ES2599330T3 - Proceso para la preparación de inhibidores de SGLT2 - Google Patents

Proceso para la preparación de inhibidores de SGLT2 Download PDF

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Yuelin Wu
Shengbin Li
Ge Xu
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Abstract

Un método para la preparación de un complejo de Fórmula IA:**Fórmula** en la que el subíndice n es 1 o 2 R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo C1-C6; V es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno y un enlace sencillo; W es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2- 6, cicloalquileno C3-C10, y (cicloalquileno C3-C10)(alquileno C1-C6); X es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno, un enlace sencillo, y NRa; y Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, (cicloalquil C3-C10)alquilo C1-C4, (alquiloxi C1-C4)alquilo C1-C3, (cicloalquiloxi C3-C10)alquilo C1-C3, (amino)alquilo C1-C3, (alquilamino C1-C4)alquilo C1-C3, (alquil C1-C6)carbonilo, (alquenil C2-C6)carbonilo, (alquinil C2-C6)carbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilo, (alquenil C2-C6)sulfonilo, y (alquinil C2-C6)sulfonilo, en la que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo o las porciones de W, X e Y están opcionalmente parcial o completamente fluoradas y opcionalmente mono o disustituidas por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y cicloalquilo C3-C6, y en los grupos o porciones cicloalquilo uno o dos grupos metileno se reemplazan opcionalmente independientemente entre sí por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y uno o dos grupos metino se reemplazan opcionalmente por N; Ra es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y (alquil C1-C4)carbonilo, en la que los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo están opcionalmente parcial o completamente fluoradas; cada Rb es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y (alquil C1-C4)carbonilo, en la que los grupos o porciones alquilo están opcionalmente parcial o completamente fluoradas; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II**Fórmula** con un agente reductor en presencia de un grupo de activación para formar un compuesto de Fórmula III y**Fórmula** (b) poner en contacto dicho compuesto de Fórmula III con un aminoácido para formar dicho complejo de Fórmula IA; en la que las etapas (a) y (b) se realizan sin purificación de dicho compuesto de Fórmula III, y en la que las etapas (a) y (b) se realizan secuencialmente sin una etapa de protección o desprotección intermedia.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de inhibidores de SGLT2 Antecedentes de la invencion
De acuerdo con la Organizacion Mundial de la Salud, aproximadamente 150 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes mellitus. Las dos formas principales de la diabetes son la diabetes de tipo 1, en la que el pancreas no logra producir insulina, y diabetes de tipo 2, en la que el cuerpo no logra responder de manera adecuada a la insulina producida (resistencia a la insulina). La diabetes de tipo 2 es de lejos la mas comun, representando aproximadamente un 90% de todos los casos de diabetes. En ambos tipos de diabetes, la falta de accion de la insulina o de una respuesta adecuada a la insulina da como resultado niveles elevados de glucosa en suero (hiperglucemia). Las complicaciones graves asociadas con la diabetes incluyen retinopatfa (que da lugar a la discapacidad visual o ceguera), enfermedad cardiovascular, nefropatia, neuropatfa, ulceras y la enfermedad del pie diabetico.
En la actualidad, los individuos con diabetes de tipo 1 requieren de insulinoterapia. Aunque en muchos casos la diabetes de tipo 2 puede controlarse con dieta y ejercicio, a menudo tambien se requiere intervencion farmacologica. Aparte de la insulina, que es necesaria para aproximadamente un tercio de los pacientes con diabetes de tipo 2, las terapias antidiabeticas actuales incluyen biguanidas (que reducen la produccion de glucosa en el tngado y aumentan la sensibilidad a la insulina), sulfonilureas y meglitinidas (que estimulan la produccion de insulina), inhibidores de alfa-glucosidasa (que frenan la absorcion de almidon y la produccion de glucosa) y las tiazolidindionas (que aumentan la sensibilidad a la insulina). Estas medicinas con frecuencia se usan en combinacion, y pueden incluso no proporcionar un control glucemico adecuado o pueden producir efectos secundarios no deseados. Dichos efectos secundarios incluyen acidosis lactica (biguanidas), hipoglucemia (sulfonilureas) y edema y aumento de peso (tiazolidindionas). Por lo tanto, son altamente deseables nuevos agentes antidiabeticos que proporcionen un control glucemico mejorado y que carezcan de estos efectos secundarios.
Los compuestos que inhiben a SGLT, en particular a SGLT2, se estan evaluando clmicamente en la actualidad para su uso como farmacos antidiabeticos. Los compuestos descritos anteriormente utiles para inhibir a SGLT incluyen derivados de C-glucosido (tales como aquellos descritos en los documentos US6414126, US20040138439, US20050209166, US20050233988, WO2005085237, US7094763, US20060009400, US20060019948,
US20060035841, US20060122126, US20060234953, WO2006108842, US20070049537 y WO2007136116), Derivados de O-glucosido (tales como aquellos descritos en los documentos US6683056, US20050187168, US20060166899, US20060234954, US20060247179 y US20070185197), derivados de glucosido espiroqueticos (descritos en el documento WO2006080421), derivados de ciclohexano (tales como aquellos descritos ene l documento WO2006011469) y derivados de tio-glucopiranosido (tales como aquellos descritos en los documentos US20050209309 y WO2006073197). Ademas de los agentes descritos en las referencias indicadas, se necesitan nuevos procesos para su smtesis que puedan mejorar los rendimientos actuales y proporcionar compuestos en forma cristalina. Sorprendentemente, la presente invencion aborda dichas necesidades.
El documento WO 2008/002824 divulga solvatos y complejos cristalinos de derivados de (1S)-2,5-anhidro-1-C-(3- ((fenil) metil) fenil)-D-glucitol con aminoacidos como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de la diabetes.
El documento WO 2009/026537, publicado el 26 de febrero de 2009, divulga derivados de bencilbenceno y su uso.
Breve sumario de la invencion
La presente invencion proporciona metodos para preparar compuestos que tienen un efecto inhibidor en el cotransportador de glucosa dependiente de sodio, SGLT. La invencion tambien proporciona formas cristalinas de los compuestos y describe ademas composiciones farmaceuticas, intermedios sinteticos y metodos para usar los compuestos, de manera independiente o en combinacion con otros agentes terapeuticos, para tratar enfermedades y afecciones que estan afectadas por la inhibicion de SGLT.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es el metodo de smtesis general del esquema I para la preparacion de los compuestos de la invencion.
La figura 2 es el patron de difraccion de rayos X para el complejo del ejemplo 5F de la invencion.
La figura 3 es el espectro de calorimetna de barrido diferencial para el complejo del ejemplo 6 de la invencion.
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Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Como se usa en el presente documento, el termino "halo" significa un radical halogeno monovalente o atomo seleccionado entre fluor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son fluor, cloro y bromo.
Como se usa en el presente documento, la expresion "sustituyente adecuado" significa un grupo qmmica y farmaceuticamente aceptable, es decir, un resto que no interfiere significativamente con la preparacion de, ni invalida la eficacia de los compuestos de la invencion. Dichos sustituyentes adecuados pueden escogerse rutinariamente por los expertos en la tecnica. Los sustituyentes adecuados pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquinilo C2-C6,
cicloalquenilo C3-C8, (cicloalquil C3-C8)alquilo C1-C6, (cicloalquil C3-C8)alquenilo C2-C6, (cicloalquil C3-C8)alcoxi Ci-
Ca, heterocicloalquilo C3-C7, (heterocicloalquil C3-C7)alquilo C1-C6, (heterocicloalquil C3-C7)alquenilo C2-C6, (heterocicloalquil C3-C7)alcoxi C1-Ca, hidroxi, carboxi, oxo, sulfanilo, alquilsulfanilo C1-Ca, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-Ca, di-(alquil C1- Ca)amino, carbamoMo, (alquil C1-Ca)carbonilo, (alcoxi C1-Ca)carbonilo, (alquil C1-Ca)aminocarbonilo, di-(alquil C1- Ca)aminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, (alquil C1-Ca)sulfonilo y arilsulfonilo. Los grupos que se han enumerado anteriormente como sustituyentes adecuados son como se definen en lo sucesivo en el presente documento, excepto que un sustituyente adecuado puede no estar opcionalmente sustituido adicionalmente.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "alquilo" en solitario o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado alifatico que tiene el numero indicado de atomos de carbono. El radical puede ser una cadena lineal o ramificada y, cuando se especifique, estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n- dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-eicosilo y similares. Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Los sustituyentes opcionales preferidos adecuados incluyen halo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "alquenilo" en solitario o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente alifatico que tiene el numero indicado de atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. El radical puede ser una cadena lineal o ramificada, en la forma E o Z, y cuando se especifique, estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitacion, vinilo, 1- propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 2,4-pentadienilo, 1,3-butadienilo y similares. Los grupos alquenilo preferidos incluyen vinilo, 1-propenilo y 2-propenilo. Los sustituyentes opcionales preferidos adecuados incluyen halo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "alquinilo" en solitario o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente alifatico que tiene el numero indicado de atomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El radical puede ser una cadena lineal o ramificada y, cuando se especifique, estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitacion, etinilo, 1 -propinilo, 2- propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-pentinilo, 3-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, 1 -propinilo y 2-propinilo. Los sustituyentes opcionales preferidos adecuados incluyen halo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "cicloalquilo" en solitario o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente alidclico saturado que tiene tres o mas carbonos formando un anillo carbodclico y, cuando se especifica, esta opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y similares. Los sustituyentes opcionales preferidos adecuados incluyen halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "cicloalquenilo" en solitario o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente alidclico que tiene tres o mas carbonos formando un anillo carbodclico y al menos un doble enlace carbono-carbono y, cuando se especifique, esta opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente.
Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. Los sustituyentes opcionales preferidos adecuados incluyen halo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.
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Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, los terminos "alquileno", "alquenileno", "cidoalquileno" y "cicloalquenileno" se refieren a un radical hidrocarburo divalente que esta formado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un radical alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, respectivamente, segun dichos terminos se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el termino "(cicloalquileno C3-Cio)(alquileno C1-C6)" se refiere a un radical hidrocarburo divalente que esta formado por la union de un radical cicloalquileno C3-C10 con un radical alquileno Ci- C6, segun dichos terminos se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "arilo" en solitario o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente aromatico que tiene de seis a diez atomos de carbono formando un anillo carbodclico y, cuando se especifique, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, opcionalmente mono- o disustituido por sustituyentes adecuados identicos o diferentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "heterocicloalquilo" en solitario o en combinacion, se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o mas carbonos en el anillo se reemplazan por un heteroatomo seleccionado entre N, S y O. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoMo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, y similares.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "heteroarilo" en solitario o en combinacion, se refiere a un radical heterodclico monovalente aromatico que tiene de dos a nueve carbonos y de uno a cuatro heteroatomos seleccionados entre N, S y O formando un anillo bidclico monodclico o condensado de cinco a diez miembros y, cuando se especifique, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los anillos de heteroarilo monodclico de cinco o seis miembros incluyen: piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los anillos de heteroarilo bidclico de ocho a diez miembros que tienen de uno a cuatro heteroatomos incluyen: quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, y similares. Las sustituciones opcionales adecuadas preferidas incluyen uno o dos sustituyentes identicos o diferentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, los terminos "alcoxi" y "alquiloxi" en solitario o en combinacion, se refieren a un radical alifatico de la forma alquil-O-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, octoxi y similares. Los grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi y etoxi.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo como se ha descrito anteriormente sustituido con uno o mas halogenos. Los ejemplos ilustrativos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitacion, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi como se ha descrito anteriormente sustituido con uno o mas halogenos. Los ejemplos ilustrativos de grupos haloalcoxi incluyen, pero sin limitacion, trifluorometoxi, difluorometoxi y similares.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "aralquilo" se refiere a un radical alquilo de uno a seis carbonos como se ha descrito anteriormente sustituido con un grupo arilo como se ha descrito anteriormente.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "heteroaralquilo" se refiere a un radical alquilo de uno a seis carbonos como se ha descrito anteriormente sustituido con un grupo heteroarilo como se ha descrito anteriormente.
