ES2610146T3 - Composición para inducir la proliferación o acumulación de células T reguladoras - Google Patents

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Abstract

Una composición para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada de enfermedad infecciosa, enfermedad autoinmunitaria o enfermedad alérgica en un individuo, comprendiendo la composición, como ingrediente activo, bacterias que comprenden bacterias que forman esporas pertenecientes a los grupos IV y XIVa de Clostridium en combinación, que es una combinación que induce la proliferación o acumulación de células T reguladoras factor de transcripción Foxp3-positivas en dicho individuo.

Description

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reguladoras; la enfermedad o la afección a tratarse, prevenirse o reducirse en su gravedad; la edad o el género del destinatario). Las cepas pueden estar presentes en una única composición, en cuyo caso se consumirán o ingerirán juntas, o pueden estar presentes en más de una composición (por ejemplo, cada una puede estar en una composición diferente), en cuyo caso pueden consumirse individualmente o las composiciones pueden combinarse y la combinación resultante (composiciones combinadas) consumirse o ingerirse. Puede administrarse cualquier cantidad o combinación de cepas que demuestre ser eficaz (por ejemplo, cualquier cantidad de una a 200, tal como 1 a 100, 1 a 50, 1 a 40, 1 a 30, 1 a 20, 1 a 10, 1 a 5 y cualquier cantidad entre las mismas). En ciertas realizaciones de la presente invención, se usa una combinación de algunas o de las 46 cepas descritas en el documento (Itoh, K., y Mitsuoka, T. Characterization of clostridia isolated from faeces of limited flora mice and their effect on caecal size when associated with germ-free mice. Lab. Animals 19: 111-118 (1985)). Por ejemplo, puede usarse al menos una, dos o más, tres, tres o más, cuatro, cuatro o más, cinco, cinco o más, seis, seis o más o cualquier otra cantidad de las 46 cepas descritas, incluyendo 46 cepas. Pueden usarse en combinación entre sí en combinación con cepas no descritas en la referencia citada (por ejemplo, en combinación con una o más cepas pertenecientes al grupo III).
Obsérvese que, el grupo de "bacterias pertenecientes al género Clostridium" puede identificarse, por ejemplo, del siguiente modo. Específicamente, las bacterias pertenecientes al género Clostridium se clasifican por PCR usando un conjunto de cebadores que consiste en las SEQ ID NO 64 y 65 (para Clostridium spp. perteneciente al grupo XIVa) o un conjunto de cebadores que consiste en las SEQ ID NO 66 y 67 (para Clostridium spp. perteneciente al grupo IV) (remítase al Ejemplo 18). Además, las bacterias pertenecientes al género Clostridium se clasifican secuenciando el gen de ARNr 16S amplificado usando un conjunto de cebadores que consiste en las SEQ ID NO 19 y 20 (remítase al Ejemplo 7).
Pueden usarse células viables de las bacterias pertenecientes al género Clostridium para la composición de la presente invención, y también pueden usarse células inactivadas de las mismas para la composición. Además, desde el punto de vista de la estabilidad al calor, resistencia a antibióticos y similares, y el largo periodo de almacenamiento, las bacterias pertenecientes al género Clostridium están preferiblemente en forma de esporas.
El significado de la "sustancia fisiológicamente activa obtenida de bacterias pertenecientes al género Clostridium" como se usa en este documento, incluye sustancias contenidas en las bacterias, productos de secreción de las bacterias y metabolitos de las bacterias. Dicha sustancia fisiológicamente activa puede identificarse purificando un componente activo de las bacterias, un sobrenadante de cultivo de las mismas o contenidos de tracto intestinal en el tracto intestinal de un ratón en que se colonizaron solamente bacterias pertenecientes al género Clostridium por un método de purificación ya conocido.
El ingrediente activo "fracción formadora de esporas de una muestra fecal obtenida de un mamífero" en la composición de la presente invención no está particularmente limitado, siempre que la fracción incluya bacterias formadoras de esporas presentes en heces de un mamífero, y tenga el efecto de inducir la proliferación o la acumulación de células T reguladoras.
El ingrediente activo "fracción tratada con cloroformo de una muestra fecal obtenida de un mamífero" en la composición de la presente invención no está particularmente limitado, siempre que la fracción se obtenga tratado las heces de un mamífero con cloroformo (por ejemplo, cloroformo al 3 %), y tenga el efecto de inducir la proliferación o la acumulación de células T reguladoras.
Obsérvese que el "mamífero" en la presente invención no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen seres humanos, ratones, ratas, ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, monos, perros y gatos.
