ES2594703T3 - Sales de fenotiazin diamonio y sus usos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es de la siguiente formula:**Fórmula** o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, para uso en un metodo de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Description
El documento WO 02/055720 (The University Court of the University of Aberdeen) divulga el uso de formas reducidas de determinadas diaminofenotiazinas para el tratamiento de enfermedades de agregación de proteínas, principalmente tauopatías.
El documento WO2007/110627 (WisTa Laboratories Ltd) divulgó ciertas sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazina, eficaces como fármacos o profármacos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también están en la forma "reducida" o “leuco” cuando se consideran con respecto a MTC. Estaos incluyeron las siguientes sales:
- di(cloruro) de N,N,N',N'-tetrametil-1OH-fenotiazina-3,7diaminio), (LMT.2HCl)
- di(bromuro) de N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7diaminio, (LMT.2HBr)
- di(yoduro) N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7diaminio, (LMT.2HI)
10 A pesar de que proporciona ciertas ventajas sobre el uso de la MTC, la síntesis de LMT.2HCl en ciertas condiciones puede dar como resultado en el CH3Cl que esté atrapado dentro del cristal. Después, esto tiene que retirarse, ya que el CH3Cl es tóxica y los niveles deben mantenerse por debajo de los niveles de seguridad.
15 Además el LMT.2HBr contiene iones bromuro. Esto es, en principio, menos deseable desde el bromuro es tóxico, ya sea en niveles altos o con la dosificación crónica y, a niveles más bajos, pueden causar efectos secundarios tales como la confusión en los pacientes.
El bis(metanosulfonato) de N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diaminio (LMT.2MsOH) se ha divulgado mediante 20 Chemical Abstracts con el Número de Registro 1236208-20-0 en el año 2010.
Por lo tanto puede observarse la provisión de sales adicionales de compuestos de metiltioninio para uso en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia, que tiene una o más propiedades deseables más de los ya conocidos, sería una contribución a la técnica.
25 Además, la provisión de nuevas formulaciones de compuestos de metiltioninio para su uso en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia que aumenta la estabilidad, absorción, y \ o de otra manera mejora su eficacia como agentes terapéuticos serían una contribución a la materia.
30 Sumario de la invención
Los presentes inventores han identificado una nueva clase de compuestos de fenotiazin diaminio para uso en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia, que han mejorado las propiedades en comparación con los compuestos y sales de diaminofenotiazina descritos anteriormente usados como agentes
35 farmacológicos.
Las propiedades de los compuestos se describen a continuación en el presente documento, con lo que puede verse que en las realizaciones preferidas la invención puede proporcionar una o más mejoras físicas, farmacocinéticas,
5
o
RA y RB se vinculan para formar un grupo RAB, enel que RAB se selecciona entre:
alquileno C16 y arileno C610; 5 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento, se representan en el presente documento mediante una fórmula general que muestra la estructura del compuesto de 3,7-diamino-10H-fenotiazina, con los grupos 3,7-diamino que 10 están en forma protonada.
Las especies cargadas positivamente doblemente resultantes se asocian con dos restos de contraión sulfonato (que pueden presentarse opcionalmente en la misma molécula, es decir en la que se vinculan RA y RB):
Sin embargo, como se entenderá por un experto en la materia, la misma sal podría, igualmente representarse de otros modos, tales como, por ejemplo:
etc.
Sales y solvatos
25 Aunque los compuestos descritos en el presente documento son sales de ellos mismos, también pueden proporcionarse en forma de una sal mezclada (es decir, el compuesto de la invención junto con otra sal). Se pretenden abarcar tales sales mezcladas mediante la expresión "y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos". A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye sales de los mismos.
30 Los compuestos de la invención también pueden proporcionarse en forma de un solvato o hidrato. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional se refiere a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal de compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convencionalmente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc. A menos que se
35 especifique otra cosa, cualquier referencia a un compuesto también incluye formas de solvato e hidrato de los mismos.
9
De manera natural, también se abarcan los solvatos o hidratos de sales de los compuestos mediante la presente invención.