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Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "aralcoxi" se refiere a un radical alcoxi de uno a seis carbonos como se ha descrito anteriormente sustituido con un grupo arilo como se ha descrito anteriormente.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "heteroaralcoxi" se refiere a un radical alcoxi de uno a seis carbonos como se ha descrito anteriormente sustituido con un grupo heteroarilo como se ha descrito anteriormente.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el termino "carbamoil" se refiere a un radical monovalente de la forma -C(O)NH(R), en la que R es hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, o arilo segun dichos terminos se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, los terminos "di-(alquil Ci-C3)amino" y "di-(alquil Ci-C6)amino" en solitario o en combinacion, se refieren a un grupo amino que esta sustituido con dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, respectivamente.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos "tratar" y "tratamiento" se refieren a retrasar la aparicion de, retardar o revertir el progreso de, o aligar o prevenir ya sea la enfermedad o la afeccion a la que se aplica el termino o uno o mas smtomas de dicha enfermedad o afeccion.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "administrar" significa administracion oral, administracion en forma de supositorio, contacto topico, administracion intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal o subcutanea, o el implante de un dispositivo de liberacion lenta, por ejemplo, una bomba miniosmotica, a un sujeto. La administracion es mediante cualquier ruta, incluyendo parenteral y transmucosal (por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal, o transdermica). La administracion parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arteriolar, intradermica, subcutaneas, intraperitoneal, intraventricular, e intracraneal. Otros modos de administracion incluyen, pero sin limitacion, el uso de formulaciones liposomicas, infusion intravenosa, parches transdermicos y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "profarmaco" se refiere a un compuesto precursor que, despues de su administracion, libera el compuesto biologicamente activo in vivo a traves de un determinado proceso qmmico o fisiologico (por ejemplo, al alcanzar un pH fisiologico o mediante accion enzimatica, un profarmaco se convierte en el compuesto biologicamente activo). En sf, un profarmaco puede carecer o poseer la actividad biologica deseada.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "compuesto" se refiere a una molecula producida por cualquier medio incluyendo, sin limitacion, smtesis in vitro o generacion in situ o in vivo.
Las expresiones "liberacion controlada", "liberacion sostenida", "liberacion prolongada" y "liberacion programada" pretenden hacer referencia de manera indistinta a cualquier formulacion que contenga farmaco en la que la liberacion del farmaco no es inmediata, es decir, con una formulacion de "liberacion controlada", la administracion oral no da como resultado una liberacion inmediata del farmaco en un deposito de absorcion. Los terminos se usan de manera intercambiable con "liberacion no inmediata", tal como se define en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Tal como se describe en este, la liberacion inmediata y no inmediata puede definirse cineticamente mediante referencia a la siguiente ecuacion:
Forma de dosificacion
kr
--------------->
liberacion del farmaco
Deposito de absorcion
ka
--------------->
absorcion
Area
diana
ke
---------------->■
eliminacion
El "deposito de absorcion" representa una solucion del farmaco administrada en un sitio de absorcion concreto, y kr, ka y ke son constantes de velocidad de primer grado para (1) liberacion del farmaco de la formulacion, (2) absorcion, y (3) eliminacion, respectivamente. Para las formas de dosificacion de liberacion inmediata, la constante de velocidad para la liberacion del farmaco kr es mucho mayor que la constante de velocidad de absorcion ka. Para las formulaciones de liberacion controlada, se produce lo contrario, es decir, kr <<ka, de tal forma que la velocidad de liberacion del farmaco desde la forma de dosificacion es la etapa limitante de la velocidad en el suministro del farmaco a la zona diana.
Las expresiones "liberacion sostenida" y "liberacion prolongada" se usan en su sentido convencional para hacer referencia a una formulacion de farmaco que proporciona liberacion gradual de un farmaco durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, 12 horas o mas, y que preferentemente, aunque no de manera necesaria, da como resultado niveles de un farmaco en sangre sustancialmente constantes durante un periodo de tiempo prolongado.
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Tal como se usa en el presente documento, la expresion "liberation retardada" se refiere a una preparation farmaceutica que pasa a traves del estomago intacta y se disuelve en el intestino delgado.
General
La presente invention proporciona procesos para la preparacion de complejos intermedios que pueden convertirse facilmente en compuestos que tienen un efecto inhibidor en el cotransportador de glucosa dependiente de sodio, SGLT, preferentemente SGLT2. En algunos casos, los complejos en si tienen actividad como inhibidores de SGLT2. Algunos compuestos de acuerdo con la presente invencion tienen tambien un efecto inhibidor en el cotransportador de glucosa dependiente de sodio, SGLT1. Debido a su capacidad para inhibir a SGLT, los compuestos de la presente invencion son adecuados para el tratamiento y/o la prevention de cualquiera y de todas las afecciones y enfermedades que estan afectadas por la inhibition de la actividad de SGLT, en particular, la actividad de SGLT2. Por lo tanto, los complejos y compuestos intermedios preparados mediante los metodos del presente documento son adecuados para la prevencion y tratamiento de enfermedades y afecciones, en particular trastornos metabolicos, incluyendo, pero sin limitation la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, la hiperglucemia, las complicaciones diabeticas (tales como retinopafia, nefropafia [por ejemplo, enfermedad renal progresiva], neuropafia, ulceras, micro y macroangiopafias, y enfermedad del pie diabetico), la resistencia a la insulina, el smdrome metabolico (smdrome X), la hiperinsulinemia, la hipertension, la hiperuricemia, la obesidad, el edema, la dislipidemia, la insuficiencia cardiaca cronica, la aterosclerosis y enfermedades relacionadas.
Los metodos de la presente invencion son particularmente utiles ya que representan un proceso eficaz para la preparacion de inhibidores de SGLT2. A diferencia de los metodos descritos en el documento US 2004/0138439, los metodos de la presente invencion implican la reduction de un intermedio seguido de la formation de complejo con un aminoacido, en donde el complejo es solido, fipicamente cristalino y puede formarse a gran escala sin etapas de protection y desproteccion intermedias. Al eliminar las etapas de protection y desproteccion, puede producirse el producto final con un mayor rendimiento y en ausencia de impurezas por el disolvente (por ejemplo, piridina) que son dificiles de eliminar con los procesos conocidos. Ademas, se evitan contaminantes resultantes de la desproteccion incompleta (por ejemplo, un intermedio mono-acetilado) que son dificiles de eliminar. En su conjunto, los presentes metodos proporcionan los beneficios de un rendimiento y velocidad aumentados y una reduccion de costes (debido al numero reducido de etapas) y un consumo de disolvente reducido; y ademas minimiza las impurezas del disolvente y los intermedios atrapados. Ademas, la formacion del complejo de formula I puede llevarse a cabo sin purification del compuesto de formula II.
La presente invencion tambien proporciona formas cristalinas de los complejos de aminoacidos de los inhibidores de SGLT2 parentales.
Se describen metodos para usar los compuestos, de manera independiente o en combination con otros agentes terapeuticos, para tratar enfermedades y afecciones que puedan verse afectadas por la inhibicion de SGLT.
Se describen metodos de uso de los compuestos para la preparacion de un medicamento para tratar enfermedades y afecciones que puedan verse afectadas por la inhibicion de SGLT.
Realizaciones detalladas
Compuestos y metodos preparativos
En un aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para la preparacion de un complejo de Formula IA:
imagen1
en la que el submdice n es 1 o 2 R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo y alquilo C1-C6; V es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxigeno y un enlace sencillo; W es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-C10, y (cicloalquileno C3-C10)(alquileno C1-C6); X es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxigeno, un enlace sencillo, y NRa; e Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10,
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(cicloalquil C3-C10)alquilo C1-C4, (alquiloxi C1-C4)alquilo C1-C3, (cicloalquiloxi C3-C10)alquilo C1-C3, (amino)alquilo C1- C3, (alquilamino C1-C4)alquilo C1-C3, (alquil C1-C6)carbonilo, (alquenil C2-C6)carbonilo, (alquinil C2-C6)carbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilo, (alquenil C2-C6)sulfonilo, y (alquinil C2-C6)sulfonilo, en la que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo o las porciones de W, X e Y estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas y opcionalmente mono o disustituidas por sustituyentes identicos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y cicloalquilo C3-C6, y en los grupos o porciones cicloalquilo uno o dos grupos metileno se reemplazan opcionalmente independientemente entre s^ por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y uno o dos grupos metino se reemplazan opcionalmente por N; Ra es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y (alquil Ci-C4)carbonilo, en la que los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas; cada Rb es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y (alquil Ci-C4)carbonilo, en la que los grupos o porciones alquilo estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Formula II
imagen2
con un agente reductor en presencia de un grupo de activation para formar un compuesto de Formula III
imagen3
y
(b) poner en contacto dicho compuesto de Formula III con un aminoacido para formar dicho complejo de Formula
IA;
en la que las etapas (a) y (b) se realizan sin purification de dicho compuesto de Formula III y en la que las etapas (a) y (b) se realizan secuencialmente sin una etapa de protection o desproteccion intermedia.
El estilo usado en lo sucesivo en el presente documento, en el que un enlace de un sustituyente en un grupo fenilo se muestra terminando cerca del centro del anillo de fenilo, representa, a menos que se indique otra cosa, que este sustituyente puede estar unido a cualquier position libre del grupo fenilo que lleva un atomo de hidrogeno.
Se incluyen todos los tautomeros y estereoisomeros de compuestos de Formula IA, II y III, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos pueden tener centros asimetricos en los atomos de carbono y, por lo tanto, los compuestos de Formula IA pueden existir en formas diastereomericas o enantiomericas o mezclas de las mismas. Todos los isomeros conformacionales (por ejemplo, isomeros cis y trans) y todos los isomeros opticos (por ejemplo, enantiomeros y diastereomeros), racemicos, diastereomerico y otras mezclas de dichos isomeros, asi como solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos y tautomeros estan dentro del alcance de la presente invention. Los compuestos preparados de acuerdo con la presente invention pueden prepararse usando diastereomeros, enantiomeros o mezclas racemicas como materiales de partida. Ademas, los productos diastereomericos y enantiomericos pueden separarse por cromatografia, cristalizacion fraccional u otros metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
Se describen metodos para preparar profarmacos de compuestos de Formula IA. Los profarmacos de compuestos incluyen, pero sin limitation, esteres de carboxilato, esteres de carbonato hemi-esteres, fosforo esteres, nitro esteres, esteres de sulfato, sulfoxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glicosidos, eteres, acetales y cetales. Pueden formarse esteres de profarmacos y carbonatos, por ejemplo, haciendo reaccionar uno o mas grupos hidroxilo de compuestos de Formula IA con reactivos de acilacion sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica para producir carbonatos, acetatos, benzoatos, pivalatos de metilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de esteres de profarmarcos de los compuestos incluyen, pero sin limitacion, compuestos de Formula IA que tienen un resto carboxilo en la que el hidrogeno libre se reemplaza por alquilo C1-C4, alcanoiloximetilo C1-C7, 1-(alcanoiloxi (Ci-Cs))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (Ci-Cs))-etilo,
alcoxicarboniloximetilo C1-C5, 1-(alcoxicarboniloxi (C1-Cs))etilo, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi (C1-Cs))etilo, N- (alcoxicarbonil (Ci-C5))aminometilo, 1-(N-(alcoxicarbonil (Ci-C5))amino)etilo, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma- butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C1-C2)alquilo (C2-C3) (por ejemplo, beta-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N,N-dialquilcarbamoil (C1-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3). Las
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modificaciones oligopeptidicas y derivados de poKmeros biodegradables (como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995) estan dentro del alcance de la invencion. Se proporcionan metodos para seleccionar y preparar profarmacos adecuados, por ejemplo, en los siguientes: T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series, 1975; H. Bundgaard, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985; y "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
El metodo de la presente invencion se obtiene a partir del sorprendente descubrimiento de que los complejos aminoaddicos de Formula IA pueden prepararse y aislarse, tfpicamente como solidos cristalinos sin etapas de proteccion y desproteccion tras la reduccion de un compuesto de Formula II en un compuesto de Formula III. Aun adicionalmente, el metodo puede aplicarse a mezclas de reaccion en bruto, en las que los compuestos de Formula III se tratan con un aminoacido para formar el complejo deseado, sin purificacion del compuesto de Formula III.
