RS55555B1 - Postupci za pripremu inhibitora sglt2 - Google Patents

Postupci za pripremu inhibitora sglt2

Info

Publication number
RS55555B1
RS55555B1 RS20161197A RSP20161197A RS55555B1 RS 55555 B1 RS55555 B1 RS 55555B1 RS 20161197 A RS20161197 A RS 20161197A RS P20161197 A RSP20161197 A RS P20161197A RS 55555 B1 RS55555 B1 RS 55555B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
chloro
triol
phenyl
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
RS20161197A
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Liou
Yuelin Wu
Shengbin Li
Ge Xu
Original Assignee
Theracos Sub Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theracos Sub Llc filed Critical Theracos Sub Llc
Publication of RS55555B1 publication Critical patent/RS55555B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

PRETHODNA TEHNIKA VEZANA ZA PRONALAZAK
Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji, oko 150 miiiona ljudi širom sveta ima šećernu bolest. Dva osnovna odlika dijabetesa su dijabetes tipa 1, kod koga pankreas ne stvara insulin, i dijabetes tipa 2 kod koga telo ne reaguje kako treba na stvoreni insulin (insulinska rezistencija). Sa oko 90% od svih slučajeva dijabetesa, dijabetes tipa 2 je daleko najrasprostranjeniji. Kod oba tipa dijabetesa, odsustvo delovanje insulina i odgovarajućeg reagovanja na insulin dovodi do povišenih nivoa glukoze u serumu (hiperglikemija). Ozbiljne komplikacije skopčane sa dijabetesom uključuju retinopatiju (koja dovodi do slabljenja vida ili slepoće), kardiovaskularna oboljenja, nefropatiju, neuropatiju, ulcere i bolest dijabetičkog stopala.
Osobama sa dijabetesom tipa 1 danas je potrebna insulinska terapija. Mada se u mnogim slučajevima dijabetes tipa 2 može držati pod kontrolom ishranom i fizičkom aktivnošću, često je potrebna i intervencija lekovima. Pored insulina, koji je potreban približno jednoj trećini pacijenata sa dijabetesom tipa 2, današnje antidijabetske terapije uključuju bigvanide (koji smanjuju proizvodnju glukoze u jetri i povećavaju osetljivost na insulin), sulfoniluree i meglitinide (koji stimulišu proizvodnju insulina), inhibitore alfa-glukozidaze (koji usporavaju apsorpciju škroba i proizvodnju glukoze) i tiazolidindioni (koji povećavaju osetljivost na insulin). Ovi medikamenti se često koriste kombinovano pa čak i tada mogu da ne pruže odgovarajuću glikemijsku regulaciju i mogu da stvore neželjene sporedne efekte. Pomenuta neželjena dejstva uključuju laktatnu acidozu (bigvanidi), hipoglikemiju (sulfoniluree) i edem i dobijanje na telesnoj težini (tiazolidindioni). Zato su nova antidijabetska sredstva koja obezbeđuju poboljšanu glikemijsku kontrolu veoma poželjna.
Trenutno se radi klinička procena jedinjenja koja inhibiraju SGLT, naročito SGLT2, radi njihovog korišćenja kao antidijabetskih lekova. Jedinjenja koja su ranije opisana kao korisna za inhibiciju SGLT uključuju derivate C-glikozida (kao što su oni opisani u US6414126, US20040138439, US20050209166, US20050233988, WO2005085237, US7094763, US20060009400, US20060019948, US20060035841, US20060122126, US20060234953, VVO2006108842, US20070049537 i VVO2007136116), derivate O-glikozida (kao što su oni opisani u US6683056, US20050187168, US20060166899, US20060234954, US20060247179 i US20070185197), derivati spiroketal-glikozida (opisani u VVO2006080421), derivati cikloheksana (kao što su oni opisani u WO2006011469) i derivati tiogiukopiranozida (kao što su oni opisani u US20050209309 i VVO2006073197). Osim agensa koji su opisani u navedenim referencama, potrebni su novi postupci za njihovu sintezu koji bi mogli da poboljšaju današnje prinose i pruže jedinjenja u kristalnom obliku. Začudo, predmetni pronalazak rešava pomenute potrebe.
WO 2008/002824 saopštava kristalne solvate i komplekse derivata (1S)-2,5anhidro-1-C-(3-((fenil) metil)fenil)-D-glucitola sa aminokiselinama kao inhibitore SGLT2 za lečenje dijabetesa.
WO 2009/026537, objavljen 26. februara 2009., saopštava derivate benzilbenzena i njihovu upotrebu.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
Predmetni pronalazak daje postupke za pripremanje jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na natrijum-zavisni kotransporter glukoze SGLT. Pronalazak takođe pruža kristalne oblike jedinjenja i detaljno opisuje farmaceutske kompozicije, sintetička intermedijarna jedinjenja i postupke za korišćenje tih jedinjenja, samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, za lečenje bolesti i stanja na koje utiče inhibicija SGLT.
KRATAK OPIS CRTEŽA
SL.1je generalni postupak sinteze Šeme I za pripremu jedinjenja ovog pronalaska.
SL. 2 je difraktogram praha dobijen pomoću X-zraka za kompleks Primera 5F pronalaska.
SL. 3 je spektar dobijen diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom kompleksa Primera 6 pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
Kako je ovde upotrebljen, pojam „halo" znači jednovaientni halogen radikal ili atom izabran iz grupe koju čine fluoro, hloro, bromo i jodo. Pretpostavljene halo grupe su fluoro, hloro i bromo. C-|-C6
Kako je ovde upotrebljen, pojam „pogodan supstituent" znači hemijski i farmaceutski prihvatljiva grupa, tj. deo koji značajno ne utiče na pripremanje ili ne negira efikasnost inventivnih jedinjenja. Takve pogodne supstituente rutinski mogu da izaberu stručni u ovoj tehnici. Pogodni supstituenti mogu da se izaberu iz grupe koju čine halo, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, CrC6 haloalkil, Ci-C6alkoksi, Ci-C6hafoalkoksi, C2-C6alkinil, C3-C8cikloalkenil, (C3-C8cikloalkil) d-C6alkil, (C3-C8cikloalkil) C2-C6alkenil, {C3-C8cikloalkil) CrC6alkoksi, C3-C7heterocikloalkil, (C3-C7heterocikloalkil) CrC6alkil, (C3-C7heterocikloalkil) C2-C6alkenil, (C3-C7heterocikloalkil) Ci-C6alkoksi, hidroksi, karboksi, okso, suifanil, Ci-C6alkilsulfanil, aril, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi, aralkil, heteroaralkil, aralkoksi, heteroaralkoksi, nitro, cijano, amino, CrC6alkilamino, di-( Ci-C6alkil)amino, karbamoil, (CrC6 alkil)karbonil, (d-C6 alkoksi)karbonil, (Ci-C6 alkil)aminokarbonil, di-( CrC6 alkil)aminokarbonil, arilkarbonil, ariloksikarbonil, (CrC6 alkil)sulfonil i arilsulfonil. Grupe koje su gore navedene kao pogodni supstituenti su kako je definisano u daljem tekstu osim što pogodan supstituent ne srne dalje opciono da se supstituiše.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „alkil", sam ili u kombinaciji, odnosi se na jednovaientni zasićeni alifatični ugljovodonični radikal koji ima navedeni broj atoma ugljenika. Radikal može da bude linearan ili razgranat lanac i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je gore definisano. Ilustrativni primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, izopropil, izobutil, izopentil, amil, sek-butil, terc-butil, terc-pentil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-dodecil, n-tetradecil, n-heksadecil, n-oktadecil, n-ikozil i slično. Pretpostavljene alkilne grupe uključuju metii, etil, n-propil i izopropil. Pretpostavljeni pogodni supstituenti uključuju halo, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „alkenil", sam ili u kombinaciji, odnosi se na jednovaientni alifatični radikal ugljovodonika koji ima navedeni broj atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Radikal može da bude linearan ili razgranat lanac u obliku E ili Z i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je gore definisano. Ilustrativni primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenii, 1-butenil, 2-butenil, izobutenil, 2-metil-1-propenil, 1-pentenil, 2-pentenit, 4-metil-2-pentenil, 1,3-pentdienil, 2,4-pentdienil, 1,3-butadienil i slično. Pretpostavljene alkenil grupe uključuju vinil, 1-propenil i 2-propenil. Pretpostavljeni pogodni supstituenti uključuju halo, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „alkinil", sam ili u kombinaciji, odnosi se na jednovaientni alifatični radikal ugljovodonika koji ima navedeni broj atoma ugljenika i najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Radikal može da bude linearan ili razgranat lanac i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je gore definisano. Ilustrativni primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-metil-1-pentinil, 3-pentinil, 1-heksinil, 2-heksinil, 3-heksinil i slično. Pretpostavljene alkinil grupe uključuju etinil, 1-propinil i 2-propinil. Pretpostavljeni pogodni supstituenti uključuju halo, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „cikloalkil", sam ili u
kombinaciji, odnosi se na jednovaientni aiiciklični zasićeni radikal ugljovodonika koji ima tri ili više ugljenika koji formiraju karbociklični prsten i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je gore definisano. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil,
cikloheptil, ciklooktil, ciklononil i slično. Pretpostavljeni pogodni supstituenti uključuju halo, metil, etil, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „cikloalkenil", sam ili u kombinaciji, odnosi se na jednovaientni aiiciklični radikal ugljovodonika koji ima tri ili više atoma ugljenika koji formiraju karbociklični prsten i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je gore definisano.
Ilustrativni primeri cikloalkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopentenil, cikloheksenil i slično. Pretpostavljeni pogodni supstituenti uključuju halo, metil, etil, metoksi, etoksi, cijano, nitro i amino.
Kako su ovde upotrebljeni, ukoliko nije drugačije navedeno, pojmovi „aikilen", „alkenilen", „cikloalkilen" i „cikloalkenilen" se odnose na dvovalentni radikal ugljovodonika koji se dobija uklanjanjem atoma vodonika iz aikil, alkenil, cikloalkil, odnosno cikloalkenil radikala, onako kako su ti pojmovi gore definisani.
Kako je ovde upotrebljen, pojam ,,(C3-C10cikloalkilen)( Ci-C6aikilen)" se odnosi na dvovalentni radikal ugljovodonika koji se dobija vezivanjem C3-C10cikloalkilen radikala sa Ci-C6aikilen radikalom, onako kako su ti pojmovi gore definisani.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „ari!" se odnosi na jednovaientni radikal aromatičnog ugljovodonika koji ima šest do deset atoma ugljenika koji formiraju karbociklični prsten i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je gore definisano. Ilustrativni primeri aril grupa uključuju, aii nisu ograničeni na, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i slično. Pretpostavljene aril grupe su fenil i naftil, opciono mono- iii disupstituisane identičnim ili različitim pogodnim supstituentima izabranim između halo, cijano, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, difluorometil, trifluorometil, Ci-C3alkoksi, difluorometoksi i thfluorometoksi.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „heterocikloalkil" sam ili u kombinaciji odnosi se na cikloalkil grupe kako si gore definisane u kojima je jedan ili više ugljenika u prstenu zamenjeno nekim heteroatomom izabranim između N, S i O. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa uključuju, aii nisu ograničeni na, pirolidinil, tetrahidrofuranii, piperazinil, tetrahidropiranil i slično.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „heteroaril", sam ili u kombinaciji odnosi se na jednovaientni aromatični heterociklični radikal koji ima dva do devet ugljenika ijedan do četiri heteroatoma izabranih između N, S i O koji formiraju peto-do desetočlani monociklični ili kondenzovani biciklični prsten i, gde je navedeno, opciono supstituisan sa jednim do tri pogodna supstituenta kako je gore definisano. Ilustrativni primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridil, piridazinil, pirazinil, piramidinil, triazinil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, tienopiridinil, tienopiramidinil, pirazolpiramidinil, imidazopiridinil, benzotiaksolil, benzofuranil, benzotienil, indolil, izotiazoiil, pirazolil, indazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksdilazolil, tiadiazolil, pirolil, tiazolil, furii, tienil i slično. Peto- ili šesto-člani monociklični heteroarilni prsteni uključuju: piridil, piridazinil, pirazinil, piramidinil, triazinil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksdilazolil, tiadiazolil, pirolil, tiazolil, furil, tienil i slično. Osmo- do deseto-člani biciklični heteroarilni prsteni koji imaju jedan do četiri heteroatoma uključuju: hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, tienopiridinil, tienopiramidinil, pirazolpiramidinil, imidazopiridinil, benzotiaksolil, benzofuranil, benzotienil, indolil, indazolil i slično. Pretpostavljeni opcioni pogodni supstituenti uključuju jedan ili dva identična ili različita supstituenta izabranih između halo, cijano, C1-C3alkil, C3-C6cikloalkil, difluorometii, trifluorometil, Ci-C3alkoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
Kako su ovde upotrebljeni, ukoliko nije drugačije navedeno, pojmovi „alkoksi" i „alkiloksi", sami ili u kombinaciji, odnosi se na alifatični radikal u obliku alkil-O-, gde je alkil kao stoje gore definisano. Ilustrativni primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijarni butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, tercijarni pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi, oktoksi i slično. Pretpostavljene alkoksi grupe uključuju metoksi i etoksi.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „haloalkil" se odnosi na alkil radikal kako je gore opisano supstituisan sa jednim ili više halogena. Ilustrativni primeri haloalkilnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hlormetil, dihlormetil, fluormetil, difluorometii, trifluorometil, 2,2,2-trihloretil i slično.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „haloalkoksi" se odnosi na alkoksi radikal kako je gore opisano supstituisan sa jednim ili više halogena. Ilustrativni primeri haloalkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, difluorometoksi i slično
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „aralkil" se odnosi na alkil radikal od jednog do šest ugljenika kako je gore opisano supstituisan sa aril grupom kako je gore opisano.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „heteroaralkil" se odnosi na alkil radikal od jednog do šest ugljenika kako je gore opisano supstituisan sa heteroaril grupom kako je gore opisano.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „aralkoksi" se odnosi na alkoksi radikal od jednog do šest ugljenika kako je gore opisano supstituisan sa aril grupom kako je gore opisano.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „heteroaraikoksi" se odnosi na alkoksi radikal od jednog do šest ugljenika kako je gore opisano supstituisan sa heteroaril grupom kako je gore opisano.
Kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije navedeno, pojam „karbamoit" se odnosi na jednovaientni radikal u obliku -C(0)NH(R), gde R jeste hidrogen, CrC6 alkil, C2-C6alkenil, C3-C6cikloalkil ili aril onako kako su ti pojmovi gore definisani.
Kako su ovde upotrebljeni, ukoliko nije drugačije navedeno, pojmovi ,,di-( C1-C3alkil)amino" i "di-( CrCealkil)amino", sami ili u kombinaciji, odnose se na amino grupu koja je supstituisana sa dve grupe nezavisno izabrane da budu C1-C3alkil, odnosno CrC6alkil.
Kako su ovde upotrebljeni, pojmovi „lečenje" ili ,,tretman"se odnose na odlaganje pojavljivanja, usporavanje ili reverziju napredovanja ili olakšavanje ili sprečavanje bolesti ili stanja na koje se ovaj pojam odnosi ili na jedan ili više simptoma takve bolesti ili stanja.
