ES2340939T3 - Utilizacioin del treprostinil para tratar las ulceras de pie diabeticas neuropaticas. - Google Patents
Utilizacioin del treprostinil para tratar las ulceras de pie diabeticas neuropaticas. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de Treprostinil o su derivado, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de pie en un sujeto con neuropatía diabética, en la que dicho derivado es el éster alquilo C1-4 o la amida del Treprostinil, que incluye amidas en las que el nitrógeno está sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo C1-4.
Description
Utilización del Treprostinil para tratar las
úlceras de pie diabéticas neuropáticas.
La invención se refiere a la utilización de la
9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1} (en adelante "Treprostinil") o su derivado, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de pie, en pacientes
con neuropatía diabética.
El treprostinil, también conocido como
UT'-15, es un compuesto conocido, que se da a
conocer en la patente US nº 4.306.075 en el ejemplo 33. El
Treprostinil es un análogo sintético del Epoprostenol, una
prostaglandina F_{1}. Las actividades que se adscriben a los
diversos compuestos de esta patente incluyen la inhibición de la
proliferación de las células musculares lisas, la inhibición de la
agregación plaquetaria, la inhibición de la secreción de
citoquinas, la reducción de la secreción gástrica, vasodilatación y
broncodilatación.
La patente US nº 5.153.222 da a conocer la
utilización de Treprostinil y los compuestos relacionados para
tratar la hipertensión pulmonar. La patente US nº 6.054.486 da a
conocer la utilización del Treprostinil y los compuestos
relacionados para tratar enfermedades vasculares periféricas tales
como la enfermedad oclusiva arterial periférica y la claudicación
intermitente. Patterson et al., Amer. J. of
Cardiology, 75:26A-33A (1995) han mostrado
efectos vasodilatadores del Treprostinil en pacientes con
insuficiencia cardíaca de tipo III o IV.
Clapp et al., Am. J. Respir, Cell.
Mol. Biol, 26(2):194-201 (2002), han
mostrado que el Treprostinil inhibe la proliferación de las células
musculares lisas arteriales pulmonares humanas. Raychaudhuri et
al., J. Biol. Chem.,
277(36):33344-8 (2002), han mostrado que el
Treprostinil inhibe la secreción de las citoquinas inflamatorias
(factor-\alpha de necrosis tumoral,
interleuquina-1\beta,interleuquina-6,
y factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos, y la expresión génica por
los macrófagos alveolares humanos.
El documento WO 2005/05 describe la utilización
del Treprostinil para tratar y prevenir lesiones isquémicas.
El documento WO 99/25357 da a conocer la
utilización del Treprostinil para tratar las enfermedades vasculares
periféricas que incluyen la enfermedad oclusiva arterial periférica
y la claudicación intermitente.
El documento WO 2004/019952 da a conocer la
utilización de Treprostinil para mejorar el flujo venoso.
Chattarg S.C. (Pharmapress, US, vol.
3(4), abril de 2002, págs 582-586) da a
conocer, asimismo, la utilización de Treprostinil para el
tratamiento de la enfermedad vascular periférica (PVD).
Jeffcoate W.J. et al (Lancet, vol 361, nº
9368, 2003, p. 1545-1551) y Jude E.B. et al.
(Wound repair and regeneration, Vol 9, nº 5, 2001, p.
353-359) exponen la ulceración de los pies en la
diabetes, pero también reconocen la diferencia entre las úlceras
neuropáticas diabéticas de los pies y las úlceras de los pies
asociadas con o causadas por la enfermedad vascular periférica.
Aproximadamente el 15% de todos los pacientes
diabéticos desarrollarán una úlcera en los pies en algún momento de
sus vidas, véase, por ejemplo, Jeffcoate, W & Harding, K., 2003.