Volviendo ahora a los metodos de la invencion, los compuestos de Formula II pueden servir como materiales de partida y pueden obtenerse mediante metodos conocidos por los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, los documentos US 2008/0004336, WO 2008/002824, US 2006/0258749, US 2005/0209166, US 2004/0138439, US 2003/0064935, USSN 12/060,767, y US 2009/0118201 y segun se proporciona en los Ejemplos a continuacion. Preferiblemente, los compuestos de Formula II se proporcionan como solidos, aunque tambien son adecuados aceites y soluciones de los compuestos.
En la etapa (a), los compuestos de Formula II se hacen reaccionar con un agente reductor en presencia de un grupo de activacion para formar un compuesto de Formula III. Generalmente, el agente reductor es un agente reductor silano, mas particularmente un hidruro de alquilsililo, tal como trietilsilano o triisopropilsilano. La reaccion se realiza tfpicamente en presencia de un agente de activacion, tal como un acido de Lewis, siendo preferido BF3-Et2O (eterato de trifluoruro de boro).
Un experto en la tecnica apreciara que pueden emplearse una diversidad de condiciones para la reduccion de compuestos de Formula II en compuestos de Formula III. Generalmente, las reacciones se realizan en disolventes aproticos compatibles, tales como diclorometano, acetonitrilo, dicloroetano, cloroformo y tolueno, asf como mezclas de disolventes. En ciertas realizaciones preferidas, el material de partida (compuestos de Formula II) en disolvente se enfna a 0 °C o menos, y el agente reductor y el agente de activacion se anaden gradualmente al material de partida. El agente reductor y el agente de activacion se anaden en exceso (de 1 equivalentes a aproximadamente 6 equivalentes en base a la cantidad del compuesto de Formula II), tfpicamente un exceso del 20 %, 40 %, 80 %, 100%, 200%, 300 % o 400 %, o mas. La reaccion puede agitarse con refrigeracion o puede calentarse gradualmente (generalmente a temperatura ambiente) y controlarse hasta que no se observe ninguna perdida de material de partida.
Cuando la reaccion esta lo suficientemente completa, el agente reductor en exceso se inactiva con una adicion cuidadosa de, por ejemplo, bicarbonato sodico. El agente de inactivacion puede anadirse en forma de un solido, aunque se usa generalmente una solucion acuosa del agente (bicarbonato sodico). Normalmente, se emplean metodos de tratamiento (evaporacion de disolvente, extraccion/division con disolvente organico, lavado, secado) para proporcionar el producto en bruto de Formula III que puede convertirse en el complejo de Formula I sin metodos de purificacion adicionales (por ejemplo, cromatograffa, recristalizacion).
Volviendo a continuacion a la etapa (b), el compuesto de Formula III se pone en contacto con un aminoacido en una cantidad suficiente para formar el complejo de Formula IA. Son utiles una diversidad de aminoacidos en la presente invencion, incluyendo por ejemplo, los aminoacidos naturales, preferiblemente formas quirales de aminoacidos naturales. En ciertas realizaciones preferidas, el aminoacido se selecciona entre D-prolina, L-prolina, D-fenilalanina, L-fenilalanina, D-aspartamina, y L-aspartamina. La cantidad de aminoacido usado para la formacion de complejos dependera de la relacion de aminoacido con respecto al compuesto en el complejo deseado. Generalmente, se usa un ligero exceso de aminoacido. Por ejemplo, para preparar los complejos de Formula IA, en la que n es 2, se usan aproximadamente de 2,0 a 3,0 equivalentes de aminoacido (con respecto al compuesto de Formula III). Preferiblemente, se usan aproximadamente de 2,0 a 2,5 equivalentes de aminoacido. La etapa (b) se realiza generalmente en un disolvente o una mezcla de disolventes. Una mezcla de disolvente adecuada incluye etanol y agua, con hexano o heptano anadido.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Formula IA. Los acidos que pueden usarse como reactivos para preparar las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables de los compuestos basicos son aquellos que forman sales de adicion de acidos no toxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacologicamente aceptables (tal como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de acido, acetato, lactato, citrato, citrato de acido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (1,1'-metileno-bis-2-hidroxi-3-naftoato)). Las bases que pueden usarse como reactivos para preparar las sales farmaceuticamente aceptables de bases de los compuestos acidos son aquellas que forman sales de bases no toxicas con dichos compuestos, incluyendo, pero sin limitacion, las obtenidas a partir de cationes farmacologicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por
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ejemplo, potasio, litio y sodio) y cationes de metales alcalinoterreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adicion de amonio o amina soluble en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y sales de bases de alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas organicas farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, trietanolamina, dietilamina, t-butilamina, t-octilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, hidroxietilamina, morfolina, piperazina, dehidroabietilamina, lisina y guanidina).
La presente invencion tambien incluye un metodo de preparacion de compuestos marcados con isotopos de Formula IA, en la que uno o mas atomos se reemplazan por uno o mas atomos que tienen la masa atomica o numeros masicos espedficos. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen, pero sin limitacion, isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fluor, azufre, y cloro (tales como 2H, 3H, 13C,
Si A AC A Q A 7 A Q OiT ^ SS SS J \
C, N, O, O, F, S y Cl). Los compuestos marcados con isotopos son utiles en ensayos de la distribucion tisular de los compuestos y sus profarmacos y metabolitos; los isotopos preferidos para dichos ensayos incluyen 3H y 14C. Ademas, en ciertas circunstancias, la sustitucion con isotopos mas pesados, tales como deuterio (2H), puede proporcionar un aumento de la estabilidad metabolica, que ofrece ventajas terapeuticas tales como aumento de la semivida in vivo o reduccion de los requisitos de dosificacion. Los compuestos marcados con isotopos pueden prepararse generalmente de acuerdo con los metodos descritos en el presente documento sustituyendo un reactivo marcado con isotopos por un reactivo no marcado con isotopos.
En realizaciones preferidas, W representa alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-6, o cicloalquileno C3- C10. En cada una de estas realizaciones, los grupos o porciones alquileno, alquenileno, alquinileno y cicloalquileno estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas y estan opcionalmente mono o disustituidas por sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y cicloalquilo C3-C6, y en los grupos o porciones cicloalquileno, uno o dos grupos metileno se reemplazan opcionalmente independientemente entre sf por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y uno o dos grupos metino se reemplazan opcionalmente por N;
En realizaciones preferidas, Y representa hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C10, o (alquiloxi C1-C4)alquilo C1-C3.
Se describen los compuestos de Formula IA y sales farmaceuticamente aceptables, profarmacos y/o compuestos marcados con isotopos de los mismos, en la que los grupos o porciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidas con uno a tres sustituyentes adecuados como se ha definido anteriormente.
Ademas de los procesos y metodos anteriores, se presentan a continuacion ejemplos particulares mas detallados en la seccion experimental que describen los ejemplos de trabajo. Siguiendo los metodos preparativos generales, o empleando variaciones, los compuestos de Formula IA pueden prepararse facilmente por los expertos en la tecnica.
Los expertos en la tecnica reconoceran que los compuestos con cada grupo funcional descrito se preparan generalmente usando ligeras variaciones de los metodos generales enumerados a continuacion. Dentro del alcance de cada metodo, se usan grupos funcionales que son adecuados con respecto a las condiciones de reaccion. Los grupos funcionales que pueden interferir con ciertas reacciones se presentan en formas protegidas cuando sea necesario, y la eliminacion de dichos grupos protectores se completa en las fases apropiadas por metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica.
En ciertos casos, los compuestos pueden prepararse a partir de otros compuestos mediante la elaboracion, transformacion, intercambio y similares, de los grupos funcionales presentes. Dicha elaboracion incluye, pero sin limitacion, hidrolisis, reduccion, oxidacion, alquilacion, acilacion, esterificacion, amidacion y deshidratacion. Dichas transformaciones pueden requerir, en algunos casos, el uso de grupos protectores por los metodos desvelados en T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Projective Groups in Organic Synthesis; Wiley: Nueva York, (1999). Dichos metodos se iniciaran despues de la srntesis del compuesto deseado o en otro lugar en la ruta sintetica que sera facilmente evidente para un experto en la tecnica.
Cuando se usan las siguientes abreviaturas y acronimos a lo largo de toda la divulgacion, tienen los siguientes significados: Ac2O, anlddrido acetico; AcOEt, acetato de etilo; AcOH, acido acetico; AIBN, azobis(isobutironitrilo); AlBr3, bromuro de aluminio; AlCh, cloruro de aluminio; BBr3, tribromuro de boro; BF3'Et2O, eterato de trifluoruro de boro; BTEAC, cloruro de benciltrietilamonio; n-BuLi, n-butil litio; s-BuLi, s-butil litio; t-BuLi, f-butil litio; t-BuOK, terc- butoxido potasico; CaCl2, cloruro de calcio; calc., calculado; CCU, tetracloruro de carbono; CD3OD, metanold CDCl3, cloroformo-d; CF3SO3H, acido trifluorometanosulfonico; CH2O2, cloruro de metileno; CH2I2, yoduro de metileno; CH3CN, acetonitrilo; (COCl)2, cloruro de oxalilo; Cs2CO3, carbonato de cesio; DAST, trifluoruro de (dietilamino)azufre; DCM, diclorometano; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DMEM, medio Eagle modificado por Dulbecco; DMF, W,A/-dimetilformamida; DMP, peryodinano de Dess-Martin; DMSO, dimetilsulfoxido; AE, acetato de etilo; EDCI, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; equiv., equivalentes; Et, etilo; Et3N, trietilamina; Et3SiH, trietilsilano; Et3SiO, trietilsililoxi; EtOAc, acetato de etilo; EtOH, etanol; FBS, suero fetal bovino; FSO2CF2CO2H, acido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetico; h, hora; H2, gas hidrogeno; H2SO4, acido sulfurico; Hepes, acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfonico; 1H RMN, resonancia magnetica nuclear de protones;
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HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatograffa ffquida de alto rendimiento; K2CO3, carbonato potasico; K2CrO7, dicromato potasico; KN(TMS)2, bis(trimetilsilil)amida potasica; KOH, hidroxido potasico; LC-ESI-Ms, cromatograffa ffquida-espectrometria de masas con ionizacion por electronebulizacion; LC-MS, cromatograffa ffquida- espectroscop^a de masas; Lg, grupo saliente; LOHH2O, hidroxido de litio monohidrato; Me, metilo; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; MeSO3H, acido metanosulfonico; Mg, magnesio; MgCl2, cloruro de magnesio; min, minuto; MS ESI, espectroscopfa de masas con ionizacion por electronebulizacion; MsOH, acido metanosulfonico; NaBH3CN, cianoborohidruro sodico; NaH, hidruro sodico; NaHCO3, bicarbonato sodico; NaHSO3, bisulfito sodico; NaOAc, acetato sodico; NaOH, hidroxido sodico; Na2SO4, sulfato sodico; NBS, N-bromosuccinimida; NCS, N- clorosuccinimida; NH4Cl, cloruro de amonio; NIS, N-yodosuccinimida; O3, ozono; Pd/C, paladio sobre carbono; PdCl2, cloruro de paladio (II); PE, eter de petroleo; Ph, fenilo; Ph3PCH3l (o Ph3PMeI), yoduro de metiltrifenilfosfonio; POCl3, oxicloruro de fosforo; PPh3, trifenilfosfina; Rf, factor de retencion; SnBu3, tributilestano; SOCl2, cloruro de tionilo; TBAI, yoduro de tetrabutilamonio; TFA, acido trifluoroacetico; THF, tetrahidrofurano; TLC, cromatograffa de capa fina; tMs, trimetilsililo; TMSCN, cianuro de trimetilsililo; Tris, trishidroximetilaminometano (o 2-amino-2- (hidroximetil)propano-1,3-diol); TsCl, cloruro de toluenosulfonilo; TsOH, acido toluenosulfonico; ZnEt2, dietil cinc.
