (un agente anti-metabolito). En cada combinación se encontró una cantidad significativa de sinergismo. Por ejemplo, se consiguió 96% de inhibición de las células de cáncer pancreático cuando el Compuesto 401 se combinó con Gemzar/gemcitabina mientras el Compuesto 401 y Gemzar sólo consiguieron respectivamente 66% y 36% de inhibición en la misma línea de células cuando se administraron individualmente.
El agente alquilante puede ser uno de los siguientes: clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalán, mostaza de uracilo, tiotepa, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, satraplatino, oxaliplatino, altretamina, ET-743, XL119 (becatecarina), dacarbazina, clormetina, bendamustina, trofosfamida, uramustina, fotemustina, nimustina, prednimustina, ranimustina, semustina, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, manosulfán, treosulfán, temozolomida, carbocuona, triazicuona, trietilenmelamina, y procarbazina.
El inhibidor de topoisomerasa puede ser uno de los siguientes: doxorrubicina (doxil), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, antracendiona (novantrona), mitoxantrona, mitomicina C, bleomicina, dactinomicina, plicatomicina, irinotecán (camptosar), camptotecina, rubitecán, belotecán, etopósido, tenipósido, y topotecán (hicamptina).
El intercalante de ADN puede ser proflavina, doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, dactinomicina, y talidomida.
El agente antimitótico puede ser uno de los siguientes: paclitaxel (abraxano)/taxol, docetaxel (taxotere), BMS275183, xiotax, tocosal, vinorlebina, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina, etopósido (VP-16), tenipósido (VM-26), ixabepilona, larotaxel, ortataxel, tesetaxel, e ispinesib.
El agente antimetabolito puede ser uno de los siguientes: fluorouracilo (5-FU), floxuridina (5-FUdR), metotrexato, xeloda, arranón, leucovorina, hidroxiurea, tioguanina (6-TG), mercaptopurina (6-MP), citarabina, pentostatina, fosfato de fludarabina, cladribina (2-CDA), asparaginasa, gemcitabina, pemetrexed, bortezomib, aminopterina, raltitrexed, clofarabina, enocitabina, sapacitabina, y azacitidina.
En una realización, el segundo agente anti-cáncer es uno de los siguientes: carboplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, y etopósido. Como este método inhibe la ruta de Stat3, que en la presente se ha probado que es crítica tanto para la auto-renovación como la supervivencia de las CSC (véanse los datos en el Ejemplo 1), y se ha encontrado que las CSC son fundamentalmente responsables de resistencia a fármacos, recidiva y metástasis
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del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con un material vehicular para producir una forma de dosificación unitaria, generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, con respecto al 100%, esta cantidad variará, por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% de ingrediente activo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%.
Materiales y métodos
Ensayos biológicos
Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse según el protocolo descrito anteriormente. La Tabla 2 muestra la lista de compuestos descritos en el protocolo.
Tabla 2
Nombre del Compuesto
Código del Compuesto
2-(1-hidroxietil)-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
301
2-acetil-7-cloro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
416
2-acetil-7-fluoro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
418
2-acetilnafto[2,3-b]furan-4,9-diona
401
2-etil-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
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Cultivo Celular: Las células HeLa, DU145, H1299, DLD1, SW480, A549, MCF7, LN18, HCT116, HepG2, Paca2, Panc1, LNcap, FaDu, HT29, y PC3 (ATCC, Manassas, VA) se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con 10% suero bovino fetal (FBS) (Gemini Bio-Products, West Sacramento, CA) y 5% penicilina/estreptomicina/anfotericina B (Invitrogen).
