ES2682931T3

ES2682931T3 - Derivado de arbekacina y producción y uso del mismo

Info

Publication number: ES2682931T3
Application number: ES14803509.0T
Authority: ES
Inventors: Hiroyasu Miwa; Hisashi Kishi; Toshiro Sasaki; Takashi Murata; Makoto Oyama; Nao Sano; Ayako Odagiri
Original assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Current assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date: 2013-05-30
Filing date: 2014-05-29
Publication date: 2018-09-24
Anticipated expiration: 2034-05-29
Also published as: EP3006451B1; WO2014192848A1; JP6254586B2; EP3006451A1; CN105246907B; KR102133620B1; EP3006451A4; CN105246907A; JPWO2014192848A1; KR20160013013A; US9751907B2; US20160096859A1

Abstract

Un método de producción de un derivado de ácido carbámico de arbekacina representado por la siguiente fórmula (2):**Fórmula** en la fórmula, al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es COOH, mientras que el resto representa H e incluye carbonato de arbekacina representado por la siguiente 10 fórmula (1):**Fórmula** en la fórmula, x representa de 1 a 5, comprendiendo el método de producción: (a) una etapa de adición de uno cualquiera de dióxido de carbono, un carbonato y un hidrogenocarbonato a una solución que contiene base libre de arbekacina, preparando, de este modo, una solución que contiene un derivado de ácido carbámico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina; (b) una etapa de precipitación del derivado de ácido carbámico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solución; y (c) una etapa de separación del derivado de ácido carbámico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado.

Description

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DESCRIPCION

Derivado de arbekacina y production y uso del mismo [Campo tecnico]

La presente invention se refiere a un derivado de arbekacina, as! como a la produccion y uso del mismo. [Antecedentes de la tecnica]

La arbekacina (base libre) es un compuesto que tiene la siguiente estructura y un sulfato del mismo se usa para el tratamiento de neumonla y la sepsis causadas por el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.

imagen1

Un metodo para el sulfato de arbekacina usa normalmente base libre de arbekacina sintetizada por un metodo descrito en la publication de solicitud de patente examinada japonesa n.° Sho 52-33629 (PTL 1) o similar e incluye la adicion de acido sulfurico a una solution acuosa de la base libre de arbekacina, seguido por la liofilizacion para obtener el sulfato de arbekacina en una forma solida. En este caso, la base libre de arbekacina sintetizada se purifica mediante cromatografla. Sin embargo, este metodo no es eficaz puesto que aumentar la pureza generalmente requiere una gran cantidad de una resina, requiere que se retiren sustancias relacionadas cambiando la concentration de eluyente gradualmente, requiere una gran cantidad del eluyente, requiere mucho tiempo para llevar a cabo el procedimiento y requiere otros asuntos. Ademas, el sulfato de arbekacina obtenido mediante este metodo contiene inevitablemente aproximadamente del 1 al 2 % de sustancias relaciones tales como dibekacina.

La arbekacina tambien puede usarse como base libre de arbekacina sin ser convertida en una sal farmaceuticamente aceptable tal como un sulfato. Ademas, tambien es posible convertir base libre de arbekacina a sales farmaceuticamente aceptables distintas de sulfato para su uso. No obstante, la base libre de arbekacina es propensa a degradarse, particularmente, degradarse en la position 1''', de modo que se forma dibekacina tal como se ilustra en la siguiente ecuacion. Por este motivo, la base libre de arbekacina debe almacenarse a baja temperatura, lo cual es un inconveniente industrialmente.

[Qulm. 2]

imagen2

dibekacina

Cabe destacar que la publicacion de solicitud de patente examinada japonesa n.° Sho 63-32799 (PTL 2) y The Journal of Antibiotics, vol. 26, 1973, pag. 412 (NPL 1) exponen que la base libre de arbekacina cruda obtenida mediante reacciones se purifica mediante cromatografla y se concentra hasta secado para obtener, de este modo, dicarbonato de arbekacina. Sin embargo, en estos metodos, se forma carbonato de arbekacina de forma no intencionada durante la concentracion de la solucion que resulta de la purification de la base libre de arbekacina

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mediante cromatografla. Y este dicarbonato de arbekacina se obtiene mediante secado sin realizar una etapa de purificacion. De este modo, los metodos no incluyen la formacion intencional de carbonato de arbekacina y la purificacion de la misma mediante aislamiento. Ademas, esta bibliografla no desvela acido carbamico de arbekacina o derivados de arbekacina.

[Lista de citas]

[Bibliografla de patente]

[PTL 1] Publicacion de solicitud de patente examinada japonesa n.° Sho 52-33629 [PTL 2] Publicacion de solicitud de patente examinada japonesa n.° Sho 63-32799

[Bibliografla no de patente]

[NPL 1] The Journal of Antibiotics, vol. 26, 1973, pag. 412 [Sumario de la invencion]

[Problema tecnico]

Un objeto de la presente invencion es proporcionar un derivado de arbekacina altamente estable convertible a base libre de arbekacina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y un metodo de produccion para el derivado de arbekacina. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo de produccion de base libre de arbekacina mas eficazmente con una pureza mas elevada a traves del derivado de arbekacina que en un caso de purificacion cromatografica. Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar un metodo de produccion de una sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina eficazmente con una pureza elevada usando el derivado de arbekacina.

[Solucion al Problema]

Como resultado de estudios recientes, los presentes inventores han encontrado que la adicion de dioxido de carbono, un carbonato o un hidrogenocarbonato a una solucion que contiene base libre de arbekacina forma un acido carbamico de arbekacina junto con carbonato de arbekacina en la solucion y mediante la precipitacion y separacion del resultante, se obtienen en forma solida derivados de arbekacina que incluyen carbonato de arbekacina y acido carbamico de arbekacina (denominado como "derivado de acido carbamico que incluye carbonato de arbekacina"). Ademas, los presentes inventores han encontrado que el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido separando el precipitado: (i) tiene una pureza aumentada como resultado de la retiracion de sustancias relacionadas contenidas en la base libre de arbekacina original; (ii) es mas estable que la base libre de arbekacina; (ii) pierde facilmente dioxido de carbono (gas de dioxido de carbono) mediante un metodo cromatografico y es convertible a base libre de arbekacina altamente pura; y (iv), como en el caso de la base libre de arbekacina, mediante la adicion de un acido a una solucion de derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina, pierde facilmente dioxido de carbono (gas de dioxido de carbono) y es convertible a una sal farmaceuticamente aceptable altamente pura de arbekacina. La figura 1 muestra el esquema de lo anterior. En la Fig. 1, al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es un grupo carboxilo (COOH), mientras que el resto representa atomos de hidrogeno (H) y x e y cada uno representa independientemente el numero de 1 a 5.

Especlficamente, la presente invencion proporciona lo siguiente.