El elemento deuterio se representa por la letra "D" en las estructuras qmmicas y las formulas y se indica con un "d" minuscula en los nombres qmmicos, de acuerdo con el sistema Boughton.
Metodo de srntesis general del Esquema I
En el esquema I, R1, R2 y R3 son cada uno miembros independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10,
alquiloxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C10, ciano y nitro, en el que los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente mono o polisustituidas por fluor, o cuando R1 y R2 estan unidos a dos atomos de C adyacentes, R1 y R2 estan unidos opcionalmente entre sf para formar un alquileno C3-C5, alquenileno C3-C5 o puente butadienileno, que esta parcial o completamente fluorado y esta opcionalmente mono o disustituido por sustituyentes identicos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, y en el que uno o dos grupos metileno se reemplazan opcionalmente entre sf independientemente por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y en el que uno o dos grupos metino se reemplazan opcionalmente por N; o opcionalmente, uno o mas de R1, R2 y R3 estan ausentes;
R4 y R5 son cada uno miembros independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, alquiloxi C1-C3 y cicloalquiloxi C3-C10, en el que los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente mono o polisustituidas por fluor, o cuando R4 y R5 estan unidos a dos atomos de C adyacentes, R4 y R5 se unen opcionalmente entre sf para formar un alquileno C3-C5, alquenileno C3-C5 o puente butadienileno, que esta opcionalmente parcial o completamente fluorado y esta opcionalmente mono o disustituido por sustituyentes identicos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alcoxi C1-C3 y alquilo C1-C3, y en el que uno o dos grupos metileno se reemplazan opcionalmente entre sf independientemente por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y en el que uno o dos grupos metino se reemplazan opcionalmente por N; o opcionalmente, uno o mas de R4 y R5 estan ausentes;
V es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxfgeno; azufre; SO; SO2; y un enlace sencillo;
W es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-6, cicloalquileno C3-C10, cicloalquenileno C5-C10 y (cicloalquileno C3-C10)(alquileno C1-C6), en el que la porcion cicloalquileno C3-C10 se une a V y la porcion alquileno C1-C6 se une a X, y en el que los grupos o porciones alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno y cicloalquenileno estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas y estan opcionalmente mono o disustituidas por sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquenilo C5-C10 y cicloalqueniloxi C5-C10, y en los grupos o porciones cicloalquileno y cicloalquenileno, uno o dos grupos metileno se reemplazan opcionalmente entre sf independientemente por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y uno o dos grupos metino se reemplazan opcionalmente por N;
X es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en un enlace sencillo; oxfgeno; azufre; NRa, SO; y SO2;
Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6,
hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, (cicloalquil C3-
C10)alquilo C1-C4, (cicloalquenil C5-C10)alquilo C1-C3, (cicloalquil C3-C10)alquenilo C2-C4, cicloalquilidenmetilo C3-C6, (cicloalquenil C5-C10)alquenilo C2-C4, (alquiloxi C1-C4)alquilo C1-C3, (alqueniloxi C2-C4)alquilo C1-C3, (cicloalquiloxi C3-C10)alquilo C1-C3, (cicloalqueniloxi C5-C10)alquilo C1-C3, (amino)alquilo C1-C3, (alquilamino C1-C4)alquilo C1-C3, di- (alquilamino C1-C3)alquilo C1-C3, (alquil C1-C6)carbonil-alquilo (C1-C3), (alquenil C2-C6)carbonil-alquilo (C1-C3), (alquinil C2-C6)carbonil-alquilo (C1-C3), (arilcarbonil)alquilo C1-C3, (heteroarilcarbonil)alquilo C1-C3, (alquilsulfonil C1- C6)alquilo C1-C3, (alquenilsulfonil C2-Ca)alquilo C1-C3, (alquinilsulfonil C2-C6)alquilo C1-C3, (arilsulfonil)alquilo C1-C3, (heteroarilsulfonil)alquilo C1-C3, (alquil C1-C6)aminocarbonil-alquilo (C1-C3), (alquenil C2-C6)aminocarbonil-alquilo (C1- C3), (alquinil C2-C6)aminocarbonil-alquilo (C1-C3), (arilaminocarbonil)alquilo C1-C3, (heteroarilaminocarbonil)alquilo C1-C3, (alquil C1-C6)carbonilo, (alquenil C2-C6)carbonilo, (alquinil C2-C6)carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C1-Ca)sulfonilo, (alquenil C2-C6)sulfonilo, (alquinil C2-C6)sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo C1-C6, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo, (alquenil C2-C6)aminocarbonilo, (alquinil C2- C6)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, (alquilsulfinil C1-C6)alquilo C1-C3, (arilsulfinil)alquilo C1-C3, (heteroarilsulfinil)alquilo C1-C3, en el que los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas y estan opcionalmente mono o disustituidas por sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en cloro, hidroxi, alquilo C1-C3,
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alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalquenilo C5-C10, cicloalqueniloxi C5-C10, y NRbRc, y en los
grupos o porciones de cicloalquilo y cicloalquenilo, uno o dos grupos metileno se reemplazan opcionalmente entre s^ independientemente por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y uno o dos grupos metino se reemplazan opcionalmente por N, en el que el heterociclo formado por dicho reemplazo opcional es distinto de heteroarilo;
Z es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxfgeno; azufre; SO; SO2; 1,1-ciclopropileno; carbonilo; y metileno opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquiloxi C3-C6;
Ra es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C6 y (alquil C1-C4)carbonilo, en el que los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas;
cada Rb es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y (alquil C1-C4)carbonilo, en el que los grupos o porciones alquilo estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas; cada Rc es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, CHRdRe, sO2Rd, C(O)ORd y C(O)NRdRe, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente parcial o completamente fluorados; y cada uno de Rd y Re representa independientemente H o alquilo C1-C6, en el que los grupos alquilo estan opcionalmente parcial o completamente fluorados;
Los compuestos de la invencion de formula 12 pueden prepararse convenientemente de acuerdo con las secuencias de reaccion como se muestra en el Esquema I (figura 1). El acido 1, que puede estar disponible en el mercado o preparado de acuerdo con metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica, se convierte en cloruro de acido 2 por una gente, tal como cloruro de oxalilo, SOCl2, POch o similar. El intermedio 2 se hace reaccionar con el alcoxibenceno 3 en condiciones facilitadas por un acido de Lewis, tal como AlCh o AlBr3, para proporcionar la cetona 4. El grupo cetona del intermedio 4 se reduce a metileno con un agente reductor tal como Et3SiH en presencia de un acido de Lewis, tal como BF3'Et2O o TFA, y tratamiento con acido de Lewis, tal como BBr3, para dar el fenol 5. El intermedio 6 puede obtenerse por acoplamiento con el reactivo electrofilo Lg-W-X-Y, donde Lg representa un grupo saliente adecuado, en presencia de base, tal como K2CO3, Cs2CO3, NaOH o similar.
Como alternativa, el acido 1 puede convertirse en la amida de Weinreb 7 u otras amidas equivalentes por acoplamiento con NHMe(OMe) u otras aminas equivalentes. El intermedio 4 puede obtenerse entonces por tratamiento de la amida resultante 7 con el intermedio 8, que lleva un reactivo de acoplamiento metalico, tal como reactivo de Grignard.
Como alternativa, el intermedio 6 tambien puede obtenerse por acoplamiento de la amida 7 con el reactivo de Grignard 9, seguido de reduccion del grupo cetona del producto 10 con Et3SiH en presencia de un acido de Lewis, tal como BF3'Et2O o TFA.
El Intermedio 6 se condensa con la cetona 11 (en el que R6, R7, R8 y R9 son - OTMS) despues del tratamiento con el reactivo de activacion, tal como n-BuLi o f-BuOK para proporcionar los compuestos de Formula general II, que pueden reducirse con alquilsilano u otro reductor en presencia de acido, tal como TFA, MeSO3H o BF3'Et2O, para generar los compuestos de Formula III (por ejemplo, 12 en el que R6, R7, R8 y R9 son -OH).
Composiciones farmaceuticas y metodos de uso
Se describen composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto o de una mezcla de compuestos de formula IA, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en un vetnculo farmaceuticamente aceptable.
Puede incorporarse un compuesto preparado mediante el metodo de la presente invencion en una diversidad de formulaciones para administracion terapeutica. Mas particularmente, un compuesto puede formularse en composiciones farmaceuticas, de manera conjunta o por separado, mediante formulacion con vetnculos o diluyentes adecuados farmaceuticamente aceptables, y puede formularse en preparaciones en forma solida, semisolida, lfquida o gaseosa, tales como comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos, granulos, grageas, geles, suspensiones acuosas, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. De este modo, puede lograrse la administracion de un compuesto de varias formas, incluyendo administracion oral, bucal, parenteral, intravenosa, intradermica (por ejemplo, subcutanea, intramuscular), transdermica, etc. Ademas, el compuesto puede administrarse de una manera local en lugar de sistemica, por ejemplo, en un deposito o en una formulacion de liberacion sostenida.
Las formulaciones adecuadas para su uso en la presente invencion pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden fabricarse de un modo conocido por los expertos en la materia, es decir, mediante procesos de mezclado, disolucion, produccion de grageas, levigacion, emulsion, encapsulacion, atrapamiento o liofilizacion convencionales. Los siguientes metodos y excipientes son unicamente ejemplares y en modo alguno limitantes.