Kako je ovde upotrebljen, pojam „primena" označava davanje leka pacijentu kao oralnu primenu, primenu supozitorija, topikalnu, intravensku, intraperitonealnu, intramuskularnu, intralezionu, intranazalnu ili potkožnu primenu ili implantaciju sredstava koja sporo otpuštaju lek, npr. mini osmotska pumpa. Primena se vrši bilo kojim putem uključujući parenteralni i transmukozni (npr. oralna, nazalna, vaginalna, rektalna ili transdermalna). Parenteralna primena uključuje, npr. intravensku, intramuskularnu, intra-arterijska, intradermalna, supkutana, intraperitonealna, intraventrikularna i intrakranijalna. Drugi načini isporuke uključuju ali nisu ograničeni na korišćenje lipozomalnih formulacija, intravenskih infuzija, transdermalnih flastera i slično.
Kako je ovde upotrebljen, pojam „prolek" se odnosi na prekursorsko jedinjenje koje posle davanja oslobađa biološki aktivnu supstancuin vivoputem nekih hemijskih ili fizioloških procesa (npr. prolek se pri postizanju fiziološkog pH ili dejstvom enzima pretvara u biološki aktivno jedinjenje). Sam prolek može da ima ili da nema željenu biološku aktivnost.
Kako je ovde upotrebljen, pojam „jedinjenje'' odnosi se na molekul stvoren bilo kojim sredstvima uključujući, između ostalog, sintezuin vitroili generisanjein situiliin vivo.
Pojmovi „kontrolisano otpuštanje", „postepno otpuštanje", „produženo otpuštanje" i „vremenski određeno otpuštanje" su namenjeni da se međusobno zamenljivo odnose na bilo koju formulaciju koja sadrži lek u kojoj oslobađanje leka nije trenutno, tj. sa formulacijom „kontrolisanog oslobađanja" oralna primena ne dovodi do trenutnog oslobađanja leka u apsorpcionom fondu. Ovi pojmovi se zamenljivo koriste sa „oslobađanje koje nije trenutno" kako je definisano u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott VVilliams & VVilkins (2003). Kako je tamo definisano, trenutno I otpuštanje koje nije trenutno mogu da se definišu kinetički pozivom na sledeću jednačinu:
„Apsorpcioni fond" predstavlja rastvor leka datog na konkretnom mestu apsorpcije a kr, kai kesu konstante brzine prvog reda za (1) oslobađanje leka iz formulacije, (2) apsorpciju, odnosno (3) eliminaciju. Za trenutno oslobađanje oblika doza, konstanta brzine oslobađanja leka kr je mnogo veća od konstante brzine apsorpcije ka. Za kontrolisano oslobađanje formulacije važi suprotno, tj. kr«ka, tako da je brzina oslobađanja leka iz oblika doze u stvari korak koji ograničava brzinu isporuke leka do ciljne zone.
Pojmovi „postepeno otpuštanje" i „produženo otpuštanje" se koriste u njihovom tradicionalnom smislu da označe formulaciju leka koja obezbeđuje postepeno otpuštanje leka tokom produženog perioda, na primer 12 sati ili duže, koje po mogućstvu ali ne i obavezno kao rezultat daje u biti konstantne nivoe leka u krvi tokom dugog vremena.
Kako je ovde upotrebljen, izraz „odloženo otpuštanje" odnosi se na farmaceutski preparat koji prolazi kroz želudac netaknut i rastvara se u tankom crevu.
Opšte
Predmetni pronalazak predviđa procese za pripremu intermedijamih kompleksa koji bez teškoća mogu da se konvertuju u jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na natrijum-zavisni kotransporter glukoze SGLT, pretpostavljeno SGLT2. U nekim slučajevima, ovi kompleksi samo po sebi su aktivni kao inhibitori SGLT2. Neka jedinjenja prema ovom pronalasku takođe imaju inhibitorno dejstvo na natrijum-zavisni glukozni kotransporter SGLT1. Zahvaljujući svojoj sposobnosti da inhibiraju aktivnost SGLT, jedinjenja predmetnog pronalaska su pogodna za lečenje i/ili prevenciju bilo kog i svih stanja i oboljenja na koje utiče inhibicija aktivnosti SGLT, naročito aktivnosti SLGT2. Prema tome, intermedijarni kompleksi i jedinjenja pripremljena ovde navedenim načinima su pogodna za prevenciju i lečenje bolesti i stanja, naročito metaboličkih poremećaja uključujući, između ostalog, dijabetes melitus tipa 1 i tipa 2, hiperglikemiju, dijabetesne komplikacije (kao što je retinopatija, nefropatija [npr. progresivna bubrežna bolest], ulceri, mikro i makro angiopatije i bolest dijabetičkog stopala), insulinska rezistencija, metabolički sindrom (Sindrom X), hiperinsulinemija, hipertenzija, hiperurikemija, gojaznost, edem, dislipidemija, hronična slabost srca, ateroskleroza i povezane bolesti.
Postupci prema ovom pronalasku su naročito korisni pošto predstavljaju efikasan proces za pripremanje inhibitora SGLT2. Za razliku od postupaka opisanih u US 2004/0138439, postupci ovog pronalaska uključuju redukciju intermedijarnog jedinjenja posle koje sledi obrazovanje kompleksa sa aminokiselinom gde je taj kompleks čvrsta supstanca, tipično kristalna, i može da se formira u velikim razmerama bez među koraka zaštite i uklanjanja zaštite. Eliminisanjem koraka zaštite i uklanjanja zaštite, finalni proizvod može da se proizvede uz veći prinos i u odsustvu nečistoća od rastvarača (npr. piridin) koje je teško ukloniti poznatim postupcima. Dodatno, izbegavaju se kontaminenti koji proističu iz nepotpunog uklanjanja zaštite (na primer, mono-acetilirano intermedijarno jedinjenje) koje može biti teško ukloniti. Sveukupno, predmetni postupci pružaju korist od povećanog prinosa, brzine i smanjenih troškova (zahvaljujući smanjenom broju koraka) i smanjenje potrošnje rastvarača i uz to na minimum smanjuju nečistoće od zaostalih rastvarača i intermedijamih kompleksa. Osim toga, stvaranje kompleksa Formule I može da se izvrši bez prečišćavanja jedinjenja Formule II.
Predmetni pronalazak takođe daje kristalne oblike kompleksa aminokiselina inhibitora SGLT2.
Opisani su postupci korišćenja jedinjenja, samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, za lečenje bolesti i stanja na koja može da utiče inhibicija SGLT.
Opisani su postupci korišćenja jedinjenja za pripremu medikamenata za lečenje bolesti i stanja na koja može da utiče inhibicija SGLT.
Detaljna izvođenja
Jedinjenja i postupci pripreme
U jednom aspektu, predmetni pronalazak daje postupak za pripremu kompleksa Formule
IA:
gde je supskript n 1 ili 2 R<1>je član izabran iz grupe koju čine vodonik, halo i d-C6 alkil; V je član izabran iz grupe koju čine kiseonik i neka jednostruka veza; W je član izabran iz grupe koju čine Ci-C6aikilen, C2-C6alkenilen, C2-C6alkinilen, C3-C10cikloalkilen i (d-do cikloalkilen)( Ci-C6aikilen); X je član izabran iz grupe koju čine kiseonik, neka jednostruka veza i NR<a>; i Y je član izabran iz grupe koju čine vodonik, d-d alkil, d-d haloalkil, d-d hidroksialkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, d-do cikloalkil, (C3-C10cikloaikil)C1-C4 alkil, (C1-C4 alkiloksi) CrC3alkil, (C3-Ci0cikloalkiloksi) d-d alkil, (amino) C1-C3alkil, (d-d alkilamino) d-d alkil, (CrC6alkil)karbonil, (C2-C6alkenil)karbonil, (C2-C6alkinil)karbonil, (d-d alkil)sulfonil, (C2-C6alkenil)sulfonil i (C2-C6alkinil)sulfonil, gde su alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil grupe ili delovi W, X i Y opciono delimično ili potpuno fluorovani i opciono mono- ili disupstituisani identičnim ili različitim supstituentima izabranim od hlor, hidroksi, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi i C3-C6cikloalkil a u cikloalkil grupama ili delovima su jedna ili dve metilen grupe opciono zamenjene, nezavisno jedna od druge, sa O, S, CO, SO, S02 ili NRb i jedna ili dve metilen grupe su opciono zamenjene sa N; Ra je član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine H, d-C6 a,kil>C3-C6cikloalkil i (d-d alkil)karbonil, gde su alkil i cikloalkil grupe ili delovi opciono delimično ili potpuno fluorovani; Rb je član koji se nezavisno bira iz grupe koju čine H, d-d alkil i (d-d alkil)karbonil, gde su alkil grupe ili
delovi opciono delimično ili potpuno fluorovani, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, postupak koji čini:
(a) reagovanje jedinjenja Formule II
sa redukcionim agensom u prisustvu aktivacione grupe u obliku jedinjenja Formule
III
i
(b) dovođenje u kontakt gore navedenog jedinjenja Formule III sa aminokiselinom radi stvaranja gore navedenog kompleksa Formule IA;
gde se koraci (a) i (b) obavljaju bez prečišćavanja navedenog jedinjenja Formule III i gde se koraci (a) i (b) obavljaju jedan posle drugog bez među koraka zaštite i uklanjanja zaštite.
Način koji se koristi u daljem tekstu, u kome je prikazano da se veza supstituenta na fenilnoj grupi završava blizu centra fenilnog prstena označava, ukoliko nije drugačije navedeno, da ovaj supstituent može da bude vezan na bilo kom slobodnom mestu feniine grupe koja nosi atom vodonika.
Tautomeri i stereoizomeri jedinjenja Formule IA, II i III su uključeni ili u primesu ili u čisti ili suštinski čisti oblik. Jedinjenja mogu da imaju asimetrične centre na atomima ugljenika te zato jedinjenja Formule IA mogu da postoje u dijastereomernim ili enantiomernim oblicima ili smešama istih. Svi konformacioni izomeri (npr. cis i trans izomeri), racemske, dijastereomerne i druge smeše tih izomera kao i solvati, hidrati, izomorfi, polimorfi i tautomeri su u obimu predmetnog pronalaska. Jedinjenja pripremljena u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu da se naprave korišćenjem dijastereomera, enantiomera ili racemskih smeša kao početnih materijala. Osim toga proizvodi dijastereomera i enantiomera mogu da se razdvoje hromatografijom, frakcionom kristalizacijom ili dugim metodama koje su poznate stručnima u ovoj tehnici.
Opisani su postupci za pravljenje prolekova od jedinjenja formule IA. Jedinjenja proiekova uključuju, ali nisu ograničena na, karboksilat-estre, karbonat-estre, hemi-estre, fosfor-estre, nitro-estre, sulfat-estre, sulfokside, amid, karbamate, azo jedinjenja, fosfamid, glikozide, etre, acetale i ketale. Estri i karbonati proleka mogu da se dobiju, na primer, reagovanjem jedne ili više hidroksilnih grupa jedinjenja Formule IA sa alkil, alkoksi ili aril supstituisanim reagensima za aciliranje koji su stručnima u ovoj tehnici poznati da proizvode metilkarbonate, acetat, benzoate, metil pivalate i slično. Ilustrativni primeri estera jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja Formule IA koja imaju karboksilni deo u kome je slobodni vodonik sa C1-C4alkilom, C1-C7alkanoiloksimetilom, 1-(( CrC5) alkanoiloksi) etilom, 1-metil-1-(( C1-Cs)alkanoiloksi)-etilom, C-,-C5 alkoksikarboniloksimetilom, 1-(( C1-C5)alkoksikarboniloksi)etilom, 1-metil-1-{( CVC5) alkoksikarboniloksi)etilom, N-({ CrC5)alkoksikarbonil)aminometilom, 1-(N-(( CrC5) alkoksikarbonil)amino)etilom, 3-ftalidilom, 4-krotonolaktonilom, gama-butirolakton-4-yl, di-N,N-(CrC2)alkilamino(C2-C3)alkilom (npr. beta-dimetilaminoetil), karbamoil-( CrC2) alkilom, N,Ndi(Ci-C2)alkilkarbamoil-( CrC2)alkilom i piperidin-, pirolidin- ili morfolin(C2-C3)alkilom. Modifikacije oligopeptida i derivati biološki razgradivih polimera (kako je opisano, na primeru Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995) su u obimu predmetnog pronalaska. Metode za izbor i pripremu odgovarajućih prolekova dati su, na primer, u sledećem: T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Deliverv Svstems," Vol. 14, ACS Svmposium Series, 1975; H. Bundgaard, "Design of Prodrugs," Elsevier, 1985; and "Bioreversible Carriers in Drug Design," ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Postupak predmetnog pronalaska potiče od iznenađujućeg otkrića da kompleksi aminokiselina Formule IA mogu da se naprave i izoluju, tipično kao kristalne čvrste materije bez koraka zaštite i uklanjanja zaštite posle redukcije jedinjenja Formule II u jedinjenje Formule III. Osim toga, ovaj postupak može da se primeni na sirovim smešama reakcije gde se jedinjenja Formule III aminokiseiinama da bi se dobio željeni kompleks, bez prečišćavanja jedinjenja Formule III.
Vraćajući se sada na inventivne postupke, jedinjenja Formule II mogu da služe kao početni materijali i mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnima u ovoj tehnici (pogledati, na primer, US 2008/0004336, WO 2008/002824, US 2006/0258749, US 2005/0209166, US 2004/0138439, US 2003/0064935, USSN 12/060,767, i US 2009/0118201) i kako je dato u niže navedenim Primerima. Pretpostavljeno, jedinjenja Formule II se obezbeđuju kao čvrste supstance mada su pogodna i ulja i rastvori tih jedinjenja.
U koraku (a), vrši se reakcija jedinjenja Formule II sa redukcionim agensom u prisustvu aktivacione grupe da bi se dobilo jedinjenje Formule II. U principu, redukcioni agens je neki silanski redukcioni agens, konkretnije neki alkilsilil hibrid kao što je trietilsilan ili triizopropilsilan. Reakcija se tipično vrši u prisustvu aktivacionog sredstva kao što je Luisova kiselina, sa BF3-Et20 (bortrifluorid eterat) koji se preferira.
Stručnjak u ovoj tehnici će shvatiti da za redukciju jedinjenja Formule II u jedinjenja Formule III mogu da se koriste razne vrste uslova. U principu, reakcije se vrše u kompatibilnim aprotičkim rastvaračima kao što su dihlormetan, acetonitril, dihloretan, hloroform i toluo! kao i mešavine rastvarača. U nekim pretpostavljenim izvođenjima, početni materijal (jedinjenja Formule II) se u rastvaraču hlade do 0°C ili manje i u početni materijal se postepeno dodaju redukciona sredstva i aktivacioni agensi. Redukciona sredstva i aktivacioni agensi se dodaju više (od 1 ekvivalentnog dela do oko 6 ekvivalentnih delova na osnovu količine jedinjenja Formule II), tipično 20%, 40%, 80%, 100%, 200%, 300% ili 400% viška, ili više. Reakcija može da se podstiče hlađenjem ili može postepeno da se zagreva (generalno do sobne temperature) i prati sve dok se ne primeti da nema daljeg gubitka početnog materijala.
Kada je reakcija dovoljno završena, višak redukcionog sredstva se gasi pažljivim dodavanjem natrijum bikarbonata na primer. Sredstvo za gašenje može da se doda u čvrstom obliku mada se generalno koristi vodeni rastvor sredstva (natrijum bikarbonata). Obično se koriste metodi obrade (isparavanje rastvarača, ekstrakcija/deijenje sa organskim rastvaračem, pranje, sušenje) da bi se dobio sirov proizvod Formule III koji može da se konvertuje u kompleks Formule I bez dodatnih metoda prečišćavanja (hromatografija, rekristalizacija).
