ES2609633T3 - Proceso para la cristalización de cefadroxilo monohidrato - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de cefadroxilo monohidrato en forma cristalina, que comprende a) llevar una solución acuosa de cefadroxilo a un pH entre 7 a 9 con un agente adecuado de titulación; y b) disminuir el pH hasta un valor entre 5 y 6,5 para obtener una suspensión de cefadroxilo monohidrato en forma cristalina.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la cristalizacion de cefadroxilo monohidrato
La presente invencion se refiere a un proceso para la cristalizacion de cefadroxilo y cefadroxilo en forma cristalina.
En el contexto de la presente invencion, el cefadroxilo corresponde unicamente a la forma monohidrato (cefadroxilo monohidrato, RN = 66592-87-8).
El cefadroxilo es el nombre para el compuesto qmmico acido 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-
acetamido]desacetoxicefalosporanico. Un proceso para la cristalizacion de un compuesto de p-lactama, tal como cefadroxilo, se conoce, por ejemplo, a partir del documento WO 99/24441. El documento WO 99/24441 describe un proceso para la cristalizacion de un compuesto de p-lactama, donde una solucion de dicho compuesto de p-lactama y un agente de titulacion correspondiente se anaden simultaneamente a un recipiente de cristalizacion para formar una mezcla de cristalizacion. En el proceso descrito en el documento WO 99/55710, un compuesto cristalino de p- lactama, por ejemplo, cefadroxilo se prepara a partir de una solucion de acido mtrico por la adicion de una solucion alcalina a la solucion de acido nftrico.
Se descubrio que la cristalizacion de cefadroxilo por un proceso de cristalizacion conocido en la tecnica provocaba aglomerados de cefadroxilo con una distribucion de tamanos grandes de partfcula, mucho color y baja estabilidad del color. El objetivo de la presente invencion es proporcionar un proceso alternativo para la cristalizacion de cefadroxilo, que produzca cefadroxilo cristalino con una distribucion de tamanos pequenos de partfcula, poco color y una alta estabilidad del color. El objetivo se consigue de acuerdo con la invencion por un proceso para la preparacion de cefadroxilo en forma cristalina, que comprende:
a) llevar una solucion acuosa de cefadroxilo a un pH entre 7 a 9 con un agente adecuado de titulacion; y
b) disminuir el pH hasta un valor entre 5 y 6,5 para obtener una suspension de cefadroxilo en forma cristalina.
Se descubrio que, manteniendo el pH de la solucion acuosa al valor deseado en la etapa a), se prevema una explosion de cristales de cefadroxilo que produda cristales de cefadroxilo con una distribucion de tamanos pequenos de partfcula, poco color y una alta estabilidad del color.
Como se usa en este documento, el cefadroxilo en forma cristalina con una distribucion de tamanos pequenos de partfcula (psd) se define como una psd entre 10 y 150 pm. La psd del cefadroxilo en forma cristalina es preferiblemente entre 10 y 100 pm, mas preferiblemente entre 20 y 80 pm, mas preferiblemente entre 25 y 60 pm, mucho mas preferiblemente entre 30 y 50 pM.
Como se usa en este documento, el cefadroxilo en forma cristalina con poco color significa que los cristales de cefadroxilo tienen un valor de CIE b preferiblemente por debajo de 6, preferiblemente por debajo de 5,5, mas preferiblemente por debajo de 5, mas preferiblemente por debajo de 4,5, mas preferiblemente por debajo de 4, mas preferiblemente por debajo de 3 y habitualmente por encima de 1.
Alta estabilidad del color significa que los cristales de cefadroxilo tienen un valor de CIE b por debajo de 12, mas preferiblemente por debajo de 11, mas preferiblemente por debajo de 10, mas preferiblemente por debajo de 9, mas preferiblemente por debajo de 8, mas preferiblemente por debajo de 7, mas preferiblemente por debajo de 6, mas preferiblemente por debajo de 5 y habitualmente por encima de 1, preferiblemente cuando se almacenan a una temperatura de 25°C durante al menos 1 mes, mas preferiblemente durante al menos 2 meses, mas preferiblemente durante al menos 3 meses, mas preferiblemente durante al menos 4 meses, mas preferiblemente durante al menos 5 meses, mas preferiblemente durante al menos 6 meses, mas preferiblemente durante al menos 7 meses, mas preferiblemente durante al menos 8 meses, mas preferiblemente durante al menos 9 meses, mas preferiblemente durante al menos 10 meses, mas preferiblemente durante al menos 11 meses, mas preferiblemente durante al menos 12 meses.