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En una realizacion preferida, se prepara un compuesto para su administracion en una formulacion de liberacion sostenida, de liberacion controlada, de liberacion prolongada, de liberacion programada o de liberacion retardada, por ejemplo, en matrices semipermeables de poKmeros hidrofobos solidos que contienen el agente terapeutico. Se han determinado y se conocen bien por los expertos en la materia diversos tipos de materiales de liberacion sostenida. Las formulaciones de liberacion prolongada actuales incluyen sistemas de comprimidos recubiertos con pelfcula, multiparticulados o de microgranulos, tecnologfas de matriz que usan materiales hidrofilos o lipofilos y comprimidos con base de cera con excipientes formadores de poros (Vease, por ejemplo, Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); y Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Los sistemas de suministro de liberacion sostenida pueden liberar los compuestos, dependiendo de su diseno, a lo largo de horas o dfas, por ejemplo, durante 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas o mas. Normalmente, las formulaciones de liberacion sostenida pueden prepararse usando polfmeros de origen natural o sintetico, por ejemplo, vinil pirrolidonas polimericas, tales como polivinilpirrolidona (PVP); polfmeros hidrofilos de carboxivinilo; hidrocoloides hidrofobos y/o hidrofilos, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa; y carboxipolimetileno.
Las formulaciones de liberacion sostenida o de liberacion prolongada pueden asimismo prepararse usando ingredientes naturales, tales como minerales, incluyendo dioxido de titanio, dioxido de silicio, oxido de cinc y arcilla (vease, la Patente de Estados Unidos 6.638.521). Las formulaciones de liberacion prolongada ejemplificadas que pueden usarse para suministrar un compuesto incluyen aquellas descritas en las Patentes de Estados Unidos n.° 6.635.680; 6.624.200; 6.613.361; 6.613.358, 6.596.308; 6.589.563; 6.562.375; 6.548.084; 6.541.020; 6.537.579; 6.528.080 y 6.524.621. Las formulaciones de liberacion controlada de interes particular incluyen aquellas descritas en las Patentes de Estados Unidos n.° 6.607.751; 6.599.529; 6.569.463; 6.565.883; 6.482.440; 6.403.597; 6.319.919; 6.150.354; 6.080.736; 5.672.356; 5.472.704; 5.445.829; 5.312.817 y 5.296.483. Los expertos en la materia reconoceran facilmente otras formulaciones de liberacion sostenida aplicables.
Para administracion oral, puede formularse facilmente un compuesto combinandolo con vetnculos farmaceuticamente aceptables que se conocen bien en la tecnica. Dichos vetnculos posibilitan que los compuestos se formulen en forma de comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, emulsiones, suspensiones lipofilas e hidrofilas, lfquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas, suspensiones y similares, para su ingesta oral por un paciente que vaya a tratarse. Las preparaciones farmaceuticas para uso oral pueden obtenerse mezclando los compuestos con un excipiente solido, triturando opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas, tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden anadirse agentes disgregantes, tales como una polivinilpirrolidona reticulada, agar, o acido algmico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio.
Las preparaciones farmaceuticas que pueden usarse por via oral incluyen capsulas de ajuste a presion hechas de gelatina, asf como capsulas blandas cerradas hermeticamente hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste a presion pueden contener los principios activos mezclados con una carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, pueden disolverse o suspenderse los principios activos en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, pueden anadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administracion.
Los nucleos para grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Con este fin, pueden usarse soluciones de azucar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden anadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos para comprimidos o grageas para su identificacion o para caracterizar combinaciones de dosis de principios activos.
Los compuestos pueden formularse para su administracion parenteral mediante inyeccion, por ejemplo, mediante inyeccion en bolo o infusion continua. Para inyeccion, el compuesto puede formularse en preparaciones disolviendolo, suspendiendolo o emulsionandolo en un disolvente acuoso o no acuoso, tal como un aceite vegetal u otros similares, gliceridos acidos alifaticos sinteticos, esteres de acidos alifaticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales, tales como solubilizantes, agentes isotonicos, agentes suspensores, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes. Preferentemente, puede formularse un compuesto en soluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiologicamente compatibles, tales como solucion de Hanks, solucion de Ringer, o tampon salino fisiologico. Las formulaciones para inyeccion pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar dichas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vetnculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion, tales como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.
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Las formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua.. Ademas, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones para inyeccion oleosas adecuadas. Los disolventes lipofilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyeccion pueden contener sustancias que aumenten la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. De manera opcional, la suspension puede contener tambien estabilizantes adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos para permitir la preparacion de soluciones elevadamente concentradas. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su constitucion con un vehmulo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes de su uso.
La administracion sistemica tambien puede ser por medios transmucosales o transdermicos. Para administracion transmucosal o transdermica, se usan en la formulacion penetrantes apropiados para la barrera a permear. Para administracion topica, los agentes se formulan en pomadas, cremas, unguentos, polvos y geles. En una realizacion, el agente de suministro transdermico puede ser DMSO. Los sistemas de suministro transdermico pueden incluir, por ejemplo, parches. Para administracion transmucosal, se usan en la formulacion penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes se conocen generalmente en la tecnica. Las formulaciones para administracion transdermica ejemplificadas incluyen aquellas descritas en las Patentes de Estados Unidos n.° 6.589.549; 6.544.548; 6.517.864; 6.512.010; 6.465.006; 6.379.696; 6.312.717 y 6.310.177.
Para administracion bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.
Ademas de las formulaciones descritas anteriormente, un compuesto puede formularse tambien en forma de una preparacion en deposito. Dichas formulaciones de larga duracion pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutaneo o intramuscular) o mediante inyeccion intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsion en un aceite aceptable) o en resinas de intercambio ionico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal muy poco soluble.
Las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender vehmulos o excipientes adecuados en fase solida o de gel. Los ejemplos de dichos vehmulos o excipientes incluyen, pero sin limitacion, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azucares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polfmeros, tales como polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para su uso con los compuestos preparados mediante el metodo de la presente invencion incluyen composiciones en donde los ingredientes activos estan contenidos en una cantidad terapeuticamente eficaz. Se divulgan composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula IA mezclados con una cantidad eficaz de otros agentes terapeuticos como companeros de combinacion, particularmente aquellos usados para tratar enfermedades y afecciones que puedan verse afectadas por la inhibicion de SGLT, tales como agentes antidiabeticos, agentes reductores de lfpidos/moduladores de lfpidos, agentes para tratar las complicaciones diabeticas, agentes anti-obesidad, agentes antihipertensivos, agentes antihiperuricemicos y agentes para tratar la insuficiencia cardfaca cronica, la aterosclerosis o trastornos relacionados. Una cantidad eficaz del compuesto y/o companero de combinacion dependera, por supuesto, del sujeto que se este tratando, de la gravedad de la afeccion y del modo de administracion. La determinacion de una cantidad eficaz se encuentra dentro de las capacidades de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la divulgacion detallada proporcionada en el presente documento. En general, se determina una cantidad eficaz o efectiva de un compuesto administrando en primer lugar una dosis baja o una cantidad pequena y despues aumentando gradualmente la dosis o las dosificaciones administradas hasta que se observa un efecto terapeutico deseado en el sujeto tratado, con efectos secundarios mmimos o no toxicos. Los metodos aplicables para determinar una dosis y una pauta de dosificacion para la administracion se describen, por ejemplo, en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11a Ed., Brunton, Lazo y Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003).
Se describen metodos de uso de los compuestos de formula IA para la prevencion y tratamiento de enfermedades. Una realizacion es un metodo para tratar la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, la hiperglucemia, las complicaciones diabeticas (tales como retinopatfa, nefropatfa, neuropatfa, ulceras, micro y macroangiopatfas, gota y enfermedad del pie diabetico), la resistencia a la insulina, el smdrome metabolico (smdrome X), la hiperinsulinemia, la hipertension, la hiperuricemia, la obesidad, el edema, la dislipidemia, la insuficiencia cardfaca cronica, la aterosclerosis y enfermedades relacionadas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una mezcla de compuestos de formula IA, o de una sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, a un sujeto que lo necesite. Otra realizacion es un metodo para usar un compuesto o una mezcla de compuestos de formula IA, o de una sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, para la preparacion de un medicamento para tratar la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, la hiperglucemia, las complicaciones diabeticas, la resistencia a la insulina, el smdrome metabolico, la hiperinsulinemia, la hipertension, la hiperuricemia, la obesidad, el edema, la dislipidemia, la insuficiencia cardfaca cronica, la aterosclerosis y enfermedades relacionadas.
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Tambien se contempla el uso de los compuestos de formula IA, o las sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en combinacion con otros agentes terapeuticos, en particular aquellos usados para tratar las enfermedades y afecciones anteriormente mencionadas, tales como agentes antidiabeticos, agentes reductores de Upidos/moduladores de lfpidos, agentes para tratar las complicaciones diabeticas, agentes anti-obesidad, agentes antihipertensivos, agentes antihiperuricemicos y agentes para tratar la insuficiencia cardfaca cronica, la aterosclerosis o trastornos relacionados. Los expertos en la materia apreciaran que otros agentes terapeuticos discutidos mas adelante pueden tener multiples usos terapeuticos y que su enunciacion en una categona concreta no debe entenderse como limitante en modo alguno de su utilidad en una terapia combinada con los compuestos de la presente invencion.
El tratamiento puede administrarse de manera profilactica para prevenir o retrasar la aparicion o la progresion de una enfermedad o afeccion (tal como la hiperglucemia), o terapeuticamente para lograr un efecto deseado (tal como un nivel deseado de glucosa en suero) durante un periodo de tiempo prolongado.
Los compuestos pueden administrarse a un sujeto, por ejemplo, un paciente humano, un animal domestico, tal como un gato o un perro, de manera independiente o junto con un companero de combinacion, en forma de sus sales o profarmacos farmaceuticamente aceptables, o en forma de una composicion farmaceutica en donde los compuestos y/o los companeros de combinacion se mezclan con vehuculos y/o excipientes adecuados en una cantidad terapeuticamente eficaz. En consecuencia, un compuesto o una mezcla de compuestos de formula IA, o de una sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, y un principio activo adicional para su combinacion con los mismos, pueden estar presentes en una sola formulacion, por ejemplo, una capsula o comprimido, o en dos formulaciones separadas, que pueden ser iguales o diferentes, por ejemplo, en forma de un kit que comprende un numero predeterminado de dosis de cada agente.
La dosis del compuesto adecuada variara dependiendo de la via de administracion seleccionada y de la formulacion de la composicion, entre otros factores, tales como la respuesta del paciente. La dosis puede aumentarse o reducirse con el paso del tiempo, segun sea necesario para un paciente concreto. Inicialmente, puede administrarse al paciente una dosis baja, que despues se aumenta hasta una dosis eficaz tolerable por el paciente. Normalmente, una dosis util para adultos puede ser de 1 a 2000 mg, preferentemente de 1 a 200 mg, cuando se administra por via oral, y de 0,1 a 100 mg, preferentemente de 1 a 30 mg, cuando se administra por via intravenosa, administrandose en cada caso de 1 a 4 veces al dfa. Cuando se administra un compuesto en combinacion con otro agente terapeutico, una dosis util del companero de combinacion puede ser del 20% al 100% de la dosis normalmente recomendada.
La cantidad y el intervalo de dosificacion pueden ajustarse de manera individual para proporcionar niveles de los compuestos activos en plasma que sean suficientes para mantener el efecto terapeutico. Preferentemente, se lograran niveles sericos terapeuticamente eficaces administrando una dosis diaria, pero se incluyen en la invencion varias dosis diarias eficaces. En los casos de administracion local o captacion selectiva, la concentracion local eficaz del farmaco puede no estar relacionada con la concentracion en plasma. Un experto habitual en la materia sera capaz de optimizar dosis locales terapeuticamente eficaces sin experimentacion innecesaria.
