ES2584904T3 - Nuevas composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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ES2584904T3
ES2584904T3 ES08830633.7T ES08830633T ES2584904T3 ES 2584904 T3 ES2584904 T3 ES 2584904T3 ES 08830633 T ES08830633 T ES 08830633T ES 2584904 T3 ES2584904 T3 ES 2584904T3
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Chiang Jia Li
Keith Mikule
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Abstract

Una combinación que comprende un primer agente para inhibir la actividad aberrante de la ruta de Stat3 y un segundo agente para su uso en el tratamiento de un sujeto con un cáncer que está asociado con la actividad aberrante de la ruta de Stat3, en el que el primer agente se selecciona del grupo que consiste en 2-(1-hidroxietil)- nafto[2,3-b]furan-4,9-diona, 2-acetil-7-cloro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona, 2-acetil-7-fluoro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona, 2-acetilnafto[2,3-b]furan-4,9-diona, 2-etil-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste; y el segundo agente se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, carboplatino, doxorrubicina, docetaxel, gemcitabina y etopósido.

Description

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Las "células del cáncer normales", tal como se emplea en la presente bien en forma singular o plural, se refiere a células del cáncer que no son células madre del cáncer.
La terapia o tratamiento "de combinación" o "combinatorio", tal como se emplea en la presente significa la administración de al menos dos terapéuticos diferentes para tratar un trastorno, afección o síntoma, por ejemplo, una afección de cáncer. Dicha terapia de combinación puede implicar la administración de un terapéutico antes, durante, y/o después de la administración del otro terapéutico. Las administraciones de los terapéuticos pueden estar separadas en el tiempo por hasta varias semanas, pero más comúnmente por 48 horas, y lo más comúnmente por 24 horas.
El término “excipiente, vehículo, o diluyente farmacéuticamente aceptable”, tal como se emplea en la presente, significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante líquido o sólido, implicado en llevar o transportar el agente farmacéutico concreto desde un órgano, o parte del cuerpo, hacia otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilen glicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilen glicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; disolución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico; disoluciones de tampón fosfato; y otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en las formulaciones farmacéuticas. En las composiciones también pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio y copolímero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. En la presente, se entiende que la referencia a un compuesto de la presente invención incluye la referencia a las sales de éste, a menos que se indique otra cosa. El término “sal(es)”, tal como se emplea en la presente, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de la presente invención contiene tanto un resto básico, tal como pero no limitado a, una piridina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero no limitado a, un ácido carboxílico, pueden formarse iones bipolares (“sales internas”) y se incluyen dentro del término “sal(es)”, tal como se emplea en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I, II o III con una cantidad de ácido o base, tal como con una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, seguido de liofilización.
En la presente también se contemplan los solvatos de los compuestos de la invención. Los solvatos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, hidratos.
La Ruta de Stat3 como Diana
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores eficaces de las actividades de la ruta de Stat3 (Ejemplo 2). Como la ruta de Stat3 es un factor de transcripción latente activado para estimular la proliferación, supervivencia y muchos otros procesos biológicos, está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos así como trastornos no cancerosos incluyendo varias enfermedades autoinmunes e inflamatorias (Tabla 1). De acuerdo con esto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un tratamiento de combinación de trastornos asociados con la actividad aberrante, por ejemplo, sobreexpresada, de la ruta de Stat3. Específicamente, se administra al sujeto paciente una primera cantidad de un primer agente para inhibir al menos parte de la actividad aberrante de la ruta de Stat3 y también una segunda cantidad de un segundo agente que incluye un inhibidor de la transducción de la señal. En varias realizaciones, se inhibe parte (por ejemplo, 20%, 30%, 40%), la mayor parte (más de aproximadamente 50%), o sustancialmente toda (por ejemplo, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ó 100%), de la actividad aberrante de la ruta de Stat3. Una o ambas de la primera cantidad y la segunda cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz del agente respectivo antes del uso de la combinación, es decir, cuando se usa en sí mismo contra el trastorno, o menos de esa cantidad debido a los efectos sinérgicos destacados de la combinación. El primer agente puede estar dirigido a una o múltiples etapas en la ruta de Stat3. En una realización, el primer agente es el Compuesto de la Invención.
Tabla 1. Activación de la RUTA STAT3 en enfermedades humanas
ENFERMEDADES
REF.
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS
Tumores Sólidos Cáncer de Mama [40]
Cáncer de Cabeza y Cuello (SCCHN)
[41]
Cáncer de Pulmón
[42]
Cáncer de Ovario
[43]
Cáncer Pancreático
[44]
Carcinoma Colorrectal
[45]
Cáncer de Próstata
[46]
Carcinoma de Células Renales
[47]
Melanoma
[48]
Carcinomas Hepatocelulares
[36]
Cáncer Cervical
[49]
Cáncer Endometrial
[49]
Sarcomas
[50, 51]
Tumores Cerebrales
[52]
Cánceres Gástricos
[29]
Tumores Hematológicos
Mieloma Múltiple [53]
Leucemia
Leucemia dependiente de HTLV-1 [54]
Leucemia Mielógena Crónica
[47]
Leucemia Mielógena Aguda
[55]
Leucemia de Linfocitos Granulares Grandes
[56]
Linfomas
de Burkitt/relacionado con EBV [57]
Micosis fungoides
[47]
Dependiente de Saimiri HSV (células T)
[47]
Linfoma de células T Cutáneo
[58]
Enfermedades de Hodgkin
[47]
Linfoma de células Grandes Anaplásico
[59]
ENFERMEDADES INMUNES
Enfermedades inflamatorias Enfermedades Inflamatorias del Intestino [60]
Artritis Inflamatoria
[61-63]
Enfermedades de Crohn
[64]
Afecciones Inflamatorias Crónicas
[65]
Autoinmunes
Artritis reumatoide [61, 62, 6668]
Lupus Eritematoso Sistémico
[69]
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En una realización, el segundo agente es un agente dirigido a quinasa, que puede ser un inhibidor de quinasa tal como un inhibidor de tirosina quinasa (TKI). Por ejemplo, el TKI puede ser erlotinib (Tarceva), sutent (sunitinib), lapatinib, sorafenib (nexavar), vandetanib, axitinib, bosutinib, cedivanib, dasatinib (sprycel), gefitinib (irressa), imatinib (gleevac), lestaurtinib, y/o ARQ197.
En varias realizaciones, el agente dirigido a quinasa es uno de los siguientes: gefitinib (iressa), ZD6474 (AZD6474), EMD-72000 (matuzumab), panitumab (ABX-EGF), ICR-62, CI-1033 (PD183805), lapatinib (tykerb), AEE788 (pirrolopirimidina), EKB-569, EXEL 7647/EXEL 0999, erlotinib (tarceva), imatinib (gleevec), sorafinib (nexavar), sunitinib (sutent), dasatinib (sprycel), vandetinib (ZACTIMA), temsirolimus (torisel), PTK787 (vatalanib), pazopanib, AZD2171, everolimus, seliciclib, AMG 706, axitinib, PD0325901, PKC-412, CEP701, XL880, bosutinib, BIBF1120, BIBF1120, nilotinib, AZD6244, HKI-272, MS-275, BI2536, GX15-070, AZD0530, enzastaurina, MLN-518, y ARQ197.