Variación isotópica
5 En algunas realizaciones, uno o más átomos de carbono del compuesto es 11C, 13Co 14C.
En algunas realizaciones, uno o más átomos de carbono del compuesto es 11C.
10 En algunas realizaciones, uno o más átomos de carbono del compuesto es 13C.
En algunas realizaciones, uno o más átomos de carbono del compuesto es 14C.
En algunas realizaciones, uno o más átomos de nitrógeno del compuesto es 15N.
15 En algunas realizaciones, uno o más o todos los átomos de carbono de uno o más o todos los grupos R3NA,R3NB,R7NA , R7MB R1 R9 RA y RB es 11C, 13Co 14C.
En algunas realizaciones, uno o más o todos los átomos de carbono de uno o más o todos los grupos R3NA,R3NB,R7NA 20 y R7NB es 11C, 13Co 14C.
La invención se refiere un compuesto 1 para uso en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia:
25
bis(metanosulfonato) de N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diaminio.
Este compuesto también puede denominarse como:
30 bis(hidrometanosulfonato) de N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diamina bis(hidrometanosulfonato) de metiltioninio Leuco bis(mesilato) de metiltioninio Leuco LMTM
35 LMT.2MsOH
Pureza
Los compuestos de la presente invención pueden describirse convencionalmente como que están en una "forma
40 reducida estabilizada". Los compuestos se oxidan (por ejemplo, autooxidan) para dar las formas oxidadas correspondientes. Por lo tanto, es probable, si no inevitable, que las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención contendrán, como una impureza, por lo menos algunos de los compuestos oxidados correspondientes.
45 Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos como se describe en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes (por ejemplo, el compuesto oxidado correspondiente, otros contaminantes).
En algunas realizaciones, la forma sustancialmente purificada es al menos el 50 % en peso puro, por ejemplo, al
50 menos el 60 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 70 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 80 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 90 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 95 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 97 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 98 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 99 % en peso puro.
En algunas realizaciones, los contaminantes representan no más del 50 % en peso, por ejemplo, no más del 40 % en
55 peso, por ejemplo, no más del 30 % en peso, por ejemplo, no más del 20 % en peso, por ejemplo, no más del 10 % en peso, por ejemplo, no más del 5 % en peso, por ejemplo, no más del 3 % en peso, por ejemplo, no más del 2 % en peso, por ejemplo, no más del 1 % en peso.
10
en laqueRA,RB,R1,R9,R3NA,R3NB,R7NA y R7NB son como se han definido anteriormente. 5 En algunas realizaciones, el método comprende la etapa de: formación de sal (SF). En algunas realizaciones, la formación de sal (SF) comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con un 10 ácido sulfónico apropiado. En algunas realizaciones, la formación de sal comprende el tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula
(II) con un ácido sulfónico apropiado, en un disolvente orgánico.
15 La divulgación en el presente documento proporciona un método para preparar un compuesto de 3,7-diamino-10H-fenotiazina de fórmula (I):
20 a partir de un compuesto de fórmula (III):
en la que RA,RB,R1,R9,R3NA,R3NB,R7NA y R7NB son como se han definido anteriormente y en la que RProt es un grupo 25 amina protector.
Una amplia variedad de grupos protectores amina, se usan ampliamente y son bien conocidos. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 4ª Edición; John Wiley and Sons, 2006).
30 En algunas realizaciones, el grupo protector amina es un grupo protector escindible por ácido.
En algunas realizaciones, el grupo protector amina es un grupo acilo, tal como un grupo acetilo.
En algunas realizaciones, el método comprende las etapas de:
35 desprotección del anillo amino (DP); y formación de sal (SF).
La desprotección del anillo amino (DP) comprende la retirada del grupo protector para convertir el grupo de anillo 40 amina N-protegido (-NRProt-) a un grupo de anillo amina libre (-NH-). La desprotección de un compuesto de fórmula (III) produce el compuesto correspondiente de fórmula (II).
14
Los métodos para la retirada de los grupos protectores amina son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 4ª Edición; John Wiley and Sons, 2006).