Población Lateral de Hoechst: Para identificar y aislar las fracciones de población lateral (SP) y no SP, se retiraron células SW480 de la placa de cultivo con tripsina y EDTA, se sedimentaron mediante centrifugación, se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y se resuspendieron a 37ºC en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 2% FBS y 1 mM HEPES. Las células se marcaron con Hoechst 33342 (Invitrogen) a una concentración de 5 g/mL. Las células marcadas se incubaron durante 120 minutos a 37ºC, bien solas o con 50 M verapamilo (Sigma-Aldrich, St. Louis). Después de la tinción, las células se suspendieron en disolución salina equilibrada de Hank (HBSS; Invitrogen) que contenía 2% FBS y 1 mM HEPES, se pasaron a través de un filtro de malla de 40 m, y se mantuvieron a 4ºC hasta el análisis de la citometría de flujo. El tinte de Hoechst se excitó a 350 nm y su fluorescencia se midió a dos longitudes de onda empleando un filtro óptico 450 DF10 (filtro de paso de banda de 450/20 nm) y 675LP (filtro de borde paso largo de 675 nm). La ventana de análisis de la dispersión lateral y frontal no fue rigurosa, y solo se excluyeron los restos celulares [15].
Aislamiento de CSC con marcadores de la superficie: La clasificación de las células tumorales basándose principalmente en la expresión diferencial del de los marcadores de la superficie, tales como CD44 o CD133, ha sido la responsable de la descripción de la mayoría de las CSC altamente tumorigénicas hasta la fecha. El aislamiento de CD133 se basa en el método de Ricci-Vitiani et al. [21], con una ligera modificación. Las células CD133+ se aislaron bien mediante separación de células activada por fluorescencia (FACS) o separación basada en nanopartículas magnéticas. Brevemente, 107 células/mL se marcaron con CD133/1 (AC133)-PE para la separación de células basada en FACS; o con CD133/1 (AC133)-biotina (Miltenyi Biotec, Auburn, CA) para la separación basada en campos magnéticos empleando el kit de selección de biotina EasySep (Miltenyi Biotec) según las recomendaciones del fabricante. El marcaje no específico se bloqueó con el reactivo de bloqueo de FcR suministrado y se realizaron las incubaciones con anticuerpos (1:11) sobre hielo durante 15 minutos en PBS con 2% FBS y 1 mM EDTA. Se realizaron cinco lavados para el aislamiento con EasySep, mientras que las células se sedimentaron a 400 x g durante 5 minutos y se resuspendieron a 2 x 107/mL, antes de la separación mediante FACS.
Las células CD44 alto se aislaron mediante FACS según los métodos descritos en Ponti et al., con una ligera modificación [81]. Brevemente, después de la tripsinización y la recuperación de las células durante 30 minutos a 37ºC en medio de crecimiento, las células se sedimentaron a 400 x g y se resuspendieron en PBS con 2% FBS y 1 mM EDTA a 1 x 106 células/mL. Las células se incubaron sobre hielo con una dilución 1:100 de CD44-FITC (BD Biosciences, San Diego, CA) durante 15 minutos. Como alternativa, se utilizó CD24-PE (BD Biosciences, San Diego, CA) (1:100) para la selección negativa. Después de lavar tres veces, las células se resuspendieron a 2 x 106/mL y se pasaron a través de un tamiz de 40 M antes de la separación.
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Tabla 3
Compuesto nº
CI50 en los ensayos de Stat3-Luc
401
~ 0,25 M
416
~ 0,75 M
418
~ 0,75 M
301
~ 2 M
Inhibición de la actividad de unión al ADN de Stat3: Se emplearon extractos nucleares de células HeLa, que contienen Stat3 constitutivamente activada según se detecta mediante fosforilación en el resto tirosina 705, para realizar EMSA de Stat3 para monitorizar la actividad de unión al ADN de Stat3. Se incubaron extractos nucleares con el compuesto indicado antes de la incubación con un oligonucleótido consenso de Stat3 marcado con IR700. La unión de Stat3 al oligonucleótido se monitorizó mediante electroforesis en gel y detección empleando un escáner de infrarrojo LiCor Odyssey. Se identificó la banda retrasada de Stat3 y se confirmó mediante un superdesplazamiento con el anticuerpo anti-Stat3 (Figura 7A, panel izquierdo) y la inhibición dependiente de la dosis con el péptido Stat3 (Figura 7A, panel intermedio). Se observó la inhibición dependiente de la dosis de la unión al ADN de Stat3 después de incubar la sonda marcada con el compuesto 401 (Figura 7A, panel derecho).