[1] Un metodo de produccion para un derivado de acido carbamico de arbekacina representado por la siguiente formula (2):

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imagen3

Formula (2), en donde

en la formula, al menos uno de Ri, R2, R3, y R4 es COOH, mientras que el resto representa H e incluye carbonato de arbekacina representado por la siguiente formula (1):

imagen4

Formula (1), en donde

en la formula, x representa de 1 a 5, el metodo de produccion comprende:

(a) una etapa de adicion de uno cualquiera de dioxido de carbono, un carbonato y un hidrogenocarbonato a una solucion que contiene base libre de arbekacina, preparando, de este modo, una solucion que contiene un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina;

(b) una etapa de precipitation del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solucion; y

(c) una etapa de separation del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado.

[2] El metodo de produccion de acuerdo con [1], en el que, en la etapa (a), se anade dioxido de carbono a la solucion que contiene base libre de arbekacina para producir un pH de 6,1 a 10,5, preparando, de este modo, la solucion que contiene el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina.

[3] El metodo de produccion de acuerdo con [1], en el que, en la etapa (a), uno cualquiera de un carbonato y un hidrogenocarbonato en una cantidad de 0,5 equivalentes o mas se anade a la solucion que contiene base libre de arbekacina, preparando, de este modo, la solucion que contiene el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina.

[4] El metodo de produccion de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en el que, en la etapa (b), la solucion preparada en la etapa (a) se mezcla con un disolvente organico, precipitando, de este modo, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina, en el que el disolvente organico usado en la etapa (b) se selecciona de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, piridina, tetrahidrofurano, acetona, N,N-dimetilformamida y combinaciones de disolventes de los mismos.

[5] Un derivado de acido carbamico de arbekacina representado por la formula anterior (2) que incluye carbonato de arbekacina representado por la formula anterior (1), producido por el metodo segun una cualquiera de [1] a [4].

[Efectos ventajosos de la Invencion]

Los metodos de la presente invencion hacen posible retirar facilmente sustancias relacionadas convirtiendo base libre de arbekacina en un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina y precipitando y separando el resultante, sin usar un metodo de purificacion de base libre de arbekacina mediante

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cromatografla.

El derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido segun la presente invention se encuentra en forma solida que tiene una alta estabilidad y bajas propiedades de absorcion de humedad en comparacion con la base libre de arbekacina. Por lo tanto, es posible almacenar facilmente el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina como materias primas de base libre de arbekacina y una sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina.

Ademas, la base libre de arbekacina necesita solidificarse mediante liofilizacion o secado por pulverization como una solution acuosa de la misma. Por el contrario, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido segun la presente invencion se precipita en la solucion de reaction, separado por un metodo comun, y mas facil (por ejemplo, filtration) sin usar liofilizacion ni secado por pulverizacion, y a continuation se seca, de modo que pueden obtenerse solidos. Ademas, la purification es posible mediante cualquier metodo de purificacion conocido por los expertos en la tecnica sin depender de la cromatografla. Por consiguiente, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina resulta industrialmente ventajoso, tambien.

Ademas, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido segun la presente invencion pierde facilmente un gas de dioxido de carbono mezclandose con un acido y forma una sal farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, sulfato de arbekacina). Por lo tanto, desde este punto tambien, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina es ventajoso como materia prima de una sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina.

[Breve descripcion de las figuras]

[Fig. 1] La Fig. 1 es una figura que muestra un esquema de las caracterlsticas, metodo de production y uso de un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina de la presente invencion. [Fig. 2] La Fig. 2 es una figura que muestra el resultado de medicion del espectro 13C-RMN de hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de amonio y carbonato de amonio.

[Fig. 3] La Fig. 3 es una figura que muestra el resultado de medicion del espectro 13C-RMN de base libre de arbekacina+carbonato de sodio.

[Fig. 4] La Fig. 4 es una figura que muestra el resultado de medicion de un espectro 13C-RMN de base libre de arbekacina+dioxido de carbono.

[Fig. 5] La Fig. 5 es una figura que muestra el resultado de medicion de espectro HMBC de base libre de arbekacina+dioxido de carbono.

[Descripcion de las realizaciones]

La presente invencion proporciona un metodo de produccion para un derivado de acido carbamico de arbekacina representado por la siguiente formula (2):

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[en la formula, al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es COOH, mientras que el resto representa H] e incluye carbonato de arbekacina representado por la siguiente formula (1):

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[Quim. 6]

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Formula (1)

[en la formula, x representa de 1 a 5 ], el metodo de produccion comprende:

(b) una etapa de precipitacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solucion; y

(c) una etapa de separacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado. Cabe destacar que, en la presente invencion, la expresion "carbonato de arbekacina" segun la presente invencion incluye carbonato de arbekacina que contiene un ion de carbonato representado por CO32", y carbonato de arbekacina que contiene un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

-En caso de usar dioxido de carbono-

En el caso en el que se anade dioxido de carbono a la solucion que contiene base libre de arbekacina en la etapa

(a), un disolvente a usar debe ser tal que la base libre de arbekacina puede disolverse en el mismo. Es posible usar agua o una mezcla de disolventes de agua con metanol, etanol, propanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, piridina, tetrahidrofurano, acetona o N,N-dimetilformamida. Es preferente agua. La cantidad del disolvente usado no esta particularmente limitado, siempre y cuando la cantidad permita la disolucion de la materia prima de base libre de arbekacina. No obstante, la cantidad es preferentemente de 1,6 veces a 200 veces mas que la de la base libre de arbekacina. Cuando se sopla dioxido de carbono en la solucion que contiene base libre de arbekacina, la temperatura no esta particularmente limitada y el soplado puede realizarse a cualquier temperatura. La temperatura es preferentemente de 0 a 30 °C.

Cuando se sopla dioxido de carbono en la solucion que contiene base libre de arbekacina para formar un derivado de acido carbamico de arbekacina que contiene carbonato de arbekacina, el pH es preferentemente de 6,1 a 10,5, mas preferentemente de 7,5 a 9,0. Esto hace posible preparar una solucion que contiene derivados de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina representado por la formula (1) y acido carbamico de arbekacina representado por la formula (2) (es decir, derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina). Cabe destacar que en el caso en el que se anade dioxido de carbono a la solucion que contiene base libre de arbekacina como se ha descrito anteriormente, el carbonato de arbekacina que contiene un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina) se obtiene como el carbonato de arbekacina.

En el caso en el que se usa el disolvente en la etapa (a) es una solucion de mezcla de agua con un disolvente organico, el soplado de dioxido de carbono puede precipitar el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solucion sin anadir adicionalmente ningun disolvente organico (es decir, puede formar una solucion de suspension). En este caso, la etapa (a) y la etapa (b) constituyen una etapa inseparable.

