ES2601503T3 - Composición farmacéutica - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica oral, que es una composición de comprimido de núcleo, que comprende: (i) N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato presente en un rango de 30 a 60 por ciento en peso; (ii) povidona presente en un rango de 4 a 9 por ciento en peso; (iii) almidón glicolato de sodio presente en un rango de 2 a 8 por ciento en peso; (iv) celulosa microcristalina presente en un rango de 35 a 50 por ciento en peso; y (v) estearato de magnesio presente en un rango de 0.6 a 1.3 por ciento en peso.

Description

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Las sales ditosilato, incluyendo las formas anhidras e hidratadas de los mismos, de los compuestos de las fórmulas
(I) y (II) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la Solicitud de la Patente Internacional No. PCT/US01/20706, presentada el 28 de junio de 2001 y publicada como WO 02/02552 el 10 de enero de 2002 y la Solicitud de la Patente Internacional No. PCT/US03/10747, presentada el 8 de abril de 2003, y publicada como WO
5 03/086467 el 23 de octubre de 2003. Un procedimiento adicional se ilustra a continuación, en el esquema B.
El Esquema B a continuación ilustra la preparación de la sal ditosilato del compuesto de fórmula (II). La preparación se desarrolla en cuatro etapas: Etapa 1: reacción de quinazolina (i), que se prepara a partir de 3H-6-yodoquinazolin4-ona (I'), con la amina (II) para dar yodoquinazolina (III); Etapa 2: preparación de la sal aldehído correspondiente
(V) por reacción de yodoquinazolina (III) y ácido borónico (IV) seguido de tratamiento con sal del ácido p
10 toluenosulfónico; Etapa 3: preparación de la sal ditosilato de GW572016 (VI) de la sal de aldehído (V); y Etapa 4: recristalización de la sal ditosilato GW572016 (VI). El Esquema C muestra una preparación alternativa de la sal ditosilato del compuesto de fórmula (II).
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Los ingredientes activos revelados en este documento han demostrado ser inhibidores eficaces de quinasas de EGFR y/o erbB2, así como tener eficacia antitumoral frente a diversas líneas celulares de cáncer cuyas células expresan EGFR y/o erbB2. Véase, por ejemplo, la antes mencionada Solicitud de la Patente Internacional No. PCT/EP99/00048, presentada el 8 de enero de 1999, y publicada como WO 99/35146 el 15 de julio de 1999; Solicitud de la Patente Internacional No. PCT/US01/20706, presentada el 28 de junio de 2001, y publicada como WO 02/02552 el 10 de enero de 2002; y la Solicitud de la Patente Internacional No. PCT/US03/10747, presentada el 8 de abril de 2003 y publicada como WO 03/086467 el 23 de octubre de 2003.
De acuerdo con lo anterior, también se revela en este documento, un método para tratar un trastorno en un mamífero caracterizado por la actividad aberrante de al menos una PTK de la familia de erbB que incluye la administración de una composición farmacéutica oral como se describe en este documento.
La actividad aberrante de PTK indicada en este documento es cualquier actividad de PTK de la familia de erbB que se desvía de la actividad de la proteína quinasa de la familia erbB normal esperada en un sujeto mamífero particular. La actividad aberrante de PTK de la familia erbB puede tomar la forma de, por ejemplo, un aumento anormal de la actividad, o una aberración en el tiempo y/o control de la actividad de PTK. Tal actividad aberrante puede resultar entonces, por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de la proteína quinasa que conduce a activación inapropiada o no controlada. Además, también se entiende que la actividad de PTK no deseada puede residir en una fuente anormal, tal como una malignidad. Es decir, el nivel de actividad de PTK no tiene que ser anormal para ser considerado aberrante, sino que la actividad se deriva de una fuente anormal.