Se ensayaron compuestos adicionales en los ensayos de EMSA. Tal como se muestra en la Figura 7B, los compuestos 401, 416 y 418 pueden inhibir la actividad de unión al ADN de Stat3.
Inhibición de los efectores aguas abajo de Stat3 en tejidos de tumor de xenoinjerto: Se prepararon extractos de tumores Paca2 xenoinjertados que fueron tratados con el compuesto 401 o un control de vehículo 4 horas antes de la recogida. Las muestras se analizaron mediante transferencias Western y EMSA para evaluar el nivel de expresión de los efectores aguas abajo de Stat3 y la actividad de unión al ADN de Stat3. La muestra tratada con el compuesto 401 (T) mostró una disminución en la actividad de unión al ADN de Stat3 frente al control (V) (Figura 8A). Además, el tratamiento con el compuesto 401 resultó en una disminución en el nivel de expresión de los efectores aguas abajo de Stat3 ciclina D1 y survivina (Figura 8B).
Ejemplo 3
Identificación de Compuestos Dirigidos a las Células Madre del Cáncer
Identificación de compuestos que son apoptóticos para células madre del cáncer. Puesto que se ha demostrado que las células madre del cáncer expelen activamente Hoechst, se tiñeron células SW480 con Hoechst y se extrajo la población lateral (mostrado en la Figura 9A, área delimitada en el panel izquierdo) para enriquecer las células madre del cáncer. Para confirmar que esta población lateral está enriquecida con células madre del cáncer, primero se trató un conjunto control de células SW480 con Verapamilo, un inhibidor de los transportadores ABC, antes de teñir con Hoechst. Tal como se muestra en el panel derecho de la Figura 9A, el tratamiento con Verapamilo resulta en la pérdida de la población lateral.
Se determinó la CI50 del compuesto 401 contra la población lateral de Hoechst en los ensayos MTT y se comparó con la CI50 contra la población no lateral. Los resultados muestran que la población lateral es tan sensible como la población no lateral al compuesto 401 (Figura 9B, paneles derechos). Sin embargo, la población lateral es mucho más resistente que la población no lateral a la doxorrubicina (Figura 9B, paneles izquierdos), lo cual es consistente con las publicaciones previas [7, 82]. Estos datos sugieren que el compuesto 401 mata a las células madre del cáncer.
Las células de la población lateral de Hoechst se trataron con el compuesto 401 y se determinó el modo de la muerte celular mediante tinción con Anexina V (un marcador temprano de la apoptosis). Los resultados muestran que las células moribundas son positivas para Anexina V (Figura 10A), lo cual demuestra que el compuesto 401 es apoptótico para las células madre del cáncer.
Alternativamente, realizamos una extracción con lechos magnéticos de anticuerpo de CD133 (uno de los marcadores habituales de la superficie de las células madre del cáncer) para enriquecer las células madre del cáncer. Las células CD133+ después se trataron con el compuesto 401, seguido de una tinción con un anticuerpo contra la caspasa 3 escindida (una característica de la apoptosis). Tal como se muestra en la Figura 10B, muchas de las células CD133+ se convierten en positivas para Caspasa 3 escindida después del tratamiento con el compuesto 401, lo cual corrobora que el compuesto 401 es apoptótico para las células madre del cáncer.
Identificación de los compuestos que inhiben la esferogénesis de CSC in vitro. Una de las características de las células madre del cáncer es su capacidad para auto-renovarse. Un método fiable para medir la capacidad de
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crecientes de los fármacos individuales y aquellos en combinación durante otras 24 horas. Después de una exposición de 24 horas, el fármaco se retiró y se añadió medio fresco durante los siguientes 10-14 días, permitiendo la formación de colonias. Las células se fijaron y se tiñeron con GIEMSA (Gibco BRL). Las colonias de más de 50 células se puntuaron como supervivientes y el porcentaje de supervivencia celular se normalizó respecto a los
5 controles no tratados. Los resultados son un promedio de experimentos en duplicado. Alternativamente, se realizaron ensayos MTT 72 horas después del tratamiento en células A549 y HepG2.