Por otro lado, en el caso en el que se usa agua como el disolvente en la etapa (a), incluso cuando se sopla dioxido de carbono, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina no se precipita en la solucion. Por este motivo, en la etapa (b), la solucion preparada en la etapa (a) se mezcla con un disolvente organico, precipitando, de este modo, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En este caso, el disolvente organico a usar no esta particularmente limitado, siempre y cuando el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina puede precipitarse. No obstante, el disolvente organico es preferentemente uno o una mezcla de disolventes seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, piridina, tetrahidrofurano, acetona y N,N-dimetilformamida. Metanol o etanol es mas preferente. La cantidad del disolvente usado no esta particularmente limitado, siempre y cuando la cantidad permita la precipitacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de

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arbekacina. No obstante, la cantidad es preferentemente de 1,5 veces a 5 veces mas que la de la solucion de base libre de arbekacina. El derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado se separa preferentemente mediante un metodo comunmente usado, por ejemplo, filtracion y, a continuacion, se seca.

-En caso de usar uno cualquiera de carbonato e hidrogenocarbonato-

En el caso en el que se anade uno cualquiera de carbonato e hidrogenocarbonato a la solucion que contiene base libre de arbekacina en la etapa (a), un disolvente a usar debe ser tal que la base libre de arbekacina y el carbonato pueden disolverse completamente en el mismo. Es posible usar agua o una mezcla de disolventes de agua con metanol, etanol, propanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, piridina, tetrahidrofurano, acetona o N,N-dimetilformamida. Es preferente agua. La cantidad del disolvente usado no esta particularmente limitado, siempre y cuando la cantidad permita la disolucion de las materias primas de base libre de arbekacina y carbonato. No obstante, la cantidad es preferentemente de 1,6 veces a 200 veces mas que la de la base libre de arbekacina. Cuando se anade carbonato en la solucion que contiene base libre de arbekacina, la temperatura no esta particularmente limitada y la adicion puede realizarse a cualquier temperatura. La temperatura es preferentemente de 0 a 30 °C. Como el carbonato usado cuando se anade el carbonato a la solucion que contiene base libre de arbekacina para formar el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina, es posible usar: una sal de metal o una sal de amonio de un ion de carbonato tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de amonio; o una sal de metal o una sal de amonio de un ion de hidrogenocarbonato tal como hidrogenocarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de amonio. Es preferente carbonato de amonio o hidrogenocarbonato de amonio. Una cantidad preferente del carbonato usado es de 0,5 mol (es decir, 0,5 equivalentes) o mas, mas preferentemente de 0,5 a 3,0 mol, en relacion a 1 mol de base libre de arbekacina. Particular y preferentemente, se anade carbonato de amonio o hidrogenocarbonato de amonio en una cantidad de 0,5 a 3,0 mol en relacion a 1 mol de base libre de arbekacina. Esto hace posible preparar una solucion que contiene derivados de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina representado por la formula (1) y acido carbamico de arbekacina representado por la formula (2) (es decir, derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina). Cabe destacar que en el caso en el que se anade carbonato a la solucion que contiene base libre de arbekacina como se ha descrito anteriormente, el carbonato de arbekacina que contiene un ion de carbonato representado por CO32- se obtiene como el carbonato de arbekacina. Sin embargo, en el caso en el que se anade hidrogenocarbonato, el carbonato de arbekacina que contiene un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina) se obtiene como el carbonato de arbekacina.

En el caso en el que se usa el disolvente en la etapa (a) es una solucion de mezcla de agua con un disolvente organico, la adicion de uno cualquiera de carbonato y un hidrogenocarbonato puede precipitar el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solucion sin anadir adicionalmente ningun disolvente organico (es decir, puede formar una solucion de suspension). En este caso, la etapa (a) y la etapa (b) constituyen una etapa inseparable.

Por otro lado, en el caso en el que se usa agua como el disolvente en la etapa (a), incluso cuando se anade uno cualquiera de un carbonato y un hidrogenocarbonato, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina no se precipita en la solucion. Por este motivo, en la etapa (b), la solucion preparada en la etapa (a) se mezcla con un disolvente organico, precipitando, de este modo, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En este caso, el disolvente organico a usar no esta particularmente limitado, siempre y cuando el disolvente permita la precipitacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. No obstante, el disolvente organico es preferentemente uno o una mezcla de disolventes seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, piridina, tetrahidrofurano, acetona y N,N-dimetilformamida. Metanol o etanol es mas preferente. La cantidad del disolvente usado no esta particularmente limitado, siempre y cuando la cantidad permita la precipitacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. El derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado se separa preferentemente mediante un metodo comunmente usado, por ejemplo, filtracion y, a continuacion, se seca.

-Purification adicional-

El derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado puede purificarse adicionalmente repitiendo cualquier metodo de purificacion conocido por los expertos en la tecnica (por ejemplo, un metodo en el cual el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina aislado se disuelve en un disolvente adecuado, a continuacion se precipita enfriando o anadiendo un disolvente organico y se separa, por ejemplo, mediante filtracion; un metodo en el cual se anade un disolvente al derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina aislado y se agita; u otros metodos).

La base libre de arbekacina producida mediante cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica contiene normalmente aproximadamente del 1 al 2 % de sustancias relacionadas. Por otro lado, en un caso en el que se

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produce base libre de arbekacina segun la presente invencion produciendo un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina a partir de base libre de arbekacina, purificando el producto mediante cualquier metodo de purificacion conocido por los expertos en la tecnica si es necesario y retirando dioxido de carbono del producto purificado, la base libre de arbekacina tiene un contenido de sustancias relacionadas disminuido al 0,5 % o inferior.

Por lo tanto, en el presente documento se describe un metodo de produccion para base libre de arbekacina que tiene un contenido de sustancias relacionadas del 0,5 % o inferior, comprendiendo el metodo de produccion una etapa de retiracion del dioxido de carbono del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina producido mediante el metodo anteriormente descrito.

Tal metodo de produccion para base libre de arbekacina incluye cromatografla. Como apoyo usado en la cromatografla, es posible usar una resina de intercambio de iones, una resina de intercambio de aniones o una resina porosa. La cantidad del apoyo usado no esta particularmente limitado, siempre y cuando la cantidad permita la retiracion del dioxido de carbono (es decir, permite la descarboxilacion) mientras que se mantiene la arbekacina del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina o la cantidad permite el retirado por lavado de la base libre de arbekacina mientras que el dioxido de carbono (ion de carbonato) del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se esta manteniendo. Como disolvente usado en la cromatografla, es posible usar disolventes generalmente usados para resinas de intercambio de iones, resinas de intercambio de aniones o resinas porosas. El disolvente es preferentemente agua o agua de amonlaco para una resina de intercambio de cationes; agua para una resina de intercambio de aniones; y uno o una mezcla de disolventes seleccionado entre el grupo que consiste en agua, metanol, etanol y propanol para una resina porosa. La base libre de arbekacina resultante se alsla mediante concentracion hasta secado, secado por pulverizacion, liofilizacion o similar.