Prelazeći na sledeći korak (b), jedinjenje Formule III dovodi se u kontakt sa aminokiselinom u količini koja je dovoljna da nastane kompleks Formule IA. U predmetnom pronalasku se koriste razne aminokiseiine, pretpostavljeno hiralni oblici naturalnih aminokiselina. U nekim pretpostavljenim izvođenjima, aminokiselina se bira između D-prolina, L-prolina, D-fenilalanina, L-fenilalanina, D-aspartamina i L-aspartamina. Količina aminokiseiine koja se koristi za stvaranje kompleksa zavisiće od odnosa aminokiseiine i jedinjenja u željenom kompleksu. Generalno, koristi se neznatno više aminokiseiine. Na primer, da bi se napravili kompleksi Formule IA gde n jeste 2, koristi se oko 2,0 do 3,0 ekvivalentnih delova aminokiseiine {u odnosu na jedinjenje Formule III). Pretpostavljeno, koristi se oko 2,0 do 2,5 ekvivalentnih delova aminokiseiine. Korak (b) se u principu izvodi u rastvaraču ili mešavini rastvarača. Jedna pogodna mešavina rastvarača uključuje etanol i vodu sa dodatim heksanom ili heptanom.
Predmetni pronalazak takođe pruža postupak za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja Formule IA. Kiseline koje mogu da se koriste kao reagensi za pripremu farmaceutski prihvatljivih soli osnovnih jedinjenja dodavanjem kiselina su one koje stvaraju netoksične dodavanjem kiseline dobijenih soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone (kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzolsulfonat, p-toluolsulfonat i pamoat (1,1'-metilen-bis-2-hidroksi-3-naftoat)soli). Baze koje mogu da se koriste kao reagensi za pripremanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli kiselinskih jedinjenja su one koje sa takvim jedinjenjima stvaraju netoksične bazne soli uključujući.između ostalog, one dobijene od farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (npr. kalijum, litijum i natrijum) i katjoni alkalnih zemnih metala (npr. kalcijum i magnezijum), amonijačne ili dodavanjem amina dobijene soli rastvorljive u vodi kao što su N-metilglukamin (meglumin) i niži alkanoiamonijak i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina (npr. metilamin, etilamin, propilamin, dimetilamin, trietanolamin, dietilamin, t-butilamin, t-oktilamin, trimetilamin, trietilamin, etilendiamin, hidroksietilamin, morfolin, piperazin, dehidroabietilamin, lizin i gvanidin).
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak pripreme izotopski označenih jedinjenja Formule IA gde se jedan ili više atoma zamenjuju sa jednim ili više atoma koji imaju specifičnu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu da se ugrade u jedinjenja ovog pronalaska uključuju, izmešu ostalog, izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora, sumpora i hlora (kao što su<2>H, 3H,13C,14C,1<5>N, 180,170, l8F,<35>S i<36>CI).
Izotopski obeležena jedinjenja su korisna u analizama distribucije jedinjenja i njihovih
prolekova i metabolita u tkivima; pretpostavljeni izotopi za takve analize uključuju<3>H i 14C. Osim toga, u nekim okolnostima, zamena sa težim izotopima, kao što je deuterijum (<2>H), može da obezbedi veću metaboličku stabilnost što nudi terapeutske prednosti kao što su zahtevi za dužimin vivopoluživotom ili smanjenim doziranjem. Jedinjenja obeležena izotopima mogu u principu da se naprave shodno postupcima koji su ovde opisani zamenom reagensa koji nije izotopski obeležen sa izotopski obeleženim reagensom.
U pretpostavljenim izvođenjima, W predstavlja d-d aikilen, d-d alkenilen, C2-C6alkinilen ili C3-C10cikloalkilen. U svakom od tih izvođenja aikilen, alkenilen, alkinilen i cikloalkilen grupe ili delovi opciono su delimično ili potpuno fluorovani i opciono mono- ili disupstituisani supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine hlor, hidroksi, CrC3 alkil, C-1-C3 alkoksi i C3-C6cikloalkil a u cikloalkilen grupama ili delovima jedna ili dve metilenske grupe su opciono zamenjene nezavisno jedna od druge sa O, S, CO, SO, S02ili NR<b>i jedna ili dve metin grupe su opciono zamenjene sa N,
U pretpostavljenim izvođenjima, Y predstavlja vodonik, d-d alkil, d-d haloalkil, d-d alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil ili (d-C4alkiloksi) d-d alkil.
Opisana su jedinjenja Formule IA i farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i/ili njihova izotopski obeležena jedinjenja u kojima se alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril i heteroaril grupe opciono zamenjuju sa jednim do tri odgovarajuća supstituenta kako je gore opisano.
Osim gore navedenih procesa i postupaka, detaljniji konkretni primeri su prikazani u daljem tekstu u eksperimentalnom odeljku koji opisuje radne primere. Poštujući opšte postupke pripreme ili koristeći varijacije, oni stručni u ovoj tehnici lako mogu da naprave jedinjenja Formule IA.
Stručni u ovoj tehnici prepoznaće da se jedinjenja sa svakom opisanom funkcionalnom grupom u principu pripremaju korišćenjem neznatnih varijjacija niže navedenih opštih postupaka. U okviru svakog postupka, koriste se funkcionalne grupe koje odgovaraju uslovima reakcije. Funkcionalne grupe koje mogu da smetaju određenim reakcijama prisutne su u zaštićenom obliku kada je to potrebno a uklanjanje takvih zaštitnih grupa obavlja se u odgovarajućim koracima metodama koje su dobro poznate onima stručnim u ovoj tehnici.
U nekim slučajevima, jedinjenja mogu da se pripreme od drugih jedinjenja putem razrade, transformacije, izmene ili sličnog onih funkcionalnih grupa koje su prisutne. Napred pomenuta razrada uključuje, između ostalog, hidrolizu, redukciju, oksidaciju, alkilaciju, akilaciju, esterifikaciju, amidaciju i dehidraciju. Takve transformacije u nekim slučajevima mogu da traže korišćenje zaštitih grupa postupcima opisanim u T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Projective Groups in Organic Svnthesis; Wiley: New York, (1999). Pomenuti postupci bi se inicirali posle sinteze željenog jedinjenja ili na nekom drugom mestu na sintetičkom putu koji bi bio lako očigledan stručnjaku u ovoj tehnici.
Kada su sledeće skraćenice i akronimi upotrebljeni svuda u ovom dokumentu, oni imaju sledeća značenja: Ac20, anhidrid sirćetne kiseline; AcOEt, etilacetat; AcOH, sirćetna kiselina; AIBN, azobis(izobutirnitril); AIBr3, aluminijumbromid; AICI3, aluminijumhlorid; BBr3, bromtribromid; BF3Et20, bromtrifluorid eterat; BTEAC, benziltrietilamonijumhlorid; n-BuLi, n-butillitijum; s-BuLi, s-butillitijum; t-BuLi,f-butillitijum; t-BuOK, kalijum terc.butoksid; CaCI2, kalcijumhlorid; calc, računski; CCI4, ugljen tetrahlorid; CD3OD, metanol-cM; CDCI3, hloroform-d; CF3S03H, trifluormetansulfonska kiselina; CH2CI2, metilenhlorid; CH2I2, metilenjodid; CH3CN, acetonitril; (COCI)2, oksalii hloride; Cs2C03, cezijum karbonat; DAST, (dietilamino)sumpor trifluorid; DCM, dihlorometan; DMAP, 4-dimetilaminopiridin; DMEM,Dulbecco' s Modified Eagle Medium;DMF, /\/,A/-dimetilformamid; DMP, Dess-Martin periodinan; DMSO, dimetilsulfoksid; EA, etilacetat; EDCI, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimide hidrohlorid; ekv., ekvivalenti; Et, etil; Et3N, trietiiamin; Et3SiH, trietilsilan; Et3SiO, trietilsililoksi; EtOAc, etilacetat; EtOH, etanol; FBS,{ fetal bovine serum)serum goveđeg fetusa; FS02CF2C02H. 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)sirćetna kiselina; h, sat; H2, gas vodonik; H2S04, sumporna kiselina; HEPES, 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina;<1>H NMR, protonska nuklearna magnetna rezonanca; HOBt, 1-hidroksibenzotriazol; HPLC,( high performance liquid chromatography)tečna hromatografija visokih performansi; K2C03, kalijumkarbonat; K2Cr07, kalijumdihromat; KN(TMS)2, kalijum bis(trimetilsilil)amid; KOH, kalijumhidroksid; LC-ESI-MS,( liquid chromatography electrospray ionization mass spectrometry)tečna hromatografija elektrosprej jonizacija masena spektrometrija; LC-MS, tečna hromatografija - masena spektrometrija; Lg, odlazeća grupa; LiOH H20, monohidrat litijumhidroksida; Me, metil; MeCN, acetonitril; MeOH, metanol; MeS03H, metansulfonska kiselina; Mg, magnezijum; MgCI2, magnezijumhloride; min, minut; MS ESI, masena spektrometrija sa elektrosprej jonizacijom; MsOH, metansulfonska kiselina; NaBH3CN, natrijum cijanoborohidrid; NaH, natrijumhidrid; NaHC03, natrijumbikarbonate; NaHS03, natrijumbisulftt; NaOAc, natrijumacetat; NaOH, natrijumhidroksid; Na2S04, natrijumsulfat; NBS, N-bromsukcinimid; NCS, N-hlorsukcinimid; NH4CI, amonijumhloride; NIS, N-jodosukcinimide; 03, ozon;Pd/C,paladijum na ugljeniku; PdCI2, paladijum (li) hlorid; PE, naftni etar; Ph, fenil; Ph3PCH3l (ili Ph3PMel), metiltrifenilfosfonijum jodid; POCI3, fosforni oksihiorid; PPh3, trifenilfosfin; Rf,{ retention factor)faktor zadržavanja; SnBu3, tributiltin; SOCI2, tionil hiorid; TBAI, tetrabutilamonijum jodide; TFA, trifluorosirćetna kiselina; THF, tetrahidrofuran; TLC,{ thin iayer chromatography)hromatografija na tankom sloju; TMS, trimetilsilii; TMSCN, trimetilsilil cijanid; Tris, trishidroksimetiiaminometan (ili 2-amino-2-(hidroksimetil)propan-1,3-diol); TsCI, toluolsulfonil hlorid; TsOH, toluolsulfonska kiselina; ZnEt2, dietil cink.
Element deuterijum predstavljen je slovom ,,D" u hemijskim strukturama i formulama a u hemijskim nazivima je naznačen malim slovom,,cfprema Boughton-ovom sistemu.
Opšti postupak sinteze Šeme I
U šemi I R1, R<2>i R<3>su svaki članovi nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, hidroksi, CrC6 alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, Cs-C10cikloalkenil, d-d alkiloksi, C3-Ci0cikloalkiloksi, cijano i nitro, gde su alkil i cikloalkil grupe ili delovi opciono mono- ili poli-supstituisani fluorom ili su, kada su R1 i R<2>vezani za dva susedna atoma C, R1 i R<2>opciono spojeni da formiraju C3-C5alkilenski, C3-C5alkenilenski ili butadienilenski most koji je opciono delimično ili potpuno fluorovan i opciono mono- ili disupstituisan identičnim ili različitim supstituentima izabranim da budu hlor, hidroksi, Ci-C3alkoksi i d-C3alkil, i gde su jedna ili dve metilen grupe opciono nezavisno jedna od druge zamenjene sa O, S, CO, SO, S02ili NRb i gde su jedna ili dve metin grupe opciono zamenjene sa N; ili, opciono, jedna ili dve odR<1>, R2 iR<3>nisu prisutne;
R<4>i R<5>su svaki članovi nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, halo, cijano, nitro, hidroksi, d-d alkil, d-d0 cikloalkil, d-d alkiloksi i d-d0 cikloalkiloksi, gde su alkil i cikloalkil grupe ili delovi opciono mono- ili poli-supstituisani fluorom, ili su, kada su R4 i R<5>vezani za dva susedna atoma C, R<4>i R<5>opciono spojeni da formiraju d-d aikilen, d-d alkenilen ili butadienilenski most koji je opciono delimično ili potpuno fluorovan i opciono mono- ili disupstituisan identičnim ili različitim supstituentima izabranim da budu hlor, hidroksi, d-d alkoksi i d-d alkil, i gde su jedna ili dve metilen grupe opciono nezavisno jedna od druge zamenjene sa O, S, CO, SO, S02ili NR<b>i gde su jedna ili dve metin grupe opciono zamenjene sa N; ili, opciono, jedna ili dve od R<4>i R<5>nisu prisutne;
V je član izabran iz grupe koju čini kiseonik, sumpor, SO, S02 i prosta veza;
W je član izabran iz grupe koju čini d-d aikilen, C2-Cealkenilen, C2-C6alkinilen, C3-C10cikloalkilen, C5-C10cikloalkenilen i (C3-Ciocikloalkilen)( d-C6 aikilen) gde se C3-C1Ccikloalkilen deo vezuje za V i Ci-d aikilen deo za X, i gde su aikilen, alkenilen, alkinilen, cikloalkilen i cikloalkenilen grupe ili delovi opciono delimično ili potpuno fluorovani i opciono mono- ili disupstituisani supstituentima koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čini hlor, hidroksi, CrC3alkil, Ci-C3alkoksi, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkiloksi, C5-C10 cikloalkenil i C5-C10cikloalkeniloksi, i u cikloalkilen i cikloalkenilen grupama ili delovima jedna ili dve metilen grupe opciono nezavisno jedna od druge zamenjene sa O, S, CO, SO, S02ili NR<b>ijedna ili dve metin grupe opciono zamenjene sa N;
X je član izabran iz grupe koju čini prosta veza; kiseonik; sumpor; NR<a>, SO; i S02;
Y je član izabran iz grupe koju čini vodonik, d-d alkil, Ci-C6haloalkil, d-d hidroksialkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, C5-d0 cikloalkenil, (C3-C10cikloalkil) C1-C4alkil, (Cs-C10cikloalkenil) C1-C3alkil, (C3-C10cikloalkil)C2-C4alkenil, C3-C6cikloalkilidenmetil, (C5-C10cikloalkenil) C2-C4alkenil, (Ci-C4alkiloksi)d-d alkil, (C2-C4alkeniloksi) d-d alkil, (C3-Ci0cikloalkiloksi) d-C3 alkil, (C5-C10cikloalkeniloksi) C1-C3alkil, (amino) Ci-C3alkil, (CrC4 alkilamino) CrC3alkil, di-( C1-C3alkilamino) d-C3 alkil, (d-C6 alkil)karbonil(CrC3)alkil, (C2-C6alkenil)karbonil(d-C3)alkil, (C2-C6alkinil)karbonil(CrC3)alkil, (arilkarbonil) C1-C3alkil, (heteroarilkarbonil) Ci-d alkil, (Ci-C6alkilsulfonil) d-C3alkil, (C2-C6alkeniisulfonil) d-C3alkil, (C2-C6alkinilsulfonil) CrC3alkii, (arilsulfonil) C1-C3alkil, (heteroarilsulfonil) C1-C3alkil, (d-C6alkil)aminokarbonil(CrC3)alkil, (C2-C6alkenil)aminokarbonil(d-C3)alkil, (C2-C6alkinil)aminokarbonil(d-C3)alkil, (arilaminokarbonil d-C3 alkil, (heteroarilaminokarbonil) CrC3 alkil, (Ci-C6alkil)karbonil, (C2-d alkenil)karbonil, (C2-C6alkinil)karbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, (Ci-d alkil)sulfonil, (C2-d alkenil)sulfonil, (C2-C6alkinil)sulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, C1-C6alkilsulfinil, arilsulfinil, heteroarilsulfinil, (C1-C6alkil)aminokarbonil, (C2-C6alkenil)aminokarbonil, (C2-C6alkinil) aminokarbonil, arilaminokarbonil, heteroarilaminokarbonil, (d-d alkilsulfinil) d-d alkil, (arilsulfinil) d-C3alkil, (heteroarilsulfinil) d-C3alkil, gde su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil grupe ili delovi opciono delimično ili potpuno fluorovani i opciono mono- ili disupstituisani supstituentima koji su nezavisno izabrani iz grupe koju čini hlor, hidroksi, C,-C3alkil, Ci-C3alkoksi, C3-C6cikloalkil, C3-C6cikloalkiloksi, C5-d0 cikloalkenil, C5-C10cikloalkeniloksi i NRbRc, i u cikloalkil i cikloalkenil grupama ili delovima jedna ili dve metilen grupe opciono nezavisno jedna od druge zamenjene sa O, S, CO, SO, S02 ili NRb i jedna ili dve metin grupe opciono zamenjene sa N, gde heterociklični prsten koji formiraju navedene opcione zamene nije heterociklični aril;
Zje član izabran iz grupe koju čini kiseonik, sumpor, SO, S02,1,1-ciklopropilen, karbonil i metilen opciono zamenjen sa jednim do dva supstituenta nezavisno izabranih između halo, hidroksi, d-Ce alkil, CrC6 alkoksi, C3-C6cikloalkil i C3-C6cikloalkiloksi;
Ra je član nezavisno izabran iz grupe koja čini H, CrC6 alkil, C3-C6cikloalkil i (Ci-C4alkil)karbonil, gde su alkil i cikloalkil grupe ili delovi opciono delimično ili potpuno fluorovani;
svaki Rb je član nezavisno izabran iz grupe koju čini H, CrC4alkil i (C1-C4alkil)karbonil, gde su alkil grupe ili delovi opciono delimično ili potpuno fluorovani;
svaki Rc je član nezavisno izabran iz grupe koju čini H, C1-C4alkil, C3-C6cikloalkil, CHRdR<e>, SOzR<d>, C(0)ORd i C(0)NR<d>R<e>, gde su alkil i cikloalkil grupe opciono delimično ili potpuno fiuorovane; i
R<d>i R<e>svaki nezavisno predstavlja H ili C-,-C6 alkil, gde su alkil grupe opciono delimično ili potpuno fiuorovane.