Cualquier conflicto entre cualquier referencia citada en el presente documento y la ensenanza de la presente memoria descriptiva debe resolverse en favor de esta ultima. De manera similar, cualquier conflicto entre una definicion reconocida en la tecnica de una palabra o frase y una definicion de la palabra o frase proporcionada en la presente memoria descriptiva debe resolverse en favor de esta ultima. La invencion anterior se ha descrito en cierto detalle a modo de ilustracion y ejemplo. La invencion se describira en mas detalle mediante ejemplos espedficos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invencion de ningun modo. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente una diversidad de parametros no cnticos que pueden cambiarse o modificarse para producir basicamente los mismos resultados.
Los nombres de los compuestos mostrados en los siguientes ejemplos se obtuvieron a partir de las estructuras mostradas usando el algoritmo Struct=Name de CambridgeSoft segun se implementa en ChemDraw Ultra version 10.0. A menos que se indique otra cosa, las estructuras de los compuestos sintetizados en los ejemplos a continuacion se confirmaron usando los siguientes procedimientos:
(1) Los espectros de cromatograffa de gas - de masas con ionizacion por electronebulizacion (MS ESI) se obtuvieron con un espectrometro de masas Agilent 5973N equipado con un cromatografo de gases Agilent 6890 con una columna HP-5 MS (0,25 pm de recubrimiento; 30 m x 0,25 mm). La fuente ionica se mantuvo a 230 °C y los espectros se exploraron a partir de 25-500 amu a 3,09 s por exploracion.
(2) Los espectros de masas de cromatograffa lfquida de alto rendimiento (LC-MS) usando un Finnigan Surveyor HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna XB-C18 (4,6 x 50 mm, 5 pm), y un espectrometro de masas con trampa de iones Finnigan LCQ con
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ionizacion por electronebulizacion. Los espectros se detectaron a partir de 80-2000 amu usando un tiempo ionico variable de acuerdo con el numero de iones en la fuente. Los eluyentes eran B: acetonitrilo y D: agua. Se usa una elucion en gradiente del 10 % de B a 90 % en 8 min a un caudal de 1,0 ml/min con un mantenimiento final al 90 % de B de 7 min. El tiempo de realization total es de 15 min.
(3) La espectroscopia de RMN unidimensional rutinaria se realizo en espectrometros 400 MHz o 300 MHz Varian Mercury-Plus. Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos de Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd., y se transfirieron a tubos de RMN de 5 mm de D.I. Los espectros se adquirieron a 293 K. Los desplazamientos qmmicos se registraron en la escala ppm y se referenciaron con las senales de disolvente apropiadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2Q2 y 7,26 ppm para CDCh para espectros 1H.
Ejemplo 1
Preparation de complejo de (2S,3ft,4ft,5S,6ft)-2-(4-tioro-3-(4-etoxibentil)feml)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) (1D)
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Ejemplos 1A
Preparacion de (5-bromo-2-clorofenil)(4-etoxifenil)metanona
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Se anadio N,N-dimetilforamida (9 ml) a una suspension de acido 5-bromo-2-clorobenzoico (1500 g, 6,41 mol) y cloruro de oxalilo (975 g, 7,69 mol) en un matraz de 4 bocas de 5 l que contema diclorometano (2,8 l) a temperatura ambiente. Una vez se detuvo el desprendimiento vigoroso de gas, la reaction se agito durante 10 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro al vatio para dar un residuo de color amarillo. El residuo se disolvio en diclorometano (1,2 l) en un matraz de 4 bocas de 5 l equipado con un termometro interno y un condensador de agua. La mezcla agitada se enfrio a -3 °C y se anadio fenetol (799 g, 6,54 mol). A la solution anterior se le anadio cloruro de aluminio (III) (973 g, 6,54 mol) a traves de un embudo de adicion de solidos durante 1 h mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de 4 °C. Despues de la finalization de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 2 h a 5~10°C. La reaccion se vertio en hielo (10 kg). La mezcla se agito adicionalmente a 4 °C durante 1 h, se diluyo con agua (3 l), se transfirio a un embudo de extraction de 50 l y se extrajo con diclorometano (10 l x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (7,5 l x 2), agua (10 l), hidroxido sodico 1 N (7,5 l x 2) y salmuera (10 l x 2), se secaron sobre sulfato sodico (1000 g) y se concentraron. El residuo se recristalizo en etanol absoluto (3,5 l) para dar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco (1,450 kg, rendimiento del 67 %, pureza de HPLC > 99 %). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 5 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,47(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,10(c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1B
Preparacion de 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxibencil)benceno
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A una solucion agitada del Ejemplo 1A (1,440 kg, 4,26 mol) en THF anhidro (7,2 l) en una atmosfera de nitrogeno se le anadio en una porcion borohidruro sodico (161 g, 4,26 mol) a 10~15°C. Despues de agitar durante 30 min, la mezcla se enfrio a -5-0 °C y a la mezcla de reaccion se le anadio cuidadosamente en porciones cloruro de aluminio (III) (1136 g, 8,52 mol) durante 2 h. La mezcla de reaccion se agito a 0-5 °C durante 3 h despues de la adicion. La mezcla de reaccion se calento a reflujo (65-70 °C) durante 15 h. La reaccion se concentro y se anadio gota a gota lentamente agua (5 kg) en 3~4 h en una atmosfera de nitrogeno de manera que la temperatura interna no excedio de 40 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a 0-5 °C. El precipitado se filtro y se lavo con agua (1,5 l). Despues, el producto en bruto se disolvio en 7,2 l de etanol absoluto a 50-55 °C. La solucion se enfrio lentamente a 25 °C en 3 h y a 10~15 °C durante 10 h, y a 0-5 °C durante 2 h. La suspension se filtro y el solido se lavo con etanol enfriado (500 ml) y se seco al vado a 35 °C para proporcionar el producto en bruto. Este producto se recristalizo en etanol absoluto (5 l) una vez mas y se seco al vado a 35 °C para dar el producto deseado (1,310 kg, rendimiento del 94 %; pureza de HPLC > 99 %). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 5 7,21-7,29 (m, 3H), 7,11(d, J = 8,8 Hz, 2H,), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H,), 3,99-4,07 (m, 4H), 1,43(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1C
Preparacion de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)feml)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H-
piran-3,4,5-triol
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A una solucion del Ejemplo 1B (200 g, 0,614 mol) en tolueno anhidro/THF (1,2 l, 2:1 (v/v)) se le anadio gota a gota n- BuLi (2,5 M en hexano, 295 ml) a -65 °C. La reaccion se agito a -65 °C durante 30 min. Despues, la mezcla se transfirio mediante una canula a una solucion de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-
((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona) (373 g, 0,798 mol) en tolueno (1,2 l) a -65 °C. La mezcla se agito a - 65 °C hasta que se consumio el material de partida (2 h). La reaccion se interrumpio con acido clorhidrico (36~38 %, 113 ml, 1,35 mol) en metanol (800 ml), y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se neutralizo con bicarbonato sodico saturado a pH 7,5 y la fase organica se separo, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 3,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 2,0 l), se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron. El residuo se disolvio en tolueno caliente (600 ml) y se vertio en n-hexano (2,0 l) con agitacion vigorosa. Despues de agitar durante 1 h, la mezcla se filtro y la torta de filtro se seco al vado para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco. Este solido se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa. MS ESI (m/z) 439[M+1]+.
Ejemplo 1D
Preparacion del complejo de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)feml)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina)
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El ejemplo 1C (282 g, 0,643 mol) se disolvio en acetonitrilo anhidro/diclorometano (3,4 l, 1:1 (v/v)) a -45 °C y a una solucion agitada se le anadio trietilsilano (299 g, 2,57 mol) seguido de la adicion de eterato de trifluoruro de boro (245 ml, 1,93 mol). Despues de la adicion, la mezcla se agito durante 2 h mas a -10 °C. La reaccion se interrumpio con bicarbonato acuoso saturado a pH 7,5. Los volatiles se retiraron a presion reducida y los residuos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 3,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 2,0 l), se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar el producto en bruto en forma de un solido de color blanco (250 g). Pureza (HPLC): 82,8 % (UV).
Un matraz de 4 bocas de 5 l se cargo con el producto en bruto anterior (203 g, 82 % de pureza) y seguido de L- prolina (114 g, 0,995 mol), etanol (1,46 l) y agua (162 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 30 min con agitacion mecanica rapida. A la solucion anterior se le anadio gota a gota n-hexano (200 ml). Despues de la finalizacion de la adicion, la reaccion se enfrio lentamente a temperatura ambiente y despues adicionalmente a -5 °C.
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Despues de agitar durante 3 h a -5 °C, la mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con etanol frio/agua (90:10 (v/v), 2 x 100 ml) y n-hexano (2 x 500 ml), y se seco al vado a 65 °C para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (186 g). Una porcion de este producto en bruto (140 g) se disolvio en etanol/agua (90:10 (v/v), 700 ml) a 75 °C con agitacion mecanica. Despues de volverse transparente la solucion, se enfrio lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 5 h mas. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con etanol frfo (2 x 50 ml), n- hexano (2 x 100 ml), se seco al vado a 65 °C para obtener el producto deseado en forma de un solido de color blanco (130 g, rendimiento del 66%). Pureza (HPLC) 99,5% (UV). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 7,34~7,25 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,06~3,95 (m, 6H), 3,88~3,85 (m, 1H), 3,72~3,68 (m, 1H), 3,47~3,37 (m, 5H), 3,32~3,20 (m, 3H), 2,33~2,26 (m, 2H), 2,16~2,08 (m, 2H), 2,01~1,95 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+1]+.
Ejemplo de referencia 2
Preparacion de (2S,3ft,4ft,SS,6ft)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)feml)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5- triol
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Una suspension del Ejemplo 1D (23,0 g, 45,6 mmol) en acetato de etilo (230 ml) y agua (230 ml) se calento a 80 °C hasta que la solucion se volvio transparente. La solucion se transfirio a un embudo separador inmediatamente. La capa de acetato de etilo se separo. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (14 g, rendimiento del 95 %). Pureza (HPLC), 99,1 % (UV); 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 7,34~7,25 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,06~3,95 (m, 4H), 3,88~3,85 (m, 1H), 3,69~3,65 (m, 1H), 3,47~3,37 (m, 3H), 3,27 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+1]+
Ejemplo 3
Preparacion de complejo de (2S,3ft,4ft,5S,6ft)-2-(4-cloro-3-(4-metoxibencil)feml)-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) (3B)
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1.n-BuLi
TMSCTY^Y
TMSO'Y'OTMS
BF3 EtoO
OCH
OTMS
E13S1H
CH2CI2/ CH3CN
2. CEkOH. HCI
Br
HO'
OH
Ejemplo 3A
L-prohna
HO' Y 'OH
etanol/n-hexano
Ejemplo 3B L O J2
Ejemplo 3A
Preparacion de (2S,3ft,4S,5S,6ft)-2-(4-cloro-3-(4-metoxibencil)feml)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2H- piran-3,4,5-triol
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Se anadio gota a gota una solucion fria (-78 °C) de n-BuLi (124 ml, 2,5 M en hexano, 0,310 mol) en una atmosfera de argon a una solucion de 4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxibencil)benceno (80 g, 0,258 mol) en THF seco/tolueno (1:2 (v/v), 480 ml) enfriado a -78 °C a tal velocidad que se mantuvo la temperatura de reaccion por debajo de -70 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito durante 40 min antes de transferirse mediante una canula a una solucion agitada de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-ona (157 g, 0,335 mol) en tolueno (480 ml) enfriado previamente a -78 °C a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de -70 °C. La mezcla se agito durante 3 h a -78 °C hasta que se consumio el material de partida y se inactivo lentamente por acido clorhidrico (36~38 %, 47,3 ml, 0,567 mol) en metanol (320 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de -45 °C. La mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La mezcla se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico a pH 7,5. La capa organica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1,0 l), se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron. El residuo se seco al vado a 40 °C para dar el producto en bruto en forma de un solido de color blanquecino (111 g), que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. Pureza (HPLC) 66 % (UV); MS ESI (m/z) 425[M+1]+.