En una realización, el segundo agente es un inhibidor de la angiogénesis que puede ser uno de los siguientes: CM101, IFN-α, IL-12, factor de plaquetas 4, suramina, SU5416, tromboespondina, antagonistas de VEGFR, esteroides angiostáticos más heparina, Factor Inhibidor de la Angiogénesis Derivado de Cartílago, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, batimastat, marimastat, angiostatina, endostatina, 2-metoxiestradiol, tecogalán, tromboespondina, inhibidores de αVβ3, linomida, y ADH-1.
En un segundo aspecto relacionado, la presente descripción proporciona un método para tratar a un sujeto de un cáncer que está asociado con la actividad aberrante de la ruta de Stat3, comprendiendo el método las etapas de: (a) administrar al sujeto una primera cantidad de un primer agente para inhibir al menos parte de la actividad aberrante de la ruta de Stat3; y (b) administrar al sujeto una segunda cantidad de un segundo agente anti-cáncer. Los cánceres que pueden tratarse con este método incluyen aquellos que se sabe que están asociados con, por ejemplo, causados al menos parcialmente por, actividades aberrantes de la ruta de Stat3, una lista de los cuales se proporciona anteriormente respecto al primer aspecto de la invención.
Aunque las características respecto al primer agente pueden ser similares a las descritas respecto al primer aspecto de la invención, el segundo agente anti-cáncer puede ser un agente citotóxico, o un agente quimioterapéutico. En una realización, el segundo agente es un tratamiento de primera línea estándar para al menos un cáncer. La cantidad del primer agente y segundo agente usada en el método puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz del agente respectivo antes del uso de combinación o menor.
En una característica, el agente anti-cáncer es un agente que daña el ADN, un agente antimitótico, y/o un agente antimetabolito. El agente que daña el ADN puede ser un agente alquilante, un inhibidor de topoisomerasa, y/o un intercalante de ADN. Como se muestra en el Ejemplo 5, el Compuesto 401 de la presente invención se añadió a células de cáncer pancreático Paca2 junto con cada uno de los siguientes: carboplatino (un agente alquilante del ADN), etopósido (inhibidor de la topoisomerasa II), doxorrubicina (un intercalante de ADN), docetaxel (un agente anti-mitótico), y Gemzar/gemcitabina (un agente anti-metabolito). En cada combinación se encontró una cantidad significativa de sinergismo. Por ejemplo, se consiguió 96% de inhibición de las células de cáncer pancreático cuando el Compuesto 401 se combinó con Gemzar/gemcitabina mientras el Compuesto 401 y Gemzar sólo consiguieron respectivamente 66% y 36% de inhibición en la misma línea de células cuando se administraron individualmente.
El agente alquilante puede ser uno de los siguientes: clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalán, mostaza de uracilo, tiotepa, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, carboplatino, cisplatino, satraplatino, oxaliplatino, altretamina, ET-743, XL119 (becatecarina), dacarbazina, clormetina, bendamustina, trofosfamida, uramustina, fotemustina, nimustina, prednimustina, ranimustina, semustina, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, manosulfán, treosulfán, temozolomida, carbocuona, triazicuona, trietilenmelamina, y procarbazina.
El inhibidor de topoisomerasa puede ser uno de los siguientes: doxorrubicina (doxil), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, antracendiona (novantrona), mitoxantrona, mitomicina C, bleomicina, dactinomicina, plicatomicina, irinotecán (camptosar), camptotecina, rubitecán, belotecán, etopósido, tenipósido, y topotecán (hicamptina).
El intercalante de ADN puede ser proflavina, doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, dactinomicina, y talidomida.
El agente antimitótico puede ser uno de los siguientes: paclitaxel (abraxano)/taxol, docetaxel (taxotere), BMS275183, xiotax, tocosal, vinorlebina, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina, etopósido (VP-16), tenipósido (VM-26), ixabepilona, larotaxel, ortataxel, tesetaxel, e ispinesib.
El agente antimetabolito puede ser uno de los siguientes: fluorouracilo (5-FU), floxuridina (5-FUdR), metotrexato, xeloda, arranón, leucovorina, hidroxiurea, tioguanina (6-TG), mercaptopurina (6-MP), citarabina, pentostatina, fosfato de fludarabina, cladribina (2-CDA), asparaginasa, gemcitabina, pemetrexed, bortezomib, aminopterina, raltitrexed, clofarabina, enocitabina, sapacitabina, y azacitidina.
En una realización, el segundo agente anti-cáncer es uno de los siguientes: carboplatino, doxorrubicina, gemcitabina, docetaxel, y etopósido. Como este método inhibe la ruta de Stat3, que en la presente se ha probado que es crítica tanto para la auto-renovación como la supervivencia de las CSC (véanse los datos en el Ejemplo 1), y se ha encontrado que las CSC son fundamentalmente responsables de resistencia a fármacos, recidiva y metástasis
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del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con un material vehicular para producir una forma de dosificación unitaria, generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, con respecto al 100%, esta cantidad variará, por ejemplo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% de ingrediente activo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%.
Materiales y métodos
Ensayos biológicos
Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse según el protocolo descrito anteriormente. La Tabla 2 muestra la lista de compuestos descritos en el protocolo.
Tabla 2
Nombre del Compuesto
Código del Compuesto
2-(1-hidroxietil)-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
301
2-acetil-7-cloro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
416
2-acetil-7-fluoro-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
418
2-acetilnafto[2,3-b]furan-4,9-diona
401
2-etil-nafto[2,3-b]furan-4,9-diona
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Cultivo Celular: Las células HeLa, DU145, H1299, DLD1, SW480, A549, MCF7, LN18, HCT116, HepG2, Paca2, Panc1, LNcap, FaDu, HT29, y PC3 (ATCC, Manassas, VA) se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con 10% suero bovino fetal (FBS) (Gemini Bio-Products, West Sacramento, CA) y 5% penicilina/estreptomicina/anfotericina B (Invitrogen).
Población Lateral de Hoechst: Para identificar y aislar las fracciones de población lateral (SP) y no SP, se retiraron células SW480 de la placa de cultivo con tripsina y EDTA, se sedimentaron mediante centrifugación, se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), y se resuspendieron a 37ºC en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 2% FBS y 1 mM HEPES. Las células se marcaron con Hoechst 33342 (Invitrogen) a una concentración de 5 g/mL. Las células marcadas se incubaron durante 120 minutos a 37ºC, bien solas o con 50 M verapamilo (Sigma-Aldrich, St. Louis). Después de la tinción, las células se suspendieron en disolución salina equilibrada de Hank (HBSS; Invitrogen) que contenía 2% FBS y 1 mM HEPES, se pasaron a través de un filtro de malla de 40 m, y se mantuvieron a 4ºC hasta el análisis de la citometría de flujo. El tinte de Hoechst se excitó a 350 nm y su fluorescencia se midió a dos longitudes de onda empleando un filtro óptico 450 DF10 (filtro de paso de banda de 450/20 nm) y 675LP (filtro de borde paso largo de 675 nm). La ventana de análisis de la dispersión lateral y frontal no fue rigurosa, y solo se excluyeron los restos celulares [15].