Inventivna jedinjenja formule12mogu prikladno da se pripreme shodno redosledu reakcija kako je prikazano u Šemi I (SL. 1). Kiselina 1, koja može da bude komercijalno dostupna ili pripremljena prema konvencionalnim postupcima poznatim onima koji su stručni u ovoj tehnici, se prevodi u acilhlorid 2 agensom kao što su oksalil hlorid, SOCI2, POCI3ili slično. Vrši se reakcija intermedijera 2 sa aikoksibenzolom 3 u uslovima pospešenim Luisovom kiselinom, kao što je AICI3 ili AIBr3, da bi se dobio keton 4. Ketonska grupa intermedijera 4 se redukuje u metilen pomoću redukcionog agensa kao što je Et3SiH u prisustvu Luisove kiseline kao što je BF3Et20 ili TFA i tretira Luisovom kiselinom kao što je BBr3da da fenol 5. Intermedijer 6 može da se dobije povezivanjem sa elektrofilnim reagensom Lg-W-X-Y, gde Lg označava odgovarajuću odlazeću grupu, u prisustvu baze kao što je K2C03, Cs2C03, NaOH ili slično.
Alternativno, kiselina 1 može da se konvertuje u VVeinreb-ov amid 7 ili u druge ekvivalentne amide povezivanjem sa NHMe(OMe) ili drugim ekvivalentnim aminima. Intermedijer 4 onda može da se dobije tretiranjem rezultirajućeg amida 7 sa intermedijerom 8 koji nosi metalni spojni reagens kao što je Grignard-ov reagens.
Alternativno, intermedijer 6 može da se dobije spajanjem amida 7 sa Grignard-ovim reagensom 9, praćeno redukcijom ketonske grupe proizvoda10sa Et3SiH u prisustvu Luisove kiseline kao što je BF3-Et20 ili TFA.
Intermedijer 6 se kondenzuje sa ketonom 11 (gde R<6>, R<7>, R8 i R<9>jesu - OTMS) posle tretmana aktivacionim reagensom, kao što je n-BuLi ili f-BuOK da bi se dobila jedinjenja opšte Formule II koja onda mogu da se redukuju alkilsilanom ili drugim redukcionim sredstvom u prisustvu kiseline, kao što su TFA, MeS03H ili BF3Et20, da bi se proizvela jedinjenja Formule III (npr. 12 gde R<6>,R<7>, R8 i R9 jesu -OH).
Farmaceutski sastavi i postupci korišćenja
Opisuju se farmaceutski sastavi koji sadrže delotvornu količinu jedinjenja ili smeše jedinjenja Formule IA ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
Jedinjenje spravljeno postupkom ovog pronalaska može da se ugradi u niz formulacija za terapeutsko davanje. Konkretnije, jedinjenje može da se formuliše u farmaceutske sastave, zajedno ili posebno, formulisanjem sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razređivačima i može da se formuliše u preparate koji su u čvrstom, polu čvrstom, tečnom ili gasovitom obliku, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, dražeje, gelovi, paste, masti, rastvori, supozitorije, injekcije, inhalanti i aerosoli. Kao takav, primena jedinjenja može da se vrši na razne načine uključujući oralno, bukalno, parenteralno, intravensko, intradermalno (npr. potkožno, intramuskularno), transdermalno, itd. davanje. Štaviše, jedinjenje može da se primenjuje lokalno a ne sistemski, na primer, u depou ili formulaciji za postepeno otpuštanje.
Pogodne formulacije za korišćenje u predmetnom pronalasku nalaze se u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott VVilliams & VVilkins
(2003). Farmaceutski sastavi koji su ovde opisani mogu da se proizvedu na način koji je poznat stručnjacima u ovoj tehnici, npr. pomoću postupaka konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, ispiranja, emulgovanja, inkapsulacije, zarobljavanja i liofilizacije. Sledeći postupci i ekscipijensi su samo primer i ni na koji način ne ograničavaju.
U jednom pretpostavljenom izvođenju, jedinjenje se priprema za isporuku u formulaciji za postepeno oslobađanje, kontrolisano oslobađanje, produženo oslobađanje, vremenski određeno oslobađanje ili odloženo oslobađanje, na primer, u polupropustljivim matricama čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutski agens. Utemeljene su razne vrste materijala za postupno oslobađanje i one su dobro poznate stručnima u ovoj tehnici. Postojeće formulacije za produženo oslobađanje obuhvataju filmom obložene tablete, sisteme multičestica ili peleta, matrične tehnologije koje koriste hidrofilne ili lipofilne materijale i na vosku bazirane tablete sa eksipijensima koji formiraju pore (videti, na primer, Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); and Schmidt, et a!., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Sistemi za isporuku postepenim oslobađanjem, zavisno od njihovog dizajna, otpuštaju jedinjenja tokom nekoiiko sati ili dana, na primer tokom 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 sta ili duže. Obično, formulacije za postepeno otpuštanje mogu da se pripreme korišćenjem prirodnih ili sintetičkih polimera, na primer polimernih vinilpirolidona kao što su polivinilpirolidon (PVP); karboksivinilni hidrofilni polimeri, hidrofobni i/ili hidrofilni hidrokoloidi kao što su metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropilmetil celuloza i karboksipolimetilen.
Formulacije sa postepenim ili produženim oslobađanjem takođe mogu da se pripreme korišćenjem prirodnih sastojaka kao što su minerali uključujući titandioksid, silicijum dioksid, cinkoksid i glina( vidi,U.S. Patent 6,638,521). Primeri formulacija postepenog oslobađanja koje mogu da se koriste za isporučivanje jedinjenja uključuju one opisane u U.S. patentima br. 6,635,680; 6,624,200; 6,613,361; 6,613,358, 6,596,308; 6,589,563; 6,562,375; 6,548,084; 6,541,020; 6,537,579; 6,528,080 i 6,524,621. Formulacije kontrolisanog oslobađanja koje su od posebnog interesa su one opisane u U.S. patentima br. 6,607,751; 6,599,529; 6,569,463; 6,565,883; 6,482,440; 6,403,597; 6,319,919; 6,150,354; 6,080,736; 5,672,356; 5,472,704; 5,445,829; 5,312,817 i 5,296,483. Oni koji su stručni u ovoj tehnici lako će da prepoznaju druge formulacije postepenog otpuštanja koje mogu da se primene.
Za oralnu primenu, jedinjenje može lako da se pripremi kombinovanjem farmaceutski prihvatljivih nosača koji su dobro poznati stručnjacima u ovoj tehnici. Napred pomenuti nosači omogućavaju da se jedinjenja formulišu kao tablete, pilule, dražeje, kapsuie, emulzije, lipofilne i hidrofilne suspenzije, tečnosti, gelovi, sirupi, paste, suspenzije i slično za oralno uzimanje od strane pacijenta koja treba lečiti. Farmaceutski preparati za oralno korišćenje mogu da se dobiju mešanjem jedinjenja sa čvrstim ekscipijensom, uz opciono mlevenje rezultujuće smeše, i preradom smeše granula, posle dodavanja odgovarajućih pomoćnih supstanci ako se želi, da bi se dobile tablete ili jezgra dražeje. Odgovarajući ekscipijensi su, na primer, punila kao što su šećeri uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; celulozni preparati kao što su, na primer, kukuruzni škrob, pšenični škrob, pirinčani škrob, krompirov škrob, želatin, tragant guma, metilceluloza, hidroksipropilmetil celuloza, natrijum karboksi metilceluloza i/ili polivinilpirolidon (PVP). Ako se želi, mogu da se dodaju sredstva za raspadanje kao što je umreženi polivinil pirolidon, agar ili alginska kiselina ili njene soli kao što je natrijum alginat.
Farmaceutski preparati koji mogu oralno da se koriste uključuju tvrde kapsule napravljene od želatina kao i meke, zaptivene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora kao što su glicerol ili sorbitol. Tvrde kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u primesi sa punilom kao što je laktoza, vezivima kao su škrobovi i/ili lubrikansima kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu da budu rastvorena ili suspendovana u odgovarajućim tečnostima kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Osim toga, mogu da budu dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralnu primenu trebalo bi da budu u dozama pogodnim za takvu primenu.
Jezgra dražeje imaju odgovarajuće obloge. Za tu svrhu mogu da se koriste koncentrovani rastvori šećera koji opciono mogu da sadrže arapsku gumu, talk, polivinil pirolidon, karbopolni gel, polietilenglikol i/ili titandioksid, rastvore laka i odgovarajuće organske rastvaraće ili mešavine rastvarača.
Premazima za dražeje ili tabletama mogu da se dodaju sredstva za bojenje iii pigmenti radi identifikacije ili karakterizacije različitih kombinacija doza aktivnih jedinjenja.
Jedinjenja mogu da se formulišu za parenteralnu primenu ubrizgavanjem, npr. bolus injekcija ili kontinualna infuzija. Za injekciju, jedinjenje može da se formuliše u preparate tako što se rastvaraju, suspenduju ili emulguju u vodenom ili rastvaraču koji nije vodeni, kao što su to biljna ulja ili druga slična ulja, gliceridi sintetičkih alfatskih kiselina, estri viših alfatskih kiselina ili polipropilenglikol i, ako se želi, sa konvencionalnim aditivima kao što su solubilizeri, izotonici, sredstva za suspendovanje, emulgatori, stabilizatori i konzervansi. Pretpostavljeno, jedinjenje može da se formuliše u vodenim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hank-ov rastvor, Ringer-ov rastvor ili fiziološki slani pufer. Formulacije za injekciju mogu da budu date u obliku jedinične doze, npr. u ampulama ili pakovanju koje sadrži više doza, sa dodatim konzervansom. Jedinjenja mogu da uzmu oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim vehikulumima i mogu da sadrže sredstva za formulaciju kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju.
Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u vodorastvorijivom obliku. Osim toga, suspenzije aktivnih jedinjenja mogu da se pripreme kao odgovarajuće uljane suspenzije za injekciju. Pogodni lipofilni rastvarači iii vehikulumi uključuju masna ulja kao što je ulje sušama ili estre sintetičkih masnih kiselina kao što su etil oleat ili trigliceridi ili lipozomi. Vodene suspenzije za injekciju mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija takođe može da sadrži odgovarajuće stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućila priprema visoko koncentrovanih rastvora. Alternativno, aktivni sastojak može da bude u obliku praha namenjenom da se pre upotrebe konstituiše u odgovarajućem vehikulumu, npr. sterilna voda bez pirogena.
Sistemska primena takođe može da bude i transmukozna ili transdermalna. Za transmukoznu ili transdermalnu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koju treba probiti. Za topikalnu primenu, sredstva se formulišu u masti, kreme, meleme, prahove i gelove. U jednom izvođenju, sredstvo za transdermalnu isporuku može da bude DMSO. Sistemi za transdermalnu isporuku mogu da uključe, na primer, flastere. Za transmukoznu primenu, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koju treba probiti. Takvi penetranti su u principu poznati u ovoj tehnici. Primeri formulacija za transdermalnu isporuku uključuju one opisane u U.S. patentima br. 6,589,549; 6,544,548; 6,517,864; 6,512,010; 6,465,006; 6,379,696; 6,312,717 i 6,310,177.
Za bukalnu primenu.sastavi mogu da uzmu oblik tableta ili pastila formulisanih na konvencionalan način.
Osim formulacija koje su prethodno opisane, jedinjenje može da bude formulisano i kao depo-preparat. Takve formulacije sa dugotrajnim dejstvom mogu da se primene implantacijom (na primer supkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Tako, na primer, jedinjenja mogu da se formulišu sa odgovarajućim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama ili kao teško rastvorljivi derivati, kao teško rastvorljiva so.
Farmaceutske kompozicije takođe mogu da sadrže odgovarajuće nosače ili ekscipijense čvrste ili gel faze. Primeri takvih nosača ili ekscipijensa uključuju ali nisu ograničeni na kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šećere, škrobove, celulozne derivate, želatin i polimere kao što su polietilen glikoli.