Ejemplo 3B
Preparacion de complejo de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-metoxibencil)feml)-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina)
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A una solucion agitada del Ejemplo 3A (111 g, 0,262 mol) en acetonitrilo anhidro/diclorometano (1:1 (v/v), 1,32 l) se le anadio trietilsilano (122 g, 1,05 mol) a -45 °C y seguido de eterato de trifluoruro de boro (100 ml, 0,785 mol). La mezcla se agito a -10 °C durante 2 h. La reaccion se interrumpio con una solucion acuosa de bicarbonato saturado a pH 7,5. Los volatiles se retiraron a presion reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1,0 l), se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para dar el producto en bruto en forma de un solido de color blanco (110 g). Pureza (LC-MS) 2,6 min, 76,5 % (UV).
Una suspension del producto en bruto anterior (110 g, pureza del 76,5 %) y L-prolina (64,2 g, 0,558 mol) en etanol (836 ml) y agua (44 ml) en un matraz de 4 bocas de 5 l se calento a reflujo durante 30 min con agitacion mecanica rapida, al que se le anadio gota a gota n-Hexano (1,2 l). Despues de la adicion, la solucion se enfrio lentamente a temperatura ambiente y despues se enfrio a 5 °C. Despues de agitar durante 3 h a 5 °C, la mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con n-hexano (2 x 300 ml), se seco al vado a 65 °C para dar el complejo en forma de un solido de color blanco (110 g). El producto en bruto se recristalizo de nuevo en etanol al 95 % (330 ml) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 para dar el producto deseado (75 g, rendimiento del 52,5 %). Pureza (HPLC) 99,5 % (UV); 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 7,34~7,25 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,05~3,97 (m, 4H), 3,88 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73~3,69 (m, 1H), 3,49~3,37 (m, 5H), 3,32~3,21 (m, 3H), 2,36~2,27 (m, 2H), 2,17~2,08 (m, 2H), 2,01~1,95 (m, 4H); MS ESI (m/z): 395 [M+1]+.
Ejemplo 4
Preparacion de complejo de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-ciclopropilbencil)feml)-6-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina)
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Ejemplo 4A
Preparacion de (2,2-dibromociclopropil)benceno
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En un matraz de 3 bocas de 1 litro, se anadio gota a gota bromoformo (312 g, 1,23 mol) durante 120 min a una solution agitada de estireno (100 g, 0,96 mol), cloruro de benciltrietilamonio (7 g, 0,031 mol) e hidroxido potasico en polvo (80,6 g, 1,44 mol) en diclorometano (480 ml) a 40 °C. La mezcla se agito a 25 °C durante 20 h. La mezcla de reaction se filtro a traves de un lecho corto de sflice y el filtrado se concentro. El residuo oscuro se destilo a 80 °C a presion reducida (aproximadamente 50 Pa) para dar el producto deseado en forma de un Kquido de color amarillo palido (233 g, rendimiento del 88 %, pureza del 98 % por HPLC(UV)). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 5 7,38~7,42 (m, 3H), 7,29~7,31 (m, 2H), 2,98-~3,03 (m, 1H), 2,15-~2,20 (m, 1H), 2,04-~2,08 (m, 1H).
Ejemplo 4B
Preparacion de (5-bromo-2-clorofenil)(4-(2,2-dibromociclopropil)fenil)metanona
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Se anadio DMF (0,5 ml) a una solucion agitada de acido 5-bromo-2-clorobenzoico (60 g, 0,255 mol) y cloruro de oxalilo (38,7 g, 0,305 mol) en diclorometano (240 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 h antes de concentrarse para dar un aceite de color amarillo claro. A la mezcla de este aceite y el Ejemplo 4A (63 g, 0,228 mol) en diclorometano (300 ml) enfriado a 0 °C se le anadio en porciones tricloruro de aluminio (43,2 g, 0,324 mol) durante ~1 h. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito
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durante 3 h. Se anadio agua (150 ml) para interrumpir la reaccion. La fase organica se separo y la fase de agua se extrajo con acetato de etilo (600 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo (104 g, rendimiento del 92,9 %), que se uso directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 7,70~7,95 (m, 2H), 7,45~7,53 (m, 2H), 7,19~7,37 (m, 3H), 2,98-~3,03 (m, 1H), 2,15-~2,20 (m, 1H), 2,04- ~2,08 (m, 1H).
Ejemplo 4C
Preparacion de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2,2-dibromocidopropil)bencil)benceno
Br 'Br
Se anadio lentamente acido trifluorometanosulfonico (0,5 g, 0,0033 mol) a una solution agitada del Ejemplo 4B (104 g, 0,211 mol) y trietilsilano (66,8 g, 0,574 mol) en acido trifluoroacetico (300 ml) enfriado a 30 °C en un bano de agua. La reaccion se agito vorticialmente. Despues de 0,5 h, el bano de agua se reemplazo por un bano de aceite. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se dejo en agitation durante 1 h mas. El solido se filtro, se lavo con hexano (100 ml) y se seco al vatio a 30 °C para obtener el producto deseado en forma de un solido de color gris palido (86,4 g, rendimiento del 85 %) 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 5 7,28~7,34 (m, 3H), 7,18~7,25 (m, 4H), 4,08 (s, 1H), 2,93-~2,98 (m, 1H), 2,13—2,17 (m, 1H), 2,00—2,03 (m, 1H).
Ejemplo 4D
Preparacion de 4-bromo-1-cloro-2-(4-ciclopropilbencil)benceno
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Se anadieron polvo de cinc (4,8 g, 0,073 mol) y cloruro de amonio (5,3 g, 0,1 mol) a una solucion agitada del Ejemplo 4C (4,79 g, 0,01 mol) en etanol (20 ml). La mezcla se calento a 70 °C durante 20 h. La mezcla de reaccion se filtro, el solido se lavo con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se concentro para dar un aceite de color amarillo claro. El residuo se disolvio en acetato de etilo (30 ml), que se lavo con agua (15 ml) y salmuera (15 ml) y se concentro para dar un aceite de color amarillo claro (3,0 g). El aceite en metanol (50 ml) y hexano (5 ml) se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrio a -30 °C y los precipitados se filtraron, y el solido se seco a presion reducida para dar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (1,2 g, rendimiento del 32,5%, pureza del 92,0 % por LC-MS). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 7,47-7,44 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,04-1,00 (m, 2H), 0,78-0,74 (m, 2H).
Ejemplo 4E
Preparacion de (3ft,4S,5S,6ft)-2-(4-cloro-3-(4-ciclopropilbencil)feml)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetrahidro-2W- piran-3,4,5-triol
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imagen18
Una solucion enfriada de n-BuLi (2,5 M en hexano, 163 ml, 0,408 mol) enfriado previamente a -78 °C puede anadirse gota a gota en una atmosfera de argon a una solucion agitada de 4-bromo-1-cloro-2-((4- ciclopropilfenil)metil)benceno (100 g, 0,340 mol) en THF anhidro/tolueno (1:2 (v/v), 660 ml) a -78 °C a tal velocidad como para mantener la temperatura interna por debajo de -70 °C. Despues, la mezcla se agita durante 40 min mas despues de la adicion. La mezcla de reaccion se transfiere mediante una canula a una solucion agitada de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris -(trimetilsililoxi)-6-((trimetilsililoxi)metil)-tetrahidropiran-2-ona (206 g, 0,442 mol) en tolueno (660 ml) a -78 °C a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de -70 °C. Despues, la mezcla de reaccion se agita a -78 °C durante 3 h hasta que todos los materiales de partida se han consumido antes de
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inactivarse lentamente con una solucion de acido clor^drico (36~38 %, 62,3 ml, 0,747 mol) en metanol (440 ml), por lo que la temperatura reaccion no excede de -45 °C. La mezcla de reaccion se calienta gradualmente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La mezcla se neutraliza con una solucion acuosa de bicarbonato sodico saturado a pH 7,5. La capa organica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 1,2 l). Las capas organicas combinadas pueden lavarse con salmuera (2 x 1,0 l), se secan sobre sulfato sodico y se concentran. Despues, el residuo se disuelve en tolueno caliente (200 ml), al que se vierte n-hexano (2,0 l) con agitacion rapida. La mezcla se agita durante 1 h mas y se filtra. El solido se seca al vado para dar el producto en bruto, que puede usarse en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 4F
Preparacion de complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-ciclopropilbencil)feml)-6-(hidroximetil)tetrahidro- 2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina)
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A una solucion agitada del Ejemplo 4A (118 g, 0,270 mol) en acetonitrilo anhidro/diclorometano (1:1 (v/v), 1,42 l) se le anade trietilsilano (126 g, 1,08 mol) a -45 °C, seguido de eterato de trifluoruro de boro (103 ml, 0,812 mol). La mezcla se agita a -10 °C durante 2 h antes de inactivarse con una solucion acuosa de bicarbonato saturado a pH 7,5. Los volatiles se retiran a presion reducida y el residuo se extrae con acetato de etilo (2 x 1,5 l). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera (2 x 1,0 l), se secan sobre sulfato sodico y se concentran para dar el producto en bruto en forma de un solido de color blanco. Una suspension del producto en bruto anterior (105 g) y L- prolina (59,5 g, 0,517 mol) en etanol (798 ml) y agua (42 ml) en un matraz de cuatro bocas de 5 l se calienta a reflujo durante 30 min con agitacion mecanica rapida. A la solucion caliente anterior se le anade gota a gota n-heptano (1,05 l). Despues de la adicion, la mezcla se enfria lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 5 h mas. Despues, la mezcla de reaccion se filtra y la torta de filtro se lava con n-heptano (2 x 300 ml), y se seca al vado a 55 °C para dar el complejo en bruto en forma de un solido de color blanco. Esta muestra se agita en etanol al 95 % (354 ml) y se calienta a 75 °C hasta que se formo una solucion transparente, a la que se le anade gota a gota n- heptano (590 ml). La mezcla se enfria lentamente a temperatura ambiente y la agitacion continua durante 5 h mas. La mezcla de reaccion se filtra y la torta de filtro se lava con n-heptano (2 x 200 ml), y se seca al vado a 65 °C para dar el complejo en forma de un solido de color blanco (105 g). Este solido puede recristalizarse en etanol al 95 % mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 para dar el producto puro deseado.
Ejemplo 5
Preparacion de complejo de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)feml)-6-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) (5F)
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Ejemplo 5A Preparacion de 2-ciclopropoxietanol
HO^
0
A
A una suspension de polvo de Mg (86,7 g, 3,6 mol) y yodo (cat.) en THF anhidro (0,7 l) se le anadio lentamente 1,2- dibromoetano (460 g, 2,4 mol) en THF anhidro (2 l) a una velocidad como para mantener la temperatura interna entre 40-55 °C. Despues de la adicion, se anadio gota a gota una solution de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (100 g, 0,56 mol) en THF anhidro (750 ml). La mezcla de reaction se mantuvo a 40-55 °C durante 16 h y se inactivo mediante la adicion de una solucion acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, y se concentro para dar el producto del trtulo (27 g) en forma de un aceite de color amarillo, que se uso directamente sin purification adicional.