Aislamiento de CSC con marcadores de la superficie: La clasificación de las células tumorales basándose principalmente en la expresión diferencial del de los marcadores de la superficie, tales como CD44 o CD133, ha sido la responsable de la descripción de la mayoría de las CSC altamente tumorigénicas hasta la fecha. El aislamiento de CD133 se basa en el método de Ricci-Vitiani et al. [21], con una ligera modificación. Las células CD133+ se aislaron bien mediante separación de células activada por fluorescencia (FACS) o separación basada en nanopartículas magnéticas. Brevemente, 107 células/mL se marcaron con CD133/1 (AC133)-PE para la separación de células basada en FACS; o con CD133/1 (AC133)-biotina (Miltenyi Biotec, Auburn, CA) para la separación basada en campos magnéticos empleando el kit de selección de biotina EasySep (Miltenyi Biotec) según las recomendaciones del fabricante. El marcaje no específico se bloqueó con el reactivo de bloqueo de FcR suministrado y se realizaron las incubaciones con anticuerpos (1:11) sobre hielo durante 15 minutos en PBS con 2% FBS y 1 mM EDTA. Se realizaron cinco lavados para el aislamiento con EasySep, mientras que las células se sedimentaron a 400 x g durante 5 minutos y se resuspendieron a 2 x 107/mL, antes de la separación mediante FACS.
Las células CD44 alto se aislaron mediante FACS según los métodos descritos en Ponti et al., con una ligera modificación [81]. Brevemente, después de la tripsinización y la recuperación de las células durante 30 minutos a 37ºC en medio de crecimiento, las células se sedimentaron a 400 x g y se resuspendieron en PBS con 2% FBS y 1 mM EDTA a 1 x 106 células/mL. Las células se incubaron sobre hielo con una dilución 1:100 de CD44-FITC (BD Biosciences, San Diego, CA) durante 15 minutos. Como alternativa, se utilizó CD24-PE (BD Biosciences, San Diego, CA) (1:100) para la selección negativa. Después de lavar tres veces, las células se resuspendieron a 2 x 106/mL y se pasaron a través de un tamiz de 40 M antes de la separación.
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Tabla 3
Compuesto nº
CI50 en los ensayos de Stat3-Luc
401
~ 0,25 M
416
~ 0,75 M
418
~ 0,75 M
301
~ 2 M
Inhibición de la actividad de unión al ADN de Stat3: Se emplearon extractos nucleares de células HeLa, que contienen Stat3 constitutivamente activada según se detecta mediante fosforilación en el resto tirosina 705, para realizar EMSA de Stat3 para monitorizar la actividad de unión al ADN de Stat3. Se incubaron extractos nucleares con el compuesto indicado antes de la incubación con un oligonucleótido consenso de Stat3 marcado con IR700. La unión de Stat3 al oligonucleótido se monitorizó mediante electroforesis en gel y detección empleando un escáner de infrarrojo LiCor Odyssey. Se identificó la banda retrasada de Stat3 y se confirmó mediante un superdesplazamiento con el anticuerpo anti-Stat3 (Figura 7A, panel izquierdo) y la inhibición dependiente de la dosis con el péptido Stat3 (Figura 7A, panel intermedio). Se observó la inhibición dependiente de la dosis de la unión al ADN de Stat3 después de incubar la sonda marcada con el compuesto 401 (Figura 7A, panel derecho).
Se ensayaron compuestos adicionales en los ensayos de EMSA. Tal como se muestra en la Figura 7B, los compuestos 401, 416 y 418 pueden inhibir la actividad de unión al ADN de Stat3.
Inhibición de los efectores aguas abajo de Stat3 en tejidos de tumor de xenoinjerto: Se prepararon extractos de tumores Paca2 xenoinjertados que fueron tratados con el compuesto 401 o un control de vehículo 4 horas antes de la recogida. Las muestras se analizaron mediante transferencias Western y EMSA para evaluar el nivel de expresión de los efectores aguas abajo de Stat3 y la actividad de unión al ADN de Stat3. La muestra tratada con el compuesto 401 (T) mostró una disminución en la actividad de unión al ADN de Stat3 frente al control (V) (Figura 8A). Además, el tratamiento con el compuesto 401 resultó en una disminución en el nivel de expresión de los efectores aguas abajo de Stat3 ciclina D1 y survivina (Figura 8B).
Ejemplo 3
Identificación de Compuestos Dirigidos a las Células Madre del Cáncer
Identificación de compuestos que son apoptóticos para células madre del cáncer. Puesto que se ha demostrado que las células madre del cáncer expelen activamente Hoechst, se tiñeron células SW480 con Hoechst y se extrajo la población lateral (mostrado en la Figura 9A, área delimitada en el panel izquierdo) para enriquecer las células madre del cáncer. Para confirmar que esta población lateral está enriquecida con células madre del cáncer, primero se trató un conjunto control de células SW480 con Verapamilo, un inhibidor de los transportadores ABC, antes de teñir con Hoechst. Tal como se muestra en el panel derecho de la Figura 9A, el tratamiento con Verapamilo resulta en la pérdida de la población lateral.
Se determinó la CI50 del compuesto 401 contra la población lateral de Hoechst en los ensayos MTT y se comparó con la CI50 contra la población no lateral. Los resultados muestran que la población lateral es tan sensible como la población no lateral al compuesto 401 (Figura 9B, paneles derechos). Sin embargo, la población lateral es mucho más resistente que la población no lateral a la doxorrubicina (Figura 9B, paneles izquierdos), lo cual es consistente con las publicaciones previas [7, 82]. Estos datos sugieren que el compuesto 401 mata a las células madre del cáncer.
Las células de la población lateral de Hoechst se trataron con el compuesto 401 y se determinó el modo de la muerte celular mediante tinción con Anexina V (un marcador temprano de la apoptosis). Los resultados muestran que las células moribundas son positivas para Anexina V (Figura 10A), lo cual demuestra que el compuesto 401 es apoptótico para las células madre del cáncer.
Alternativamente, realizamos una extracción con lechos magnéticos de anticuerpo de CD133 (uno de los marcadores habituales de la superficie de las células madre del cáncer) para enriquecer las células madre del cáncer. Las células CD133+ después se trataron con el compuesto 401, seguido de una tinción con un anticuerpo contra la caspasa 3 escindida (una característica de la apoptosis). Tal como se muestra en la Figura 10B, muchas de las células CD133+ se convierten en positivas para Caspasa 3 escindida después del tratamiento con el compuesto 401, lo cual corrobora que el compuesto 401 es apoptótico para las células madre del cáncer.