"Diabetic Foot Ulcers". The Lancet, 362;
154-51. Existen muchas maneras de que se desarrolle
una úlcera diabética en los pies. En general, el 20%
aproximadamente de los pacientes diabéticos desarrollarán una úlcera
en los pies como resultado principalmente de un flujo sanguíneo
arterial inadecuado (enfermedad arterial periférica), el 50% a
partir de una neuropatía diabética, y el 30% a partir de una
combinación de isquemia de las extremidades inferiores y neuropatía
diabética. Ya que no todos los procedimientos adecuados para tratar
las lesiones isquémicas pueden utilizarse necesariamente para
tratar las úlceras causadas por la neuropatía diabética, es
necesario identificar los procedimientos viables, así como equipos,
que pueden utilizarse para prevenir y tratar dichas úlceras. Véase,
por ejemplo, Margolis, D. Hoffstad, O. Allen Taylor, L.,y Berlin,
J, 2002. "Diabetic Neuropathic foot Ulcers: The association of
the wound size, wound duration and wound healing". Diabetes
care 25: 1835-39.
Además, las diferencias en la cicatrización
entre una úlcera vascular de la pierna (que incluye el pie) y una
úlcera diabética en el pie, pueden encontrarse en Kantor J.,
Margolis D. "Expected Healing Rates for Chronic
Wounds", Wounds 12 (6):155-158, 2000. Por
ejemplo, en un estudio con 260 pacientes con úlceras vasculares en
las piernas (VLU), y 586 pacientes con úlceras diabéticas en los
pies (DFU), un 32% de VLU no curaron después de 24 semanas de
recibir un cuidado correcto de las úlceras, mientras que el 67% de
DFU no curaron después de 20 semanas de recibir un cuidado correcto
de las úlceras. Otras referencias que distinguen estas úlceras
distintas, pueden encontrarse en Walkins, P., Brit. Med. J.,
326:977-979 (2003), TransAtlantic Intersociety
Consensus (TASC), J. Vasc. Surgery, v. 31, NI parte 2, página S199
(2000), y Greenhalgh DG, Clin. Plast. Surg,
30:37-45 (2003).
La neuropatía diabética es una situación en la
que la alteración de los nervios producida por la diabetes causa
una disminución de las sensaciones en las piernas y en los pies. Si
un paciente desarrolla una región abierta a partir de la presión o
de un corte, el paciente puede no sentir, incluso, la úlcera. Si se
deja sin tratar, el área dañada puede desarrollar una úlcera
diabética en los pies que es susceptible de infección
polimicrobiana que se expande rápidamente y causa una destrucción
tisular abrumadora. Este proceso infeccioso constituye la razón
principal para la extendida amputación que sigue a la ulceración en
pacientes con, predominantemente, ulceración neuropática. La
orientación del tratamiento tradicional para las úlceras en los pies
incluye la compresión las úlceras venosas de las piernas y el
desbridamiento, el alivio de la presión (por ejemplo, descanso,
calzado especial e inserciones y moldeo del calzado), el tratamiento
antibiótico para la infección y el vendaje de la herida. Aunque
ciertos tipos de vendaje pueden ayudar a veces a la cicatrización de
las lesiones, estos tratamientos, a menudo, no tienen éxito.
Las úlceras neuropáticas diabéticas del pie
pueden ser extremadamente dolorosas, debilitantes, y curan
lentamente. Así, es necesario identificar procedimientos viables,
así como equipos, que puedan utilizarse para prevenir y tratar
dichas úlceras. La presente invención satisface esta necesidad y
proporciona también ventajas relacionadas.
La patofisiología de las úlceras diabéticas de
los pies se describe presentando en primer lugar cambios
neuropáticos asociados únicamente con la diabetes mellitus, y
microangiopatía. La administración de Treprostinil o de sus
derivados trata las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies. El
Treprostinil es apropiado para dicha utilización, porque el
compuesto es un análogo estable de prostaglandina, puede utilizarse
en administración intravenosa, no se degrada cuando atraviesa los
pulmones, y posee una prolongada semivida biológica.
Según esto, la presente invención proporciona
los usos según la reivindicación 1 y 2.
En una forma de realización, el medicamento
pretende la administración suficientemente temprana en un estado
patológico, para proporcionar un efecto citoprotector.