Una sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina producida mediante cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica contiene normalmente aproximadamente del 1 al 2 % de sustancias relacionadas. Por otro lado, en un caso en el que se produce una sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina segun la presente invencion produciendo un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina a partir de base libre de arbekacina, purificando el producto mediante cualquier metodo de purificacion conocido por los expertos en la tecnica si es necesario y anadiendo un acido al producto purificado, la sal farmaceuticamente aceptable tiene un contenido de sustancias relacionadas disminuido al 0,5 % o inferior.

Por lo tanto, se describe en el presente documento un metodo de produccion para una sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina, comprendiendo el metodo de produccion una etapa de adicion de un acido al derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina producido mediante el metodo anteriormente descrito, teniendo la sal farmaceuticamente aceptable un contenido de sustancias relacionadas del 0,5 % o inferior, y representada por la siguiente formula (3):

imagen7

[en la formula, y representa de 1 a 5 y HA representa un acido farmaceuticamente aceptable].

En este metodo, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina puede dispersarse en un disolvente o disolverse en un disolvente para su uso. El disolvente para la dispersion o la disolucion es uno o una mezcla de disolventes seleccionado entre el grupo que consiste en agua, metanol, etanol, propanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, piridina, tetrahidrofurano, acetona y N,N-dimetilformamida. La cantidad del

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disolvente usado no esta particularmente limitado, siempre y cuando la cantidad permita la disolucion o la dispersion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. Cualquier acido es util sin particular limitacion, siempre y cuando sea capaz de formar una sal farmaceuticamente aceptable (sal acida) de arbekacina. En el presente documento, la expresion "farmaceuticamente aceptable" significa que un compuesto o una combinacion de compuestos es compatible con otros ingredientes de una formulacion y no resulta perjudicial a un paciente o sujeto que lo recibe. Los acidos utiles para formar una sal acida farmaceuticamente aceptable de arbekacina incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico y acido fosforico; y acidos organicos tales como acido oxalico, acido maleico, acido succlnico, acido cltrico y acido sulfonico, pero sin limitacion a estos. La sal farmaceuticamente aceptable resultante de arbekacina puede aislarse mediante concentracion hasta secado, secado por pulverizacion, liofilizacion o similar. Cuando una sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina se produce mediante adicion de un acido al derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina y la sal se precipita, la sal se separa mediante un metodo comunmente usado, por ejemplo, filtracion y, a continuacion, se seca, de modo que pueden obtenerse solidos del mismo. Cabe destacar que la expresion "sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina" tambien se refiere para incluir un hidrato y un solvente de la sal. Un ejemplo del solvente incluye un etanolato.

Una realizacion preferente de la presente invencion incluye

[13] un metodo de production para un derivado de acido carbamico de arbekacina representado por la siguiente

formula (2):

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[en la formula, al menos uno de Ri, R2, R3, y R4 es COOH, mientras que el resto representa H] e incluye carbonato de arbekacina representado por la siguiente formula (1):

[Qulm. 9]

imagen9

[en la formula, x representa de 1 a 5 ], el metodo de produccion comprende:

(a) una etapa de adicion de dioxido de carbono a una solucion en la que se disuelve base libre de arbekacina en agua cuya cantidad es de 1,6 veces a 200 veces mas que la de la base libre de arbekacina, preparando, de este modo, una solution que tiene un pH de 7,5 a 9,0 y que contiene un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina o anadiendo uno cualquiera de carbonato de amonio e hidrogenocarbonato de amonio en una cantidad de 0,5 a 3,0 equivalentes a la solucion en la cual se disuelve

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base libre de arbekacina en agua cuya cantidad es de 1,6 veces a 200 veces mas que la de la base libre de arbekacina, preparando, de este modo, una solucion que contiene un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina;

(b) una etapa de mezcla de la solucion preparada con uno cualquiera de metanol y etanol cuya cantidad es de 1,5 a 5 veces mas que la de la solucion, precipitando, de este modo, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solucion; y

(c) una etapa de separacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado. Una realizacion mas preferente incluye

[14] el metodo de produccion de acuerdo con [13], que comprende:

(a) una etapa de adicion de dioxido de carbono a la solucion en la que se disuelve base libre de arbekacina en agua cuya cantidad es de 1,6 veces a 200 veces mas que la de la base libre de arbekacina, preparando, de este modo, la solucion que tiene un pH de 7,5 a 9,0 y contiene el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina;

(b) la etapa de mezcla de la solucion preparada con uno cualquiera de metanol y etanol cuya cantidad es de 1,5 a 5 veces mas que la de la solucion, precipitando, de este modo, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solucion; y

(c) la etapa de separacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado. Una realizacion particularmente preferente incluye

[15] el metodo de produccion de acuerdo con [13], que comprende:

(a) una etapa de adicion de dioxido de carbono a una solucion en la que se disuelve base libre de arbekacina en agua cuya cantidad es de 5 veces mas que la de la base libre de arbekacina, preparando, de este modo, la solucion que tiene un pH de 7,5 a 9,0 y contiene el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina;

(b) una etapa de mezcla de la solucion preparada con etanol cuya cantidad es de 2 veces mas que la de la solucion, precipitando, de este modo, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solucion; y

(c) la etapa de separacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado. Otra realizacion particularmente preferente incluye

[16] el metodo de produccion de acuerdo con [13], que comprende:

(a) una etapa de adicion de uno cualquiera de carbonato de amonio e hidrogenocarbonato de amonio en una cantidad de 0,5 a 3,0 equivalentes a una solucion en la que se disuelve base libre de arbekacina en agua cuya cantidad es de 5 veces mas que la de la base libre de arbekacina, preparando, de este modo, la solucion que contiene el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina;

(c) la etapa de separacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado. Tambien se describe

[17] un metodo de produccion para base libre de arbekacina que tiene un contenido de sustancias relacionadas del 0,5 % o inferior, el metodo de produccion comprende:

en caso necesario, purificar mediante cualquier metodo de purificacion conocido por los expertos en la tecnica el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido mediante el metodo segun una cualquiera de [13] a [16]; y

retirar dioxido de carbono del mismo usando una resina de intercambio de cationes. Tambien se describe

[18] un metodo de produccion para sulfato de arbekacina que tiene un contenido de sustancias relacionadas del 0,5 % o inferior, el metodo de produccion comprende:

en caso necesario, purificar mediante cualquier metodo de purificacion conocido por los expertos en la tecnica el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido mediante el metodo segun una cualquiera de [13] a [16]; y anadir acido sulfurico diluido al mismo.

