ES2596977T3 - Agentes útiles en el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral - Google Patents

Agentes útiles en el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral Download PDF

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Abstract

Un agente antisentido capaz de unirse al pre-ARNm de la doble homeocaja 4 (DUX4) o al pre-ARNm de la doble homeocaja 4c (DUX4c), en el que el agente antisentido es capaz de unirse a un elemento de secuencia necesario para el corte y empalme del pre-ARNm de DUX4 o DUX4c o es capaz de unirse a un elemento de secuencia necesario para la poliadenilación del pre-ARNm de DUX4 o DUX4c, y en el que el agente antisentido es un oligonucleótido antisentido o análogo de oligonucleótido antisentido, para su uso como un medicamento.

Description

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en las que U representa uracilo (que opcionalmente puede reemplazarse por timina, T). En particular, los agentes antisentido anti-DUX4 comprenden, constan esencialmente de o constan de una cualquiera de las secuencias SEQ ID NO: 16 a 21, 64 o las variantes o fragmentos de las mismas presentan complementariedad con, y por tanto están configuradas para unirse a (emparejarse con), las secuencias de DUX4 anteriores SEQ ID NO: 10 a 15, 66 o con sus variantes o fragmentos.
En un ejemplo, un agente antisentido anti-DUX4c puede configurarse para unirse a (emparejarse con) al menos aproximadamente 10 bases, preferentemente al menos aproximadamente 15 bases, más preferentemente al menos aproximadamente 20 bases, incluso más preferentemente al menos aproximadamente 25 bases o al menos aproximadamente 30 bases, de tal manera que entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 bases o entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 bases, preferentemente en el que dicha referencia a bases representa bases consecutivas, de una cualquiera de las siguientes secuencias de DUX4c (SEQ ID NO: 22 a 41) ode sus variantes que tienen una identidad de secuencia de al menos aproximadamente 80 %, y preferentemente de al menos aproximadamente 90 % o de al menos aproximadamente 95 % con las secuencias respectivas:
acctccccacagcccacagctcttgtcata |gtgcgggaatagtgttctatcactacagga (SEQ ID NO: 22; posiciones +30 a -30 de un supuesto límite exón 1 -intrón 1 de DUX4c ejemplar; posiciones 36-95 de la secuencia GenBank NC_000004.11 intervalo 190940254..190945505, complemento; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
agcccacagctcttgtcata |gtgcgggaatagtgttctat (SEQ ID NO: 23; posiciones +20 a -20 de dicho límite exón 1 -intrón 1 de DUX4c ejemplar; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
gcagagaggaaagcggtcttccgcctccag |ggccagcgggacctcgcactccgggaaaac (SEQ ID NO: 24; posiciones -30 a +30 de un supuesto límite exón 1 -intrón 2 de DUX4c ejemplar; posiciones 587-646 de NC_000004.11 intervalo 190940254..190945505, complemento; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
aagcggtcttccgcctccag|ggccagcgggacctcgcact (SEQ ID NO: 25; posiciones -20 a +20 de dicho intrón 1 – exón 2 de DUX4c ejemplar; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
gctcaccagccctccggatcgccggcccgg|gtcacttcccggagcaattcggacgaa (SEQ ID NO: 26; posiciones +30 a -30 de un supuesto límite exón 2 -intrón 2 de DUX4c ejemplar; posiciones 712-771 de NC_000004.11 intervalo 190940254..190945505, complemento; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
cctccggatcgccggcccgg|gtcacttcatcccggagcaa (SEQ ID NO: 27; posiciones +20 a -20 de dicho límite exón 2 intrón 2 de DUX4c ejemplar; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
cgggttccacgctccttcgccctctgcaag |gggacctgttgctcgcgtgtctcccgcccc (SEQ ID NO: 28; posiciones -30 a +30 de un supuesto límite intrón 2 – exón 3 de DUX4c ejemplar; posiciones 936-995 de NC_000004.11 intervalo 190940254..190945505, complemento; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