Se cree que las terapias que potencian el flujo
sanguíneo cutáneo (es decir, a la piel), aumentando el flujo
sanguíneo a través de los vasos más pequeños y de los capilares, son
efectivas para tratar y prevenir las úlceras neuropáticas
diabéticas de los pies. Un tipo de cambio vascular que se aprecia en
los pacientes diabéticos es una disfunción microcirculatoria no
oclusiva, que implica a los capilares y a las arteriolas. Así, los
cambios estructurales en la microcirculación, que incluyen el
engrosamiento de la membrana basal de los capilares y una función
endotelial anormal, se asocian con pacientes que presentan
diabetes.
Las prostaciclinas son pequeñas moléculas que
previamente han mostrado provocar la dilatación de los grandes
vasos sanguíneos, la relajación de los músculos lisos, la inhibición
de la proliferación de los músculos lisos, así como la inhibición
de la agregación plaquetaria. Se cree que las acciones similares por
parte del Treprostinil a nivel microvascular y sobre los capilares
próximos a la piel, ayudan a potenciar el flujo sanguíneo cutáneo y
curan y/o previenen las úlceras neuropáticas diabéticas de los
pies.
Las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies
se caracterizan, a veces, por no asociarse con dolor. Una úlcera en
el pie posee una apariencia de sacabocados, presentándose
habitualmente una pulsación en el pie. La úlcera se encuentra a
menudo en la planta o en el borde del pie, y se encuentran callos.
Otras características del pie neuropático diabético pueden incluir
una pérdida de la sensación, reflejos, y (sensibilidad) vibratoria,
comunicación AV del flujo sanguíneo, venas dilatadas, temperatura
dérmica seca/caliente, y apariencia roja de la piel. Existen
típicamente deformidades óseas.
Esto contrasta con una úlcera neuroisquémica
diabética, que es dolorosa y presenta una apariencia irregular
alrededor de sus bordes. Usualmente, la pulsación en el pie no se
encuentra y la úlcera está habitualmente en los dedos. Los callos
no se encuentran o no son frecuentes, el flujo sanguíneo está
disminuido, las venas están colapsadas, la piel está fría y su
color es pálido o cianótico. No existen típicamente deformidades
óseas.
La presente invención se refiere a la
utilización según las reivindicaciones 1 y 2. Los derivados
apropiados del Treprostinil incluyen derivados ácidos,
promedicamentos, formas de liberación sostenida, formas inhaladas,
y formas orales de Treprostinil, que incluyen las que se dan a
conocer en la patente US nº 6.521.212 y en la Serie nº 60/472.407
en trámite.
Si no se especifica lo contrario, el término
"un" o "uno" que se utiliza en la presente memoria,
significará "uno o más".
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
frase "instrucciones de empleo" tendrá como significado
cualesquiera indicaciones, instrucciones, o inserciones en el
envase autorizadas por la FDA que se refieran a la administración
del Treprostinil con el objetivo de tratar y/o prevenir las úlceras
neuropáticas diabéticas de los pies. Por ejemplo, las instrucciones
para el uso pueden incluir, pero no limitarse a indicaciones para
las úlceras neuropáticas diabéticas de los pies, indicaciones para
síntomas específicos asociados con las úlceras neuropáticas
diabéticas de los pies, tales como dolor, que pueden mejorar
mediante el Treprostinil, y cantidades de las dosis recomendadas
para individuos que sufran las úlceras neuropáticas diabéticas de
los pies.
El término "derivado ácido" se utiliza en
la presente memoria para describir ésteres alquilos
C1-4 y amidas, que incluyen amidas en las que el
nitrógeno es sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilos
C1-4.
La invención incluye asimismo bioprecursores o
"promedicamentos" de Treprostinil, es decir, compuestos que se
convierten in vivo a Treprostinil o a sus derivados
farmacéuticamente activos.
Otros aspectos de la presente invención se
refieren a la utilización del Treprostinil, o de una sal
farmacéuticamente aceptable o derivado ácido suyo, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
las úlceras del pie en individuos con neuropatía diabética.