Farmaceutski sastavi pogodni da se koriste sa jedinjenjima koja su pripremljena postupkom shodno predmetnom pronalasku uključuju sastave u kojima se aktivni sastojci nalaze u terapeutski delotvornoj količini. Saopšteni su farmaceutski sastavi koje čine jedinjenja Formule IA u primesi sa delotvornom količinom drugih terapeutskih sredstava kao partnera u kombinaciji, naročito oni koji se koriste za lečenje bolesti i stanja na koje može da utiče inhibicija SGLT, kao što su antidijabetska sredstva, sredstva za snižavanje lipida/modulaciju lipida, sredstva za lečenje dijabetesnih komplikacija, sredstva protiv gojaznosti, sredstva protiv hipertenzije i sredstva za lečenje slabosti srca, ateroskleroze ili povezanih poremećaja. Delotvorna količina jedinjenja i/ili partnera u kombinaciji zavisiće, naravno, od subjekta koji se leči, visine stepena bolesti i načina primene leka. Određivanje delotvorne količine je potpuno u okviru sposobnosti onih koji su stručni u ovoj tehnici, naročito u svetlu detaljnog izlaganja koje je ovde dato. Generalno, efikasna i delotvorna količina jedinjenja određuje se prvo davanjem niske doze ili male količine a onda postepenim povećavanjem doze ili doza koje se daju sve dok se kod se kod lečenog subjekta ne zapazi željeni terapeutski efekat, uz minimalne ili bez toksičnih nuzpojava. Primenljivi metodi za određivanje odgovarajuće doze i plana doziranja za davanje leka opisani su, na primer u Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), and in Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 21 st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott VVilliams & VVilkins (2003).
Opisani su postupci korišćenja jedinjenja Formule IA za prevenciju i/ili lečenje bolesti. U jednoj realizaciji pronalaska je postupak lečenja dijabetes melitusa tipa 1 i tipa 2, hiperglikemije, dijabetesnih komplikacija (kao što je retinopatija, nefropatija, neuropatija. ulceri, mikro i makro angiopatije, giht i bolest dijabetičkog stopala), insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma (Sindrom X), hiperinsulinemije, hipertenzije, hiperurikemije, gojaznosti, edema, dislipidemije, hronične slabosti srca, ateroskleroze i povezanih bolesti koji se sastoji od davanja delotvorne količine jedinjenja ili smeše jedinjenja Formule IA ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka subjektu kome su potrebni. U drugoj realizaciji pronalaska je postupak korišćenja jedinjenja iii smeše jedinjenja Formule IA ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka za pripremu medikamenata za lečenje dijabetes melitusa tipa 1 i tipa 2, hiperglikemije, dijabetesnih komplikacija, insulinske rezistencije, metaboličkog sindroma, hiperinsutinemije, hipertenzije, hiperurikemije, gojaznosti, edema, dislipidemije, hronične slabosti srca, ateroskleroze i povezanih bolesti.
Takođe je predviđeno korišćenje jedinjenja Formule IA ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, naročito onim koja se koriste za lečenje gore pomenutih bolesti i stanja, kao što su antidijabetska sredstva, sredstva za snižavanje lipida/modulaciju lipida, sredstva za lečenje dijabetesnih komplikacija, sredstva protiv gojaznosti, sredstva protiv hipertenzije, sredstva protiv hiperurikemije i sredstva za lečenje slabosti srca, ateroskleroze iii povezanih poremećaja. Stručni u ovoj tehnici razumeće da druga terapeutska sredstva koja se razmatraju u daljem tekstu mogu da imaju višestruke terapeutske namene i da navođenje nekog sredstva u jednoj konkretnoj kategoriji ne treba tumačiti da na bilo koji način ograničava njegovu korisnost u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska.
Lečenje može da se primenjuje profilaktički da se spreči ili odloži nastajanje ili napredovanje neke bolesti ili stanja (kao što je hiperglikemija) ili terapeutski da se postigne željeni efekat (kao što je željeni nivo glukoze u serumu) za vremenski određeni period.
Jedinjenja mogu da se daju subjektu, npr. humanom pacijentu, domaćoj životinji kao što je pas ili mačka, samostalno ili zajedno sa partnerom u kombinaciji, u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili prolekova, ili u obliku farmaceutskog sastava u kome su jedinjenja i/ili partneri u kombinaciji pomešani sa odgovarajućim nosačima ili ekscipiensom(ima) u terapeutski delotvornoj količini. Prema tome, jedinjenje ili smesa jedinjenja Formule IA ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili proleka i dodatno aktivno sredstvo koje treba da se kombinuje sa njima mogu da budu prisutni u jednoj samoj formulaciji, na primer kapsuli ili tableti, ili u dve zasebne formulacije koje mogu da budu iste ili različite, na primer u obliku kompleta koji čine izabrani broj komada doza svakog sredstva.
Odgovarajuće doziranje jedinjenja će da varira u skladu sa izabranim putem primene i formulacijom sastava koji su između ostalih faktora, kao što je odgovor pacijenta na lek. Doziranje vremenom može da se poveća ili smanji već kako je potrebno pojedinom pacijentu. Pacijentu inicijalno može da se da niska doza koja se onda povećava do efikasnog doziranja koje pacijent može da podnosi. Tipično, korisno doziranje za odrasle može da bude od 1 do 2000 mg, pretpostavljeno 1 do 200 mg, kada se primenjuje oralnim putem i od 0,1 do 100 mg, pretpostavljeno 1 do 30 mg, kada se primenjuje intravenskim putem, u svakom slučaju primenjeno 1 do 4 puta na dan. Kada se jedinjenje primenjuje u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, korisno doziranje partnera u kombinaciji može da bude od 20% do 100% normalne preporučene doze.
Količina doziranja i interval mogu da budu individualno podešeni da obezbede nivoe aktivnih jedinjenja u plazmi koji su dovoljni da se održava terapeutsko dejstvo. Pretpostavljeno, terapeutski delotvorni nivoi u serumu postići će se primenom pojedinačnih dnevnih doza ali su u pronalazak uključeni efikasni planovi višestrukih dnevnih doza. U slučajevima lokalne primene ili selektivnog apsorbovanja, efektivna lokalna koncentracija leka ne mora da bude vezana za koncentraciju u piazmi. Stručnjak u ovoj tehnici moći će da odredi optimalne terapeutski delotvorne lokalne doze bez preteranog eksperimentisanja.
Bilo koji sukob između bilo koje reference koja je ovde citirana i učenja ove specifikacije treba da se reši u korist drugopomenute. Slično tome, bilo koji sukob između tehnikom priznate definicije neke reči ili izraza i definicije te reči ili izraza koja je data u ovoj specifikaciji treba da se reši u korist drugopomenute. Ovaj pronalazak će se detaljnije opisati posebnim primerima.
Primeri
Sledeći primeri se daju u ilustrativne svrhe i nisu namereni da na bilo koji način ograniče pronalazak. Stručni u ovoj tehnici lako će da prepoznaju veliki broj parametara koji nisu kritični koji mogu da se menjaju ili modifikuju da donesu u suštini iste rezultate.
Imena jedinjenja prikazana u narednim primerima izvedena su iz prikazanih struktura korišćenjem CambridgeSoft Struct=Name algoritma kako je primenjen u ChemDraw Uitra verziji 10.0. Ukoliko nije drugačije navedeno, strukture jedinjenja sintetizovanih u radnim primerima u daljem tekstu potvrđene su sledećim procedurama: (1) Gasna hromatografija - maseni spektri sa elektrosprej jonizacijom (MS ESI) dobijeni su masenim spektometrom Agilent 5973N opremljenim gasnim hromatografom Agilent 6890 sa kolonom HP-5 MS (0.25 mm prevlaka; 30 m x 0.25 mm). Izvor jona držan je na 230°C i spektri su snimani od 25-500 amu pri 3.09 sec po snimku.
(2) ) Tečna hromatografija visokih performansi - maseni spektri (LC-MS) dobijeni
su korišćenjem Finnigan Survevor HPLC opremljenog kvaternarnom pumpom, detektorom promenljive talasne dužine postavljenom na 254 nm, kolonom XB-C18 (4.6 x 50mm, 5mm), i masenog spektometra sa elektrosprej jonizacijom sa jonskom zamkom Finnigan LCQ. Spektri su snimani u rasponu od 80-2000 amu korišćenjem varijabilnog jonskog vremena prema broju jona u izvoru. Eluenti su bili B: acetonitril i D: voda. Koristio se gradijent eluzije od 10% B do 90% za 8 min pri protoku od 1.0 mL/min sa finalnim zadržavanjem na 90% B od 7 min. Ukupno vreme trajanja 15 min.
(3) Rutinska jednodimenziona NMR spektroskopija vršena je na spektrometrima
Varian Mercury-Plus na 400 MHz ili 300 MHz. Uzorci su bili rastvoreni deuterisanim rastvaračima pribavljenim od OJngdao Tenglong VVeibo Technologv Co., Ltd. i preneti u 5 mm ID NMR epruvete. Spektri su dobijani na 293 K. Hemijska pomeranja beležena su na skali u ppm i referentno povezivana sa odgovarajućim signalima rastvarača, kao što su 2.49 ppm za DMSO-d6, 1.93 ppm za CD3CN, 3.30 ppm za CD3OD, 5.32 ppm za CD2CI2i 7.26 ppm za CDCI3for 1H spektre.
Primer 1
Priprema (2S,3/?,4/?,5S,6/?)-2-{4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksa (1D)
Primer 1A
Priprema (5-bromo-2-hlorfenil)(4-etoksifenil)metanona
A/,A/-Dimetilforamid (9 ml_) je bio dodat u suspenziju 5-bromo-2-hlorobenzojeve kiseline (1500 g, 6.41 mol) i oksalil hlorida (975 g, 7.69 mol) u 4-grlom balonu od 5 L koja je sadržala dihlormetan (2.8 L) na sobnoj temperaturi. Pošto je prestalo snažno razvijanje gasa, reakcija je mešana tokom 10 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da se dobije žuti ostatak. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (1.2 L) u 4-grlom balonu od 5 L sa unutrašnjim termometrom i kondenzatorom vode. Mešana smeša ohlađena je na -3°C i dodat je fenetol (799 g, 6.54 mol). Aluminijum (III) hlorid (973 g, 6.54 mol) dodavan je u gornji rastvor kroz levak za dodavanje čvrstih supstanci tokom 1 h dok je unutrašnja temperatura održavana ispod 4 °C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana tokom 2h na 5 -10 °C. Reakcija je sipana preko leda (10 kg). Smeša je dalje mešana na 4 °C tokom 1 h, razblažena vodom (3 L), prebačena u ekstrakcioni levak od 50 L i ekstrahovana dihlorometanom (10 L 3 2). Kombinovani organski slojevi isprani su sa 1 N HCI (7.5 L 3 2), vodom (10 L), 1N natrijum hidroksidom (7.5 L 3 2), slanim rastvorom (10 L 3 2), sušeni preko natrijum sulfata (1000 g) i koncentrovani. Ostatak je rekristalizovan u apsolutnom etanolu (3.5 L) da da jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (1.450 kg, prinos 67%, HPLC čistoća > 99%). 1HNMR(CDCI3, 400 MHz): 5 7.77 (d,J=9Hz, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.47(d, J=2.1 Hz,1H), 7.30 (d, J=9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2H), 4.10(q, J=7. 2Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 1B
Priprema 4-bromo-1 -hloro-2-(4-etoksibenzil)benzola
U mešani rastvor Primera 1A (1.440 kg, 4.26 mol) u anhidridnom THF (7.2 L) pod azotom dodat je natrijum borhidrid (161 g, 4.26 mol) u jednom delu na 10-15 °C. Posle mešanja tokom 30min, smeša je ohlađena na -5-0 °C i aluminijum (III) hloride (1136 g, 8.52 mol) je pažljivo dodavan u reakcionu smešu tokom 2 h. Posle ovog dodavanja, reakciona smeša je mešana na 0-5 °C tokom 3 h. Reakciona smeša bila je podvrgnuta grejanjem sa rekondenzacijom (65-70 °C) tokom 15 h. Proizvod reakcije je koncentrovan i voda (5 kg) je bila pažljivo ukapavana tokom 3 - 4 h u zaštitnoj atmosferi azota tako da unutrašnja temperatura nije prelazila 40 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 3 h na 0-5 °C. Talog je bio filtriran i ispran vodom (1.5 L). Sirovi proizvod je onda rastvoren u 7.2 L apsolutnog etanola na 50-55 °C. Rastvor je polako ohlađen na 25 °C za 3 h i na 10 - 15 °C za 10 h, i 0-5 °C za 2 h. Mulj je filtriran i čvrsta supstanca isprana ohlađenim etanolom (500 ml_) i sušena pod vakuumom na 35 °C da se dobije sirovi proizvod. Ovaj proizvod je onda iz apsolutnog etanola (5 L) ponovo rekristalizovan i sušen pod vakuumom na 35 °C da da željeni proizvod (1.310 kg, prinos 94%; HPLC čistoća > 99%). 1HNMR(CDCI3, 400 MHz): 7.21-7.29 (m, 3H), 7.11(d, J=8.8Hz, 2H,), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H,), 3.99-4.07 (m, 4H), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 1C
Priprema (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)-2-
metoksitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola
U rastvor Primera 1B (200 g, 0.614 mol) u anhidridnom toluol/THF (1.2 L, 2:1 (v/v)) dodat je n-BuLi(2.5 M u heksanu, 295 ml_) ukapavanjem na -65 °C. Reakciona smeša je mešana na -65 °C tokom 30 min. Smeša je zatim kanilom prebačena u rastvor
(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-
one) (373 g, 0.798 mol) u toluolu (1.2 L ) na -65 °C. Ova smeša je mešana na -65 °C sve dok početni materijal nije bio potrošen (2 h). Reagujuća smeša je ugašena hlorovodoničnom kiselinom (36-38%, 113 ml_, 1.35 mol) u metanolu (800 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reagujuća smeša je neutralizovana zasićenim natrijum bikarbonatom na pH 7.5 i organska faza odvojena a vodena faza ekstrahovana
etilacetatom (2 3 3.0 L). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (2 3 2.0 L), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u toplom toluolu (600 ml_) i sipan u n-heksan (2.0 L) uz energično mešanje. Posle mešanja od 1h, smeša je filtrirana i filtraciona pogača sušena pod vakuumom da dš željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu. Ova čvrsta supstanca je bez daljeg prečišćavanja korišćena u sledećem koraku.MS ESI(m/z) 439[M+1]+.
Primer 1D
Priprema (2S,3/?,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksa
Primer 1C (282 g, 0.643 mol) bio je rastvoren u anhidridnom acetonitril /dihlormetanu (3.4 L, 1:1 (v/v)) na -45 °C i u mešani rastvor je bio dodat trietilsilan (299 g, 2.57 mol) posle čega je dodat bortrifluorid eterat (245 ml_, 1.93 mol). Posle tog dodavanja, smeša je mešana još 2 h na -10 °C. Reakcija je gašena zasićenim vodenim bikarbonatom na pH 7.5. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom a ostaci ekstrahovani etilacetatom (2 3 3.0 L). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (2 3 2.0 L), sušeni natrijum sulfatom i koncentrovani da daju sirovi proizvod kao belu čvrstu supstancu (250 g). Čistoća (HPLC): 82.8% (UV).