Las composiciones farmacéuticas orales dadas a conocer contienen compuestos de fórmula (I) o formas de sales anhidrato o hidratadas de los mismos que son inhibidores de una o más PTK de la familia erbB y como tales tienen utilidad en el tratamiento de trastornos en mamíferos que se caracterizan por actividad aberrante de PTK, particularmente en seres humanos. En una realización de la presente divulgación, el trastorno tratado se caracteriza por al menos una PTK de la familia erbB, seleccionada del EGFR, c-erb-B2 y c-erb-B4, que presenta actividad aberrante. En otra realización, el trastorno tratado se caracteriza por al menos dos PTKs de la familia erbB, seleccionados de EGFR, c-erb-B2 y c-erb-B4, que presenta actividad aberrante. En una realización del método de tratamiento, los compuestos de fórmula (I) o sus formas anhidrato o hidrato del mismo inhiben al menos una PTK de la familia erbB, seleccionada de EGFR, c-erb-B2 y c-erb-B4. En otra realización del método de tratamiento, los compuestos de fórmula I o sus formas anhidrato o hidrato de los mismos inhiben al menos dos PTK de la familia erbB seleccionadas entre EGFr, c-erb-B2 y c-erb-B4.
Los trastornos a los que se hace referencia pueden ser cualquier trastorno que se caracteriza por una actividad aberrante de las PTK. Como se ha indicado anteriormente tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, cáncer y psoriasis. En una realización preferida, el trastorno es cáncer. En una realización más preferida, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas, vejiga, próstata, cerebro, cabeza y cuello, de mama, de ovario, gástrico, colorrectal, o de páncreas.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y sus formas anhidrato o hidrato del mismo dependerán de un número de factores incluyendo, pero no limitando a, la edad y el peso del mamífero, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración, y en última instancia será a discreción del médico o veterinario. Por lo general, los compuestos de fórmula (I) y las formas anhidrato o hidrato de los mismos se darán para tratamiento en un rango de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más usualmente en un rango de 1 a 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis diarias aceptables, pueden ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg/día, y preferiblemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 1800 mg/día.
Las composiciones farmacéuticas orales que contienen compuestos de fórmula (I) o formas de sales anhidrato o hidratadas de los mismos, descritas anteriormente, son útiles en terapia.
La composición farmacéutica oral descrita en este documento y al menos una terapia de tratamiento de cáncer adicional se puede emplear en combinación de forma concomitante o secuencial en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con dichas otras terapias contra el cáncer. La terapia adicional contra el cáncer se selecciona por lo general a partir de una o más de las terapias quirúrgicas, radiológicas o quimioterapéuticas. En una realización, la terapia adicional contra el cáncer es al menos una terapia quirúrgica. En otra realización, la terapia adicional contra el cáncer es al menos una terapia radiológica. En una realización, la terapia adicional contra el cáncer es al menos una de terapia quirúrgica, radiológica, o quimioterapéutica. En una realización, la terapia adicional contra el cáncer es al menos una terapia quimioterapéutica que incluye administración de al menos un agente anti-neoplásico. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I) o sales, solvatos, o derivados fisiológicamente funcionales de los mismos con otros agentes antineoplásicos puede ser en combinación de acuerdo con la divulgación por la administración de forma concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación se puede administrar por separado de una manera secuencial en donde un agente antineoplásico se administra primero y el otro segundo o viceversa. Tal administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o remota en el tiempo.
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proceso de uniformidad de peso, peso medio, dureza, friabilidad y tiempo de desintegración se aplican durante la carrera de compresión y los ajustes a la prensa de comprimidos se hacen si es necesario. La composición de comprimidos de núcleos es como se describe anteriormente.
Los comprimidos pueden opcionalmente ser recubiertos con película (etapa (e)) por cualquier medio apropiado. En una realización, los comprimidos son recubiertos con película utilizando un recubrimiento tal como una Compulab Accella Coata disponible de Thomas Engineering, Inc., de Hoffman Estates, Illinois o el Grupo Glatt de Companies de Binzen, Alemania. El recubrimiento de los comprimidos mejorará la aceptación del paciente y controlará el polvo. En una realización, los comprimidos se recubren con 12 por ciento en peso de suspensión acuosa de la suspensión acuosa Opadry® naranja YS-1-13065A disponible de Colorcon, Incorporated de Westpoint, Pensilvania.
En una realización, los comprimidos son comprimidos de liberación inmediata que contienen 250 mg de N-{3-Cloro4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina.
En otra realización, los comprimidos tienen una disolución promedio de 80 por ciento o más, preferiblemente 85 por ciento o más, más preferiblemente 90 por ciento o más de disolución del fármaco después de 45 minutos cuando se evalúa utilizando un aparato USP de Tipo II a una velocidad de la pala de 55 rpm en 900 mL de HCl 0.1 N que contiene 2% p/p de Tween 80® a 37°C.