gctccttcgccctctgcaag|ggacctgttgctcgcgtgt (SEQ ID NO: 29; posiciones -20 a +20 de dicho límite intrón 2 – exón 3 de DUX4c ejemplar 2; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
ttgcaggaaacaggaatccgtggtcaggcc|gtgatgcacccgacgtttcttttctctgca (SEQ ID NO: 30; posiciones +30 a -30 de un supuesto límite exón 3 -intrón 3 de DUX4c ejemplar; posiciones 1131-1190 de NC_000004.11 intervalo 190940254..190945505, complemento; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
caggaatccgtggtcaggcc |gtgatgcacccgacgtttct (SEQ ID NO: 31; posiciones +20 a -20 de dicho límite exón 3 -intrón 3 DUX4c ejemplar; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
agtcaagacagcggcttccagtttccatag | aattactggagaacctcagagagccagccc (SEQ ID NO: 32; posiciones -30 a +30 de un supuesto límite intrón 3 – exón 4 de DUX4c ejemplar; posiciones 1355-1414 de NC_000004.11 intervalo 190940254..190945505, complemento; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
gcggcttccagtttccatag|aattactggagaacctcaga (SEQ ID NO: 33; posiciones -20 a +20 de dicho límite intrón 3 -exón 4 de DUX4c ejemplar; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
gaagaacaccgggctctgctggaggagcag|gttggagcggggttggggcggggtgggggc (SEQ ID NO: 34; posiciones +30 a -30 de un supuesto límite exón 4 -intrón 4 de DUX4c ejemplar; posiciones 2916-2975 de NC_000004.11 intervalo 190940254..190945505, complemento; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
gggctctgctggaggagcag|gttggagcggggttggggcg (SEQ ID NO: 35; posiciones +20 a -20 de dicho límite exón 4 intrón 4 de DUX4c ejemplar; la secuencia intrónica se indica en cursiva);
ctggattccacgtttctttgccctctgcag|aggtgcctgttgctcaagtctctgcccccg (SEQ ID NO: 36; posiciones -30 a +30 de un supuesto límite intrón 4 -exón 5 de DUX4c ejemplar; posiciones 3404-4063 de NC_000004.11 intervalo
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La Figura 2 ilustra un esquema de un fragmento genómico de EcoRI clonado en pGEM7Z y que incluye la porción 3’ de la ORF de DUX4 y su UTR 3’. El codón de terminación de la ORF de DUX4, la región pLAM y la señal de adición poli-A (ATTAAA) se indican en el panel superior. El panel inferior recoge la representación en el mapa de los extremos de ARNm en 3’ e ilustra la localización de los intrones 1 y 2. El intrón 1 está alternativamente cortado y empalmado. Las posiciones nucleotídicas son como se muestra en la secuencia de la Figura 3.
La Figura 3 ilustra la secuencia (SEQ ID NO: 1) de un fragmento genómico ejemplar como se expone esquemáticamente en la Figura 2, que incluye la porción 3’ de la ORF de DUX4 y su UTR 3’. Esta secuencia particular reproduce las posiciones 12001 a 13080 de la secuencia genómica disponible en la base de datos de Genbank del NCBI con el número de registro AF117653 (versión de secuencia n.º 2, es decir, AF117653.2). En esta secuencia AF117653 dicha ORF de DUX4 se extiende desde un codón de inicio de la traducción ATG en la posición 10829 (no mostrada) hasta el codón de terminación en las posiciones 12101-12103 (en recuadro). El exón 1 finaliza en la posición 12111, el intrón 1 se extiende desde la posición 12112 a la 12247 en la unidad D4Z4 (en cursiva), el exón 2 se extiende desde la posición 12248 a la12329 (en negrita), la última unidad D4Z4 finaliza en la posición 12329 continuando con la región pLAM, el intrón 2 se extiende desde la posición 12330 a la 12684 (más largo) (en cursiva) o como alternativa 2338-12682 (más corto) y el exón 3 se extiende desde la posición 12685 a la 12873 (en negrita).
La Figura 4 ilustra la secuencia (SEQ ID NO: 42) de un ADNc de DUX4 ejemplar. La ORF de DUX4, delimitada por el codón de inicio de la traducción (en negrita, en recuadro) y el codón de terminación (en recuadro), y la UTR 5’ aguas arriba del codón ATG, corresponde a estas porciones en la secuencia de ADNc de DUX4 ejemplar disponible en Genbank con el n.º de registro NM_033178 (versión de secuencia 2, es decir, NM_033178.2). La UTR 3’ aguas abajo del codón de terminación (es decir, comenzando desde la posición 1576 de la SEQ ID NO: 42) se recopila desde la secuencia genómica DUX4 AF117653.2 (véase la Figura 3 y la leyenda de la misma) e incluye el exón 1, el intrón 1 (en cursiva), el exón 2 (en negrita) y el exón 3 (subrayado) restantes.