[Ejemplos]

En lo sucesivo en el presente documento, a continuacion se describira la presente invencion basandose en ejemplos. Sin embargo, la presente invencion no esta limitada por los ejemplos siguientes.

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[Materia prima]

Como materia prima de la presente invencion, se usa base libre de arbekacina. es posible usar base libre de arbekacina producida mediante cualquier metodo conocido por los expertos en la tecnica, por ejemplo, el metodo descrito en Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, 57 (5), 368-373 (1999) o un metodo en el cual se retira acido sulfurico a partir de sulfato de arbekacina disponible en el mercado mediante un metodo de cromatografla de columna usando una resina de intercambio de iones.

[Analisis estructural mediante RMN]

A partir del resultado de medicion de 13C-RMN de soluciones acuosas de hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO3)y carbonato de sodio (Na2CO3), los presentes inventores confirmaron que la senal de carbono de un hidrogenocarbonato (sal que contiene un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3-) era de aproximadamente 163 ppm y que la senal de carbono de un carbonato (sal que contiene un ion de carbonato representado por CO32-) era de aproximadamente 171 ppm (Fig. 2). Ademas, a partir del resultado de medicion de 13C-RMN de una solucion acuosa de hidrogenocarbonato de amonio (NH4HCO3) y carbonato de amonio ((NH4)2CO3, mezcla de hidrogenocarbonato de amonio con sal de amonio de acido carbamico), la senal de carbono de acido carbamico se penso que era de aproximadamente 169 ppm (Fig. 2).

A continuacion, el carbonato de sodio en una cantidad de 15 equivalentes se anadio a una solucion acuosa de base libre de arbekacina para observar senales generadas de nuevo mediante 13C-RMN. Como resultado, la observacion mostro que se generaron multiples senales a 170,87 ppm y a 166,73 a 167,13 ppm, que se penso que eran respectivamente carbono de un carbonato (carbonato de arbekacina que contiene un ion de carbonato representado por CO32-) y carbono de acido carbamico (acido carbamico de arbekacina) (parte superior de la Fig. 3).

[Quim. 11]

imagen10

170,87 ppm

[Quim. 12]

imagen11

Uno cualquiera o mas de R1, R2, R3, y R4 son COOH 166,73-167,13 ppm

No obstante, en el caso en el que se anade carbonato de sodio a la solucion acuosa de base libre de arbekacina, el carbonato de sodio tiene que ser en una cantidad que supere 3 equivalentes en relacion con la base libre de arbekacina para generar senales suficientes pensadas de acido carbamico (Fig. 3). De este modo, la condicion para formar eficazmente acido carbamico se estudio seriamente. Como resultado, se encontro un metodo para anadir

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dioxido de carbono a una solution acuosa de base libre de arbekacina. Ademas, se encontro que anadiendo etanol a esta solution acuosa precipitaba solidos. Como resultado del analisis 13C-RMN sobre los solidos obtenidos de este modo, se observaron multiples senales a 163,95 ppm y a 166,15 a 167,95 ppm, que se penso que eran respectivamente de un hidrogenocarbonato (hidrogenocarbonato de arbekacina que contiene un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3-) y acido carbamico (acido carbamico de arbekacina) (Fig. 4). Este resultado sugirio que la adicion de dioxido de carbono a una solucion acuosa de base libre de arbekacina simultaneamente formaba acido carbamico de arbekacina y carbonato de arbekacina (carbonato de arbekacina que contenido un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina)).

Ademas, los solidos obtenidos del modo anterior se midieron mediante metodo de RMN bidimensional (HMBC (espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear) para observar las correlaciones entre 1H y 13C separados con 2 o 3 enlaces (vease la siguiente ecuacion)). Como resultado, los maximos de correlation de HMBC de las posiciones 6', 4''', 3, and 3'' se observaron aproximadamente a 166 ppm (Fig. 5). Este resultado revelo que la arbekacina y el dioxido de carbono se enlazaron entre si a traves de la formation de acido carbamico. Los resultados anteriores revelaron que anadiendo uno cualquiera de dioxido de carbono, un carbonato y un hidrogenocarbonato a una solution de base libre de arbekacina formaron derivados de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina y acido carbamico de arbekacina (es decir, derivado de acido carbamico que incluye carbonato de arbekacina).

[Quim. 13]

imagen12

Posteriormente, un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbona de arbekacina (carbonato de arbekacina que contiene un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina)) se aislo a distintos niveles de pH cuando se anadio el dioxido de carbono a la solution acuosa de base libre de arbekacina y se llevo a cabo el analisis de 13C-RMN. Las siguientes Tablas 1 y 2 muestran el resultado de llevar a cabo la medicion de 13C-RMN sobre derivados de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido en Ejemplos 2 y 3 a continuation. En la comparacion entre el resultado de la solution de pH de 6,1 (Ejemplo 2) y el resultado del pH de 10,5 (Ejemplo 3) cuando se anadio dioxido de carbono, el numero de senales fue diferente en gran medida; ademas, el numero de senales pensado de carbono de carbonilo en la position 1''' diferfan de aproximadamente 177 a 179 ppm y las desviaciones qufmicas de las otras senales diferfan. Estas revelaron que se formaron mezclas en multiples estados que eran distintas en position y el numero de acidos carbamicos formados asf como el numero de carbonatos.

Ademas, los presentes inventores estudiaron seriamente la condition para formar eficazmente acido carbamico distinto al uso del dioxido de carbono. Como resultado, se encontro que los metodos para anadir carbonato de amonio o hidrogenocarbonato de amonio a una solution acuosa de base libre de arbekacina formaban eficazmente

un derivado de acido carbamico de arbekacina que 2ncluia carbonato de arbekacina (carbonato de arbekacina que contenfa un ion de carbonato representado por CO3 , o hidrogenocarbonato de arbekacina que contenfa un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3"). En este caso tambien, el resultado de medicion de 13C-RMN revelo que se formaron mezclas en multiples estados que eran distintas en position y el numero de acidos carbamicos formados asf como el numero de carbonatos, dependiendo de la cantidad de carbonato anadido. Las siguientes Tablas 1 y 2 muestran el resultado de llevar a cabo la medicion de 13C-RMN sobre derivados de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido en Ejemplos 6 y 7 a continuation. Cabe destacar que, la siguiente formula muestra las posiciones de grupos de base libre de arbekacina.

[Quim. 14]

imagen13

[Tabla 1]

Desviacion qulmica (ppm)

base libre de arbekacina (asignacion de cada senal): base libre + dioxido de carbono base libre + carbonato de amonio

Ejemplo 2 (pH 6,1): Ejemplo 3 (pH 10,5) Ejemplo 6 (3 eq.) Ejemplo 7 (0,5 eq.)