La presente invención comprende procedimientos
para utilizar el Treprostinil sódico, que se comercializa
habitualmente con el nombre de REMODULIN®. La FDA aprobó el
Treprostinil sódico para el tratamiento de la hipertensión arterial
pulmonar mediante la inyección de concentraciones dosificantes de
1,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5,0 mg/ml y 10,0 mg/ml. La fórmula de la
estructura química para el Treprostinil sódico es:
\vskip1.000000\baselineskip
El Treprostinil sódico se denomina a veces por
los nombres químicos: (a): ácido
[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1H-benz[f]inden-5-il]oxi]acético;
o (b):
9-desoxi-2',9-\alpha-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1}. El Treprostinil sódico se conoce también como:
UT-15; LRX-15; 15AU81;
UNIPROST^{TM}; B WA15AU; y U-62,840. El peso
molecular del Treprostinil sódico es 390,52, y su fórmula empírica
es C_{23}H_{34}O_{5}.
La presente invención comprende procedimientos
para utilizar sales fisiológicamente aceptables de Treprostinil que
puedan usarse en la preparación de compuestos farmacológicamente
activos de la invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de
Treprostinil incluyen sales que se derivan de bases. Las sales
básicas incluyen sales amónicas, sales de metales alcalinos tales
como las del sodio y potasio, sales metálicas alcalinotérreas tales
como las de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como la
diciclohexilamina y la
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina.
Pueden formarse, por ejemplo, sales cuaternarias
de amonio mediante reacción con haluros de alquilo inferiores,
tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y
butilo, con sulfatos dialquilos, con haluros de cadena larga tales
como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, y con haluros de aralquilo, tales como bromuros de
bencilo y fenetilo.
La cantidad de Treprostinil, o de su sal o
derivado ácido fisiológicamente aceptables, que es necesaria para
una medicación o ayuda diagnóstica, según la invención, para obtener
el efecto deseado, dependerá de diversos factores, tales como la
aplicación específica, la naturaleza del compuesto particular
utilizado, del modo de administración, de la concentración
utilizada del compuesto, y del peso y situación del paciente. Una
dosis diaria por paciente para el tratamiento o prevención de las
úlceras neuropáticas diabéticas de los pies puede ser del orden de
25 \mug a 250 mg; de 0,5 \mug a 2,5 mg, o de 7 \mug a 285
\mug, por día y por kilogramo de peso corporal. Por ejemplo, una
dosis intravenosa del orden de 0,5 \mug a 1,5 mg por kilogramo de
peso corporal, por día, puede administrarse convenientemente como
una infusión de entre 0,5 ng a 1,0 \mug por kilogramo de peso
corporal, por minuto. Una dosis posible es 2,5 ng/kg/min, que
aumentó durante 12 semanas en una cantidad de 2,50 ng/kg/min cada
semana, hasta que se alcanzó una dosis diana, tal como 15 ng/kg/min.
Los líquidos de infusión apropiados con este fin contienen, por
ejemplo, entre 10 ng y 1 \mug por mililitro. Las ampollas
inyectables contienen, por ejemplo, de 0,1 \mug a 1,0 mg, y las
formulaciones de dosificación unitaria que pueden administrarse
oralmente, tales como comprimidos o cápsulas, contienen, por
ejemplo, de 0,1 a 100 mg, típicamente de 1 a 50 mg. Con propósitos
diagnósticos, puede administrarse una formulación de una dosis
unitaria única. En el caso de las sales fisiológicamente aceptables,
los pesos que se indican anteriormente se refieren al peso del ión
del compuesto activo, es decir, el ión derivado del
Treprostinil.