La solucion acuosa de cefadroxilo usada en la etapa a) del proceso de la presente invencion puede ser alcalina, por ejemplo, que tiene un pH entre 8 y 9,5, por ejemplo, entre 8,5 y 9, por ejemplo, entre 8,6 y 8,9. Como alternativa, la solucion acuosa de cefadroxilo puede ser acida, por ejemplo, que tiene un pH entre 1 y 4, por ejemplo, entre 1,5 y 3, por ejemplo, entre 1,5 y 2,5.
El pH en la etapa a) en el proceso de acuerdo con la presente invencion se lleva preferiblemente hasta un pH entre 7 y 9, preferiblemente entre 7,1 y 8,9, preferiblemente entre 7,2 y 8,8, preferiblemente entre 7,3 y 8,7, mas preferiblemente entre 7,4 y 8,6, mas preferiblemente entre 7,5 y 8,5, mas preferiblemente entre 7,6 y 8,4, mas preferiblemente entre 7,7 y 8,3, mas preferiblemente entre 7,8 y 8,2, mas preferiblemente entre 7,9 y 8,1. Un agente adecuado de titulacion para llevar el pH en la etapa a) hasta un pH entre 7 y 9 puede ser cualquier agente acido adecuado de titulacion, tal como acido formico, acido cftrico, acido acetico, acido sulfurico o acido clortndrico. Un agente adecuado de titulacion es preferiblemente acido formico. Como alternativa, un agente adecuado de titulacion para llevar el pH a un valor entre 7 y 9 puede ser cualquier agente alcalino adecuado de titulacion, tal como
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hidroxido sodico, hidroxido potasico, hidroxido de amonio o una amina, por ejemplo, una monoamina, tal como butilamina terciaria, octilamina terciaria, benzhidrilamina o una diamina, por ejemplo, N,N'-diisopropiletilendiamina, N,N,N',N'-tetrametil-1,2-diaminoetano o bis(2-(dimetilamino)etil)eter. Los expertos en la materia comprenderan que, dependiendo del pH de la solucion acuosa de cefadroxilo usada en etapa a) del proceso de la presente invencion, puede necesitarse un agente acido o alcalino de titulacion para llevar al valor deseado de pH.
Cuando se anade la solucion acuosa de cefadroxilo al recipiente de cristalizacion, el recipiente de cristalizacion puede comprender una pequena cantidad de agua. La cristalizacion tambien puede comprender una pequena cantidad de cefadroxilo en forma cristalina, que sirve como semilla para el cefadroxilo en la solucion acuosa.
El pH en la etapa b) en el proceso de acuerdo con la presente invencion se disminuye preferiblemente hasta un valor de pH entre 5,2 y 6,4, preferiblemente entre 5,4 y 6,3, preferiblemente entre 5,6 y 6,2, mas preferiblemente entre 5,8
y 6,1.
Durante la etapa b), el pH puede disminuirse usando cualquier agente adecuado de titulacion, por ejemplo, acido formico, acido cttrico, acido acetico, acido sulfurico o acido clortndrico. Preferiblemente, se usa para disminuir el pH en la etapa b).
La disminucion del pH en la etapa b) del proceso de acuerdo con la presente invencion puede realizarse dentro de cualquier periodo adecuado de tiempo. Preferiblemente, la disminucion del pH en la etapa b) puede suceder dentro de un periodo de tiempo entre 5 min y 4 horas, preferiblemente entre 10 min y 3 horas, preferiblemente entre 15 min y 2 horas, preferiblemente entre 20 min y 60 min.
La solucion acuosa de cefadroxilo en la etapa a) en el proceso de acuerdo con la presente invencion puede obtenerse de cualquier proceso adecuado de acilacion qmmica o enzimatica para la smtesis de cefadroxilo. Un proceso de acilacion qmmica para la smtesis de cefadroxilo es describe, por ejemplo, en el documento EP 295333. Preferiblemente, la solucion acuosa de cefadroxilo se obtiene de un proceso enzimatico para la smtesis de cefadroxilo, donde el acido 7-amino-3-desacetoxicefalosporanico (7-ADCA) se acila con una D-p-hidroxifenilglicina (HPG) en forma activada en presencia de una acilasa adecuada en forma libre o inmovilizada. La HPG en forma activada puede ser, por ejemplo, una amida o un ester de HPG, por ejemplo, ester metilico. Los procesos para la smtesis enzimatica de cefadroxilo se describen en los documentos EP 865443B1, EP 771357B1, Ep 537255 y WO 99/20786, que se incorporan en este documento por referencia. El documento WO 97/22610 describes la recuperacion de 7-ADCA de las aguas madre obtenidas despues de la cristalizacion del antibiotico.