179,2 (1'"): 179,01 179,06 178,99 179,08

103,9 (1'): 178,11 178,74 178,08 178,98

101,1 (1": 178,01 167,37 177,94 178,32

89 (4): 167,84 166,98 177,87 178,26

83,3 (6): 167,41 166,08 167,82 178,18

77,9 (5): 167,03 103,90 167,39 178,10

74,8 (5": 166,41 103,37 167,03 167,83

74,4 (2": 166,08 101,02 166,40 167,40

73,4 (5'): 163,84 100,80 166,05 167,01

72,7 (2'''): 102,64 89,33 163,49 166,43

72,1 (4'': 101,60 88,42 102,63 166,09

63,1 (6'': 101,36 85,48 101,36 165,07

56,9 (3'': 101,28 83,16 101,12 103,06

52,7 (2'): 101,16 82,96 101,01 102,80

52,4 (1): 101,05 82,74 100,94 102,67

51,9 (3): 100,90 78,49 100,80 102,55

47,8 (6'): 100,64 77,76 100,69 102,35

40,1 (4'''): 100,55 77,69 100,58 102,14

38,5 (3'''): 88,44 74,64 100,40 101,44

37,2 (2): 86,24 74,23 100,09 101,12

30,3 (4'): 86,13 72,67 86,23 101,02

28,7 (3'): 85,87 72,42 86,15 100,89

: 83,39 72,03 85,88 89,02

: 82,94 71,82 83,45 87,45

: 82,16 69,80 83,03 87,20

: 78,31 62,90 82,19 86,12

: 77,98 60,06 78,87 83,33

: 77,71 56,67 78,25 83,28

: 75,54 53,47 77,99 83,08

: 74,82 52,46 77,68 82,84

: 74,73 52,25 75,57 78,40

: 73,91 51,92 74,85 77,89

[Tabla 2]

Desviacion qulmica (ppm) (continuacion de la Tabla 1)

: 73,61 51,78 74,70 77,71

: 73,25 48,12 73,66 77,58

: 72,35 47,41 73,23 74,70

: 72,14 46,60 72,33 74,16

: 72,05 40,20 72,16 74,01

: 71,66 39,81 72,06 73,30

: 71,58 36,94 71,44 72,38

: 71,45 36,78 71,33 72,08

: 69,71 30,04 71,14 71,86

: 68,21 28,35 71,06 71,79

: 68,03 27,95 69,15 71,45

: 63,26 19,47 68,11 71,22

: 63,04 1,17 67,95 70,99

: 62,92 63,29 70,88

: 60,11 63,03 68,59

: 58,39 62,85 62,93

: 56,79 58,35 60,09

: 56,71 56,77 58,46

: 53,23 53,22 56,71

: 53,12 52,70 53,30

: 52,72 52,38 52,71

: 52,43 52,12 52,48

: 52,16 52,01 52,27

: 52,07 51,95 52,20

: 51,85 51,81 52,14

: 51,72 51,66 51,90

: 47,94 47,85 51,76

: 46,27 45,96 48,06

: 45,99 45,68 46,86

: 45,79 40,25 46,67

: 40,26 39,60 46,06

: 39,63 37,15 40,20

: 37,18 36,99 39,68

: 36,86 36,81 37,19

: 33,93 36,73 36,90

: 33,74 33,72 34,93

: 30,25 33,61 34,84

: 29,81 30,23 34,79

: 29,54 29,34 29,89

: 26,61 26,56 29,79

: 26,49 25,26 27,68

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: 26,31 24,98 27,56

: 25,89 1,19 27,12

: 25,73 26,99

: 25,54 26,55

: 19,49 19,48

(Ejemplo 1)

Despues de disolver 1 g de base libre de arbekacina en 5,5 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 9,0. A esta solucion, se anadieron 11 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,95 g de derivados de arbekacina que incluyen carbonato de arbekacina y acido carbamico de arbekacina (es decir, derivado de acido carbamico que incluye carbonato de arbekacina"). En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,4 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,1 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 2)

Despues de disolver 1 g de base libre de arbekacina en 200 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 6,1. A esta solucion, se anadieron 1000 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,64 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que

incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que

incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,3 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,1 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 3)

Despues de disolver 1 g de base libre de arbekacina en 1,6 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 10,5. A esta solucion, se anadieron 20 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,91 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que

incluye carbonato de arbekacina, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 1,2 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,5 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 4)

Despues de disolver 1 de g base libre de arbekacina en 2,4 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. Esta solucion se anadio a 8 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 1,00 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 1,8 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,8 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 5)

Despues de disolver 1 g de base libre de arbekacina en 10 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,0. A esta solucion, se anadieron 25 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 1,07 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que

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incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0, el contenido de sustancias relacionadas del 0,8 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,4 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 6)

En 10 ml de agua, se disolvieron 1 g de base libre de arbekacina y 3 equivalentes de carbonato de amonio. A esta solucion, se anadieron 25 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,96 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,3 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,1 %. Cabe destacar que, en este ca2s°, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de carbonato representado por CO3 .

(Ejemplo 7)

En 1,6 ml de agua, se disolvieron 1 g de base libre de arbekacina y 0,5 equivalentes de carbonato de amonio. A esta solucion, se anadieron 8 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,35 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de

arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de

arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,5 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,1 %. Cabe destacar que, en este ca2so, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de carbonato representado por CO3 .

(Ejemplo 8)

En 200 ml de agua, se disolvieron 1 g de base libre de arbekacina y 102 equivalentes de carbonato de amonio. A esta solucion, se anadieron 1000 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 1,04 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de

arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,6 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,2 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de carbonato representado por CO32".

(Ejemplo 9)

En 10 ml de agua, se disolvieron 1 g de base libre de arbekacina y 3 equivalentes de hidrogenocarbonato de amonio. A esta solucion, se anadieron 25 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,96 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,2 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,0 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3' (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 10)

En 10 ml de agua, se disolvieron 1 g de base libre de arbekacina y 3 equivalentes de hidrogenocarbonato de sodio. Esta solucion se anadio a 25 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,35 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 1,4 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,4 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina

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que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3' (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina). (Ejemplo 11)

Despues de disolver 3,0 g de base libre de arbekacina en 16,4 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 34 ml de metanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con metanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 1,93 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,4 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,1 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 12)

Despues de disolver 2,0 g de base libre de arbekacina en 5,5 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 22,7 ml de 2-propanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con 2-propanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 1,90 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 1,3 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,4 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 13)

Despues de disolver 3,0 g de base libre de arbekacina en 16,4 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 34 ml de dimetilsulfoxido y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con dimetilsulfoxido y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 3,32 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,1 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,0 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 14)

Despues de disolver 2,0 g de base libre de arbekacina en 5,5 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 91 ml de acetonitrilo y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con acetonitrilo y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 2,50 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 1,5 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,5 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 15)