Identificación de los compuestos que inhiben la esferogénesis de CSC in vitro. Una de las características de las células madre del cáncer es su capacidad para auto-renovarse. Un método fiable para medir la capacidad de
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crecientes de los fármacos individuales y aquellos en combinación durante otras 24 horas. Después de una exposición de 24 horas, el fármaco se retiró y se añadió medio fresco durante los siguientes 10-14 días, permitiendo la formación de colonias. Las células se fijaron y se tiñeron con GIEMSA (Gibco BRL). Las colonias de más de 50 células se puntuaron como supervivientes y el porcentaje de supervivencia celular se normalizó respecto a los
5 controles no tratados. Los resultados son un promedio de experimentos en duplicado. Alternativamente, se realizaron ensayos MTT 72 horas después del tratamiento en células A549 y HepG2.
Nuestros datos demuestran que el compuesto 401 tiene efectos beneficiosos cuando se combina con todos los fármacos ensayados. Entre ellos, la combinación con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) mostró los resultados más destacables. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 14, el compuesto 401 tiene un efecto sinérgico en
10 combinación con sorafenib en células A549 de pulmón humano a las 72 horas. De manera similar, las Figuras 15 a 17 muestran que el compuesto 401 también tiene efectos sinérgicos en combinación con erlotinib, lapatinib, y sunitinib (Sutent®), respectivamente, en células A549 de pulmón humano a las 72 horas. El resto de los datos se resume en la Tabla 4 y demuestran que el compuesto 401 mostró efectos beneficiosos cuando se combinó con todos los fármacos ensayados.
15 Tabla 4
Compuesto 401 (% de Inhibición)
X (% deInhibición) Compuesto 401+X (% deInhibición) Fármaco combinado (X) Función ejemplar
Formación de colonias en 7 días células PACA2
32 [66nM)
- - -
66 [133nM]
- - -
32
43 [16μM] 80 Carboplatino Agente alquilante del ADN, dañino para el ADN
32
89 [16 nM] 100 Doxorrubicina Intercalante del ADN, antibiótico, dañino para el ADN
32
48 [0,33nM] 62 Docetaxel Anti-mitótico
32
58 [660nM] 81 Etopósido inhibidor de la topoisomerasa II, dañino para el ADN
32
27 [6,75μM] 74 Lapatinib TKI
32
26 [16μM] 40 Erlotinib TKI
32
52 [12μM] 73 Sunitinib TKI
66
36 [33nM] 96 Gemcitabina Anti-metabolito
66
66 [2μM] 100 Sorafenib TKI
MTT 72 horas células A549
35 [500nM]
43 [2,5μM] 88 Erlotinib TKI
36 [250nM]
29 [12,5nM] 54 Doxorrubicina Intercalante del ADN, antibiótico, dañino para el ADN
35 [500nM]
75 [2,5μM] 81 Sunitinib TKI
35 [500nM]
40 [2,5μM] 74 Sorafenib TKI
35 [500nM]
66 [2,5μM] 85 Lapatinib TKI
MTT 72 horas células HepG2
43 [250 nM]
23 [12,5nM] 72 Doxorrubicina Intercalante del ADN, antibiótico, dañino para el ADN
43
51 [2,5μM] 68 Sorafenib TKI
7 [125 nM]
34 [625nM] 42 Sorafenib TKI
Además, ensayamos el efecto combinado del compuesto 401 con gemcitabina en un modelo de xenoinjerto de cáncer pancreático humano. Brevemente, se inocularon ratones desnudos hembra atímicos (Ncr) subcutáneamente con 8x106 células de cáncer pancreático humano PaCa-2 MIA, y se dejó que los tumores crecieran hasta aproximadamente 150 mm3 de tamaño. Los animales se aleatorizaron en cuatro grupos de seis animales por grupo,
5 y se trataron con control de vehículo, compuesto 401 a 100mg/kg en la formulación clínica (20% Gelucire) oralmente diariamente, gemcitabina (Gemzar®) a 120mg/kg (en PBS) intraperitonealmente cada tres días, o ambos. Los ratones recibieron un total de dos tratamientos semanales, y se analizaron los volúmenes medios de los tumores.
Como se muestra en la figura 18, el tratamiento bien con el compuesto 401 (100mg/kg) o gemcitabina (120mg/kg) solo retardó el crecimiento tumoral en un grado similar durante el tratamiento. Los animales tratados con el
10 compuesto 401 (100mg/kg) en combinación con gemcitabina (120mg/kg) mostraron un efecto sinérgico en el crecimiento tumoral. No se observó una toxicidad significativa para ninguno de los regímenes de tratamiento. Nuestros datos sugieren que el compuesto 401 en combinación con gemcitabina es clínicamente beneficioso para tratar cáncer pancreático.
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50.
Lai, R., et al., STAT3 is activated in a subset of the Ewing sarcoma family of tumours. J Pathol, 2006. 208(5): p. 624-32.
51.
Punjabi, A.S., et al., Persistent activation of STAT3 by latent Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus infection of endothelial cells. J Virol, 2007. 81(5): p. 2449-58.
52.
Schaefer, L.K., et al., Constitutive activation of Stat3alpha in brain tumors: localization to tumor endothelial cells and activation by the endothelial tyrosine kinase receptor (VEGFR-2). Oncogene, 2002. 21(13): p. 2058-65.
53.
Puthier, D., R. Bataille, y M. Amiot, IL-6 up-regulates mcl-1 in human myeloma cells through JAK/STAT rather than ras /MAP kinase pathway. Eur J Immunol, 1999. 29(12): p. 3945-50.
54.
Migone, T.S., et al., Constitutively activated Jak-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I. Science, 1995. 269(5220): p. 79-81.
55.
Spiekermann, K., et al., Constitutive activation of STAT transcription factors in acute myelogenous leukemia. Eur J Haematol, 2001. 67(2): p. 63-71.
56.
Epling-Bumette, P.K., et al., Inhibition of STAT3 signaling leads to apoptosis of leukemic large granular lymphocytes and decreased Mcl-1 expression. J Clin Invest, 2001.107(3): p. 351-62.
57.
Weber-Nordt, R.M., et al., Constitutive activation of STAT proteins in primary lymphoid and myeloid leukemia cells and in Epstein-Barr virus (EBV)-related lymphoma cell lines. Blood, 1996. 88(3): p. 809-16.
58.
Sommer, V.H., et al., In vivo activation ofSTAT3 in cutaneous T-cell lymphoma. Evidence for an antiapoptotic function of STAT3. Leukemia, 2004. 18(7): p. 1288-95.
59.
Lai, R., et al., Signal transducer and activator of transcription-3 activation contributes to high tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma. Am J Pathol, 2004. 164(6): p. 2251-8.
60.
Fu, X.Y., STAT3 in immune responses and inflammatory bowel diseases. Cell Res, 2006. 16(2): p. 214-9.
61.
Feldmann, M., F.M. Brennan, y R.N. Maini, Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol, 1996. 14: p. 397-440.
62.
Krause, A., et al., Rheumatoid arthritis synoviocyte survival is dependent on Stat3. J Immunol, 2002. 169(11): p. 6610-6.
63.
Pfitzner, E., et al., The role of STATs in inflammation and inflammatory diseases. Curr Pharm Des, 2004. 10(23): p. 2839-50.
64.
Lovato, P., et al., Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem, 2003. 278(19): p. 16777-81.
65.