En una realización, un comprimido incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato; (ii) al menos un aglutinante; (iii) al menos un desintegrante; y (iv) un recubrimiento de película.
En una realización, un comprimido incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato; (ii) al menos un aglutinante; (iii) al menos un desintegrante; (iv) al menos un diluyente; y (v) un recubrimiento de película.
En una realización, un comprimido de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4-[(3fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato; (ii) al menos un aglutinante; (iii) al menos un desintegrante; (iv) al menos un diluyente; (v) un lubricante; y (vi) un recubrimiento de película.
En una realización, un comprimido revelado incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4-[(3fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato; (ii) povidona; (iii) almidón glicolato de sodio; y (iv) un recubrimiento de película.
En una realización, un comprimido incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato; (ii) povidona; (iii) almidón glicolato de sodio; (iv) celulosa microcristalina; y (v) un recubrimiento de película.
En una realización, un comprimido de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4-[(3fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato; (ii) povidona; (iii) almidón glicolato de sodio; (iv) celulosa microcristalina; (v) estearato de magnesio, y (vi) un recubrimiento de película.
En una realización, un comprimido de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4-[(3fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato que está presente en un rango de 5 a 85, preferiblemente 30 a 60, más preferiblemente 45 a 51 por ciento en peso; (ii) al menos un aglutinante, que está presente en un rango de 2 a 11, preferiblemente 4 a 9, más preferiblemente 5.5 a
7.5 por ciento en peso; (iii) al menos un desintegrante, que está presente en un rango de 1 a 10, preferiblemente 2 a 8, más preferiblemente 3.5 a 5.5 por ciento en peso; (iv) al menos un diluyente, que está presente en un rango de 10 a 70, preferiblemente 35 a 50, más preferiblemente 40 a 46 por ciento en peso; (v) al menos un lubricante, que está presente en un rango de 0.1 a 5, preferiblemente 0.6 a 1.3, más preferiblemente 0.8 a 1.2 por ciento en peso, y (vi) un recubrimiento de película que está presente en un rango de 2.0 a 4, preferiblemente 2.5 a 3.5, más preferiblemente 2.8 a 3.2 por ciento en peso de la composición de comprimido de núcleo.
En una realización, una composición de comprimido de la presente invención incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato; (ii) povidona; (iii) almidón glicolato de sodio; (iv) celulosa microcristalina; (v) estearato de magnesio; y
(vi) un recubrimiento de película.
En una realización, una composición de comprimido revelada incluye (i) un ingrediente activo que es N-{3-Cloro-4[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil] amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato que está presente en un rango de 5 a 85 por ciento en peso; (ii) povidona, que está presente en un rango de 2 a 11 por ciento en peso; (iii) almidón glicolato de sodio, que está presente en un rango de 1 a 10 por ciento en peso; (iv) celulosa microcristalina, que puede estar presente en un rango de 10 a 70 por ciento en peso; (v) estearato de
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Componente
Cantidad (mg/tab) * Cantidad (kg/lote) ** Función
1 N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina. Preparado de acuerdo con el procedimiento del Esquema B. La cantidad real de la sustancia farmacéutica se puede ajustar basándose en la pureza del lote específico de la sustancia farmacéutica incluida en el lote. La cantidad de diluyente (celulosa microcristalina) se ajusta entonces para mantener un peso de comprimido de núcleo de 900 mg. 2 Plasdone K29/32 3 Se retira durante el proceso de secado. * Basado en el factor de sustancia de fármaco teórica de 1.62 = 1.00 ** Cantidades para una granulación de 20,000 comprimidos.
Tabla 2
Componente
Cantidad (mg/tab) Cantidad (kg/lote) * Función
Mezcla de compresión Gránulos1 Almidón glicolato de sodio2 Estearato de magnesio Peso total Recubrimiento Opadry®/Naranja YS-1-13065-A Agua purificada3
850.5 40.5 9 900.0 27.0 qs 102.06 4.86 1.08 108.0 3.24 qs Gránulos activos Desintegrante Lubricante Recubrimiento de película
Peso total del comprimido
927.0 111.24
1 Gránulos preparados a partir de la mezcla de granulación de la Tabla 1 2 Primojel NF, Pharm Eur, JPE 3 Se retira durante el proceso de secado * 120000 Comprimidos
5 Para este ejemplo todos los ingredientes se pesaron a cantidades que estaban de acuerdo con los porcentajes en peso enumerados en las Tablas 1 y 2.
