ES2599509T3 - Derivados de etinilo como moduladores de la actividad del receptor mGluR5 - Google Patents

Derivados de etinilo como moduladores de la actividad del receptor mGluR5 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en la que: Y es N o CH; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros.

Description

imagen1
imagen2
Unas 24 h antes del ensayo, en placas de 96 hoyos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5x104 células/hoyo. Se introducen las células junto con 2,5 µM Fluo-4AM en un tampón de carga (1xHBSS, 20 mM HEPES) a 37ºC durante 1 h y se lavan cinco veces con el tampón de carga. Se transfieren las células a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, París, Francia) y se añaden 11 5 diluciones en serie semilogarítmicas del compuesto a ensayar a 37ºC y se incuban las células durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en línea. Después del paso de la preincubación se añade a las células el agonista L-glutamato en una concentración correspondiente a la EC20 (por ejemplo unos 80 μM) efectuando el registro de la fluorescencia en línea; con el fin de tomar en consideración las variaciones del día a día en la capacidad de respuesta de las células, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, regis
10 trando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.
Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (es decir, la fluorescencia resultante sin la adición del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las gráficas con el % de estimulación máxima empleando el programa 15 informático XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuación del análisis de competición de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador máximo en %, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la EC50, x es el log10 de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentración en la que se logra una estimulación se
20 mimáxima) se calculan el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato.
Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos PAM ensayados (es decir, antes de la aplicación de la concentración EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales señales 25 demuestra la falta de actividad agonista. La depresión de la señal observada después de la adición de la concentración EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto ensayado.
En la posterior lista se recogen los resultados correspondientes a los compuestos de los ejemplos, todos ellos tienen valores EC50 inferiores o iguales a 50 nM. 30
compuesto del ejemplo
PAM mGlu5, EC50 [nM] eficacia, [%]
compuesto de referencia 1 N N O F
16 64
compuesto de referencia 2
O
N N
imagen3
17 33
N
Cl
compuesto de referencia 3 N N N O F F F Cl
37 80
4
imagen4
compuesto del ejemplo
estructura ensayo PAM de mGlu5, EC50 (nM) fijación al MPEP, Ki (nM) perfil de actividad
O
N N
compuesto de referencia 2
Cl imagen5 17 42 PAM
N
compuesto de referencia 3
N Cl N N O F F F 37 58 PAM
O
N N
compuesto del ejemplo 1
Cl imagen6 inactivo 28 NAM
N
compuesto del ejemplo 2
Cl N N O inactivo 15 NAM
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para los pasos de reacción individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas, sino que en
5 función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de química orgánica.
10 Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuación, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 15
imagen7
con el compuesto de la fórmula CH3I
6
imagen8
imagen9
nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, las aminas básicas o los aminoácidos básicos son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compues
5 tos ácidos.
La invención se refiere además a medicamentos que contienen uno o más compuestos de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5, por ejemplo la ansiedad y el dolor, la depresión, el síndrome de la X frágil, los trastornos del espectro
10 autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD).
La invención se refiere además al uso de un compuesto de la presente invención, así como su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de los trastornos mediados por el receptor mGluR5 mencionados previamente.
15 La actividad farmacológica de los compuestos se ensaya aplicando el método siguiente.
Se transfecta de modo transitorio el cDNA, que codifica al receptor mGlu5a de rata, en células EBNA aplicando el procedimiento descrito por E.-J. Schlaeger y K. Christensen [Cytotechnology 15, 1-13, 1998]. Las mediciones del ion
20 Ca2+ se realizan en células EBNA transfectadas con mGlu5a después de la incubación de las células con Fluo 4-AM (suministrado por FLUKA, concentración final = 0,5 µM) a 37ºC durante 1 hora y lavando 4 veces con tampón de ensayo (DMEM suplementado con la sal de Hank y HEPES 20 mM. Las mediciones del Ca2+i se realizan utilizando un lector fluorimétrico de placas de imagen (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EE.UU.). Si los compuestos se evalúan como antagonistas, entonces se ensayan con respecto a glutamato 10 µM como agonista.
25 Las curvas de inhibición (antagonistas) se ajustan con una ecuación lógica de cuatro parámetros, obteniéndose las IC50, y el coeficiente de Hill empleando un programa informático de ajuste de la curva, iterativo, no lineal Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, EE.UU.).
30 Se indican los valores Ki de los compuestos ensayados. El valor Ki se define mediante la fórmula siguiente:
IC50=
Ki
[L]
1 + EC50
en la que los valores IC50 son las concentraciones de los compuestos ensayados en µM, con las que se antagoniza
35 el 50 % del efecto de los compuestos. [L] es la concentración y el valor EC50 es la concentración de los compuestos en µM que proporciona aprox. un 50 % de estimulación.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor mGluR5a. Las actividades de los compuestos de la fórmula I se determinan en el ensayo antes descrito y se sitúan en el intervalo de Ki < 100 µM.
40 Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de suposito45 rios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo la
50 lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehículo. Los vehículos apropiados para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, la glucosa
55 y similares. Los adyuvantes, por ejemplo los alcoholes, polioles, glicerina, los aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la fórmula I solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos y similares.
9
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
5 Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la fabricación de dichos medicamentos, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
10 La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administración oral o parenteral se situará entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0,1 a 10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situará, pues, entre 0,7 y 1400 mg por día, con preferencia entre 7 y 700
15 mg por día.
Los ejemplos siguientes se facilitan para mayor ilustración de la invención.
Ejemplo 1
20 tert-butil-metil-amida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-il-etinil)-piridina-2-carboxílico
imagen10
25 Paso 1: tert-butilamida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico
Se disuelve el ácido 5-bromopicolínico (200 mg, 0,99 mmoles) en dioxano (2 ml) y se le añaden a temperatura
30 ambiente la base de Hunig (520 µl, 2,97 mmoles, 3 equiv.), el TBTU (350 mg, 1,09 mmoles, 1,1 equiv.) y la tert-butilamina (124 µl, 1,19 mmoles, 1,2 equiv.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se extrae con una solución saturada de NaHCO3 y dos veces con un pequeño volumen de diclorometano. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash cargando directamente las fases de diclorometano en la parte superior de la columna de gel de sílice y eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:heptano
35 de 0:100 a 50:50. Se obtiene la tert-butilamida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico deseada (235 mg, rendimiento = 92 %) en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 257,0/259,0 (M+H+).
Paso 2: tert-butilamida del ácido 5-(2-cloro-piridin-4-iletinil)-piridina-2-carboxílico
imagen11
imagen12
Cl
40
Se disuelve la tert-butilamida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico (ejemplo 1, paso 1) (280 mg, 0,92 mmoles) en THF (20 ml). En atmósfera de nitrógeno se añaden la 2-cloro-4-trimetilsilaniletinil-piridina [CAS 499193-57-6] (222 mg, 1,06 mmoles, 1,15 equiv.), la Et3N (1,28 ml, 9,2 mmoles, 10 equiv.), el dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) 45 (19 mg, 28 µmoles, 0,03 equiv.) y el yoduro de cobre (I) (5 mg, 28 µmoles, 0,03 equiv.) y se calienta la mezcla a 70ºC. Se añade por goteo a 70ºC el TBAF 1M en THF (970 µl, 0,97 mmoles, 1,05 equiv.) durante un período de 20 minutos. Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante 2 horas y se concentra a sequedad en presencia de un
absorbente Isolute®. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash en una columna de 20 g de gel de sílice
10
imagen13
imagen14

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  1. imagen1
    imagen2
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