En la preparación de un medicamento o de una
ayuda diagnóstica según la invención, a la que se hará referencia
en adelante como una "formulación", el Treprostinil y sus sales
fisiológicamente aceptables y derivados ácidos, pueden mezclarse
con, entre otros, un portador aceptable. El portador debe, por
supuesto, resultar aceptable con respecto a su compatibilidad con
cualquier ingrediente en la formulación, y no debe ser perjudicial
para el individuo. El portador puede ser un sólido o un líquido, o
ambos, y se formula preferentemente con el compuesto como una
formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, el cual
puede contener de 0,05% al 95% en peso del compuesto activo. Uno o
más Treprostinil y/o sus sales o derivados ácidos fisiológicamente
aceptables pueden incorporarse a las formulaciones de la invención,
que pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas
farmacéuticas bien conocidas para la mezcla de los componentes.
Además del Treprostinil, otras sustancias
farmacológicamente activas pueden estar presentes en las
formulaciones de la presente invención, que son conocidas por ser
útiles para el tratamiento y/o la prevención de las úlceras de los
pies en los pacientes con neuropatía diabética. Por ejemplo, los
compuestos de la invención pueden encontrarse en combinaciones con
analgésicos para tratar el dolor, cambios en los vendajes,
medicaciones vasodilatadoras, y antibióticos tópicos u orales.
Las formulaciones de la invención incluyen las
apropiadas para la administración parenteral (por ejemplo,
subcutánea, intramuscular, intradérmica, o intravenosa), oral,
mediante inhalación (en formas sólidas y líquidas), rectal, tópica,
bucal (por ejemplo, sublingual) y transdérmica, aunque la vía más
apropiada en cualquier caso puede depender de la naturaleza y
gravedad de las situaciones que se estén tratando y de la naturaleza
de la forma particular de Treprostinil, así como de la sal o
derivado ácido suyo fisiológicamente aceptable que se esté
utilizando.
Las formulaciones de la presente invención,
apropiadas para la administración parenteral, comprenden
convenientemente preparaciones acuosas estériles de Treprostinil, o
de una sal o derivado ácido suyo fisiológicamente aceptable, en las
que las preparaciones pueden ser isotónicas con la sangre del
recipiente deseado. Estas preparaciones pueden administrarse
mediante inyección subcutánea, aunque la administración puede
llevarse a cabo asimismo intravenosamente o mediante inyección
intramuscular o intradérmica. Dichas preparaciones pueden ser
preparadas convenientemente mezclando el compuesto con agua o un
tampón de citrato o glicina y haciendo que la solución resultante
se convierta en estéril e isotónica con la sangre.
Las formulaciones inyectables según la invención
pueden contener de 0,1 a 5% peso/vol de compuesto activo y pueden
administrarse a una velocidad de 0,1 ml/min/kg. Alternativamente, la
invención puede administrarse a una velocidad de 0,625 a 50
ng/kg/min. Alternativamente, la invención puede administrarse a una
velocidad de 10 a
15 ng/kg/min.
15 ng/kg/min.
Las formulaciones apropiadas para la
administración oral, pueden presentarse en unidades discretas, tales
como cápsulas, obleas, pastillas, o comprimidos, conteniendo cada
uno una cantidad predeterminada de Treprostinil o de una sal o
derivado ácido del mismo fisiológicamente aceptables; como polvo o
gránulos, como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o
no; o como una emulsión
aceite-en-agua o
agua-en-aceite. Dichas formulaciones
pueden prepararse mediante cualquier procedimiento farmacéutico
apropiado que incluya la etapa de asociación del compuesto activo
con un portador apropiado (que puede contener uno o más ingredientes
accesorios).
En general, las formulaciones de la invención se
preparan mediante la mezcla uniforme e íntima del compuesto activo
con un portador sólido finamente dividido o líquido, o ambos, y
entonces, si es necesario, conformando la mezcla resultante. Por
ejemplo, un comprimido puede prepararse comprimiendo o moldeando un
polvo o gránulos que contengan el compuesto activo, opcionalmente
con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos (que han
sido sometidos) a compresión, pueden prepararse comprimiendo, en un
dispositivo apropiado, el compuesto, de forma que fluya libremente,
tal como un polvo o gránulos mezclados opcionalmente con un
agente(s) aglomerante, lubricante, diluyente inerte, y/o
superficial activo/dispersante. Los comprimidos moldeados pueden
obtenerse mediante moldeo, en un dispositivo apropiado,
humedeciendo el compuesto pulverulento con un aglomerante
líquido
inerte.
inerte.