(i) Formación de gránulos activos (Tamaño del lote – 120,000 comprimidos)
Se adicionaron N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolin amina ditosilato monohidrato y celulosa microcristalina NF, PH.Eur., JP al recipiente de un granulador Glatt 30. Una 10 solución al 10% de povidona en agua se preparó utilizando un mezclador Lightnin con un tanque apropiado. La N-{3Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolin amina ditosilato monohidrato y celulosa microcristalina fueron fluidizados en el recipiente Glat 30 y la pulverización de la solución de povidona al 10% comenzó inmediatamente a aproximadamente 220 g/minuto con una temperatura del aire de entrada de 54°C. El punto de rocío del aire de entrada se mantuvo entre 10-15°C. Después de que se aplicó la 15 solución de povidona, se adicionó agua purificada según sea necesario para obtener una humedad de granulación apropiada. Al final de la granulación se elevó la temperatura del aire de entrada a 60°C y se continuó el secado
22
imagen18
Los comprimidos producidos se recubrieron en un dispositivo de recubrimiento Thomas Engineering Inc., Compu-Lab utilizando suspensión acuosa al 12% p/p de naranja Opadry®/YS-1-13065-A a una velocidad del bombo de 6-8 rpm. Se utilizaron dos boquillas de pulverización (abertura del orificio – 1.2 mm) para suministrar la solución de recubrimiento a una velocidad total de 90-120 g/min. El flujo de aire se mantuvo en 500 a 700 cfm, variando la
5 temperatura del aire de salida de 50 a 63°C. La distancia de la pistola con el lecho se mantuvo de 8.5 a 9 pulgadas. Se aplicó suficiente recubrimiento de película para alcanzar un 3 por ciento en el aumento de peso asumiendo 100% de eficacia del recubrimiento
Los comprimidos recubiertos se caracterizaron para la disolución del fármaco utilizando un aparato USP Tipo II a una velocidad de paleta de 55 rpm en 900 mL de HCl 0.1 N /2% p/p de Tween 80 a 37°C. Los resultados a
10 continuación:
% de disolución (45 min): Rango = 81-95%
Media = # 1 =87
# 2 =93
# 3 =94
15 La tabla 3 enumera la composición del comprimido.
Tabla 3
Componente
Cantidad (mg/tab)2 Referencia a estándar Función
Activo1
405 Activo
Celulosa microcristalina
387 NF Diluyente
Povidona
58.5 EP, JP, USP Aglutinante
Agua purificada3
qs EP, JPE, NF Líquido de granulación
Almidón glicolato de sodio
40.5 EP, JP, USP Desintegrante
Estearato de magnesio
9.0 EP, JPE, NF Lubricante
Opadry® YS-1-13065-A
27 EP6, JPE, NF Recubrimiento de película
Agua purificada3
qs EP, JP, NF Solvente de recubrimiento de película
Peso total del comprimido
927
1 N{3-Cloro-4 -[(3-fluorobencil) oxi] fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolinamina ditosilato monohidrato, equivalente a 250 mg 1 N-{3-cloro-4 -[(3-fluorobencil) oxi] fenil} -6-[5 -({[2-(metanosulfonil) etil] amino} metil) -2-furil] -4-quinazolinamina. 2 peso del comprimido de núcleo teórico es 900 mg. 3 eliminada durante el secado.