En algunas realizaciones, la etapa de de desprotección del anillo amino (DP) y la etapa de formación de sal (SF) se realizaron simultáneamente (es decir, en una etapa). Por ejemplo:
En algunas realizaciones, la desprotección del anillo amino (DP) y la formación de sal (SF) simultáneamente 10 comprende el tratamiento del compuesto de fórmula (III) con un ácido sulfónico apropiado, para producir una sal bis(sulfonato) de fórmula (I).
En algunas realizaciones, la desprotección del anillo amina y la formación de sal simultánea puede comprender el tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula (III) en un disolvente orgánico con el ácido sulfónico y agua. 15 En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es tolueno.
En los métodos descritos en el presente documento, el ácido sulfónico puede seleccionarse a partir de ácidos alquilsulfónico y ácidos arilsulfónicos. Puede ser un ácido sulfónico de fórmula RASO3HoRBSO3H, en la que RA y RB 20 son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el ácido sulfónico puede ser un ácido disulfónico, es decir un compuesto que contiene dos restos de ácido sulfónico por molécula. Estos restos de ácido sulfónico pueden enlazarse, mediante por ejemplo un grupo alquileno o arileno.
25 En algunas realizaciones el ácido sulfónico puede seleccionarse a partir de: ácido metanosulfónico (MsOH), ácido etanosulfónico (EsOH), ácido bencenosulfónico (BSA), ácido naftalenosulfónico (NSA), ácido p-toluenosulfónico (TsOH), ácido etanodisulfónico (EDSA), ácido propanodisulfónico (PDSA) y ácido naftaleno-1,5-disulfónico (NDSA).
30 En algunas realizaciones, el material de partida de fenotiazina (es decir el compuesto de fórmula (III) se calentó primero en dicho disolvente orgánico hasta que se disolvió completamente y la solución resultante se filtró antes de la adición de los reactivos (es decir el ácido sulfónico y agua).
En algunas realizaciones, el compuesto se calentó en dicho disolvente orgánico a una temperatura de 35 aproximadamente 60-80 ºC, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 70 ºC.
En algunas realizaciones, se añadió el ácido sulfónico en una cantidad de al menos 2 equivalentes molares, por ejemplo aproximadamente 2,2 equivalentes molares, con respecto al material de partida de fenotiazina. Si se usa un ácido disulfónico, se entenderá que la cantidad molar del ácido será al menos 1 equivalente molar, por ejemplo
40 aproximadamente 1,1 equivalentes molares, así como conseguir el mismo número de restos de ácido sulfónico por molécula de material de partida de fenotiazina.
Puede ser deseable añadir lentamente el ácido sulfónico para prevenir un incremento de temperatura (exotérmico). Por lo tanto, en algunas realizaciones, el ácido sulfónico se añade gradualmente. En algunas realizaciones, el ácido 45 sulfónico se añade a una temperatura de aproximadamente 15-25 ºC.
En algunas realizaciones, después de la adición del ácido sulfónico y agua, la reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 80-90 ºC. En algunas realizaciones, la reacción se mantiene a esta temperatura hasta que se consideró completada, mediante
50 por ejemplo análisis cristalográfico.
En algunas realizaciones, después de la reacción, la solución se trata con un contra disolvente para precipitar el producto. En algunas realizaciones, el disolvente contador es un alcohol, por ejemplo etanol.
55 Puede ser deseable 'sembrar' la mezcla de reacción con una pequeña cantidad, por ejemplo, aproximadamente 1 mg por gramo de material de partida (compuesto de fórmula (II), del producto de bis(sulfonato) deseado. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que la adición de la semilla asegura precipitación temprana y eficiente del producto deseado, reduciendo la oportunidad de posibles reacciones secundarias y la formación de subproductos. La semilla
15
- Enfermedades por agregación de proteínas
- Proteína
- Enfermedad Dominio de agregación y/o mutaciones Tamaño de la subunidad de fibrilla (kDa) Referencia
- Trastornos neurodegenerativos
- Proteína priónica
- Enfermedades de priones Formas heredadas y esporádicas 27 Prusiner (1998)
- (CJD, nvCJD, insomnio familiar fatal, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, kuru)
- PrP–27–30; muchas mutaciones. 27 Prusiner (1998)
- Dominios fibrilogénicos: 113–120, 178–191, 202–218.