Balon sa 4 grla, 5 L napunjen je gornjim sirovim proizvodom (203 g, čistoća 82%) a zatim L-prolinom (114 g, 0.995 mol), etanolom (1.46 L) i vodom (162 mL). Smeša je bila grejana da se delimično kondenzuje tokom 30 min uz brzo mehaničko mešanje. n-Heksan (200 mL) je dodavan ukapavanjem u gornji rastvor. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je polako ohlađena do sobne temperaturu a zatim dalje do -5°C. Posle mešanja od 3 h na -5 °C, smeša je filtrirana i filtraciona pogača isprana hladnim rastvorom etanol/voda (90:10 (v/v), 2 3 100 mL) i n-heksanom (2 3 500 mL) i sušena pod vakuumom na 65°C da dš željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (186 g). Deo ovog sirovog proizvoda (140 g) bio je rastvoren u etanolu/vodi (90:10 (v/v), 700 mL) na 75 °C uz mehaničko mešanje. Pošto je rastvor postao bistar, polako je ohlađen na sobnu temperaturu i mešan još 5 h. Smeša je filtrirana i filtraciona pogača isprana hladnim etanolom (2 3 50 mL), n-heksanom (2 3 100 mL), sušena pod vakuumom na 65 °C da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca solid (130 g, prinos 66%). Čistoća (HPLC) 99.5% (UV).1H NMR(CD3OD, 400 MHz): 5 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.06 -3.95 (m, 6H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 5H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H);MS ESI(m/z): 409 [M+1J+.
Referentni Primer 2
Priprema (2S,3R,4/?,SS, 6R)-2-(4-hloro-3-(4-etoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2Hpyran-3,4,5-triola
Suspenzija Primera 1D (23.0 g, 45.6 mmol) u etilacetatu (230 mL) i vodi (230 mL) grejana je do 80 °C sve dok rastvor nije postao bistar. Rastvor je odmah prebačen u separacioni levak. Izdvojen je sloj etilacetata. Sloj vode je ekstrahovan etilacetatom (100 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom, sušeni preko natrijumsulfata i koncentrovani da daju željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (14 g, prinos 95%). Čistoća (HPLC), 99.1% (UV); 1HNMR(CD3OD, 400 MHz): 5 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 4H), 3.88
-3.85 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.47- 3.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H);MS ESI(m/z): 409 [M+1]+
Primer 3
Priprema (2S,3R4f?,5S,6/?)-2-(4-hloro-3-(4-metoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2Hpyran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksa (3B)
Primer 3A
Priprema {2S,3/?,4S,5S,6/?)-2-(4-hloro-3-(4-metoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)-2-
metoksitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triola
Hladni (-78 °C) rastvor n-BuLi (124mL, 2.5 M u heksanu, 0.310 moi) je pod argonom bio kapanjem dodavan u rastvor 4-bromo-1-hloro-2-(4-metoksibenzil)benzola (80 g, 0.258 moi) u suvom THF/toluolu (1:2 (v/v), 480 mL) ohlađenom do -78 °C takvom brzinom da se temperatura reakcije drži ispod -70 °C. Posle dodavanja, smeša je mešana 40 min pre nego stoje kanilom prebačena u mešanirastvor ( 3R, 4S, 5R, 6R)- 3,4,5-tris(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi)metil)tetrahidro-2H-piran-2-jedan (157 g, 0.335 mol) u toluolu (480 mL) prethodno ohlađenom do -78 °C takvom brzinom da se unutrašnja temperatura drži ispod
-70 °C. Smeša je mešana tokom 3 h na -78 °C sve dok početni materijal nije bio potpuno potrošen a onda polako gašena hlorovodoničnom kiselinom (36 - 38%, 47.3 mL, 0.567 mol) u metanolu (320 mL) uz održavanje unutrašnje temperature ispod -45 °C. Reakciona smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana tokom noći. Smeša je
neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata na pH 7.5. Organski slojevi bili su izdvojeni i vodena faza bila je ekstrahovana etilacetatom (2 3 1.0 L). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (2 3 1.0 L), osušeni peko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je bio osušen pod vakuumom na 40 °C da da sirovi proizvod kao prljavo-belu čvrstu supstancu (111 g) koja je bez daljeg prečišćavanja korišćena u sledećem koraku. Čistoća (HPLC) 66% (UV);MS ESI(m/z) 425[M+1]+.
Primer 3B
Priprema (2S,3R,4R,5S,6/?)-2-(4-hloro-3-(4-metoksibenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2Hpyran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksa
U mešani rastvor Primera 3A (111 g, 0.262 mol) u anhidridnom acetonitril/ dihlormetanu (1:1 (v/v), 1.32 L) dodat je trietilsilan (122 g, 1.05 mol) na -45 °C a zatim bortrifluorid eterat (100 mL, 0.785 mol). Smeša je mešana na -10 °C tokom 2 h. Smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom natrijumbikarbonata na pH 7.5. Isparljive materije su uklonjene pod smanjenim pritiskom a ostaci ekstrahovani etilacetatom (2 3 1.0 L). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (2 3 1.0 L), sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da daju sirov proizvod kao belu čvrstu supstancu (110 g). Čistoća (LC-MS) 2.6 min, 76.5% (UV).
Suspenzija gore navedenog sirovog proizvoda (110 g, čistoća 76.5%) i L-prolina (64.2 g, 0.558 mole) u etanolu (836 mL) u vodi (44 mL) u balonu sa 4 grla, 5 L bila je grejana uz rekondenzaciju tokom 30 min uz brzo mehaničko mešanje i u nju je ukapavanjem dodat n-Heksan(1.2 L). Posle ovog dodavanja, rastvor se polako hladio do sobne temperature a onda je ohlađen do 5 °C. Posle mešanja tokom 3 h na 5 "C, smeša je filtrirana i filtraciona pogača isprana n-heksanom (2 3 300 mL), osušena pod vakuumom na 65 °C da da sirov proizvod kao belu čvrstu supstancu (110 g). Taj sirov proizvod je rekristalizovan ponovo u etanolu 95% (330 mL) istim postupkom koji je opisan u Primeru 1 dadšželjeni proizvod (75 g, prinos 52.5%). Čistoća (HPLC) 99.5% (UV);1H NMR(CD3OD, 400 MHz): 5 7.34 -
7.25 (m, 3H), 7.08 (đ, J=8.4Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.6 Hz, 1H). 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.88 (d,J=11.2Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 5H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 4H);MS ESI(m/z): 395 [M+1J+.
Primer 4
Priprema (2S,3/?,4/?,5S,6/?)-2-{4-hloro-3-(4-ciklopropilbenzii)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2Hpiran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksa
Primer 4A
Priprema (2,2-dibromociklopropil)benzoia
U balon sa 3 grla od 1 litra, ukapavanjem je dodavan bromoform (312 g, 1.23 mol) tokom 120 min u mešani rastvor stirola (100 g, 0.96 mol), benziltrietilamonijum hlorida (7 g, 0.031 mol) i praškastog kalijum hidroksida (80.6 g, 1.44 mol) u dihlormetanu (480 mL) na 40 °C. Smeša je mešana na 25 °C tokom 20 h. Reakciona smeša je bila filtrirana kroz kratak čep od silike a filtrat podvrgnut koncentraciji. Taman ostatak je bio destilisan na 80 °C pod smanjenim pritiskom (oko 50 Pa) da da željeni proizvod kao bledo žutu tečnost (233 g, prinos 88%, čistoća 98% po HPLC(UV)).1H NMR(CDCI3, 400 MHz): 5 7.38 - 7.42 (m, 3H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 2.98- - 3.03 (m, 1H), 2.15- - 2.20 (m,1H),2.04- - 2.08 (m, 1H).
Primer 4B
Priprema (5-bromo-2-hlorfenil)(4-(2,2-dibromociklopropil)fenil)metanona
DMF (0.5 mL) je dodat u mešani rastvor 5-bromo-2-hlorbenzojeve kiseline (60 g, 0.255 mol) i oksalilhlorida (38.7 g, 0.305 mol) u dihlormetanu (240 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h pre nego što je koncentrovana u svetio žuto ulje. Smeša ovog ulja i Primera 4A (63 g, 0.228 mol) u dihlormetanu (300 mL) ohlađena na 0 °C dodata je u aluminijum trihlorid (43.2 g, 0.324 mol) u delovima tokom -1 h. Reakciona smeša je bilo ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 h. Voda (150 mL) je bila dodata da se ugasi reakcija. Organska faza je bila izdvojena a vodena faza ekstrahovana sa etilacetatom (600 mL). Kombinovane organske faze bile su isprane vodom (2 x 300 mL), slanim rastvorom (300 mL), sušene preko Na2S04i koncentrovane da daju željeni proizvod kao žuto ulje (104 g, prinos 92.9%) koje je bilo direktno korišćeno u sledećem koraku.1H NMR(CDCI3, 400 MHz): 5 7.70 - 7.95 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.19 - 7.37 (m, 3H), 2.98- - 3.03 (m, 1H), 2.15- - 2.20 (m, 1H), 2.04-- 2.08 (m, 1H).
Primer 4C
Priprema 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2,2-dibromociklopropil)benzil)benzola
Trifluormetansulfonska kiselina (0.5 g, 0.0033 mol) je polako bila dodavana u mešani rastvor Primera 4B (104 g, 0.211 mol) i trietilsilana (66.8 g, 0.574 mol) u trifluorsirćetnoj kiselini (300 mL) hlađen do 30 °C u vodenom kupatilu. Reakcija je delimično kondenzovana. Posle 0.5 h, vodeno kupatilo je bilo zamenjeno uljnim kupatilom. Reagujuća smeša je grejana uz rekondenzaciju tokom 3 h. Posle hlađena do sobne temperature, reagujuća smeša je ostavljena da se meša tokom još 1 h. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana heksanom (100 mL) i sušena pod vakuumom na 30 "C da bi se dobio željeni proizvod kao svetio siva čvrsta supstanca (86.4 g, prinos 85%)1H NMR(CDCI3, 400 MHz): 5 7.28 - 7.34 (m, 3H), 7.18 - 7.25 (m, 4H), 4.08 (s, 1H), 2.93- - 2.98 (m, 1H), 2.13--2.17 (m, 1H), 2.00-- 2.03 (m, 1H).
Primer 4D
Priprema 4-bromo-1 -hloro-2-(4-ciklopropilbenzil)benzola
Cinkov prah (4.8 g, 0.073 mol) i amonijumhlorid (5.3 g, 0.1 mol) bili su dodati u mešani rastvor Primera 4C (4.79 g, 0.01 mol) u etanolu (20 mL). Smeša je bila grejana na 70 °C tokom 20 h. Reakciona smeša bila je filtrirana, čvrsta supstanca je bila isprana etilacetatom (30 mL). Filtrat je bio podvrgnut koncentrovanju da da svetio žuto ulje. Ostatak je bio rastvoren u etilacetatu (30 mL), bio je ispran vodom (15 mL), slanim rastvorom (15 mL) i koncentrovan da da svetio žuto ulje (3.0 g). To ulje je u metanolu (50 mL) i heksanu (5 mL) grejano uz rekondenzaciju tokom 1 h. Smeša je ohlađena do -30 °C i taloži su filtrirani a čvrsta supstanca je bila osušena pod sniženim pritiskom da da željeni proizvod kao belu čvrstu supstancu (1.2 g, prinos 32.5%, čistoća 92.0% by LC-MS). 1HNMR(400 MHz, CDCI3) 5 7.47-7.44 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
Primer 4E
Priprema (3/?,4S,5S,6/?)-2-(4-hloro-3-(4-ciklopropilbenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)-2-
metoksitetrahidro-2W-piran-3,4,5-triola
Hladan rastvor n-BuLi (2.5 M u heksanu, 163mL, 0.408 mol) prethodno ohlađen na -78 °C može da se dodaje kapanjem, pod argonom, u mešani rastvor 4-bromo-1-hloro-2-((4-ciklopropilfenil)metil)benzola (100 g, 0.340 mol) u anhidridnom THF/toluol (1:2 (v/v), 660 mL) na -78 °C takvom brzinom da se unutrašnja temperatura drži ispod -70 °C. Smeša se onda meša još 40 min posle dodavanja. Reakciona smeša se onda kanilom prebacuje u mešani rastvor( 3R, 4S, 5R,6R)-3,4,5-tris-(trimetilsililoksi)-6-((trimetilsililoksi)metil)-tetrahidropiran-2-jedan (206 g, 0.442 mol) u toluolu (660 mL) na -78 °C takvom brzinom da se unutrašnja temperatura drži ispod -70 °C. Reakciona smeša se onda meša na -78 °C tokom 3 h sve dok se početni materijali ne potroše pre nego što se polako ugasi rastvorom hlorovodonične kiseline (36 - 38%, 62.3 mL, 0.747 mol) u metanolu (440 mL), tako da temperatura reakcije ne prelazi -45 °C. Reakciona smeša se postepeno zagreva do sobne temperature i meša tokom noći. Smeša se neutralizuje vodenim rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata na pH 7.5. Organski sloj se izdvaja a vodena faza ekstrahuje etilacetatom (2 3 1.2 L). Kombinovani organski slojevi mogu da se isperu slanim rastvorom (2 3 1.0 L), osuše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak se onda rastvara u toplom toluolu (200 mL) u koji se sipa n-heksan (2.0 L) uz brzo mešanje Smeša se meša još 1 h i filtrira. Čvrsta supstanca se suši pod vakuumom da dS sirovi proizvod koji onda može da se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 4F
Priprema (2S,3R,4/?,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-ciklopropilbenzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksa
U mešani rastvor Primera 4A (118 g, 0.270 mol) u anhidridnom acetonitrilu/dihlorometanu {1:1 (v/v), 1.42 L) se dodaje trietilsilan (126 g, 1.08 mol) na -45 °C a zatim bortrifluorid eterat (103 mL, 0.812 mol). Smeša se meša na -10 °C tokom 2 h pre nego što se ugasi vodenim rastvorom zasićenog bikarbonata na pH 7.5. Isparljive materije se uklanjaju pod sniženim pritiskom a ostatak ekstrahuje etilacetatom (2 3 1.5 L). Kombinovani organski slojevi se ispiraju slanim rastvorom (2 3 1.0 L), suše preko natrijum sulfata i koncentruju da daju sirovi proizvod kao belu čvrstu supstancu. Suspenzija napred navedenog sirovog proizvoda (105 g) i L-prolina (59.5 g, 0.517 mole) u etanolu (798 mL) i vodi (42 mL) u balonu sa 4 grla od 5 L se podvrgava grejanju uz rekondenzaciju tokom 30 min uz brzo mehaničko mešanje. U navedeni vreli rastvor se kapljanjem dodaje n-heptan (1.05 L). Posle ovog dodavanja, smeša se polako hladi na sobnu temperaturu i meša još 5 h. Reakciona smeša se onda filtrira i filtraciona pogača ispira sa n-heptanom (2 3 300 mL) i suši pod vakuumom na 55°C da dS sirovi kompleks kao belu čvrstu supstancu. Ovaj uzorak se meša u 95% etanolu (354 mL) i zagreva do 75 °C sve dok se ne stvori bistar rastvor u koji se ukapljavanjem dodaje n-heptan (590 mL). Ova smeša se polako hladi do sobne temperature i neprekidno meša još 5 h. Smeša reakcije se filtrira i filtraciona pogača ispira n-heptanom (2 3 200 mL) i suši pod vakuumom na 65 °C da da kompleks kao belu čvrstu supstancu (105 g). Ova čvrsta supstanca onda može da se rekristalizuje u 95% etanolu istim postupkom kako je opisano u Primeru 1 da dš čist željeni proizvod.