Despues de disolver 2,0 g de base libre de arbekacina en 5,5 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 91 ml de tetrahidrofurano y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con etrahidrofurano y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 2,12 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 1,5 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,5 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

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(Ejemplo 16)

Despues de disolver 2,0 g de base libre de arbekacina en 10,9 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 34 ml de piridina y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con piridina y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 2,58 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 1,3 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,4 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3' (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 17)

Despues de disolver 2,0 g de base libre de arbekacina en 10,9 ml de agua, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 22,7 ml de N,N-dimetilformamida y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con N,N-dimetilformamida y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 2,23 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 1,0 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,1 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 18)

En 10,9 ml de agua, se disolvieron 2,0 g de base libre de arbekacina, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 22,7 ml de acetona y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con acetona y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 2,13 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,9 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,3 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 19)

En 16 ml de agua, se disolvieron 3,0 g de base libre de arbekacina, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 7,5. A esta solucion, se anadieron 32 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 3,40 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0, el contenido de sustancias relacionadas era del 0,4 % y el contenido de dibekacina del 0,1 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3- (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo de referenda)

En 20 ml de agua, se disolvieron 5,0 g de base libre de arbekacina, y el pH se ajusto a 7,0 usando acido sulfurico diluido. Esta solucion se sometio a liofilizacion. Por lo tanto, se obtuvieron 7,17 g de sulfato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el sulfato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 2,1 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 1,0 %.

(Ejemplo 20)

(i) En 52 ml de agua, se disolvieron 10,0 g de base libre de arbekacina en un lote usado en el Ejemplo de referencia, se soplo dioxido de carbono en el mismo y el pH se ajusto a 8,9. A esta solucion, se anadieron 78 ml de etanol y se agito y el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se precipito. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se

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obtuvieron 10,73 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,4 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,1 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3" (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(ii) (ejemplo de referencia) En 160 ml de agua, se disolvieron 4,0 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido en (i) y se adsorbio en 50 ml de una resina de intercambio de cationes debilmente acldica. La resina se lavo con agua y se retiro el dioxido de carbono. Despues, 1 mol/l de agua de amonlaco se paso a traves de la resina y se obtuvo una solucion que contenla la base libre de arbekacina. Esta solucion se sometio a liofilizacion. Por lo tanto, se obtuvieron 3,91 g de la base libre de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el base libre de arbekacina obtenida, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,4 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,2 %.

(Ejemplo 21 - ejemplo de referencia)

En 14 ml de agua, se disolvieron 4,0 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido en (i) del Ejemplo 20 y el pH se ajusto a 7,0 usando acido sulfurico diluido. Esta solucion se sometio a liofilizacion. Por lo tanto, se obtuvieron 4,45 g de sulfato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el sulfato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0 y el contenido de sustancia relacionada fue del 0,4 %, en el cual el contenido de dibekacina fue del 0,2 %.

(Ejemplo 22)

En una solucion de mezcla de 50 ml de metanol con 10 ml de agua, se disolvieron 3,0 g de base libre de arbekacina, se soplo dioxido de carbono en el mismo durante 60 minutos, y se precipito un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. El solido precipitado se aislo por filtracion, se lavo con metanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 3,30 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0, el contenido de sustancias relacionadas era del 0,4 % y el contenido de dibekacina del 0,2 %. Cabe destacar que, en este caso, el carbonato de arbekacina era carbonato de arbekacina que contenla un ion de hidrogenocarbonato representado por HCO3' (es decir, hidrogenocarbonato de arbekacina).

(Ejemplo 23)

A 1,0 g de derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido en el Ejemplo

14, se anadieron 6 ml de una solucion de mezcla de etanol/agua=1/1 y se agito para la disolucion. A esta solucion, se anadieron 4 ml de etanol y se precipito un solido. Se aislo por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,75 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0, el contenido de sustancias relacionadas era del 0,3 % y el contenido de dibekacina del 0,0 %.

(Ejemplo 24)

15, se anadieron 10 ml de una solucion de mezcla de etanol/agua=2/1 y se agito. Se aislo un solido por filtracion, se lavo con estanol y despues se seco. Por lo tanto, se obtuvieron 0,88 g del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina. En el analisis HPLC sobre el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido, el tiempo de retencion relativo (el tiempo de retencion de la muestra/el tiempo de retencion de la sustancia estandar) fue 1,0, el contenido de sustancias relacionadas era del 0,2 % y el contenido de dibekacina del 0,1 %.

[Analisis HPLC]

Las condiciones del analisis de HPLC fueron como se describe en (3) Dibekacina y (4) Sustancia relacionada en el ensayo de pureza para sulfato de arbekacina en la decimosexta edicion de Farmacopea Japonesa.

Tal como se ha descrito hasta el momento, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido segun la presente invencion fueron mezclas en multiples estados que fueron distintas en la posicion y en el numero de acidos carbamicos formados as! como el numero de carbonatos, dependiendo de las

condiciones de formacion. Segun el analisis HPLC sobre estos, el dioxido de carbono se perdio rapidamente y el maximo se detecto solo en el mismo tiempo de retencion que el de la base libre de arbekacina usada como materia prima. La Tabla 3 muestra el resultado del analisis HPLC sobre base libre de arbekacina usada como materia prima en cada Ejemplo y sobre el derivado de acido carbamico descrito anteriormente de arbekacina que incluye carbonato 5 de arbekacina (es decir, derivados de arbekacina) obtenido segun la presente invencion. El resultado que se muestra en la Tabla 3 revelo que las sustancias relacionadas disminuyeron en comparacion con la base libre de arbekacina usada como materia prima. En otras palabras, se encontro que el metodo de la presente invencion hizo posible retirar facilmente sustancias relacionadas convirtiendo base libre de arbekacina en un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina y aislando el resultante en una forma solida, sin usar 10 un metodo convencional de purificacion de base libre de arbekacina mediante cromatografla.