- Gasset et al. (1992)
- Proteína tau
- Enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, FTDP-17, CBD, parkinsonismo postencefalítico, enfermedad de Pick, complejo parkinsonismo-demencia de Guam Formas heredadas y esporádicas 10–12 Wischik et al. (1988)
- Tau truncada (dominio de unión a tubulina) 297-391
- 10–12 Wischik et al. (1988)
- Mutaciones en tau en FTDP17.
- Hutton et al. (1998) Hutton et al. (1998)
- Muchas mutaciones en proteínas presenilina.
- Czech et al. (2000)
- β-proteína amiloide
- Enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down Formas heredadas y esporádicas 4 Glenner y Wong, (1984)
- β-proteína amiloide; 1–42(3).
- 4 Glenner & Wong, (1984)
- Las mutaciones en APP en familias son raras.
- Goate et al. (1991)
- Huntingtina
- Enfermedad de Huntington, Extremo N de proteína con repeticiones de glutamina expandidas. 40 DiFiglia et al. (1997)
- Ataxinas (1,2,3,7)
- Ataxias espinocerebelosas (SCA1, 2, 3, 7) Proteínas con repeticiones de glutamina expandidas. Paulson et al. (1999)
- Atrofina
- Atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (ADRPL) Proteínas con repeticiones de glutamina expandidas. Paulson et al. (1999)
- Receptor de andrógenos
- Atrofia muscular espinal y bulbar Proteínas con repeticiones de glutamina expandidas. Paulson et al. (1999)
- Neuroserpina
- Encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión neuronales (FENIB) Neuroserpina; S49P, S52R. 57 Davis et al. (1999)
- α-Sinucleína
- Enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia de múltiples sistemas Formas heredadas y esporádicas 19 Spillantini et al. (1998) también PCT/GB2007/001105
- A53T, A30P en familias PD autosómicas dominantes raras.
- Polymeropoulos et al. (1997)
21
- TDP–43
- DLFT–TDP Varias mutaciones TDP–43 10–43 Mackenzie et al. (2010)
- Esclerosis lateral amiotrófica
- Varias mutaciones TDP–43 10–43 Mackenzie et al. (2010)
- Cistatina C
- Angiopatía cerebral hereditaria (islandesa) Cistatina C menos de 10 residuos; L68Q. 12–13 Abrahamson et al. (1992)
- Superóxido dismutasa 1
- Esclerosis lateral amiotrófica Mutaciones SOD1. 16 Shibata et al. (1996)
- Trastornos no neurodegenerativos
- Hemoglobina
- Anemia de células falciformes Cadena beta de hemoglobina (S). Carrell y Gooptu (1998)
- Hemólisis de cuerpos de inclusión
- Muchas mutaciones.
- Serpinas
- Deficiencia de α1antitripsina (enfisema, cirrosis) Mutaciones Lomas et al. (1992)
- Deficiencia de antitrombina (enfermedad tromboembólica)
- Mutaciones Carrell & Gooptu (1998)
- Deficiencia de inhibidor de C1 (angioedema)
- Mutaciones Carrell & Gooptu (1998)
- Cadena ligera de inmunoglobulina
- Discrasias de células plasmáticas (amiloidosis primaria sistémica AL) Cadena ligera o fragmentos. 0,5–25 Westermark et al. (1985)
- Amiloide sérico A
- Amiloidosis reactiva, secundaria, sistémica AA Fragmento de 76 residuos (residuos críticos 2-12). 4,5–7,5 Westermark et al. (1985)
- Enfermedad inflamatoria crónica
- Transtiretina
- Polineuropatía amiloide familiar (sistémica; FAP I) Tetrámero disociado a variante monomérica conformacional. 10–14 Gustavsson et al. (1991)
- Muchas mutaciones (algunas no están asociadas a amiloide; varios tipos diferentes de enfermedad).