En cambio, cuando la "fracción formadora de esporas de una muestra fecal obtenida de un mamífero" o la "fracción tratada con cloroformo de una muestra fecal obtenida de un mamífero" se cultiva en un medio, se liberan sustancias contenidas en las bacterias, productos de secreción de las bacterias, metabolitos de las bacterias desde las bacterias y similares contenidas en la fracción. El significado del ingrediente activo "sobrenadante de cultivo de la fracción" en la composición descrita en este documento incluye dichas sustancias, productos de secreción y metabolitos. El sobrenadante de cultivo no está particularmente limitado, siempre que el sobrenadante de cultivo tenga el efecto de inducir la proliferación o la acumulación de células T reguladoras. Ejemplos del sobrenadante de cultivo incluyen una fracción proteica del sobrenadante de cultivo, una fracción de polisacárido del sobrenadante de cultivo, una fracción lipídica del sobrenadante de cultivo y una fracción de metabolito de bajo peso molecular del sobrenadante de cultivo.
La composición descrita en este documento puede estar en forma de una composición farmacéutica, de un alimento
o una bebida (que también puede ser un pienso animal) o de un reactivo usado para un experimento de modelo animal, teniendo la composición farmacéutica, el alimento o la bebida y el reactivo el efecto de inducir la proliferación
o la acumulación de células T reguladoras. Un ejemplo de la presente invención reveló que las células T reguladoras (células Treg) inducidas por bacterias o similares pertenecientes al género Clostridium suprimían la proliferación de células T efectoras. Por consiguiente, la composición de la presente invención puede usarse adecuadamente como una composición que tiene un efecto inmunosupresor. El efecto inmunosupresor puede evaluarse, por ejemplo, del siguiente modo. Específicamente, se causa que las células T reguladoras aisladas de un animal experimental, tal
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malaria), nematodos filarias (que causan la enfermedad filariasis), Schistosoma (que causa la enfermedad esquistosomiasis), Toxoplasma (que causa la enfermedad toxoplasmosis), Leishmania (que causa la enfermedad leishmaniasis), HCV y HBV (que causan la enfermedad hepatitis C y hepatitis B) y virus del herpes simple (que causan la enfermedad herpes).
Pueden formularse preparaciones farmacéuticas a partir de la composición de la presente invención por métodos ya conocidos de formulación de fármacos. Por ejemplo, la composición de la presente invención puede usarse por vía oral o por vía parenteral en las formas de cápsulas, comprimidos, píldoras, líquidos, polvos, gránulos, gránulos finos, preparaciones recubiertas con película, gránulos, trociscos, preparaciones sublinguales, masticables, preparaciones bucales, pastas, jarabes, suspensiones, elixires, emulsiones, linimentos, pomadas, emplastes, cataplasmas, sistemas de absorción transdérmica, lociones, inhalaciones, aerosoles, inyecciones, supositorios y similares.
Para formular estas preparaciones, la composición de la presente invención puede usarse en combinación apropiada con vehículos farmacológicamente aceptables o aceptables para un alimento o bebida, específicamente, con agua estéril, solución salina fisiológica, aceite vegetal, disolvente, un material de base, un emulsionante, un agente de suspensión, un tensioactivo, un estabilizante, un agente aromatizante, un aromático, un excipiente, un vehículo, un conservante, un aglutinante, un diluyente, un agente de ajuste de la tonicidad, un agente calmante, un agente de relleno, un agente disgregante, un agente tamponante, un agente de recubrimiento, un lubricante, un colorante, un edulcorante, un agente espesante, un agente aromatizante, un solubilizante, otros aditivos o similares.
Por ahora, para formular una preparación farmacéuticamente de la misma y, particularmente, para formular una preparación farmacéutica para administración oral, es preferible usar en combinación una composición que posibilite un suministro eficaz de la composición de la presente invención al colon, desde el punto de vista de una inducción más eficaz de la proliferación o acumulación de células T reguladoras en el colon.
Dicha composición o método que posibilita el suministro al colon no está particularmente limitado, y pueden emplearse composiciones y métodos conocidos según lo apropiado. Ejemplos de los mismos incluyen composiciones sensibles al pH, más específicamente, polímeros entéricos que liberan sus contenidos cuando el pH se vuelve alcalino después del paso de los polímeros entéricos a través del estómago. Cuando se usa una composición sensible al pH para formular la preparación farmacéutica, la composición sensible al pH es preferiblemente un polímero cuyo umbral de pH de descomposición de la composición es de 6,8 a 7,5. Dicho intervalo de valores numéricos es un intervalo donde el pH se desplaza hacia el lado alcalino en una parte distal del estómago y, por tanto, es un intervalo adecuado para su uso en el suministro al colon.