Las formulaciones apropiadas para la
administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden
Treprostinil, o un derivado ácido o una sal fisiológicamente
aceptables del mismo, en una base aromática, habitualmente sacarosa
y acacia o tragacanto; y pastillas que incluyen el compuesto en una
base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Las formulaciones apropiadas para la
administración rectal se presentan preferentemente como supositorios
de dosis unitaria. Estos pueden prepararse mezclando Treprostinil,
o un derivado ácido o una sal farmacéuticamente aceptables suyos,
con uno o más portadores convencionales sólidos, por ejemplo,
manteca de cacao, y conformando así la mezcla resultante.
Las formulaciones apropiadas para la aplicación
tópica en la piel adoptan preferentemente la forma de una pomada,
crema, loción, pasta, gel, pulverizador, aerosol o aceite. Los
portadores que pueden utilizarse incluyen vaselina, lanolina,
polietilenglicol, alcoholes y combinaciones de dos o más de ellos.
El compuesto activo está presente, de forma general, a una
concentración de entre 0,1 al 15% peso/peso, por ejemplo de 0,5 al
2% peso/peso. Las formulaciones para la administración transdérmica
pueden suministrarse mediante iontoforesis (véase, por ejemplo,
Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986)) y adoptan
típicamente la forma de una solución acuosa tamponada opcionalmente
de Treprostinil o de una sal o derivado ácido suyo. Las
formulaciones apropiadas comprenden tampón citrato o bis/tris (pH
6) o etanol/agua, y contienen entre 0,1 y 0,2M de ingrediente
activo.
Los compuestos de la presente invención se
preparan convenientemente mediante los mismos o análogos
procedimientos que los que se describen en la patente US nº
4.306.075, la patente US nº 6.528.688 y la patente US nº
6.441.245.
En ciertas formas de realización del
procedimiento, el Treprostinil o su derivado, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se pretende
administrarlo(s) subcutáneamente, mediante infusión
subcutánea continua, intravenosamente, en una forma disponible
oralmente, seleccionada de entre el grupo constituido por
comprimidos y cápsulas, y/o mediante inhalación. En otras formas de
realización, la cantidad efectiva de Treprostenil o de su derivado,
o de una sal suya farmacéuticamente aceptable, es por lo menos de
1,0 ng/kg del peso corporal/min.
La utilización de Treprostinil para la
preparación de un medicamento con el fin de tratar las úlceras en
los pies en pacientes con neuropatía diabética, puede ilustrarse
con mayor detalle a partir de los Ejemplos no limitativos
siguientes de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Introducción: El objetivo de este estudio
abierto consiste en evaluar la seguridad y la eficacia del
Treprostinil sódico, un análogo prostaciclínico estable, en diez
pacientes con PAD, diabetes y úlceras isquémicas inoperables de los
pies.
Procedimientos: Se administró el
Treprostinil sódico como una infusión subcutánea continua que empezó
con 2,5 ng/Kg/Min y se tituló a la dosis más alta tolerada durante
12 semanas. Los pacientes se controlaron con respecto a sus efectos
secundarios, la cicatrización de las heridas, la presión de
perfusión de la piel y el dolor isquémico en reposo.
Resultados: Siete pacientes se sometieron
al ensayo hasta la fecha. Durante este ensayo, no se presentaron
efectos secundarios graves que se pudieran atribuir al Treprostinil.
El único efecto secundario del que se informó, relacionado con el
medicamento, fue dolor suave a moderado en el lugar de la infusión.
Dos pacientes experimentaron una cicatrización completa. Dos
pacientes experimentaron una cicatrización parcial. Cinco
experimentaron una resolución completa del dolor en reposo.