- Amiloidosis cardiaca senil
- Transtiretina normal 10–14 Gustavsson et al. (1991)
- Gelsolina
- Amiloidosis familiar tipo finlandesa (FAP IV) D187Q conduce a 173225/243 truncado (residuos críticos 182192). 9,5 Maury y Baumann (1990)
- β2–Microglobulina
- Amiloidosis asociada a hemodiálisis β2–Microglobulina 12–25 Gorevic et al. (1985)
- Amiloide prostático
- Apolipoproteína A1
- Polineuropatía amiloide familiar (sistémica; FAP III) Extremo N 8393 residuos; G26R, W50R, L60R 9 Booth et al. (1997)
- Lisozima
- Amiloidosis visceral familiar Lisozima o fragmentos (con o sin I56T, D67H) 14 Pepys et al. (1993)
- Amilina (polipéptido amiloide del islote)
- Diabetes de tipo II (NIDDM) Fragmentos (núcleo crítico de 20-29) 3,9 Westermark (1990)
- Cadena α de fibrinógeno
- Amiloidosis renal hereditaria Fragmentos de fibrinógeno 7–10 Uemichi et al. (1992)
- Procalcitonina
- Carcinoma medular de la tiroides Fragmentos de calcitonina 3,4 Sletten et al. (1976)
- Factor natriurético atrial
- Amiloidosis cardiaca ANF, sin mutantes 3,5 Johansson et al. (1987)
- Insulina
- Amiloidosis localizada por inyección Insulina Dische Dische et al. (1988)
- Muchas proteína
- Miositis por cuerpos de inclusión β–amiloide, tau, ubiquitina, ApoE, y presenilina–1 Askenas et al (2009)
22
grado.
La variante del comportamiento de la DFT se caracteriza por el cambio prominente temprano en la función social e interpersonal, a menudo acompañada de comportamientos repetitivos y cambios en el patrón de alimentación. En la
5 demencia semántica, hay importantes problemas para encontrar palabras, a pesar del discurso por otro lado fluido, con conocimiento de los objetos degradados y alteración de la comprensión de una sola palabra sobre la evaluación cognitiva. Afasia no fluida progresiva se presenta con una combinación de problemas motores del habla y defectos gramaticales. Las características de diagnóstico clínico básicas para estos tres síndromes de DLFT se muestran en la tabla siguiente y todos los criterios completos en Neary et al (1998).
10 Perfil clínico y características diagnósticas básicas de los síndromes de DLFT
- Síndrome de DLFT-Perfil clínico
- Características diagnósticas básicas
- Demencia frontotemporal Cambio de carácter y la conducta social desordenada son las características dominantes inicialmente y durante todo el curso de la enfermedad. Funciones instrumentales de la percepción, habilidades espaciales, la praxis y la memoria están intactas o relativamente bien conservadas.
- 1. inicio insidioso y progresión gradual 2. Declive precoz de la conducta social interpersonal 3. Deterioro temprano en la regulación de la conducta personal 4. Embotamiento emocional temprano 5. Pérdida temprana del entendimiento
- Demencia semántica
- A) Inicio insidioso y progresión gradual
- El trastorno semántico (alteraciones de la comprensión del significado de las palabras y/o identidad del objeto) es la característica dominante inicialmente y durante todo el curso de la enfermedad. Otros aspectos de la cognición, incluyendo la memoria autobiográfica, están intactos o relativamente bien conservados,
- B) Trastorno del lenguaje caracterizado por 1. Habla vacía fluida progresiva 2. Pérdida manifiesta del significado de las palabras por deterioro de los nombres y la comprensión 3. Parafasias semánticas y/o 4. Trastorno de la percepción caracterizado por 1. Prosopagnosia: alteración de reconocimiento de la identidad de caras conocidas y/o 2. Agnosia asociativa: Deterioro del reconocimiento de la identidad del objeto C) Juego de percepción y reproducción de dibujos conservados D) Repetición de una sola palabra conservada E) Conservación de la capacidad para leer en voz alta y escribir al dictado palabras regulares ortográficamente
- Afasia no fluida progresiva El trastorno del lenguaje expresivo es la característica dominante inicialmente y durante todo el curso de la enfermedad. Otros aspectos de la cognición están intactos o relativamente bien conservados,
- A) Inicio insidioso y progresión gradual B) Habla espontánea no fluida con al menos uno de los siguientes: agramatismo, parafasias fonémicas o anomia
Al descubrimiento de que las inclusiones positivas para TDP-43 caracterizan la ELA y la DLFT-TDP (Neumann et al 2006) le siguió rápidamente la identificación de mutaciones de sentido erróneo en el gen TARDBP en los casos tanto
15 familiares como esporádicos de ELA. Hasta ahora se han notificado 38 mutaciones diferentes de TARDBP en 79 familias no relacionadas genealógicamente de todo el mundo (Mackenzie et al 2010). Las mutaciones en TARDBP representan aproximadamente el 4% de todos los casos de ELA familiar y aproximadamente el 1,5% de los casos de ELA esporádica.