Primer5
Priprema (2S,3R,4/?,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksietoksi) benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksa (5F)
Primer 5A
Priprema 2-ciklopropoksietanola
U suspenziju Mg praha (86.7 g, 3.6 mol) i joda (kat) u anhidridnom THF (0.7 L) polako je dodavan 1,2-dibrometan (460 g, 2.4 mol) u anhidridnom THF (2 L) i to sporo, takvom brzinom da se unutrašnja temperatura drži između 40-55 °C. Posle ovog dodavanja, rastvor 2-(2-bromoetil)-1,3-dioksolan (100g, 0.56 mol) u anhidridnom THF (750 mL) dodat je ukapljavanjem. Reakciona smeša držana je na 40-55 °C tokom 16h i ugašena dodavanjem vodenog rastvora amonijumhiorida. Smeša je ekstrahovana metilenhloridom. Organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani da daju proizvod iz naslova (27 g) kao žuto ulje koje je direktno korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 5B
Priprema 2-ciklopropoksietil 4-metilbenzolsuifonata
U mešani rastvor natrijum hidroksida (32 g, 0.8 mol) u vodi (180 mL) i THF (180 mL) bio je dodat Primer 5A (27 g, 0.26 mol) na -5 do 0 "C. Posle toga je kapljanjem dodat rastvor p-toluolsulfonil hlorida (52 g, 0.27 moi) u THF (360 mL). Reagujuća mešavina držana je na - 5 do 0 °C tokom 16 h. Reagujuća mešavina je onda držana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Organski sloj je bio izdvojen a vodeni sloj je bio ekstrahovan etilacetatom (2 x 1.0 L). Kombinovani organski slojevi bili su isprani slanim rastvorom, sušeni preko Na2S04 i koncentrovani da se dobije sirov proizvod kao žuto ulje (53.3 g). On je bio korišćen direktno bez daljeg prečišćavanje.
Primer 5C
Priprema 4-(5-bromo-2-hlorbenzil)fenola
U mešani rastvor Primera 1B (747 g, 2.31 mol) u dihlorometanu polako je dodavan bortribromid (1.15 kg, 4.62 mol) na -78 °C. Reakciona smeša je ostavljena da podigne temperaturu do sobne temperature. Kada je reakcija bila završena, kako je izmereno sa TLC, reakcija je ugašena vodom. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj bio je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vode, slanog rastvora, sušen preko Na2S04 i koncentrovan. Ostatak je bio rekristalizovan u petroleum-etru da da jedinjenje iz
naslova kao belu čvrstu supstancu (460 g, prinos 68%).1H NMR(CDCI3, 400MHz):
5 7.23 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.00 (s, 2H).
Primer 5D
Priprema 4-bromo-1-hloro-2-(4-(2-ciklopropoksietoksi)benzil)benzola
Smeša Primera 5C (56.7 g, 210 mmol) i Cs2C03(135 g, 420 mmol) u DMF (350 mL) bila je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h. Zatim je bio dodat Primer 5B (53.3 g, 210 mmol). Reakciona smeša bila je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Bila je razblažena sa vodom (3 L) i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je bio ispiran vodom, slanim rastvorom, sušen preko Na2S04 i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom u rekticikacionoj koloni na silika gelu eluacijom sa petroleum-eterom:etilacetatom (10:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tečnost (51 g, prinos 64%). 1HNMR(CDCI3, 400MHz): 6 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.49-0.52(m, 2H).
Primer 5E
Priprema (2S,3R,4S,5S,6/?)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksietoksi) benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)-2- metoksitetrahidro-2W-piran-3,4,5-triola
U mešani rastvor Primera 5D (213 g) u anhidridnom THF/toluolu (1:2 (v/v), 1.7 L) pod argonom je ukapavanjem dodat n-BuLi (2.5 M heksan, 245.9 mL) na -60 ± 5 °C. Smeša je mešana tokom 30 min pre nego što je prebačena u mešani rastvor 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-8-D-glukolakton {310.5 g) u toluolu (1.6 L) na -60 + 5 °C. Reakciona smeša je konstantno mešana na -60 + 5 °C tokom 1 h pre nego što je ugašena vodenim rastvorom zasićenog amonijumhlorida (1.5 L). Mešavina je onda ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 h. Organski sloj je bio izdvojen a vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom (1 L), sušeni preko Na2S04i koncentrovani. Ostatak je bio rastvoren u metanolu (450 mL) i dodata je metansulfonska kiselina (9.2 mL) na temperaturi od 0 °C. Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature i mešan je tokom 20 h. Ugašen je u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (50 g) u vodi (500 mL) i dodato je još vode (900 mL). Smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 1.0 L). Kombinovani organski slojevi isprani su slanim rastvorom, sušeni preko Na2S04, koncentrovani i direktno korišćeni u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 5F
Priprema (2S,3R,4/?,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksietoksi) benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksa
U mešani rastvor Primera 5E u CH2CI2/CH3CN (650 mL:650 mL) na -5 °C dodat je trietilsilan {28.2 mL, 563 mmol) i posle toga BF3Et20 (52.3 mL, 418.9 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 16 h dok je temperatura ostavljena da se postepeno podigne do sobne temperature. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata na pH 8.0. Organske isparljive materije odstranjene su pod vakuumom. Ostatak je bio raspodeljen između etilacetata (2.25 L) i vode (2.25 L). Organski sloj je bio izdvojen, ispran slanim rastvorom, sušen preko Na2S04 i koncentrovan da da sirov produkt (230 g, čistoća 82.3%). Ovaj produkt i L-prolin (113.7 g) u EtOH/H20 (15:1 v/v, 2.09 L) mešan je na 80 °C tokom 1 h posle čega je postao bistar rastvor. Heksan (3.0 L) je kapanjem bio dodavan u navedeni rastvor tokom 50 min a temperatura se održavala na oko 60 °C. Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je filtrirana i ispirana sa EtOH/ H20 (15:1 (v/v), 2 x 300 mL), heksanom (2 x 900 mL) i sušena na 45 °C pod vakuumom tokom 10 h da di čisto jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (209 g). Čistoća (HPLC) 99.2% (UV).1H NMR(CD3OD, 400 MHz): 5 7.25 - 7.34 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84( d, J=8.8 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 5H), 3.96-4.00 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 6H), 3.21-3.30 (m, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H),1.94-2.02 (m, 4H), 0.56-0.57 (m, 2H), 0.52-0.53(m, 2H).
Referentni Primer 6
(2S,3R,4R,5S,6ft)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksietoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol
Primer 5F (40 g, čistoća 99.8%) u vodi (400 mL) bio je mešan i zagrevan do 60 °C tokom 1 h. Etilacetat (1.0 L) je kapljanjem bio dodavan na 60 °C tokom 1 h. Smeša je bila mešana još 1 h. Posle hlađenja, organski sloj je izdvojen, ispran vodom (3x), sušen preko Na2S04i koncentrovan da da čisto jedinjenje iz naslova kao staklastu čvrstu supstancu (24.0 g, čistoća 99.8%). 1HNMR(CD3OD, 400 MHz): 5 7.25-7.34 (m, 3H), 7.11 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.84( d, J=8.8 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 5H), 3.83-3.90 (m, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.36 - 3.46 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 3H), 0.56-0.57 (m, 2H), 0.52-0.53(m, 2H).
Primer 7
Kristalni kompleks kompleksa( 2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksietoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil) tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) (vidi Primer 5F) analiziran je rentgenskom difrakcijom praha korišćenjem zračenja CuKai. Difraktogram je prikazan na SL. 2 i rekapituliran u Tabli 1 (navedeni su samo pikovi do 30° u 29 ). Tačka topljenja kompleksa je diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) bila utvrđena da je 151 +1 °C (procenjena kao početna temperatura; zagrevanje od 50<o>C do 200°C brzinom od 10°C/min). Spektar DSC prikazan je na SL. 3.

Claims (15)

1.Postupak za pripremu Formule IA: gde supskript n jeste 1 ili 2; R1 je član izabran iz grupe koju čini vodonik, halo i d-C6 alkil; V je član izabran iz grupe koju čini kiseonik i jednostruka veza; W je član izabran iz grupe koju čini CrC6aikilen, C2-Cealkenilen, C2-C6alkinilen, C3-C10cikloalkilen i (C3-C10cikloalkilen)( d-C6 aikilen); X je član izabran iz grupe koju čini kiseonik, jednostruka veza i NR<a>; i Y je član izabran iz grupe koju čini vodonik, d-C6alkil, Ci-C6haloalkil, CrC6hidroksialkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C10cikloalkil, (C3-C10cikloalkil) CrC4alkil, (CrC4alkiloksi)CrC3 alkil, (d-C10 cikloalkiloksi) d-d alkil, (amino) d-C3 alkil, (d-d alkilamino) d-d alkil, (d-d alkil)karbonil, (d-d alkenil)karbonil, (C2-d alkinil)karbonil, (CrC6 alkil)sulfonil, (d-d alkenil)sulfonil i (d-d alkinil)sulfonil, gde su alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil grupe ili delovi od W, X i Y opciono delimično ili potpuno fluorovani i opciono mono- ili disupstituisani identičnim ili različitim supstituentima izabranim iz reda hlor, hidroksi, d-d alkil, d-d alkoksi i C3-d cikloalkil i gde su u cikloalkil grupama ili delovima jedna ili dve metilenske grupe opciono zamenjene nezavisno jedna o druge sa O, S, CO, SO, S02 ili NR° i gde su jedna ili dve metin grupe opciono zamenjene sa N; R<a>je član nezavisno izabran iz grupe koju čine H, d-C6alkil, C3-C6cikloalkil i (d-d alkil)karbonil, gde su alkil i cikloalkil grupe ili delovi opciono delimično ili potpuno fluorisani; svaki Rb je član nezavisno izabran iz grupe koju čine H, Ci-d alkil i (Ci-C4alkil)karbonil, gde su alkil grupe ili delovi opciono delimično ili potpuno fluorisani; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; koji se postupak sastoji od: (a) reagovanja jedinjenja Formule II sa redukcionim agensom u prisustvu aktivacione grupe u obliku jedinjenja Formule III i (b) dovođenja u kontakt gore navedenog jedinjenja Formule III sa aminokiselinom radi stvaranja gore navedenog kompleksa Formule IA; gde se koraci (a) i (b) obavljaju bez prečišćavanja navedenog jedinjenja Formule III i gde se koraci (a) i (b) obavljaju jedan posle drugog bez među koraka zaštite i uklanjanja zaštite.
2. Postupak u skladu sa zahtevom 1, gde se navedeni postupak sprovodi u jednoj reakcionoj posudi.
3. Postupak u skladu sa zahtevom 2, gde se navedeni kompleks Formule IA izdvaja kao kristalna čvrsta supstanca.
4. Postupak u skladu sa zahtevom 1, gde redukciono sredstvo jeste alkilsilil hidrid i aktivaciono sredstvo jeste Luisova kiselina.
5. Postupak u skladu sa zahtevom 4, gde navedeno redukciono sredstvo jeste trietilsilan i navedena Luisova kiselina jeste BF3-Et20.
6. Postupak u skladu sa zahtevom 1, gde se korak (a) vrši u rastvoru ili mešavini rastvora koji sadrže član izabran iz grupe koju čine acetonitril i dihlormetan.
7. Postupak u skladu sa zahtevom 1, gde se korak (b) vrši u rastvoru ili mešavini rastvora koji sadrže član izabran iz grupe koju čine etanol, voda i heksan.
8. Postupak u skladu sa zahtevom 1, gde je navedeni kompleks Formule IA neki aminokiselinski kompleks jedinjenja izabranog iz grupe koju čine: (2S,3R,4R,5S.6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2-metoksietoksi)etoksi) benzil)fenil}-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-(4-{2-(aliloksi)etoksi)benzil)-4-hlorfenii)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(prop-2-iniloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(1-( prop-2-iniloksi)propan-2-iloksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(4-hidroksibut-2-iniloksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2Hpyran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-{4-metoksibut-2- iniloksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2Hpyran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(ciklopentiloksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-{3-ciklopropiiprop-2- iniloksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(difluormetoksi)etil)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksietoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2Hpyran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R(5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-(2;2,2-trifluoretoksi)etoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetiOtetrahidro^H-piran-S^^-triol; i (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-hloro-3-(4-((E)-3-ciklopropilaliloksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.
9. Postupak u skladu sa bilo kojim zahtevom od 1 do 8 gde se navedena aminokiselina bira iz grupe koju čine prolin i fenilalanin.
10. Postupak u skladu sa zahtevom 9, gde navedena aminokiselina jeste prolin i supskript n jeste 2
11. Postupak u skladu sa bilo kojim zahtevom od 1 to 8 gde je navedeni kompleks Formule IA izotopski obeležen.
12. Kristalni oblik (2S,3/?,4R,5S,6R)-2-(4-hioro-3-(4-(2-cikiopropoksietoksi) benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksanaznačendifraktogramom praha dobijenog pomoću X-zraka koji sadrži pikove na 4.08, 17.19 i 21.12 stepeni 29 (+ 0.05 stepeni 28), gde je navedeni difraktogram praha dobijen pomoću X-zraka napravljen korišćenjem CuKoi zračenja.
13. Kristalni oblik u skladu sa zahtevom 12,naznačen time(i) difraktogramom praha dobijenog pomoću X-zraka koji sadrži pikove na 4.08, 6.04, 17.19,19.86 i 21.12 stepeni 2G (± 0.05 stepeni 28), ili (ii) difraktogramom praha dobijenog pomoću X-zraka koji sadrži pikove na 4.08, 6.04, 14.23, 16.45, 17.19, 17.89, 19.86, 20.61 i 21.12 stepeni 29 (± 0.05 stepeni 29).
14. Kristalni oblik u skladu sa zahtevom 12,naznačenslikom rentgenske difrakcije na prahu koja sadrži pikove na 4.08, 6.04, 7.50, 9.88, 12.31, 14.23, 16.45, 17.19, 17.89, 18.47, 18.97, 19.86, 20.61 i 21.12 stepeni 29 (± 0.05 stepeni 26).
15. Kristalni oblik( 2S, 3R,4/=?,5S16R)-2-(4-hloro-3-(4-(2-ciklopropoksietoksi)benzil)fenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, bis(L-prolin) kompleksanaznačentačkom topljenja od oko 151°C ± 1°C kako je utvrđeno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom uz zagrevanje u temperaturnom intervalu od 50°C do 200°C pri brzini od 10°C/min.
RS20161197A 2008-08-22 2009-08-21 Postupci za pripremu inhibitora sglt2 RS55555B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9124808P 2008-08-22 2008-08-22
PCT/US2009/054585 WO2010022313A2 (en) 2008-08-22 2009-08-21 Processes for the preparation of sglt2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55555B1 true RS55555B1 (sr) 2017-05-31

Family

ID=41707668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161197A RS55555B1 (sr) 2008-08-22 2009-08-21 Postupci za pripremu inhibitora sglt2

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8283454B2 (sr)
EP (1) EP2324002B1 (sr)
JP (2) JP5749168B2 (sr)
KR (2) KR101654229B1 (sr)
CN (3) CN105237502A (sr)
AR (1) AR073118A1 (sr)
AU (1) AU2009282739B2 (sr)
BR (1) BRPI0917196B8 (sr)
CA (2) CA2734295C (sr)
CY (1) CY1118280T1 (sr)
DK (1) DK2324002T3 (sr)
ES (1) ES2599330T3 (sr)
HR (1) HRP20161648T1 (sr)
HU (1) HUE029970T2 (sr)
IL (2) IL211300A (sr)
LT (1) LT2324002T (sr)
ME (1) ME02702B (sr)
MX (1) MX2011001855A (sr)
NZ (2) NZ591818A (sr)
PL (1) PL2324002T3 (sr)
PT (1) PT2324002T (sr)
RS (1) RS55555B1 (sr)
RU (2) RU2530494C2 (sr)
SG (1) SG193168A1 (sr)
SI (1) SI2324002T1 (sr)
SM (2) SMT201600475T1 (sr)
TW (2) TWI482779B (sr)
UA (1) UA103050C2 (sr)
WO (1) WO2010022313A2 (sr)
ZA (1) ZA201401468B (sr)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010002027A (es) * 2007-08-23 2010-03-15 Theracos Inc Derivados de bencilbenceno y metodos de uso.