La Figura 5 ilustra la secuencia (SEQ ID NO: 43) de un ADNc de DUX4 ejemplar. La ORF de DUX4, delimitada por el codón de inicio de la traducción (en negrita, en recuadro) y el codón de terminación (en recuadro), y la UTR 5’ aguas arriba del codón ATG corresponde a estas porciones en la secuencia de ADNc de DUX4 ejemplar disponible en Genbank con el n.º de registro NM_033178 (versión de secuencia 2, es decir, NM_033178.2). La UTR 3’ aguas abajo del codón de terminación (es decir, comenzando desde la posición 1576 de la SEQ ID NO: 43) se recopila desde la secuencia genómica DUX4 AF117653.2 (véase la Figura 3 y la leyenda de la misma) e incluye el exón 1, el exón 2 (en negrita) y el exón 3 (subrayado) restantes.
La Figura 6 ilustra la secuencia (SEQ ID NO: 50) de un supuesto ADNc de DUX4c ejemplar. Esta secuencia corresponde a las posiciones de la 727 a la 2440 de una secuencia genómica ejemplar pero no limitante del gen DUX4c, (n.º de registro de Genbank AY500824, versión de secuencia 1, es decir, AY500824.1). Se indican la supuesta caja GC (subrayada) en las posiciones 1-13 de la SEQ ID NO: 50 (posiciones 727-739 de AY500824.1), la supuesta variante de caja TATA (con doble subrayado) en las posiciones 48-52 de la SEQ ID NO: 50 (posiciones 774-778 de AY500824.1), la ORF de DUX4c delimitada por el codón de inicio de la traducción (en negrita, en recuadro) en las posiciones 192-194 de la SEQ ID NO: 50 (posiciones 918-920 de AY500824.1) y el codón de terminación (en recuadro) en las posiciones 1314-1316 de la SEQ ID NO: 50 (posiciones 2040-2042 de AY500824.1). La UTR 3’ como se detecta experimentalmente se extiende aguas abajo del codón de terminación (es decir, comenzando desde la posición 1317 de la SEQ ID NO: 50; posición 2043 de AY500824.1) hacia abajo a la posición 1714 de la SEQ ID NO: 50 (posición 2440 de AY500824.1).
La Figura 7 ilustra la secuencia (SEQ ID NO: 51) de un supuesto ADNc de DUX4c ejemplar. Esta secuencia corresponde a las posiciones de la 727 a la 2629 de una secuencia genómica ejemplar pero no limitante del gen DUX4c, (n.º de registro de Genbank AY500824, versión de secuencia 1, es decir, AY500824.1). Se indican la supuesta caja GC (subrayada) en las posiciones 1-13 de la SEQ ID NO: 51 (posiciones 727-739 de AY500824.1), la supuesta variante de caja TATA (con doble subrayado) en las posiciones 48-52 de la SEQ ID NO: 51 (posiciones 774-778 de AY500824.1), la ORF de DUX4c delimitada por el codón de inicio de la traducción (en negrita, en recuadro) en las posiciones 192-194 de la SEQ ID NO: 51 (posiciones 918-920 de AY500824.1) y el codón de terminación (en recuadro) en las posiciones 1314-1316 de SEQ ID NO: 51 (posiciones 2040-2042 de AY500824.1). La UTR 3’ como se detecta experimentalmente en un paciente con FSHD se extiende aguas abajo del codón de terminación (es decir, comenzando desde la posición 1317 de la SEQ ID NO: 51; posición 2043 de AY500824.1) hacia abajo a la posición 1903 de la SEQ ID NO: 51 (posición 2629 de AY500824.1).
La Figura 8 ilustra la secuencia (SEQ ID NO: 52) de un supuesto ADNc de DUX4c ejemplar. Esta secuencia corresponde al ARNm de DUX4c previsto como disponible en la base de datos de Genbank con el n.º de acceso XR_041199 (versión de secuencias 2, es decir, XR_041199.2). Se indican la ORF de DUX4c delimitada por el codón de inicio de la traducción (en negrita, en recuadro) en las posiciones 688-670 y el codón de terminación (en recuadro) en las posiciones 1810-1812. La UTR 3’ predicha se extiende aguas abajo del codón de terminación (es decir, comenzando desde la posición 1813).
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