20 A fecha de diciembre de 2010 se han identificado mutaciones en trece genes que están asociadas con ELA familiar y esporádica. La vinculación de ELA con otros cinco loci cromosómicos se ha demostrado, pero hasta el momento no se han identificado las mutaciones específicas.
26
- Molecular Fórmula
- C18H27N3O6S3
- Elemento
- % Teórico % Encontrado
- C
- 45,26 45,19
- H
- 5,70 5,53
- N
- 8,80 8,76
- S
- 20,14 19,84
Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear 1H (RMN)
El espectro de RMN 1H se obtuvo en metanol deuterado CD3OD, en un instrumento Varian de 600 MHz y se muestra en la Figura 1.
La asignación del espectro de RMN 1H es la siguiente:
- Desplazamiento
- Asignación
- químico (ppm) Protones Grupo
- 15/16
- 2,71 6H, s 2 x CH3
- 11/12/13/14
- 3,21 12H, s 2 x N(CH3)2
- 1/9
- 6,75 2H, d, 8,8 Hz 2 x C-H (Aromático)
- 4/6
- 7,22 2H, d, 2,9 Hz 2 x C-H (Aromático)
- 2/8
- 7,24 2H, dd, 8,8 y 2,9 Hz 2 x C-H (Aromático)
Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear 13C (RMN)
El espectro de RMN 13C se obtuvo en un instrumento Varian de 400 MHz RMN a una frecuencia de 100,56 MHz en 15 metanol deuterado CD3OD y se muestra en la Figura 2.
La asignación inicial del espectro de RMN 13C se basa en la correlación con los gráficos de los desplazamientos químicos conocidos, (Bibliografía de referencia: Structure Determination of Organic Compounds: Tables of Spectral Data, Pretsch E., et al., Springer, Londres, p 122).
20 Otras asignaciones utilizan los experimentos DEPT-135, HSQC y HMBC para confirmar de forma inequívoca las asignaciones. Se obtuvieron espectros DEPT-135 (sin distorsión de mejora por transferencia de polarización), HSQC (Coherencia cuántica única heteronuclear) y HMBC (Correlación de enlace múltiple heteronuclear) en un instrumento Varian 400 MHz RMN a una frecuencia de 100,56 MHz (véase Figuras 3-5).
25
Desplazamiento
Asignación Región RMN DEPT-135
químico (PPM) 15 / 16 38,2 Alquilo CH3
11/12/13/14 45,9 Alquilo CH3 1 / 9 115,0 Aromático - C CH 4 / 6 118,2 Aromático - C CH 4a /5a 118,7 Aromático - C C 2 / 8 119,9 Aromático - C C 3 / 7 137,1 Aromático - C CH 9a / 10a 142,8 Aromático - C C
Espectroscopia Infrarroja (IR)
42
Una muestra se mezcló y se molió en un mortero con 200 mg de KBr anhidro. Después, esta mezcla se prensó en un disco, usando un troquel a una presión de 10,34 Mpa (1500 psi). Después, se obtuvo el espectro IR en un espectrómetro Nicolet Avatar 320 FT-IR. El espectro se muestra en la Figura 6.