Ejemplo 2
Preparación de N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-420 quinazolin amina ditosilato monohidrato
Se prepara el N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolin amina ditosilato monohidrato de acuerdo con el procedimiento del esquema C de la siguiente manera:
Etapa 1-Una suspensión agitada de 3H-6-yodoquinazolin-4-ona en tolueno (5 vols) se trata con tri-n-butilamina (1.2 equiv.), y después se calienta a 70-80°C. Se adiciona oxicloruro de fósforo (1.1 equiv.) y se calienta la mezcla de 25 reacción a reflujo y se agita a esta temperatura durante al menos 2 horas. La mezcla de reacción se enfría entonces
24
imagen19
Componente
Cantidad (mg/tab)* Cantidad (kg/lote) ** Función
Mezcla de granulación Activo1 Celulosa microcristalina NF, Ph Eur, JP Povidona USP, Ph Eur, JP Agua purificada2
405 387 58.5 qs 48.6 46.44 7.02 qs Activo Diluyente Deslizante Aglutinante Líquido de granulación
Total de gránulos secos
850.5 102.06
1 N-{3-Cloro-4 -[(3-fluorobencil) oxi] fenil} -6-[5 -({[2-(metanosulfonil) etil] amino} metil) -2-furil] -4quinazolinamina. Preparado de acuerdo con el procedimiento del Esquema B. La cantidad real de sustancia de fármaco se puede ajustar con base en la pureza del lote específico de sustancia de fármaco incluidos en el lote. La cantidad de diluyente (celulosa microcristalina) se ajusta entonces para mantener un peso de comprimido de núcleo de 900 mg.2 Se retira durante el proceso de secado. * Basado en el factor de sustancia de fármaco teórico de 1.62 = 1.00 ** Las cantidades para una granulación de 120,000 comprimidos.
Tabla 5
Componente
Cantidad (mg/tab) Cantidad (kg/lote) * Función
Mezcla de compresión Gránulos1 Almidón glicolato de sodio Estearato de magnesio Peso total Recubrimiento Opadry®/Naranja YS-1-13065-A Agua purificada2
850.5 40.5 9 900.0 27.0 qs 306.18 14.58 3.24 324.0 9.72 qs Gránulos activos Desintegrante Lubricante Recubrimiento de película
Peso total del comprimido
927.0 333.72
1 Gránulos preparados a partir de la mezcla de granulación de la Tabla 4 2 Se retira durante el proceso de secado * 360,000 Comprimidos
Para este ejemplo, todos los ingredientes se pesaron a cantidades que eran compatibles con los porcentajes en peso citados en las Tablas 4 y 5.
(i) Formación de gránulos activos (Tamaño del lote – 120,000 comprimidos)
Se adicionaron N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolin amina ditosilato monohidrato y celulosa microcristalina NF, PH.Eur., JP al recipiente de un granulador Glatt WSTCD
26 5
10
15
20
25
30
35
40
160/200. Una solución al 20% de povidona en agua se preparó utilizando un mezclador Lightnin con un tanque apropiado. Las N-{3-Cloro-4-[(3-fluorobencil) oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanosulfonil) etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazolin amina ditosilato monohidrato y celulosa microcristalina fueron fluidizadas en el recipiente 160/200 tazón Glatt WSTCD e inmediatamente comienza la pulverización de la solución de povidona al 20% a aproximadamente 2.000 g/minuto con una temperatura del aire de entrada de 58°C. La humedad del aire de entrada se mantuvo por debajo de 10 g/kg. Después de que se aplicó la solución de povidona, se adicionó agua purificada según sea necesario para obtener una humedad de granulación apropiada. Al final de la granulación se elevó la temperatura del aire de entrada a 60°C y se continuó el secado hasta que se alcanzó un LOD de aproximadamente 2.5%. Los gránulos activos secos se pasaron a través de un molino de cono Comil Modelo 196S equipado con un tamiz de agujero redondo de 0.075 pulgadas a aproximadamente 1000 RPM.
Se llevó a cabo el análisis de granulación y se establecieron los perfiles de densidad compactada. El análisis granulométrico se realizó con un agitador de tamiz Retsch, Modelo AS200 Digit. Aproximadamente 20 g de gránulos secos activos se colocaron en la parte superior de un conjunto de tamices tarados de 20, 30, 40, 60, 100, y 200 de malla. El sarandeo se realizó durante 5 minutos con un ajuste de amplitud de 60 con el pulso en funcionamiento. Este análisis granulométrico reveló poca variación entre lotes de tamaño de partícula de los gránulos activos. Los gránulos se caracterizaron también por la densidad aparente (BD) y la densidad compactada (TD). BD y TD de los gránulos se midió mediante la adición de una cantidad pesada de gránulos en una probeta de 100 mL y la medición del volumen inicialmente y después de 25, 50, 100, 200, 300, 500, y 1250, golpes respectivamente.