MX2011001855A (es) * 2008-08-22 2011-03-24 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2.
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
TWI599360B (zh) 2010-05-11 2017-09-21 健生藥品公司 醫藥調配物
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2012003811A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Zhejiang Beta Pharma Inc. C-aryl glucoside sglt2 inhibitors and method
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
RS55056B1 (sr) 2011-04-13 2016-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Proces za pripremu jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt2
TWI542596B (zh) * 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
US9018249B2 (en) 2011-09-13 2015-04-28 Panacea Biotec Limited SGLT inhibitors
CN102408459B (zh) * 2011-09-29 2014-07-23 天津药物研究院 一类含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
WO2013152476A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US9145434B2 (en) * 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
CN103896752A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 上海阳帆医药科技有限公司 4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯甲醛的制备方法
CN103910719B (zh) * 2012-12-31 2018-05-01 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物与苯丙氨酸复合物、晶体、制备方法及应用
DK2981269T3 (da) 2013-04-04 2023-10-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af stofskifteforstyrrelser hos hestedyr
WO2015051484A1 (en) * 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
WO2015063726A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of 4-bromo-1-chloro-2-(4-ethoxybenzyl)benzene
CN103694230B (zh) * 2013-12-06 2016-04-13 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度卡格列净化合物及其制备方法
MX376097B (es) 2013-12-17 2025-03-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibidores de sglt2 para usarse en el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos en animales felinos.
CA2932674C (en) 2014-01-23 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in canine animals
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
FI3721882T3 (fi) 2014-04-01 2024-09-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aineenvaihduntahäiriöiden hoito hevoseläimissä
KR101843799B1 (ko) 2014-06-19 2018-04-02 주식회사 대한아이엠 수평배수재
CN104017031A (zh) * 2014-06-21 2014-09-03 李友香 降血糖药物和组合物
CN104031098A (zh) * 2014-06-21 2014-09-10 李友香 降糖药物
CN105481915A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 北京万生药业有限责任公司 一种sglt-2抑制剂化合物的制备方法
EP4403230A3 (en) 2014-09-25 2025-01-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
US20170342100A1 (en) * 2014-12-03 2017-11-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ertugliflozin
WO2016128995A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
WO2016178148A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of dapagliflozin
AU2016310535B2 (en) 2015-08-27 2021-08-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising SGLT-2 inhibitors
CN105061373B (zh) * 2015-09-06 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 一种达格列净异构体杂质的合成方法
KR20160001719A (ko) 2015-09-11 2016-01-06 주식회사 대한아이엠 연약지반 개량을 위한 수직과 수평 배수재 시공방법 및 그 수평배수재의 부직포
ES2896101T3 (es) 2015-09-15 2022-02-23 Laurus Labs Ltd Cocristales de inhibidores de SGLT2, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos
EP3466939B1 (en) * 2016-05-24 2021-02-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. New dapagliflozin crystal form and preparation method and use thereof
WO2017206827A1 (zh) * 2016-05-28 2017-12-07 山东轩竹医药科技有限公司 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的晶型
EP3497090B1 (en) * 2016-08-09 2022-08-03 Laurus Labs Limited Novel processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof
CN108239055B (zh) * 2016-12-23 2023-07-18 杭州领业医药科技有限公司 一种thr1442 l-天冬氨酸共晶、其制备方法及药物组合物
US11198703B2 (en) 2017-05-09 2021-12-14 Piramal Enterprises Limited Process for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
CN110790735A (zh) * 2018-08-03 2020-02-14 北京海晶生物医药科技有限公司 一种达格列净新晶型n及其制备方法
US20210388016A1 (en) 2018-10-26 2021-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
US20210388015A1 (en) 2018-10-26 2021-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Glucopyranose derivatives useful as sglt2 inhibitors
WO2020151672A1 (zh) * 2019-01-23 2020-07-30 苏州科睿思制药有限公司 一种达格列净晶型及其制备方法和用途
CN113613719A (zh) 2019-03-14 2021-11-05 印可瑞维特有限公司 控制猫糖尿病的化合物
JP2022116378A (ja) * 2019-06-24 2022-08-10 株式会社トクヤマ アリールメタン化合物の製造方法
EP4112612B1 (en) * 2020-02-27 2025-10-22 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediate useful for synthesis of sglt inhibitor and method for preparing sglt inhibitor using same
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CN111662166A (zh) * 2020-05-28 2020-09-15 吴赣药业（苏州）有限公司 一种5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
EP4161912A1 (en) 2020-06-05 2023-04-12 KRKA, d.d., Novo mesto Preparation of highly pure amorphous dapagliflozin
CN111748004A (zh) * 2020-06-30 2020-10-09 药璞(上海)医药科技有限公司 一种高纯度达格列净中间体的晶型及其制备方法
WO2022073151A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Theracos Sub, Llc Pharmaceutical formulations
CN112500267A (zh) 2020-12-04 2021-03-16 江苏慧聚药业有限公司 4-溴-2-(4’-乙氧基-苄基)-1-氯苯的制备
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
CN116332733B (zh) * 2023-03-30 2025-02-11 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种达格列净中间体的合成工艺
WO2026062111A1 (de) * 2024-09-19 2026-03-26 Basf Se Energie-effizientes verfahren zur herstellung von styrol unter rückführung von wärme
WO2026062112A1 (de) * 2024-09-19 2026-03-26 Basf Se Verfahren zur herstellung von styrol unter einsatz mindestens einer wärmepumpe

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933438A (en) 1984-02-29 1990-06-12 University Of Florida Brain-specific analogues of centrally acting amines
US6150354A (en) 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
EP0584185B1 (en) 1991-05-14 1999-08-11 Ernir Snorrason Treatment of fatigue syndrome with cholinesterase inhibitors
IT1250421B (it) 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
WO1994011030A1 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 The Ohio State University Research Foundation C-glycoside analogues of n-(4-hydroxyphenyl)retinamide-o-glucuronide
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
FR2710265B1 (fr) 1993-09-22 1995-10-20 Adir Composition pharmaceutique bioadhésive pour la libération contrôlée de principes actifs.
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
US6245347B1 (en) 1995-07-28 2001-06-12 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds
DE19541260A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutische Zubereitung zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen durch die Haut
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
CA2301883A1 (en) 1997-09-11 1999-03-18 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
US6624200B2 (en) 1998-08-25 2003-09-23 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6607751B1 (en) 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6076708A (en) 1997-12-02 2000-06-20 Ceccarelli; Loreto J. Pre-measured liquid dispenser
US6248864B1 (en) 1997-12-31 2001-06-19 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods and modulating tissue permeability
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6312717B1 (en) 1998-07-07 2001-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of anxiety and depression
US20020009478A1 (en) 1998-08-24 2002-01-24 Douglas Joseph Dobrozsi Oral liquid mucoadhesive compositions
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
US6069238A (en) * 1998-09-30 2000-05-30 Eli Lilly And Company Spirocyclic C-glycosides
BR9914251A (pt) 1998-10-01 2001-06-19 Novartis Ag Formulações orais de liberação sustentada
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
FR2792527B1 (fr) 1999-04-22 2004-08-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US6541020B1 (en) 1999-07-09 2003-04-01 Trimeris, Inc. Methods and compositions for administration of therapeutic reagents
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
PT1207860E (pt) 1999-09-02 2008-01-24 Nostrum Pharmaceuticals Inc Formulação de peletes de libertação controlada
US6544548B1 (en) 1999-09-13 2003-04-08 Keraplast Technologies, Ltd. Keratin-based powders and hydrogel for pharmaceutical applications
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6080736A (en) 1999-10-27 2000-06-27 Janus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating and preventing anxiety and anxiety disorders using optically pure (R) tofisopam
US6461631B1 (en) 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
WO2001047501A1 (en) 1999-12-29 2001-07-05 Nanodelivery, Inc. Drug delivery system exhibiting permeability control
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6589549B2 (en) 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
CA2429426A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isoxazole derivatives
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6524615B2 (en) 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
JP4490109B2 (ja) 2002-03-22 2010-06-23 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体の結晶
PL213095B1 (pl) * 2002-08-08 2013-01-31 Kissei Pharmaceutical Pochodna pirazolu, kompozycja farmaceutyczna, srodek do leczenia lub hamowania choroby i zastosowanie pochodnej pirazolu
RU2322449C2 (ru) * 2002-08-09 2008-04-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ 5-ТИО-β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИДА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРИ ДИАБЕТЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
ES2567571T3 (es) * 2003-03-14 2016-04-25 Astellas Pharma Inc. Derivados de C-glucósido y sales de los mismos
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
TW200524951A (en) * 2003-08-01 2005-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-O-glucosides
EP1679965A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED ANELLIERED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
LT2896397T (lt) * 2003-08-01 2017-11-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nauji junginiai, turintys inhibitorinį aktyvumą prieš nuo natrio priklausomą gliukozės transporterį
EP1660509B1 (de) 2003-08-26 2009-02-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2005219779B2 (en) 2004-03-04 2011-04-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
ATE557013T1 (de) 2004-03-16 2012-05-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2005095429A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
EP1773800A1 (de) 2004-07-27 2007-04-18 Boehringer Ingelheim International GmbH D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US20080139484A1 (en) * 2004-09-29 2008-06-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1(Beta-D-Glycopyranosyl)-3-Substituted Nitrogenous Heterocyclic Compound, Medicinal Composition Containing the Same, and Medicinal Use Thereof
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2587639A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
ATE445608T1 (de) 2005-02-23 2009-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl- benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose- cotransporters typ 2 (sglt2)
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
ES2346347T3 (es) * 2005-07-27 2010-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
GB0516156D0 (en) * 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
CA2620566A1 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200745075A (en) * 2005-09-08 2007-12-16 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
TW200812995A (en) 2006-05-19 2008-03-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd C-phenyl glycitol compound
JP5230613B2 (ja) * 2006-05-23 2013-07-10 テラコス・インコーポレイテッド グルコース輸送体阻害剤およびその使用方法
US7919598B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
BRPI0809607A2 (pt) * 2007-04-02 2014-09-30 Theracos Inc Composto, composição farmacêutica, combinação farmacêutica, e, método para tratar uma doença
MX2010002027A (es) 2007-08-23 2010-03-15 Theracos Inc Derivados de bencilbenceno y metodos de uso.
MX2010002695A (es) 2007-09-10 2010-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de compuestos utiles como inhibidores de transportador de glucosa dependiente de sodio (sglt).
AU2009270936B2 (en) * 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
MX2011001855A (es) * 2008-08-22 2011-03-24 Theracos Inc Procesos para la preparacion de inhibidores de sglt2.
WO2011153712A1 (en) * 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011001855A (es) 2011-03-24
TWI482779B (zh) 2015-05-01
NZ591818A (en) 2013-01-25
EP2324002B1 (en) 2016-10-05
TW201425329A (zh) 2014-07-01
TW201020262A (en) 2010-06-01
IL238338A0 (en) 2015-06-30
IL211300A (en) 2017-06-29
US9006403B2 (en) 2015-04-14
AU2009282739A1 (en) 2010-02-25
HK1153742A1 (zh) 2012-04-05
RU2530494C2 (ru) 2014-10-10
CA2734295C (en) 2016-12-20
US8283454B2 (en) 2012-10-09
LT2324002T (lt) 2016-12-27
AU2009282739B2 (en) 2014-04-03
KR101654231B1 (ko) 2016-09-05
AR073118A1 (es) 2010-10-13
US20130046088A1 (en) 2013-02-21
CN103910702A (zh) 2014-07-09
ME02702B (me) 2017-10-20
RU2011110691A (ru) 2012-09-27
PL2324002T3 (pl) 2017-03-31
HUE029970T2 (en) 2017-04-28
SG193168A1 (en) 2013-09-30
CA2935838C (en) 2018-04-17
IL211300A0 (en) 2011-04-28
JP2012500803A (ja) 2012-01-12
BRPI0917196B1 (pt) 2019-11-12
PT2324002T (pt) 2016-11-09
WO2010022313A2 (en) 2010-02-25
TWI441831B (zh) 2014-06-21
JP5749168B2 (ja) 2015-07-15
KR20140104059A (ko) 2014-08-27
BRPI0917196A2 (pt) 2015-11-10
NZ604897A (en) 2014-03-28
EP2324002A4 (en) 2011-09-07
RU2641905C2 (ru) 2018-01-23
EP2324002A2 (en) 2011-05-25
CA2734295A1 (en) 2010-02-25
UA103050C2 (ru) 2013-09-10
BRPI0917196B8 (pt) 2021-05-25
CN105237502A (zh) 2016-01-13
ZA201401468B (en) 2015-01-28
CN102177147A (zh) 2011-09-07
WO2010022313A3 (en) 2010-06-17
RU2014110510A (ru) 2015-09-27
CY1118280T1 (el) 2017-06-28
CA2935838A1 (en) 2010-02-25
JP5876100B2 (ja) 2016-03-02
KR101654229B1 (ko) 2016-09-05
KR20110047243A (ko) 2011-05-06
IL238338A (en) 2017-06-29
HRP20161648T1 (hr) 2017-02-10
JP2014133761A (ja) 2014-07-24
DK2324002T3 (en) 2016-12-19
SMT201600475B (it) 2017-03-08
US20100222599A1 (en) 2010-09-02
SI2324002T1 (sl) 2017-01-31
SMT201600475T1 (it) 2017-03-08
ES2599330T3 (es) 2017-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55555B1 (sr) Postupci za pripremu inhibitora sglt2
KR101982912B1 (ko) 융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 그 용도
CN101801371B (zh) 可用作sglt抑制剂的化合物的制备方法
CA2105251C (en) Novel processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and novel intermediates therefor
EP4013751B1 (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
CA2894536A1 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections
JP2002069057A (ja) ピペリジン誘導体
RS63881B1 (sr) Kristalni monohidratni kompleks 1-cijano-2-(4-ciklopropil-benzil)-4-(ss-d-glukopiranoz-1-il)-benzena i l-prolina u kristalnoj vodi (1:1:1), postupci za njegovo dobijanje i njegova primena kao sglt inhibitor
EP2970353B1 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections
WO2012025857A1 (en) Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN116806219A (zh) 羟基杂环烷-氨甲酰基衍生物
WO2014094544A1 (zh) 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
CN104327027B (zh) 一类新型c‑芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
JP6667008B2 (ja) 融合フェニル環が含まれたｃ−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む薬学的組成物
CN103864866B (zh) 一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物
JP2024534989A (ja) 新規な糖誘導体、及び新規な老化細胞除去剤を製造するためのその使用
CN108285439A (zh) 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
HK1153742B (en) Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
SK16612002A3 (sk) Deriváty hygromycínu A na použitie na liečenie bakteriálnych a protozoálnych infekcií
EA048291B1 (ru) 2-гидроксициклоалкан-1-карбамоильные производные
HK40071801B (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
HK40071801A (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
HK1144554B (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
HK1259905A1 (en) C-glycoside derivatives having fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same