Ishihara, K. y T. Hirano, IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease. Cytokine Growth Factor Rev, 2002. 13(4-5): p. 357-68.
66.
Ivashkiv, L.B. e I. Tassiulas, Can SOCS make arthritis better? J Clin Invest, 2003. 111(6): p. 795-7.
67.
Sengupta, T.K., et al., Activation of monocyte effector genes and STAT family transcription factors by inflammatory synovial fluid is independent of interferon gamma. J Exp Med, 1995. 181(3): p. 1015-25.
68.
Shouda, T., et al., Induction of the cytokine signal regulator SOCS3/CIS3 as a therapeutic strategy for treating inflammatory arthritis. J Clin Invest, 2001. 108(12): p. 1781-8.
69.
Harada, T., et al., Increased expression of STAT3 in SLE T cells contributes to enhanced chemokinemediated cell migration. Autoinmmunity, 2007. 40(1): p. 1-8.
70.
Simeone-Penney, M.C., et al., Airway epithelial STAT3 is required for allergic inflammation in a murine model of asthma. J Immunol, 2007. 178(10): p. 6191-9.
71.
Hagler, M., Smith-Norowitz, T., Chice, S., Wallner, S., Viterbo, D., Mueller, C., Groos, R., Nowakowski, M., Schulze, R., Zenilman, M., Sophorolipids decrease IgE production in U266 cells by downregulation of BSAP (Pax5), TLR-2, STAT3 and IL-6. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007. 119(S1): p. S263-S263.
72.
Benkhart, E.M., et al., Role of Stat3 in lipopolysaccharide-induced IL-10 gene expression. J Immunol, 2000. 165(3): p. 1612-7.
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US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
US20130331294A1 (en) 2007-11-09 2013-12-12 Fox Chase Cancer Center Egfr/nedd9/tgf-beta interactome and methods of use thereof for the identification of agents having efficacy in the treatment of hyperproliferative disorders
WO2009062199A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Fox Chase Cancer Center EGFR/NEDD9/TGF-β LNTERACTOME AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE IDENTIFICATION OF AGENTS HAVING EFFICACY IN THE TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISORDERS
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
ES2431355T3 (es) 2008-06-17 2013-11-26 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
UA103492C2 (ru) 2008-07-08 2013-10-25 Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Систем Ингибиторы пролиферации и активации переносчика сигнала и активатора транскрипции (stats)
DK2326329T3 (en) 2008-08-04 2017-02-20 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
AU2009322625A1 (en) 2008-12-01 2011-07-21 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
EP4218760A3 (en) 2009-04-06 2023-08-16 Wyeth LLC Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
CN101897979B (zh) * 2009-05-27 2012-08-22 上海市计划生育科学研究所 治疗前列腺疾病的靶向药物
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
EP2520575B1 (en) * 2009-12-28 2016-11-30 General Incorporated Association Pharma Valley Project Supporting Organisation 1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide compound
US20110275577A1 (en) * 2010-01-08 2011-11-10 Moleculin, Llc Methods of treating dermatologic, gynecologic, and genital disorders with caffeic acid analogs
SG183114A1 (en) 2010-03-01 2012-09-27 Tau Therapeutics Llc Cancer diagnosis and imaging
US9084766B2 (en) 2010-03-19 2015-07-21 Boston Biomedical, Inc. Compounds and compositions for targeting cancer stem cells
BR112012023660B8 (pt) * 2010-03-19 2021-05-25 Boston Biomedical Inc usos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou de um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer
AU2015218436B9 (en) * 2010-03-19 2017-03-09 Boston Biomedical, Inc. Novel Methods For Targeting Cancer Stem Cells
CN106860443A (zh) * 2010-03-19 2017-06-20 北京强新生物科技有限公司 靶向癌症干细胞的新的化合物和组合物
WO2011130677A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Inhibitors of cancer stem cells
US20110301194A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 Arqule, Inc. Method for Determining Treatment Efficacy
WO2012024818A1 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Zhoushan Haizhongzhou Xinsheng Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel anphthoquinones for disease therapies
EP2617435A4 (en) * 2010-09-16 2014-03-12 Univ Osaka THERAPEUTICS AND PROPHYLACTIC AGENTS FOR COMPOSITIONS OF AUTOIMMUNE DISEASES, INFLAMMATORY DISEASES, ALLERGIC DISEASES AND ORGAN TRANSPLANTS
JP2013543011A (ja) * 2010-11-22 2013-11-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド 癌の治療法
WO2012071648A1 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 London Health Sciences Centre Research Inc. Egfr antagonist for the treatment of heart disease
WO2012078982A2 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 The Ohio State University Xzh-5 inhibits constitutive and interleukin-6-induced stat3 phosphorylation in human hepatocellular carcinoma cells
JP2014511384A (ja) * 2011-03-04 2014-05-15 ゾウシャン ハイジョンジョウ シンシェン ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 疾患治療のための４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランの新規エステル
KR20120130658A (ko) * 2011-05-23 2012-12-03 주식회사 파멥신 펩타이드가 융합된 이중표적항체 및 그 용도
KR101652606B1 (ko) * 2011-06-06 2016-08-30 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 암 치료 방법으로서 저산소증 유도 인자-2 알파를 안정화시키기 위한 화합물 및 조성물
SG10201601917XA (en) * 2011-09-12 2016-04-28 Tau Therapeutics Llc Antagonists of products of the hs.459642 unigene cluster for the inhibition of proliferation, development or differentiation of stem cells including cancer stem cells
CA2855368A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
JP2015506990A (ja) * 2012-02-17 2015-03-05 ゾウシャン ハイジョンジョウ シンシェン ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドＺｈｏｕｓｈａｎ Ｈａｉｚｈｏｎｇｚｈｏｕ Ｘｉｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013166618A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Zhoushan Haizhongzhou Xinsheng Pharmaceuticals Co., Ltd. PRODRUGS OF 4,9-DIHYDROXY-NAPHTHO[2,3-b]FURANS FOR CIRCUMVENTING CANCER MULTIDRUG RESISTANCE
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
CN103705926A (zh) * 2012-10-08 2014-04-09 贾力 预防原发性肿瘤在手术切除后再转移的药用组合物
DE102013003107A1 (de) 2013-02-25 2014-09-11 Thomas Rühl Naphthofurandione mit einer 1-Bromalkylgruppe oder einer 1-Hydroxyalkylgruppe in 2-Position und einer Alkylgruppe in 3-Position zum Furanring-Sauerstoff und Verfahren zu deren Herstellung
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
WO2014169078A2 (en) * 2013-04-09 2014-10-16 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
US10745489B2 (en) 2013-04-29 2020-08-18 Ogd2 Pharma Targeting o-acetylated gd2 ganglioside as a new therapeutic and diagnostic strategy for Cancer Stem Cells cancer
US10000575B2 (en) 2013-04-29 2018-06-19 Ogd2 Pharma Targeting O-acetylated GD2 ganglioside as a new therapeutic and diagnostic strategy for cancer stem cells cancer
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2016128396A (ru) * 2014-01-27 2018-03-02 Бостон Биомедикал, Инк. Новые способы лечения рака