La adicion de la solucion acuosa de cefadroxilo a un recipiente de cristalizacion en la etapa a) del proceso de acuerdo con la invencion puede realizarse durante cualquier periodo adecuado de tiempo, dependiendo, por ejemplo, del volumen total de solucion acuosa a anadir. Un periodo adecuado de tiempo puede variar entre 5 min y 4 horas, por ejemplo, entre 10 min y 3 horas, por ejemplo, entre 15 min y 2 horas, por ejemplo, entre 20 min y 1,5 horas.
La adicion de la solucion acuosa de cefadroxilo a un recipiente de cristalizacion en la etapa a) y la disminucion del pH en la etapa b) en el proceso de acuerdo con la presente invencion puede realizarse a cualquier temperatura adecuada. Preferiblemente, la temperatura en la etapa a) se realiza a una temperatura entre 5 y 25°C, mas preferiblemente entre 10 y 20°C. Preferiblemente, la temperatura en la etapa b) se realiza a una temperatura entre 5 y 25°C, mas preferiblemente entre 10 y 20°C. En el proceso de acuerdo con la presente invencion, los cristales de cefadroxilo puede formarse a partir de la solucion acuosa durante cada etapa. Dependiendo de, por ejemplo, la temperatura y el valor de pH, la cantidad de cefadroxilo en forma cristalina preparado puede ser mayor o menor durante cualquiera de estas etapas a) o b). Habitualmente, se prepara una cantidad grande de cefadroxilo en forma cristalina a partir de la solucion acuosa durante la etapa b).
La suspension de cefadroxilo en forma cristalina obtenida en la etapa b) en el proceso de acuerdo con la invencion puede agitarse durante un periodo adecuado de tiempo, por ejemplo, durante 10 a 120 min, preferiblemente durante 15 a 90 min, preferiblemente durante 20 a 60 min, preferiblemente durante 25 a 50 min. Se descubrio que la agitacion de la suspension de cefadroxilo en forma cristalina produda un rendimiento aumentado del cefadroxilo en forma cristalina. El cefadroxilo en forma cristalina puede aislarse de la suspension por cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. El cefadroxilo en forma cristalina puede aislarse, por ejemplo, de la suspension por filtracion o centrifugacion. Habitualmente, los cristales de cefadroxilo se lavan con agua para retirar las impurezas.
El aislamiento de los cristales de cefadroxilo puede comprender adicionalmente secar los cristales a una temperatura de, por ejemplo, entre 40 y 50°C. Preferiblemente, los cristales de p-lactama se lavan con acetona para retirar una cantidad grande de agua, antes del secado.
La presente invencion tambien se refiere a cefadroxilo en forma cristalina, que se puede obtener por el proceso de acuerdo con la presente invencion. Se descubrio sorprendentemente que el cefadroxilo en forma cristalina que se puede obtener por el proceso de acuerdo con la presente invencion tiene un valor de CIE b por debajo de 6, preferiblemente por debajo de 5,5, mas preferiblemente por debajo de 5, mas preferiblemente por debajo de 4,5,
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mas preferiblemente por debajo de 4, mas preferiblemente por debajo de 3 y habitualmente por encima de 1.
Se descubrio sorprendentemente que los cristales de cefadroxilo eran muy estables en el ensayo de estabilidad del color. Se descubrio que los cristales de cefadroxilo que se pueden obtener por el proceso de acuerdo con la presente invencion tienen un valor de CIE b por debajo de 12, mas preferiblemente por debajo de 11, mas preferiblemente por debajo de 10, mas preferiblemente por debajo de 9, mas preferiblemente por debajo de 8, mas preferiblemente por debajo de 7, mas preferiblemente por debajo de 6, mas preferiblemente por debajo de 5 y habitualmente por encima de 1, preferiblemente cuando se almacenan a una temperatura de 25°C durante al menos 1 mes, mas preferiblemente durante al menos 2 meses, mas preferiblemente durante al menos 3 meses, mas preferiblemente durante al menos 4 meses, mas preferiblemente durante al menos 5 meses, mas preferiblemente durante al menos 6 meses, mas preferiblemente durante al menos 7 meses, mas preferiblemente durante al menos 8 meses, mas preferiblemente durante al menos 9 meses, mas preferiblemente durante al menos 10 meses, mas preferiblemente durante al menos 11 meses, mas preferiblemente durante al menos 12 meses.