Conclusiones: El Treprostinil sódico es
seguro y posee un efecto positivo sobre el dolor isquémico en
reposo, la perfusión dérmica, y la cicatrización de las
heridas.
\vskip1.000000\baselineskip
Introducción: Se llevó a cabo, en
pacientes diabéticos con heridas persistentes en las extremidades
inferiores, un ensayo de caso y testigos que examinó los efectos de
la infusión subcutánea continua del Treprostinil sódico
(Remodulin®). Las conocidas propiedades vasodilatadoras e
inhibitorias de la agregación plaquetaria del Treprostinil sódico
garantizaron su evaluación como adyuvante para la cicatrización de
las heridas en las extremidades isquémicas. Los criterios primarios
de valoración fueron la cicatrización de las heridas y la
recuperación de la extremidad. Entre los criterios secundarios de
valoración estaban la oximetría transcutánea de reposo alrededor de
las heridas (T_{c}PO_{2}) y el análisis
laser-Doppler (LD) y la respuesta de T_{c}PO_{2}
y LD a una exposición al oxígeno en el ambiente o a una presión
elevada. Si el Treprostinil sódico reduce la resistencia del flujo
de entrada distal al esfínter pre-capilar, la
\Delta_{P}O_{2} entre el centro hipóxico de la herida y el
flujo sanguíneo de entrada aumentará tanto en magnitud como en la
pendiente de esta diferencia. Esta sería la base fisiológica para
el aumento de la señal hipóxica.
Procedimientos: Los siete pacientes que
tomaron parte en el ensayo eran diabéticos con heridas que no
cicatrizaban que se encontraban (> 3 meses) en extremidades
inferiores críticamente isquémicas (Estadio III-IV
Fontaine o Estadio Rutherford 4,5 ó 6). El Treprostinil sódico
(Remodulin®) se administró mediante infusión subcutánea continua
durante el período de tiempo de 6 semanas. La candidatura para el
tratamiento con oxígeno hiperbárico constituyó un criterio de
exclusión (rechazo de los pacientes, restricciones logísticas o una
tanda de tratamiento con HBO_{2} recientemente cumplida). Las
exposiciones al oxígeno hiperbárico se incluyeron como índices de
diagnóstico/de control. Las mediciones T_{c}PO_{2}/LD se
llevaron a cabo a presión ambiental y a 1, 2, ó 2,4 atmósferas
absolutas (ATA) antes de que se iniciara el Remodulin® y en varios
momentos durante la infusión del medicamento.
Resultados: Los datos T_{c}PO_{2}/LD
muestran:
- 1.
- Todos los pacientes excepto uno (el individuo que no mostró mejoría de T_{c}PO_{2}/LD cuando fue tratado con Remodulin®) presentaron la cicatrización en las heridas, con un intervalo promedio de "detención de la cicatrización" de 10,5 meses.
- 2.
- Todos los pacientes (excepto uno) demostraron una mejoría en los valores T_{c}PO_{2} en reposo alrededor de las heridas (\uparrow44 a 176%) y en las señales LD (236% de aumento en la respuesta de estimulación térmica cuando se trataron con Remodulin®.
- 3.
- La pendiente de la respuesta T_{c}PO2 la exposición al O_{2} a 2,0 y 2,4 ATA aumentó del 56 al 345%.
Conclusiones: La capacidad del
Treprostinil sódico para mejorar el flujo sanguíneo tisular en
heridas crónicamente isquémicas es evidente a partir de la
elevación en el T_{c}PO_{2} en reposo alrededor de las heridas,
del aumento de la respuesta a una exposición al O_{2} ambiental y
las elevadas presiones, y de la mejoría en las señales láser
Doppler. Este agente puede constituir otro auxiliar en el
tratamiento de heridas isquémicas que no cicatrizan, y es
claramente sinérgico con los efectos del tratamiento con oxígeno
hiperbárico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pacientes neuropáticos diabéticos que
presentan por lo menos una úlcera (es decir, una pequeña herida o
área gangrenosa tisular) que se encuentra en un pie, son tratados
con cantidades crecientes de Treprostinil durante 12 semanas. La
medicación se suministra mediante una pequeña bomba que está
conectada a un catéter situado bajo la piel. De esta forma, se
administran dosis crecientes de Treprostinil a pacientes mediante
infusión subcutánea continua.