[Tabla 31

Ejemplo: Base libre de arbekacina usada como materia prima Derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina

lote n.°: contenido de sustancias relacionadas (cantidad de dibekacina)(%) contenido de sustancias relacionadas (cantidad de dibekacina)(%)

Ejemplo 1: 3 1,7(0,5) 0,4(0,1)

Ejemplo 2: 2 2,2(1,0) 0,3(0,1)

Ejemplo 3: 2 2,2(1,0) 1,2(0,5)

Ejemplo 4: 2 2,2(1,0) 1,8(0,8)

Ejemplo 5: 2 2,2(1,0) 0,8(0,4)

Ejemplo 6: 1 1,7(0,5) 0,3(0,1)

Ejemplo 7: 2 2,2(1,0) 0,5(0,1)

Ejemplo 8: 2 2,2(1,0) 0,6(0,2)

Ejemplo 9: 1 1,7(0,5) 0,2(0,0)

Ejemplo 10: 2 2,2(1,0) 1,4(0,4)

Ejemplo 11: 3 1,7(0,5) 0,4(0,1)

Ejemplo 12: 4 1,6(0,5) 1,3(0,4)

Ejemplo 13: 4 1,6(0,5) 0,1(0,0)

Ejemplo 14: 4 1,6(0,5) 1,5(0,5)

Ejemplo 15: 4 1,6(0,5) 1,4(0,4)

Ejemplo 16: 4 1,6(0,5) 1,3(0,4)

Ejemplo 17: 4 1,6(0,5) 1,0(0,1)

Ejemplo 18: 4 1,6(0,5) 0,9(0,3)

Ejemplo 19: 5 1,6(0,5) 0,4(0,1)

Ejemplo 20: 2 2,2(1,0) a)0,4(0,1), b)0,4(0,2)

Ejemplo 21: 2 2,2(1,0) 0,4(0,2)

Ejemplo 22: 5 1,6(0,5) 0,4(0,2)

Ejemplo 24: (compuesto obtenido en Ejemplo 14) 0,3(0,0)

Ejemplo 24: (compuesto obtenido en Ejemplo 15) 0,2(0,1)

Ejemplo de referencia: 2 2,2(1,0) 2,1(1,0)

Ademas, Se revelo que el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en forma 15 solida era mas estable que la base libre de arbekacina (Tabla 4).

[Tabla 41

: Cantidad de sustancias relacionadas aumentada (%) Fila superior: dibekacina, Fila inferior: contenido de sustancias relacionadas

40 °C, 75 % HR, 1 mes de almacenamiento: 40 °C, 75 % HR, 2 meses de almacenamiento

Ejemplo 1: 0,0 0,1

0,0: 0,1

Ejemplo 2: 0,1 0,2

0,2
0,2

Ejemplo 3: 0,2 0,3

0,2: 0,3

Ejemplo 4: 0,1 0,2

0,1: 0,3

Ejemplo 5: 0,1 0,1

0,1
0,1

Ejemplo 6: 0,0 0,1

0,0: 0,1

Ejemplo 7: 0,2 0,2

0,2: 0,3

Ejemplo 8: 0,0 0,0

0,0
0,0

Ejemplo 9: 0,0 0,1

0,0: 0,1

Ejemplo 10: 0,0 0,0

0,0: 0,2

la base libre de arbekacina: 1,2 2,2

1,7: 4,3

Especlficamente, la base libre de arbekacina se almaceno a 40 °C y a una humedad del 75 % durante 1 mes y 2 meses, y la cantidad de sustancias relacionadas cambiadas se analizo mediante HPLC. Como resultado, la 5 observacion mostro que la cantidad de sustancias relacionadas cambiadas (es decir, la cantidad aumentada) fue del 4 % o mas. Por el contrario, en el caso del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina obtenido segun la presente invencion y almacenado en las mismas condiciones, el aumento en la cantidad de sustancias relacionadas cambiadas fue solo del 0,3 % o menos. Se revelo que el efecto de estas se retuvo, cuando el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina se obtuvo dentro 10 de condiciones preferentes, incluso si la posicion y el numero de acidos carbamicos as! como el numero de carbonatos eran distintos.

Ademas, se revelo que el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina tenia propiedades de adsorcion de humedad bajas en comparacion con la base libre de arbekacina. La Tabla 5 muestra el 15 resultado de medicion de las propiedades de absorcion de humedad cuando la base libre de arbekacina y el compuesto obtenido en Ejemplo 19 de la presente invencion se almacenaron cada uno a 40 °C y una humedad del 12, 22, 30, 43 y 53 %.

[Tabla 51

: Humedad del 12 Humedad del 22 Humedad del 30 Humedad del 43 Humedad del 53

: % % % % %

Base libre de arbekacina: 1,60 4,62 6,25 7,54 9,14

Ejemplo 19: -0,52 0,06 0,59 0,90 2,63

Lo anterior revelo que fue posible almacenar facilmente el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina como materia prima de una sal farmaceuticamente aceptable de arbekacina.

[Aplicabilidad industrial]

La presente invencion proporciona el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina y hace posible producir base libre de arbekacina y una sal farmaceuticamente aceptable de la misma 5 eficazmente con una alta pureza. La presente invencion puede contribuir en gran medida al campo medico particularmente.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un metodo de produccion de un derivado de acido carbamico de arbekacina representado por la siguiente formula (2):

imagen1

en la formula, al menos uno de R1, R2, R3, y R4 es COOH, mientras que el resto representa H e incluye carbonato de arbekacina representado por la siguiente formula (1):

imagen2

en la formula, x representa de 1 a 5, comprendiendo el metodo de produccion:

(a) una etapa de adicion de uno cualquiera de dioxido de carbono, un carbonato y un hidrogenocarbonato a una solucion que contiene base libre de arbekacina, preparando, de este modo, una solucion que contiene un derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina;

(b) una etapa de precipitacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina en la solucion; y

(c) una etapa de separacion del derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina precipitado.
2. El metodo de produccion de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que, en la etapa (a), se anade dioxido de carbono a la solucion que contiene base libre de arbekacina para producir un pH de 6,1 a 10,5, preparando, de este modo, la solucion que contiene el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina.
3. El metodo de produccion de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que, en la etapa (a), uno cualquiera de un carbonato y un hidrogenocarbonato en una cantidad de 0,5 equivalentes o mas se anade a la solucion que contiene base libre de arbekacina, preparando, de este modo, la solucion que contiene el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina.
4. El metodo de produccion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en la etapa (b), la solucion preparada en la etapa (a) se mezcla con un disolvente organico, precipitando, de este modo, el derivado de acido carbamico de arbekacina que incluye carbonato de arbekacina, y el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, piridina, tetrahidrofurano, acetona, N,N-dimetilformamida y combinaciones de disolventes de los mismos.
5. Un derivado de acido carbamico de arbekacina representado por la siguiente formula (2):

5

10

imagen3

en la formula, al menos uno de Ri, R2, R3, y R4 es COOH, mientras que el resto representa H e incluye carbonato de arbekacina representado por la siguiente formula (1):

imagen4

en la formula, x representa de 1 a 5, producido por el metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

cn

HO—

HO —o oh] HO

HO

"Y'O

H;N

GAS DE DIOXIDO DE CARBONO, CARBONATO, HIDROGENOCARBONATO

GAS DE DIOXIDO DE CARBONO SE RETIRA FACILMENTE

BASE LIBRE DE ARBEKACINA

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DERIVADO DE ACIDO CARBAMICO DE ARBEKACINA QUE INCLUYE CARBONATO DE ARBEKACINA

H-|

t—1 -

Cfq

SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE BASE LIBRE DE ARBEKACINA