Nuestros datos demuestran que el compuesto 401 tiene efectos beneficiosos cuando se combina con todos los fármacos ensayados. Entre ellos, la combinación con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) mostró los resultados más destacables. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 14, el compuesto 401 tiene un efecto sinérgico en
10 combinación con sorafenib en células A549 de pulmón humano a las 72 horas. De manera similar, las Figuras 15 a 17 muestran que el compuesto 401 también tiene efectos sinérgicos en combinación con erlotinib, lapatinib, y sunitinib (Sutent®), respectivamente, en células A549 de pulmón humano a las 72 horas. El resto de los datos se resume en la Tabla 4 y demuestran que el compuesto 401 mostró efectos beneficiosos cuando se combinó con todos los fármacos ensayados.
15 Tabla 4
Compuesto 401 (% de Inhibición)
X (% deInhibición) Compuesto 401+X (% deInhibición) Fármaco combinado (X) Función ejemplar
Formación de colonias en 7 días células PACA2
32 [66nM)
- - -
66 [133nM]
- - -
32
43 [16μM] 80 Carboplatino Agente alquilante del ADN, dañino para el ADN
32
89 [16 nM] 100 Doxorrubicina Intercalante del ADN, antibiótico, dañino para el ADN
32
48 [0,33nM] 62 Docetaxel Anti-mitótico
32
58 [660nM] 81 Etopósido inhibidor de la topoisomerasa II, dañino para el ADN
32
27 [6,75μM] 74 Lapatinib TKI
32
26 [16μM] 40 Erlotinib TKI
32
52 [12μM] 73 Sunitinib TKI
66
36 [33nM] 96 Gemcitabina Anti-metabolito
66
66 [2μM] 100 Sorafenib TKI
MTT 72 horas células A549
35 [500nM]
43 [2,5μM] 88 Erlotinib TKI
36 [250nM]
29 [12,5nM] 54 Doxorrubicina Intercalante del ADN, antibiótico, dañino para el ADN
35 [500nM]
75 [2,5μM] 81 Sunitinib TKI
35 [500nM]
40 [2,5μM] 74 Sorafenib TKI
35 [500nM]
66 [2,5μM] 85 Lapatinib TKI
MTT 72 horas células HepG2
43 [250 nM]
23 [12,5nM] 72 Doxorrubicina Intercalante del ADN, antibiótico, dañino para el ADN
43
51 [2,5μM] 68 Sorafenib TKI
7 [125 nM]
34 [625nM] 42 Sorafenib TKI
Además, ensayamos el efecto combinado del compuesto 401 con gemcitabina en un modelo de xenoinjerto de cáncer pancreático humano. Brevemente, se inocularon ratones desnudos hembra atímicos (Ncr) subcutáneamente con 8x106 células de cáncer pancreático humano PaCa-2 MIA, y se dejó que los tumores crecieran hasta aproximadamente 150 mm3 de tamaño. Los animales se aleatorizaron en cuatro grupos de seis animales por grupo,
5 y se trataron con control de vehículo, compuesto 401 a 100mg/kg en la formulación clínica (20% Gelucire) oralmente diariamente, gemcitabina (Gemzar®) a 120mg/kg (en PBS) intraperitonealmente cada tres días, o ambos. Los ratones recibieron un total de dos tratamientos semanales, y se analizaron los volúmenes medios de los tumores.
Como se muestra en la figura 18, el tratamiento bien con el compuesto 401 (100mg/kg) o gemcitabina (120mg/kg) solo retardó el crecimiento tumoral en un grado similar durante el tratamiento. Los animales tratados con el
10 compuesto 401 (100mg/kg) en combinación con gemcitabina (120mg/kg) mostraron un efecto sinérgico en el crecimiento tumoral. No se observó una toxicidad significativa para ninguno de los regímenes de tratamiento. Nuestros datos sugieren que el compuesto 401 en combinación con gemcitabina es clínicamente beneficioso para tratar cáncer pancreático.
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