(ii) Formación de comprimidos
Una mezcla de compresión se formó mediante la combinación de los gránulos activos preparados y almidón glicolato de sodio en un depósito que se transfirió a un recipiente de mezclado, donde los ingredientes se mezclaron durante 15 minutos @ 17 RPM. A continuación, el depósito se retiró del mezclador de tambor y se adicionó estearato de magnesio a la mezcla de gránulos activos y almidón glicolato de sodio. El depósito se selló y se transfiere de nuevo al mezclador de tambor y se mezcla durante 3 minutos @ 17 RPM para obtener la mezcla de compresión. Los comprimidos se comprimen a partir de la mezcla de compresión utilizando una prensa de comprimidos rotativa modelo de Fette 2090 dotada con una herramienta cóncava estándar de 19.05 x 10.41 mm. La prensa de comprimidos se ajustó para proporcionar comprimidos con las siguientes especificaciones.
Peso de 10 comprimidos
9.00 g
Rango de peso de 10 comprimidos
8.80 -9.20 g
Peso de comprimido individual
900.0 mg
Rango de peso individual
855.0 -945.0 mg
Dureza de comprimido promedio diana
18 kp
Rango de dureza individual
9-27 kp
Rango de espesor individual
5.00 -8.00 mm
Rango de velocidad de compresión
40,000 -100,000 tpm
Los comprimidos no recubiertos se caracterizaron por peso, dureza, desintegración y disolución. Los comprimidos se pesaron y se determinó la dureza utilizando, por ejemplo, un instrumento Testlink Dr. Schleuniger® Pharmatron disponible del Dr Schleuniger® Pharmatron of Solothurn, Suiza. La desintegración se determinó en 900 mL de agua a 37°C y la disolución del fármaco se evaluó utilizando un aparato USP de Tipo II a una velocidad de paleta de 55 rpm en 900 mL de HCl 0.1 N que contiene 2% p/p de Tween 80 a 37°C.
Los comprimidos producidos se recubrieron en un dispositivo de recubrimiento GLATT® 1500 utilizando suspensión acuosa al 12% p/p de naranja Opadry®/YS-1-13065-A a una velocidad del bombo de 5-7 rpm. Se utilizaron cinco boquillas de pulverización (abertura del orificio – 1.2 mm) para suministrar la solución de recubrimiento a una velocidad total de 450 a 550 g/min. El flujo de aire se mantuvo en 3800 -4200 cmh, variando la temperatura del aire de salida de 50 a 70°C. La distancia de la pistola con el lecho se mantuvo de 18–30 cm. Se aplicó suficiente recubrimiento de película para alcanzar un 3 por ciento en el aumento de peso asumiendo 100% de eficacia del recubrimiento
Los comprimidos recubiertos se caracterizaron para la disolución del fármaco utilizando un aparato USP Tipo II a una velocidad de paleta de 55 rpm en 900 mL de HCl 0.1 N que contiene 2% p/p de Tween 80 a 37°C. =
La Tabla 6 enumera la composición del comprimido.
27
Tabla 6
Componente
Cantidad (mg/tab)2 Referencia a estándar Función
Activo1
405 Activo
Celulosa microcristalina
387 EP, JPE, NF Diluyente
Povidona
58.5 EP, JP, USP Aglutinante
Agua purificada3
qs EP, JP, USP Líquido de granulación
Almidón glicolato de sodio
40.5 EP, JPE, USP Desintegrante
Estearato de magnesio
9.0 EP, JPE, NF Lubricante
Opadry® YS-1-13065-A
27 N/A Recubrimiento de película
Agua purificada3
qs EP, JP, USP Solvente de recubrimiento de película
Peso total del comprimido
927
1 N-{3-Cloro-4 -[(3-fluorobencil) oxi] fenil} -6-[5 -({[2-(metanosulfonil) etil] amino} metil) -2-furil] -4-quinazolinamina ditosilato monohidrato, equivalente a 250 mg de 1 N-{3-cloro-4 -[(3-fluorobencil) oxi] fenil} -6-[5 -({[2(metanosulfonil) etil] amino} metil) -2-furil] -4-quinazolinamina. 2 Peso del comprimido de núcleo teórico es 900 mg. 3 Eliminada durante el secado.
28

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  1. imagen1
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