Asignación del espectro infrarrojo:
Número de onda del pico (cm1) Tipo de pico Asignación ~ 3430 amplio tramo N-H 3014 medio tramo =C-H 2649 medio tramo C-H 1614 medio tramo C=C 1487 fuerte tramo C-C 1318 fuerte tramo S=O 1199 fuerte tramo SO2O 1059 fuerte tramo S=O 823 fuerte tramo C-H aromático
Espectroscopia de Masas (EM)
El análisis espectroscópico de masas se realizó usando un espectrómetro de masas LCT Premier XE de Waters. Se
10 adoptó un caudal de 1 ml/h. La fuente usada para el análisis del componente activo fue de electrones de ionización de impacto en el modo positivo. La fuente usada para el análisis de la contraión metanosulfonato fue ionización por electronebulización en el modo positivo.
Usando electrones de ionización de impacto se observó un pico principal a 285 (véase la Figura 7). Esta corresponde
15 con el ión molécula ion C1fiH1qN3S. Se proporciona a continuación una comparación de la masa exacta medida y el calor teórico:
La masa exacta medida está en buena concordancia con la masa calculada para C16H19N3S.
Usando ionización por electronebulización se observó un pico principal a 95 (véase Figura 8). Este corresponde al ión molecular del contraión CH3O3S:
- Pico m/z
- Abundancia (%) Asignación
- 95
- 100 CH3O3S
25 Espectroscopia ultravioleta visible (UVVis)
Una muestra de 5 mg se disolvió en agua desionizada y se preparó hasta 100 ml en un matraz volumétrico. El análisis se realizó usando cubetas de cuarzo en un espectrómetro Perkin Elmer Lambda 25 UV/Vis. El espectro UV-Vis se muestra en la Figura 9.
30 Asignación del espectro UV-Vis:
- λmáx. (nm)
- Absorbancia
- 226
- 1,7615
- 255
- 3,5860
- 332
- 0,7527
- 664
- 0,1845
El coeficiente de extinción ε para la lambda máx. a 255 nm fue 34254,64. Esta se calculó de acuerdo con la Ley Beer-Lambert:
en la que A = Absorbancia Log (/0//) 3,5860; C = Concentración mol/l; I = longitud del lecho 1 cm 40 Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) Una muestra de 100 mg se sometió a análisis de HPLC. El análisis se realizó en un Agilent 1200 series con VWD
43
Detector o PDA para la identidad, de acuerdo con el método resumido en la tabla a continuación.
Método HPLC:
- Parámetros
- Condiciones
- Columna
- Zorbax SB-CN, 50 x 4,6 mm, 3,5 µm.
- Temperatura de la columna
- 9,83 ºC (283 K)
- Fase móvil
- A: ácido fórmico al 0,1 % v/v en agua B: acetonitrilo al 100 %
- Caudal
- 1 ml/min
- Volumen de inyección
- 5 µl
- Tiempo de parada
- 22 min.
- Longitud de onda
- UV a 255 nm de ancho de banda a 4 nm. Se muestra la longitud de onda de referencia. El barrido PDA de 190 nm a 800 nm (solo identidad)
- Temperatura de la auto muestra
- 4,85 ºC (278 K).Protegido de la luz.
- Gradiente de fase móvil
- Tiempo (min.) Fase móvil A (%) Fase móvil B (%)
- 0,0
- 100 0
- 10,0
- 90 10
- 17,0
- 50 50
- 18,0
- 50 50
- 18,1
- 100 0
- 22,0
- 100 0
El rastro de HPLC se muestra en la Figura 10. Se encontró que la pureza orgánica era al 99,45 % p/p.
- Análisis HPLC (% Pureza) que incluye tiempos de retención
- LMT
- MT+ Leuco Azure B
- 6,39 min.
- 14,38 min. 5,77 min.
- 99,45
- 0,55 <0,05
Forma cristalina
10 En el método descrito anteriormente, se produjo LMT.2MsOH en forma cristalina. La forma cristalina de LMT.2MsOH se ilustra mediante el espectro de difracción de polvo de rayos X mostrado en la Figura 11. El XRPD exhibe señales nítidas, indicativo de un alto grado de orden cristalino. Las variaciones en la intensidad relativa del pico pueden observarse, que son atribuibles a efectos de orientación en combinación con diferencias en el tamaño de partícula. Se observan solo ligeras variaciones en la intensidad pico relativa (menos de 50%) como una función del espesor de la
15 muestra (0,1 mm frente a 1,0 mm).