WO2015120304A1 (en) * 2014-02-07 2015-08-13 Boston Biomedical, Inc. 3-substituted carbonyl-naphtho[2,3-b]furane derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2015120436A2 (en) 2014-02-10 2015-08-13 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Stat3 phosphorylation during graft-versus-host disease
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
CA2943640A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Tocagen Inc. A retroviral vector having immune-stimulating activity
WO2015164870A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Gamma-aa-peptide stat3/dna inhibitors and methods of use
WO2015171985A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of igg-immune complex-mediated organ damage
JP6549115B2 (ja) 2014-06-09 2019-07-24 京都薬品工業株式会社 新規抗癌剤
AU2015289922A1 (en) * 2014-07-15 2017-02-16 The Johns Hopkins University Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
KR20160066490A (ko) * 2014-12-02 2016-06-10 주식회사 씨앤드씨신약연구소 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
CN113501826B (zh) 2015-01-08 2025-04-04 美国政府健康及人类服务部 作为tdp2的抑制剂的呋喃并喹啉二酮
US10183925B2 (en) 2015-03-27 2019-01-22 Boston Biomedical, Inc. Substituted naphtho[2,3-b]furans as water-soluble prodrugs for preventing and/or treating cancer
CN104725480A (zh) * 2015-04-06 2015-06-24 苏州普罗达生物科技有限公司 一种信号传导及转录激活因子抑制多肽及其应用
CN104693280A (zh) * 2015-04-06 2015-06-10 苏州普罗达生物科技有限公司 信号传导及转录激活因子抑制多肽及其应用
CN104693279A (zh) * 2015-04-06 2015-06-10 苏州普罗达生物科技有限公司 关于信号传导及转录激活因子抑制多肽及其应用
WO2016168858A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CA2983011A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
TW201713327A (zh) * 2015-04-17 2017-04-16 波士頓生醫公司 治療癌症之方法
CA2983468A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Boston Biomedical, Inc. Stat3 compounds and kinase inhibitors for the treatment of cancer
LT3197456T (lt) * 2015-05-14 2018-07-10 NuCana plc Vėžio gydymas
HK1250638A1 (zh) * 2015-05-15 2019-01-11 Novartis Ag 治疗egfr突变的癌症的方法
JP2018521979A (ja) * 2015-06-03 2018-08-09 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 癌の治療に使用するための癌幹細胞性阻害剤および免疫療法剤を含む組成物
JP6810036B2 (ja) * 2015-07-17 2021-01-06 大日本住友製薬株式会社 ２−アセチル−４Ｈ，９Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製造方法
WO2017013270A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Universite De Strasbourg Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy
WO2017023866A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 Boston Biomedical, Inc. Method of targeting stat3 and other non-druggable proteins
MX390633B (es) 2015-09-14 2025-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
JP7038653B2 (ja) 2015-10-05 2022-03-18 ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー 併用療法
WO2017120439A1 (en) * 2016-01-07 2017-07-13 Virginia Commonwealth University A method of modulating survival and stemness of cancer stem cells by mda-9/syntenin (sdcbp)
WO2017132049A1 (en) 2016-01-20 2017-08-03 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
US11434229B2 (en) 2016-03-01 2022-09-06 Academia Sinica 4,9-dioxo-4,9-dihydronaphtho[2,3-b]furan-3-carboxamide derivatives and uses thereof for treating proliferative diseases and infectious diseases
US11946927B2 (en) 2016-03-14 2024-04-02 Musidora Biotechnology Llc Process and system for identifying individuals having a high risk of inflammatory bowel disease and a method of treatment
US10295527B2 (en) 2016-03-14 2019-05-21 Bruce Yacyshyn Process and system for predicting responders and non-responders to mesalamine treatment of ulcerative colitis
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
JP2017171640A (ja) * 2016-03-25 2017-09-28 学校法人兵庫医科大学 癌の治療システム
WO2017164379A1 (ja) 2016-03-25 2017-09-28 大日本住友製薬株式会社 ２－アルキルカルボニルナフト［２，３－ｂ］フラン－４，９－ジオンの関連物質の製造方法、及びその関連物質
CN105906595A (zh) * 2016-04-23 2016-08-31 陈斌 丙酸倍氯米松的药物组合物及其在生物医药中的应用
CN105837541A (zh) * 2016-04-23 2016-08-10 何淑琼 磷酸苯丙哌林的药物组合物及其在生物医药中的应用
GB201609600D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2018005444A2 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CN106380456B (zh) * 2016-08-29 2019-03-26 中南大学 一种合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法
US20190375723A1 (en) 2016-11-22 2019-12-12 Boston Biomedical, Inc. New Naphtho[2,3-B]Furan Derivatives
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
KR20190089191A (ko) * 2016-11-30 2019-07-30 타임, 인크. 티로신 유도체 및 이들을 포함하는 조성물
WO2018133838A1 (zh) * 2017-01-22 2018-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 Egfr/her2抑制剂联合嘧啶类抗代谢药物的用途
WO2018183908A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating ovarian tumors
CA3060247A1 (en) 2017-04-17 2018-10-25 Yale University Compounds, compositions and methods of treating or preventing acute lung injury
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
JP7604099B2 (ja) * 2017-06-04 2024-12-23 ラパポート・ファミリー・インスティテュート・フォー・リサーチ・イン・ザ・メディカル・サイエンシーズ 免疫チェックポイント阻害薬によるがん治療に対する個別化応答の予測方法およびそのためのキット
US11654292B2 (en) * 2017-07-20 2023-05-23 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Targeted osmotic lysis of malignant cancer cells using pulsed magnetic field gradients
CA3074981A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Chemically activated water-soluble prodrug
IL274698B2 (en) * 2017-11-16 2025-04-01 Tyrnovo Ltd Combinations of IRS/STAT3 activity modulators and PD–1/PD–L1 antibodies for cancer treatment
EP3501511A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-26 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III Means for preventing and treating brain metastasis
WO2019131940A1 (ja) * 2017-12-28 2019-07-04 株式会社カネカ 多能性幹細胞凝集抑制剤
CN107973788B (zh) * 2018-01-09 2021-07-09 沈阳药科大学 Bbi608衍生物及其制备与用途
JP6733072B2 (ja) 2018-03-20 2020-07-29 大日本住友製薬株式会社 ジヒドロクロメン誘導体
HUE059318T2 (hu) * 2018-04-19 2022-11-28 Tvardi Therapeutics Inc STAT3 inhibitorok
WO2019232214A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Boston Biomedical, Inc. Methods of using napabucasin
AU2019341976A1 (en) * 2018-09-18 2021-04-15 General Incorporated Association Pharma Valley Project Supporting Organization Cancer combination therapy using quinoline carboxamide derivative
WO2020074010A1 (zh) 2018-10-12 2020-04-16 北京强新生物科技有限公司 治疗化疗难治性癌症的新联合用药方案
CN109200044A (zh) * 2018-10-31 2019-01-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂酒石酸盐联合用药物组合物
CN109172563A (zh) * 2018-10-31 2019-01-11 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种噻吨酮类紫杉醇和stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109966297A (zh) * 2018-10-31 2019-07-05 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和咔唑类stat抑制剂马来酸盐晶型i联合用药物组合物
CN109223758A (zh) * 2018-10-31 2019-01-18 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和芴类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109200052A (zh) * 2018-10-31 2019-01-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和芴酮类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109331004A (zh) * 2018-10-31 2019-02-15 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和二苯并[b,d]噻吩类STAT抑制剂甲磺酸盐A晶型联合用药物组合物