Ejemplo 5B
Preparacion de 4-metilbencenosulfonato de 2-ciclopropoxietilo
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A una solucion agitada de hidroxido sodico (32 g, 0,8 mol) en agua (180 ml) y THF (180 ml) se le anadio el Ejemplo 5A (27 g, 0,26 mol) de -5 a 0 °C. Posteriormente, se anadio gota a gota una solucion de cloruro de p-toluenosulfonilo (52 g, 0,27 mol) en THF (360 ml). La mezcla de reaccion se mantuvo de -5 a 0 °C durante 16 h. Despues, la mezcla de reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo (53,3 g). Se uso directamente sin purificacion adicional.
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Ejemplo 5C
Preparacion de 4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol
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A una solution agitada del Ejemplo 1B (747 g, 2,31 mol) en diclorometano se le anadio lentamente tribromuro de boro (1,15 kg, 4,62 mol) a -78 °C. Se dejo elevar la temperatura de la mezcla de reaction a una temperatura ambiente. Cuando la reaccion se completo segun se midio por TLC, la reaccion se interrumpio con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico saturado, agua y salmuera, se seco Na2SO4, y se concentro. El residuo se recristalizo en eter de petroleo para dar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanco (460 g, rendimiento del 68 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 7,23~7,29 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,00 (s, 2H).
Ejemplo 5D
Preparacion de 4-bromo-1-cloro-2-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)benceno
imagen23
Una mezcla del Ejemplo 5C (56,7 g, 210 mmol) y Cs2CO3 (135 g, 420 mmol) en DMF (350 ml) se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se anadio el Ejemplo 5B (53,3 g, 210 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyo con agua (3 l) y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo:acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del tUulo en forma de un liquido (51 g, rendimiento del 64 %). 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 5 7,22~7,29 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 0,62-0,66 (m, 2H), 0,49-0,52(m, 2H).
Ejemplo 5E
Preparacion de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi) bencil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-
metoxitetrahidro-2W-piran-3,4,5-triol
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A una solucion agitada del Ejemplo 5D (213 g) en THF anhidro/tolueno (1:2 (v/v), 1,7 l) en una atmosfera de argon se le anadio gota a gota n-BuLi (2,5 M hexano, 245,9 ml) a -60 ± 5 °C. La mezcla se agito durante 30 min antes de transferirse a una solucion agitada de 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-p-D-glucolactona (310,5 g) en tolueno (1,6 l) a -60 ± 5 °C. La mezcla de reaccion se agito continuamente a -60 ± 5 °C durante 1 h antes de inactivarse con una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado (1,5 l). Despues, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. La capa organica se separo y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvio en metanol (450 ml) y se anadio acido metanosulfonico (9,2 ml) a 0 °C. La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 20 h. Se inactivo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico (50 g) en agua (500 ml) y se anadio mas cantidad de agua (900 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1,0 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se usaron directamente en la siguiente etapa sin purification adicional.
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Ejemplo 5F
Preparacion de complejo de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi) bencil)fenil)-6-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina)
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A una solucion agitada del Ejemplo 5E en CH2Cl2/CH3CN (650 ml:650 ml) a -5 °C se le anadio trietilsilano (28,2 ml, 563 mmol), y seguido de BF3Et2O (52,3 ml, 418,9 mmol). La reaccion se agito durante 16 h mientras que la temperatura se dejo calentar a temperatura ambiente gradualmente. La reaccion se interrumpio con una solucion acuosa de bicarbonato sodico saturado a pH 8,0. Los volatiles organicos se retiraron al vado. El residuo se repartio entre acetato de etilo (2,25 l) y agua (2,25 l). La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto (230 g, pureza del 82,3 %). Este producto y L-prolina (113,7 g) en EtOH/H2O (15:1 v/v, 2,09 l) se agitaron a 80 °C durante 1 h cuando se convirtio en una solucion transparente. Se anadio gota a gota hexano (3,0 l) en la solucion caliente anterior durante 50 min, manteniendose la temperatura a aproximadamente 60 °C. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. El solido se filtro y se lavo con EtOH/H2O (15:1 (v/v), 2 x 300 ml), hexano (2 x 900 ml), y se seco a 45 °C al vado durante 10 h para dar el compuesto del trtulo puro en forma de un solido de color blanco (209 g). Pureza (HPLC) 99,2 % (UV). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): 5 7,25 ~ 7,34 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03-4,11 (m, 5H), 3,96-4,00 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 3H), 3,68-3,72 (m, 1H), 3,36-3,46 (m, 6H), 3,21-3,30 (m, 3H), 2,26-2,34 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H),1,94-2,02 (m, 4H), 0,56-0,57 (m, 2H), 0,52-0,53(m, 2H).
Ejemplo de referencia 6
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)feml)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-
triol
imagen26
El Ejemplo 5F (40 g, pureza del 99,8 %) en agua (400 ml) se agito y se calento a 60 °C durante 1 h. Se anadio gota a gota acetato de etilo (1,0 l) a 60 °C durante 1 h. La mezcla se agito durante 1 h mas. Despues de un periodo de refrigeracion, la capa organica se separo, se lavo con agua (3 x), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido vrtreo (24,0 g, pureza del 99,8 %). 1H RMN (Cd3OD, 400 MHz): 5 7,257,34 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03-4,11 (m, 5H), 3,83-3,90 (m, 3H), 3,68-3,72 (m, 1H), 3,36~3,46 (m, 4H), 3,21-3,30 (m, 3H), 0,56-0,57 (m, 2H), 0,52-0,53(m, 2H).
Ejemplo 7
El complejo cristalino de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi) bencil)fenil)-6-
(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) (vease el Ejemplo 5F) se analizo por difraccion de polvo de rayos X usando radiacion CuKai. El patron de difraccion se muestra en la figura 2 y se resume en la Tabla 1 (unicamente se enumeran picos de hasta 30° en 20). El punto de fusion del complejo se determino por calorimetria diferencial de barrido (DSC) como 151 ± 1 °C (evaluado como temperatura de inicio; calentamiento de 50 °C a 200 °C a 10 °C/min). El espectro de DSC se muestra en la figura. 3.
imagen27
Tabla 1
Posicion [°201
Separacion d rAl Intensidad relativa r%1
4,08
21,62 100,0
6,04
14,63 8,1
7,50
11,77 5,3
9,88
8,95 2,3
12,31
7,18 9,9
14,22
6,22 6,7
16,44
5,39 16,3
17,18
5,16 30,9
17,89
4,96 9,6
18,47
4,80 4,1
18,97
4,67 4,0
19,85
4,47 7,7
20,60
4,31 14,1
21,10
4,21 14,8
21,88
4,06 5,9
22,72
3,91 2,7
23,38
3,80 2,8
24,49
3,63 2,1
25,17
3,54 2,5
26,43
3,37 1,4
26,97
3,30 3,1
28,36
3,14 2,2
29,23
3,05 1,6

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la preparation de un complejo de Formula IA:
    imagen1
    R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo y alquilo Ci-C6;
    V es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxigeno y un enlace sencillo;
    W es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2- 6, cicloalquileno C3-C10, y (cicloalquileno C3-C10)(alquileno C1-C6);
    X es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en oxigeno, un enlace sencillo, y NRa; y
    Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, (cicloalquil C3-C10)alquilo C1-C4, (alquiloxi C1-C4)alquilo C1-C3, (cicloalquiloxi C3-C10)alquilo C1-C3, (amino)alquilo C1-C3, (alquilamino C1-C4)alquilo C1-C3, (alquil C1-C6)carbonilo, (alquenil C2-C6)carbonilo, (alquinil C2-C6)carbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilo, (alquenil C2-C6)sulfonilo, y (alquinil C2-C6)sulfonilo,
    en la que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo o las porciones de W, X e Y estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas y opcionalmente mono o disustituidas por sustituyentes identicos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y cicloalquilo C3-C6, y en los grupos o porciones cicloalquilo uno o dos grupos metileno se reemplazan opcionalmente independientemente entre si por O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y uno o dos grupos metino se reemplazan opcionalmente por N;
    Ra es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y (alquil C1-C4)carbonilo, en la que los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas;
    cada Rb es un miembro independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y (alquil C1-C4)carbonilo, en la que los grupos o porciones alquilo estan opcionalmente parcial o completamente fluoradas;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; que comprende:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de Formula II
    imagen2
    con un agente reductoren presencia de un grupo de activation para formar un compuesto de Formula III
    imagen3
    (b) poner en contacto dicho compuesto de Formula III con un aminoacido para formar dicho complejo de Formula IA;
    en la que las etapas (a) y (b) se realizan sin purification de dicho compuesto de Formula III, y en la que las etapas (a) y (b) se realizan secuencialmente sin una etapa de protection o desproteccion intermedia.
  2. 2. Un metodo de acuerdo con la revindication 1, en el que dicho proceso se realiza en un unico recipiente de reaccion.
    y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  3. 3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicho complejo de Formula IA se afsla en forma de un solido cristalino.
  4. 4. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho agente reductor es un hidruro de alquilsililo y el agente de activacion es un acido de Lewis.
  5. 5. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que dicho agente reductor es trietilsilano y dicho acido de Lewis es BF3-Et2O.
  6. 6. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (a) se realiza en un disolvente o mezcla de disolvente que comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo y diclorometano.
  7. 7. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa (b) se realiza en un disolvente o una mezcla de disolvente que comprende un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en etanol, agua y hexano.
  8. 8. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho complejo de Formula IA es un complejo aminoaddico de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-
    triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-(2-(aliloxi)etoxi)bencil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-
    triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(1-(prop-2-iniloxi)propan-2-iloxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-
  9. 3.4.5- triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(4-hidroxibut-2-iniloxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(4-metoxibut-2-iniloxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(ciclopentiloxi)etoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(3-ciclopropilprop-2-iniloxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-
    triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(difluorometoxi)etil)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etoxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-
  10. 3.4.5- triol; y
    (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-((E)-3-ciclopropilaliloxi)bencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-
    triol.
  11. 9. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho aminoacido se selecciona entre el grupo que consiste en prolina y fenilalanina.
  12. 10. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que dicho aminoacido es prolina y el subrndice n es 2.
  13. 11. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho complejo de Formula IA esta marcado con isotopos.
  14. 12. Una forma cristalina del complejo (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos a 4,08, 17,19 y 21,12 grados 20 (+ 0,05 grados 20), en la que dicho Patron de difraccion de polvo de rayos X se hace usando radiacion CuKa1.
  15. 13. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 12, caracterizada por
    (i) un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos a 4,08, 6,04, 17,19, 19,86 y 21,12 grados 20 (± 0,05 grados 20); o
    (ii) un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos a 4,08, 6,04, 14,23, 16,45, 17,19, 17,89, 19,86, 20,61 y 21,12 grados 20 (± 0,05 grados 20).
  16. 14. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 12, caracterizada por un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos a 4,08, 6,04, 7,50, 9,88, 12,31, 14,23, 16,45, 17,19, 17,89, 18,47, 18,97, 19,86, 20,61 y 21,12 grados 20 (± 0,05 grados 20).
  17. 15. Una forma cristalina de complejo de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-(2-ciclopropoxietoxi)bencil)fenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolina) caracterizada por un punto de fusion de aproximadamente 151 °C + 1 °C, segun se determino por calorimetna diferencial de barrido con calentamiento de 50 °C a 200 °C a una velocidad de 10 °C/min.
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