Ademas, el cefadroxilo en forma cristalina de acuerdo con la presente invencion tiene una distribucion de tamanos de partfcula por debajo de 150 pm, preferiblemente por debajo de 100 pm y preferiblemente por encima de 10 pm. La psd del cefadroxilo en forma cristalina es preferiblemente entre 10 y 150 pm, mas preferiblemente entre 10 y 100 pm, mas preferiblemente entre 20 y 80 pm, mas preferiblemente entre 25 y 60 pm, mucho mas preferiblemente entre 30 y 50 pm.
El cefadroxilo en forma cristalina de acuerdo con la presente invencion preferiblemente es cefadroxilo monohidrato. Materiales y metodos Determinacion del valor de CIE b
CIE es una abreviatura para el tftulo frances de la Comision Internacional sobre Iluminacion: "Commission International de I'Eclairage". El CIE b es una medida para determinar el color de cristales, que es una tecnologfa conocida para los expertos en la materia. Se da una vision general de los fundamentos del sistema de colorimetna del CIE en Ohno, Y., Paper for IS&T NIO16 Conference, Vancouver, Canada, oct. 16-20, 2000, pag. 1-5.
El valor de CIE b se determino usando un aparato X-Rite® 918 (X-Rite Incorporated, 4300 44th St. SE, Grand Rapids, MI 49512 EE. UU. -
www.xrite.com). Una muestra de 2 g de cristales de cefadroxilo se puso en el lugar apropiado del aparato y se leyo el valor de CIE b. Se calculo el promedio de dos lecturas diferentes.
www.xrite.com). Una muestra de 2 g de cristales de cefadroxilo se puso en el lugar apropiado del aparato y se leyo el valor de CIE b. Se calculo el promedio de dos lecturas diferentes.
Ejemplos
Preparacion de una solucion de cefadroxilo
El cefadroxilo se obtuvo por un proceso enzimatico para la smtesis de cefadroxilo, donde el acido 7-amino-3- desacetoxicefalosporanico (7-ADCA) se acilo con ester metflico de D-p-hidroxifenilglicina en presencia de acilasa Pen G inmovilizada como se describe en el documento WO 99/20786.
Se recogio una muestra de 500 g de aguas madre y lavados acuosos del reactor enzimatico al final de la etapa de condensacion. La muestra contema un 16,34% (p/p) de cefadroxilo disuelto. El pH era de 8,7-8,8.
Experimento de referencia A: cristalizacion de una etapa
Se dosifico una muestra de 500 g de la solucion de cefadroxilo preparada como se ha descrito anteriormente en un reactor de cristalizacion en 25 a 70 minutos. El reactor de cristalizacion contema una pequena cantidad de agua para permitir la agitacion. El pH se mantuvo a un valor entre 7,10 y 7,30 con acido formico a una temperatura entre 7 a 10°C. La suspension de cefadroxilo se agito durante 30 min. La suspension de cefadroxilo se centrifugo y se seco. El color de los aglomerados de cefadroxilo a t = 0 se determino como se describe a continuacion. El valor de CIE b fue de 6,2.
Ejemplo 1
Cristalizacion de dos etapas de cefadroxilo
Etapa a)
Se cargaron 5 g de cefadroxilo monohidrato (usado como semilla) y 60 ml de agua fresca (pH = 5,50-5,70) en un recipiente de cristalizacion y la temperatura se ajusto a 15°C. Se dosifico una muestra de 500 g de la solucion de cefadroxilo preparada como se ha descrito anteriormente en el recipiente de cristalizacion en 45 minutos. El pH se mantuvo a 7,9 por titulacion con 6,9 ml de acido formico (85% v/v).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Etapa b)
Se anadieron 2,5 ml de acido formico a la suspension obtenida en la etapa (a) de tal manera que el pH disminuyera hasta 6,0 en 30 minutos. La suspension de cefadroxilo as^ obtenida se agito durante 30 min. La suspension se filtro y la torta se lavo con 50 ml de agua seguida de 34 ml de acetona. Despues del secado, se obtuvieron 76,4 g de cefadroxilo (84,0 p/p% de rendimiento).
El valor de CIE b de los cristales de cefadroxilo fue de 4,68.