La forma cristalina se caracteriza además por FT-Raman, termogravimétrico (TG), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis dinámico sorción de vapor (DVS) y de microscopía (Figuras 12-16). Esta forma puede convenientemente denominarse 'modelo A'.
20 Se obtuvieron cristales para el análisis de rayos X de cristal único a partir de etanol, ácido metanosulfónico y agua. Véase la Figura 17c.
Detalles instrumentales
25 Difracción de polvo de rayos X: Bruker 08 Advance, radiación Cu Ka (λ= 1,54180 A), 40 kV/40 mA, detector LynxEye, tamaño de etapa 0,02° en 2θ, 37 s por etapa, 2,5°-50° 29 intervalo de barrido. Las muestras se prepararon en soportes de muestra de un solo cristal de silicio con 0,1 o 1,0 mm de profundidad sin ningún tratamiento especial distinto de la aplicación de una ligera presión para conseguir una superficie plana. Todas las muestras se hicieron girar durante la
30 medición.
44
- 9
- 2,72
- 12
- 2,88
Ejemplo de formulación 10: Comprimidos de LMTB de 100 mg recubiertos con película
- Material
- mg/comprimido (como LMT) mg/comprimido (como LMTM) % (solo el núcleo)
- Núcleo del comprimido
- LMTB (número de lote 0802100070)
- 100,00 163,03 32,61
- Manitol secado por pulverización (Pearlitol 200 SD)
- 329,00 265,97 53,19
- Celulosa microcristalina
- 50,00 50,00 10,00
- Crospovidona
- 15,00 15,00 3,00
- Estearato de magnesio
- 6,00 6,00 1,20
- Total el núcleo del comprimido
- 500,00 500,00 100,00
- Recubrimiento pelicular
- Alcohol polivinílico (parte hidrolizado)
- 8,80 8,80
- Talco
- 4,00 4,00
- Dióxido de titanio
- 3,10 3,10
- Macrogol PEG 3350
- 2,47 2,47
- Lecitina (soja)
- 0,70 0,70
- Amarillo de óxido de hierro
- 0,47 0,47
- Laca de aluminio carmín índigo
- 0,45 0,45
- Total de comprimido recubierto con película
- 520,00 520,00
- Fabricante
- Piramal, Morpeth, RU
- Número de lote del núcleo del comprimido
- A02581
- Fecha de fabricación
- 15 de octubre de 2009
Los comprimidos que tienen la formulación anterior se prepararon mediante un método de compresión directa como se ha descrito anteriormente y después se recubrieron con película (véase el ejemplo de formulación 1).
Ejemplo de formulación 11: Comprimidos de de 75 mg de LMTM recubiertos con película
- Material
- mg/comprimido (teóricos) mg/comprimido (reales) % (solo el núcleo)
- Núcleo del comprimido
- LMTM (números de lote 800225510 y 80224450)
- 75,00 126,80 24,15
- Manitol secado por pulverización (Pearlitol 200 SD)
- 354,00 302,20 57,56
- Celulosa microcristalina
- 75,00 75,00 14,29
- Crospovidona
- 15,00 15,00 2,86
- Estearato de magnesio
- 6,00 6,00 1,14
- Total el núcleo del comprimido
- 525,00 525,00 100,00
- Recubrimiento pelicular
- Alcohol polivinílico (parte hidrolizado)
- 13,86 13,86
- Talco
- 6,30 6,30
- Dióxido de titanio
- 4,89 4,89
- Macrogol PEG 3350
- 3,89 3,89
- Lecitina (soja)
- 1,10 1,10
- Amarillo de óxido de hierro
- 0,75 0,75
- Laca de aluminio carmín índigo
- 0,71 0,71
- Total de comprimido recubierto con película
- 556,5 556,5
- Fabricante
- Piramal, Morpeth, RU
- Número de lote del núcleo del comprimido
- A04827
- Fecha de fabricación
- 5 de agosto de 2010
Los comprimidos que tienen la formulación anterior se prepararon mediante un método de compresión directa como se ha descrito anteriormente y después se recubrieron con película (véase el ejemplo de formulación 1).
60
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-
imagen1 imagen2
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