CN109288846A (zh) * 2018-10-31 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和咔唑类stat3抑制剂晶型a联合用药物组合物
CN109288847A (zh) * 2018-10-31 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和咔唑类stat抑制剂甲磺酸盐晶型p联合用药物组合物
CN109846888A (zh) * 2018-10-31 2019-06-07 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种紫杉醇和吲哚类stat3抑制剂联合用药物组合物
CN109288845A (zh) * 2018-10-31 2019-02-01 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种咔唑类stat抑制剂马来酸盐晶型ii联合用药物组合物及其制备方法
CN109364252B (zh) * 2018-11-21 2021-09-28 南京大学 抑制ifn-i至arg1诱导通路在制备抗肿瘤药物组合物中的应用
CA3136230A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Generos Biopharma Ltd. Pharmaceutical combination of pimozide and methotrexate and use thereof
US11564913B2 (en) * 2019-05-03 2023-01-31 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating cancer
CN110218198B (zh) * 2019-05-22 2022-06-28 广州中医药大学(广州中医药研究院) 一种萘醌并三氮唑核心骨架衍生物化合物及其制备方法和应用
JPWO2020251015A1 (es) * 2019-06-14 2020-12-17
JP7287929B2 (ja) * 2019-09-25 2023-06-06 住友ファーマ株式会社 ジヒドロクロメン誘導体を含有する医薬
EP4054579A1 (en) * 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4061374A1 (en) * 2019-11-20 2022-09-28 Yale University Compounds, compositions, and methods for treating ischemia-reperfusion injury and/or lung injury
AU2020398177A1 (en) * 2019-12-05 2022-07-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Exosomes-based therapy for liver fibrosis and other diseases associated with fibrosis
WO2021138391A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
CN115135326B (zh) * 2020-03-16 2024-09-13 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的联用药物组合物及其用途
WO2021230956A1 (en) * 2020-05-11 2021-11-18 Purdue Research Foundation Scaled-up synthesis of lomustine under continuous flow conditions
WO2022022524A1 (en) * 2020-07-27 2022-02-03 Huazhong University Of Science & Technology Prevention and/or treatment of a disease associated with stat3
WO2022216930A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-13 Virginia Commonwealth University Novel mda-9 antagonist with anti-metastatic potential
CN114591306B (zh) * 2022-03-03 2024-03-01 陕西中医药大学 一种1,2,4-三唑环的1,4萘醌类stat3抑制剂及其应用

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2472133A (en) * 1947-03-20 1949-06-07 Du Pont Thiophanthraquinone derivatives
SU1049490A1 (ru) 1982-05-18 1983-10-23 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Химии Ан Мсср (3 @ ,9 @ ,9 @ )-6,6,9 @ -Триметилтранспергидронафто(2,1- @ )фуран,в качестве душистого компонента парфюмерной композиции
JPS616149A (ja) 1984-06-20 1986-01-11 Mitsubishi Electric Corp 無機絶縁体の製法
JPS63196576A (ja) * 1987-02-10 1988-08-15 Tetsuo Ikegawa フラルナフトキノン誘導体と制癌剤及びその製造方法
EP0309926A3 (de) 1987-09-29 1990-12-05 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung vollparametrisierbarer Schaltungen in integrierter Schaltkreistechnik
JPH01121284A (ja) 1987-11-06 1989-05-12 Eisai Co Ltd トコフェロール　ｎ，ｎ−ジアルキルアミノアルキルカルボン酸エステルの胆汁酸塩
EP0402192A1 (fr) 1989-05-31 1990-12-12 BODET, Jean Augustin Article en carton ou matière analogue et procédé de fabrication
JPH04139177A (ja) 1989-12-28 1992-05-13 Dainippon Ink & Chem Inc フラルベンゾキノン誘導体及びその製造方法並びに制癌剤
DE69131033T2 (de) * 1990-07-10 1999-11-18 Canon K.K., Tokio/Tokyo Lichtempfindliches elektrophotographisches Element
JP2942015B2 (ja) * 1990-07-10 1999-08-30 キヤノン株式会社 電子写真感光体およびそれを用いた電子写真装置
TW252136B (es) 1992-10-08 1995-07-21 Ciba Geigy
JP3598168B2 (ja) 1996-03-18 2004-12-08 独立行政法人 科学技術振興機構 抗ウイルス剤
JPH1121284A (ja) 1997-06-30 1999-01-26 Kotobuki:Kk フラノナフトキノン誘導体及びこれを含有する医薬
JPH1165141A (ja) * 1997-08-11 1999-03-05 Canon Inc 電子写真感光体、該電子写真感光体を有するプロセスカ−トリッジ及び電子写真装置
US6174913B1 (en) 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
AU2736400A (en) 1999-01-27 2000-08-18 University Of South Florida Inhibition of stat3 signal transduction for human cancer therapy
ES2524141T3 (es) 1999-04-01 2014-12-04 Talon Therapeutics, Inc. Composiciones para tratar el cáncer
US6482943B1 (en) 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
EP1206436B1 (en) * 1999-08-02 2004-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Retinoids for the treatment of emphysema
JP2001097860A (ja) 1999-09-29 2001-04-10 Japan Science & Technology Corp 抗薬剤耐性菌剤と抗クラミジア剤
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
KR20010100194A (ko) 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
WO2002078617A2 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 University Of South Florida Materials and methods for treatment of cancer and identification of anti-cancer compounds
GB0117696D0 (en) 2001-07-20 2001-09-12 Bradford Particle Design Plc Particle information
US20040092428A1 (en) * 2001-11-27 2004-05-13 Hongming Chen Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof
BR0214571A (pt) 2001-11-29 2006-05-30 Therakos Inc métodos para pré-tratar um indivìduo com fotoférese extracorporal e/ou células apoptóticas
NZ535349A (en) * 2002-03-08 2007-01-26 Signal Pharm Inc JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular
DK1344533T3 (da) * 2002-03-15 2007-01-08 Natimmune As Farmaceutiske præparater, der omfatter mannosebindende lectin
WO2004024145A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Dabur Research Foundation Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
WO2004026253A2 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Arqule, Inc. Novel lapacho compounds and methods of use thereof
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
TWI323662B (en) 2002-11-15 2010-04-21 Telik Inc Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy
IS6633A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Omega Farma Ehf. Samsetningar af fínasteríð töflum
EP2481814A3 (en) * 2003-06-09 2012-10-10 The Regents of the University of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
JP2007502777A (ja) 2003-08-13 2007-02-15 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 腫瘍の処置のための白金錯体
US20050049207A1 (en) 2003-09-03 2005-03-03 Kaufmann Doug A. Method of treating and preventing cancer
WO2005033048A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Wnt pathway antagonists
CN1913915B (zh) 2003-12-02 2010-12-01 克里夫兰临床基金会 使用鞭毛蛋白防止辐射的方法
ES2385831T3 (es) 2003-12-11 2012-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Compuestos para el tratamiento de enfermedades celulares proliferativas
DE10359828A1 (de) 2003-12-12 2005-07-28 Zoser B. Dr.Rer.Nat. Salama CHP-Gemcitabin- Kombinationsmittel und ihre Verwendung als Antitumorwirkstoffe, insbesondere Antimetastasierungswirkstoffe
US20060030536A1 (en) 2004-04-09 2006-02-09 University Of South Florida Combination therapies for cancer and proliferative angiopathies
JP2004224802A (ja) 2004-04-21 2004-08-12 Japan Science & Technology Agency 抗菌剤
AU2005270102A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting Chk1
EP1781673B1 (en) * 2004-08-18 2009-10-21 AstraZeneca AB Selected fused heterocyclics and uses thereof
MX2007005434A (es) * 2004-11-08 2007-07-10 Baxter Int Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina.