Ejemplo 2
Cristalizacion de dos etapas de cefadroxilo
Etapa a)
Se anadieron 33 ml de una muestra de 500 g de la solucion de cefadroxilo preparada como se ha descrito anteriormente y 27 ml de agua fresca a un reactor de cristalizacion. La temperatura se ajusto a 15°C. Posteriormente, la parte restante de la muestra de 500 g de solucion de cefadroxilo se dosifico en el reactor de cristalizacion en 35 minutos. El pH se mantuvo a 7,9 por titulacion con 4,5 ml de acido formico (85% v/v).
Etapa b)
Se anadieron 8,4 ml de acido formico (85% v/v) a la solucion de cefadroxilo obtenida en la etapa (a) de tal manera que el pH disminuyera hasta 6,0 en 30 minutos. La suspension de cefadroxilo obtenida se agito durante 30 min. La suspension se filtro y la torta se lavo con 50 ml de agua seguida de 34 ml de acetona. Despues del secado, se obtuvieron 72,8 g de cefadroxilo (84,7% (p/p) de rendimiento). El valor de CIE b de los cristales de cefadroxilo fue de 4,52.
Ejemplo 3
Ensayo de estabilidad del color
3.1 Condiciones de estres: almacenamiento a 40°C
Los cristales de cefadroxilo (CDX) obtenidos por el proceso de cristalizacion de una etapa del experimento de referencia Ay el proceso de cristalizacion de dos etapas de acuerdo con la presente invencion se almacenaron a una temperatura de 40°C. Los valores de CIE b de los diferentes cristales de cefadroxilo se determinaron en diferentes intervalos de tiempo como se indica en la Tabla 1. Se obtuvieron CDX (1)-(3) de 3 procesos diferentes de cristalizacion.
Tabla 1
- Semanas
- CIE b de cristales de CDX obtenidos por el proceso de cristalizacion de una etapa CIE b de cristales de CDX obtenidos por el proceso de cristalizacion de dos etapas
- CDX (1)
- CDX (2) CDX (3)
- 0
- 6,2 4,8 4,4 3,1
- 2
- 10,0 - 4,8 3,0
- 4
- 13,2 6,6 5,1 4,6
- 6
- 15,6 - - -
- 8
- 17,0 9,1 - -
- 12
- 14,2 10,4 - -
- 14
- 18,2 - - -
- 18
- 18,6 - - -
- 20
- 19,1 12,4 - -
- 24
- 20,0 12,9 - -
-: no determinado
3.2 Almacenamiento a 25°C
Los cristales de cefadroxilo obtenidos con el proceso de cristalizacion de una etapa del experimento de referencia A y un proceso de cristalizacion de dos etapas de acuerdo con la presente invencion se almacenaron a 25°C. El valor de CIE b se determino en diferentes intervalos de tiempo como se indica en la Tabla 2.
Tabla 2. Comparacion de la estabilidad del color a 25°C
- Meses
- CIE b proceso de cristalizacion de una etapa CIE b proceso de cristalizacion de dos etapas
- 0
- 6,2 4,8
- 3
- 14,0 5,8
- 6
- 14,7 6,0
- 9
- 15,1 6,3
- 12
- 15,5 -
- 18
- 17,7 -
-: no determinado
Los resultados de la Tabla 1 y 2 muestran que los valores de CIE b de los cristales de cefadroxilo obtenidos con el 5 proceso de cristalizacion de dos etapas de acuerdo con la presente invencion permanecieron inferiores a los valores de CIE b de cristales de cefadroxilo obtenidos con el proceso de cristalizacion de una etapa, cuando los cristales de cefadroxilo se almacenaron a 25°C y 40°C. Por lo tanto, la estabilidad del color de los cristales de cefadroxilo preparados con el proceso de acuerdo con la presente invencion fue mayor que la de los preparados con el proceso de cristalizacion de una etapa del experimento de referencia A.
10
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Proceso para la preparacion de cefadroxilo monohidrato en forma cristalina, que comprende5 a) llevar una solucion acuosa de cefadroxilo a un pH entre 7 a 9 con un agente adecuado de titulacion; yb) disminuir el pH hasta un valor entre 5 y 6,5 para obtener una suspension de cefadroxilo monohidrato en forma cristalina.
- 2. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa a) y la etapa b) se realizan a una temperatura entre10 5 y 25°C.
- 3. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que la disminucion del pH en la etapa b) se realiza dentro de un periodo de tiempo entre 20 a 60 min.15 4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la suspension del cefadroxilomonohidrato en forma cristalina en agua obtenida en la etapa b) se agita durante 10 a 120 min.
- 5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el cefadroxilo monohidrato en forma cristalina se afsla de la suspension obtenida en la etapa b).
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