Específicamente, una formulación de 1,0 mg/ml de
Treprostinil sódico (REMODULIN®) se administra subcutáneamente
utilizando una bomba estándar para microinfusión, de presión
positiva, concebido para el suministro medicamentoso subcutáneo
(Mini-Med). Los pacientes reciben una dosis inicial
de 2,5 ng/kg/min del medicamento en estudio. Si, en un paciente
dado, una dosis de 2,5 ng/kg/min no es tolerada, (por ejemplo,
dolores de cabeza, náuseas, vómitos, síndrome de las piernas
inquietas, ansiedad o dolor severo en el sitio de la infusión que no
pueda tratarse adecuadamente mediante medicación o tratamiento
tópico) la dosis se reduce a 1,25 ng/kg/min. Los pacientes se
mantienen con 2,5 ng/kg/min (o con 1,25 ng/kg/min si 2,5 ng/kg/min
no es tolerado) durante la semana 1. A continuación, la dosis se
aumenta 2,50 ng/kg/min cada semana, hasta que no es tolerada o una
vez que se alcanza una dosis diana.
La dosis aumenta semanalmente hasta que no es
tolerada por el paciente. Cada una de las dosis semanales no excede
de los 2,50 ng/kg/min. Un ejemplo de una dosis diana es 15
ng/kg/min. La dosis mínima no es habitualmente inferior a 0,625
ng/kg/min. Después del cumplimiento del tratamiento de 12 semanas,
la infusión del medicamento finaliza mediante la reducción gradual
de la tasa de infusión (durante un período de 1-4
horas, tal como se indica clínicamente), hasta que se alcanza una
tasa de 0 ng/kg/min.
Los pacientes que recibieron el tratamiento
anteriormente descrito experimentaron menos úlceras nuevas en los
pies asociadas con la neuropatía diabética, y contemplan una
reducción en el número, tamaño y gravedad de los úlceras en los
pies que estaban presentes antes del tratamiento. La administración
de Treprostinil trata y previene las úlceras en los pies en
pacientes con neuropatía diabética.
Resulta evidente para los expertos en la materia
que pueden introducirse varias modificaciones y variaciones con
respecto a las composiciones y procedimientos de la presente
invención. Debe apreciarse así que la presente invención comprende
dichas modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de las
reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Claims (12)
1. Utilización de Treprostinil o su derivado, o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir una úlcera de
pie en un sujeto con neuropatía diabética, en la que dicho derivado
es el éster alquilo C1-4 o la amida del
Treprostinil, que incluye amidas en las que el nitrógeno está
sustituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo
C1-4.
2. Utilización de Treprostinil o su derivado, o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
preparación de un medicamento para reducir, eliminar o prevenir el
dolor asociado con una úlcera del pie de neuropatía diabética, en
un sujeto con una neuropatía diabética, en la que dicho derivado es
el éster alquilo C1-4 o la amida del Treprostinil,
que incluye amidas en las que el nitrógeno está sustituido
opcionalmente por uno o dos grupos alquilos
C1-4.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el medicamento está destinado a la
reducción, eliminación o prevención de los síntomas asociados con
una úlcera de pie del sujeto.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se utiliza
una sal farmacéuticamente aceptable del Treprostinil.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
individuo es un ser humano.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento se administra subcutáneamente.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento se administra mediante una infusión subcutánea
continua.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento se administra intravenosamente.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento se administra en una forma oralmente disponible
seleccionada de entre el grupo constituido por comprimidos y
cápsulas.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento se administra mediante inhalación.
11. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento es para la administración de por lo menos 1,0 ng/kg del
peso corporal/min de dicho Treprostinil o de su derivado, o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
Treprostinil se encuentra en una forma de liberación sostenida, una
forma inhalada o forma oral.
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