EP1885352A2 (en) 2004-11-24 2008-02-13 Novartis AG Combinations comprising jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
WO2006071812A2 (en) 2004-12-23 2006-07-06 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Platinum iv complex inhibitor
WO2006091837A2 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 The Regent Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of stat3 and the uses thereof
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
JP2006290871A (ja) 2005-03-16 2006-10-26 Taheebo Japan Kk 抗癌性を示す化合物およびその中間体ならびにそれらの製造方法
US20060252073A1 (en) * 2005-04-18 2006-11-09 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the treatment of cancer
WO2006126505A1 (ja) 2005-05-26 2006-11-30 The University Of Tokyo Stat機能阻害剤およびその応用
WO2007013946A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-01 University Of South Florida Method of predicting responsiveness to chemotherapy and selecting treatments
JP2009511562A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミティド ｐＳＴＡＴ３／ＩＬ−６インヒビターとしての新規ヘテロ環式化合物
UA96139C2 (uk) * 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
JP2007145680A (ja) 2005-11-30 2007-06-14 Idemitsu Kosan Co Ltd 水素発生材料および水素発生方法
KR20080078853A (ko) * 2005-12-24 2008-08-28 바이오티카 테크놀로지 리미티드 항암제로서 유용한 21-데옥시막베신 유사체
WO2007087129A2 (en) * 2006-01-12 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Fluorinated arylamide derivatives
JP5528708B2 (ja) * 2006-02-09 2014-06-25 参天製薬株式会社 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法
WO2007100640A2 (en) * 2006-02-21 2007-09-07 The Regents Of The University Of Michigan Growth hormone receptor antagonist cancer treatment
JP2009527508A (ja) * 2006-02-24 2009-07-30 メルク フロスト カナダ リミテツド ２−（フェニル又は複素環）−１ｈ−フェナントロ［９，１０−ｄ］イミダゾール
EP2514742B1 (en) * 2006-03-31 2014-12-31 The Board of Regents of The University of Texas System Orally bioavailable cafeic acid related anticancer drugs
US20070238770A1 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
WO2008094321A2 (en) 2006-10-04 2008-08-07 Universtiy Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
WO2008077062A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Suppression of stat3 reactivation after src kinase inhibition to treat cancer
JP4077863B1 (ja) * 2007-05-31 2008-04-23 タヒボジャパン株式会社 抗癌活性を有する光学活性２−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製法
DK2200431T3 (en) 2007-09-10 2016-08-15 Boston Biomedical Inc UNKNOWN COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR CANCER TREATMENT
US20100298402A1 (en) 2007-11-06 2010-11-25 Orchid Research Laboratories Limited Stilbene derivatives as pstat3/il-6 inhibitors
US9084766B2 (en) 2010-03-19 2015-07-21 Boston Biomedical, Inc. Compounds and compositions for targeting cancer stem cells
CN106860443A (zh) 2010-03-19 2017-06-20 北京强新生物科技有限公司 靶向癌症干细胞的新的化合物和组合物
AU2015218436B9 (en) 2010-03-19 2017-03-09 Boston Biomedical, Inc. Novel Methods For Targeting Cancer Stem Cells
BR112012023660B8 (pt) 2010-03-19 2021-05-25 Boston Biomedical Inc usos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou de um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer
JP2014511384A (ja) 2011-03-04 2014-05-15 ゾウシャン ハイジョンジョウ シンシェン ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 疾患治療のための４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フランの新規エステル
US8977803B2 (en) 2011-11-21 2015-03-10 Western Digital Technologies, Inc. Disk drive data caching using a multi-tiered memory
WO2013166618A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Zhoushan Haizhongzhou Xinsheng Pharmaceuticals Co., Ltd. PRODRUGS OF 4,9-DIHYDROXY-NAPHTHO[2,3-b]FURANS FOR CIRCUMVENTING CANCER MULTIDRUG RESISTANCE
WO2014169078A2 (en) 2013-04-09 2014-10-16 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
WO2016168858A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CA2983011A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
TW201713327A (zh) 2015-04-17 2017-04-16 波士頓生醫公司 治療癌症之方法
CA2983468A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Boston Biomedical, Inc. Stat3 compounds and kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2018521979A (ja) 2015-06-03 2018-08-09 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド 癌の治療に使用するための癌幹細胞性阻害剤および免疫療法剤を含む組成物
WO2017132049A1 (en) 2016-01-20 2017-08-03 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer

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Publication number Publication date
CN101854937B (zh) 2013-03-27
PT2194987T (pt) 2016-08-05
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CN101854937A (zh) 2010-10-06
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JP2018076349A (ja) 2018-05-17
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JP2019073560A (ja) 2019-05-16
CY1118476T1 (el) 2017-07-12
JP2016094465A (ja) 2016-05-26
PL2194987T3 (pl) 2017-01-31
WO2009036101A1 (en) 2009-03-19
JP2014221843A (ja) 2014-11-27
ES2569215T3 (es) 2016-05-09
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US20150018410A1 (en) 2015-01-15
US10851075B2 (en) 2020-12-01
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US20190263768A1 (en) 2019-08-29
HK1148906A1 (en) 2011-09-23
JP5688840B2 (ja) 2015-03-25
DK2190429T3 (en) 2016-05-30
US20210024482A1 (en) 2021-01-28
HRP20160949T1 (hr) 2016-10-07
EP3050566B1 (en) 2018-11-28
EP2194987B1 (en) 2016-05-18
CN104586832B (zh) 2018-02-16
CA2736563A1 (en) 2009-03-19
US20120252763A1 (en) 2012-10-04
HK1148943A1 (en) 2011-09-23
CA2911990A1 (en) 2009-03-19
CN105963289B (zh) 2021-02-26

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AU2010292225B2 (en) N-4 ( - ( ( 3- ( 2 -amino-4 pyrimidinyl) -2 -pyridinyl) oxy) phenyl) -4- (4-methyl-2-thienyl) -1-phthalazinamine for use in the treatment of antimitotic agent resistant cancer
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