Además, otro ejemplo de la composición que posibilita el suministro al colon se una composición que asegura el suministro al colon retardando la liberación de los contenidos en aproximadamente 3 a 5 horas, que corresponde al tiempo de tránsito del intestino delgado. En un ejemplo de formulación de una preparación farmacéutica usando la composición para retardar la liberación, se usa un hidrogel como revestimiento. El hidrogel se hidrata y se hincha tras el contacto con el fluido gastrointestinal, de modo que los contenidos se liberan de forma eficaz. Además, las unidades de dosificación de liberación retardada incluyen composiciones que contienen fármaco que tienen un material que recubre o recubre selectivamente un fármaco. Ejemplos de dicho material de recubrimiento selectivo incluyen polímeros degradables in vivo, polímeros gradualmente hidrolizables, polímeros gradualmente solubles en agua y/o polímeros degradables por enzimas. El material de recubrimiento preferido para retardar de forma eficaz la liberación no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen polímeros basados en celulosa tales como hidroxipropil celulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico tales como polímeros y copolímeros de ácido metacrílico, y polímero y copolímeros de vinilo tales como polivinilpirrolidona.
Ejemplos de la composición que posibilita el suministro al colon incluyen adicionalmente composiciones bioadhesivas que se adhieren específicamente a la membrana mucosa del colon (por ejemplo, un polímero descrito en la memoria descriptiva de la patente de Estados Unidos n.º 6.368.586) y composiciones en que se incorpora un inhibidor de proteasa para proteger particularmente a una preparación biofarmacéutica, en los tractos gastrointestinales, de la descomposición debido a una actividad de una proteasa.
Un ejemplo de un sistema que posibilita el suministro al colon es un sistema de suministro de una composición al colon por cambio de presión de tal modo que los contenidos se liberan utilizando el cambio de presión causado por la generación de gas en la fermentación bacteriana en una parte distal del estómago. Dicho sistema no está particularmente limitado, y un ejemplo más específico del mismo es una cápsula que tiene contenidos dispersados en una base de supositorio y que está recubierta con un polímero hidrófobo (por ejemplo, etil celulosa).
Otro ejemplo del sistema que posibilita el suministro al colon es un sistema de suministro de una composición al colon, descomponiéndose el sistema específicamente por una enzima (por ejemplo, una carbohidrato hidrolasa o una carbohidrato reductasa) presente en el colon. Dicho sistema no está particularmente limitado, y ejemplos más específicos del mismo incluyen sistemas que usan componentes alimenticios tales como polisacáridos no de almidón, amilosa, goma xantana y azopolímeros.
Cuando se usa como una composición farmacéutica, la composición de la presente invención puede usarse en
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Obsérvese que dichas "enfermedades autoinmunitarias" no están particularmente limitadas, y ejemplos de las mismas incluyen las descritas como los "ejemplos específicos de enfermedades diana" en <composición que tiene efecto de inducción de la proliferación o acumulación de células T reguladoras>. Las "enfermedades infecciosas" tampoco están particularmente limitadas, y ejemplos de las mismas incluyen enfermedades infecciosas asociadas con "patógenos infecciosos" descritos como el "ejemplo de patógenos infecciosos" en <composición que tiene efecto de inducción de la proliferación o acumulación de células T reguladoras>.
Método para seleccionar un compuesto que tiene actividad de promover la proliferación o acumulación de células T reguladoras
En este documento también se describe un método para seleccionar un compuesto que tiene una actividad de promover la proliferación o acumulación de células T reguladoras, comprendiendo el método:
(1)
preparar una sustancia de ensayo de al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los siguientes (a) a (c):
(a)
bacterias pertenecientes al género Clostridium o una sustancia fisiológicamente activa derivada de las bacterias;
(b)
una fracción que forma esporas de una muestra fecal obtenida de un mamífero o un sobrenadante de cultivo de la fracción; y
(c)
una fracción tratada con cloroformo de una muestra fecal obtenida de un mamífero o un sobrenadante de cultivo de la fracción.
(2)
preparar mamíferos no humanos en que tiene que expresarse un gen indicador bajo el control de la expresión del gen de IL-10;
(3) poner la sustancia de ensayo en contacto con el mamífero no humano;
(4)
después del contacto con la sustancia de ensayo, detectar células que expresan el gen indicador en un grupo de células CD4+ Foxp3+ del mamífero no humano, y determinar la cantidad de células en el grupo de células CD4+ Foxp3+ que expresan el gen indicador o una relación de células en el grupo de células CD4+ Foxp3+ que expresan el gen indicador a las células en el grupo de células CD4+ Foxp3+ que no expresan el gen indicador;
(5)
detectar células que expresan el gen indicador en un grupo de células CD4+ Foxp3+ del mamífero no humano que no se ha puesto en contacto con la sustancia de ensayo, y determinar la cantidad de células en el grupo de células CD4+ Foxp3+ que expresan el gen indicador o una relación de células en el grupo de células CD4+ Foxp3+ que expresan el gen indicador a células en el grupo de células CD4+ Foxp3+ que no expresan el gen indicador; y
(6)
comparar las cantidades absolutas o las relaciones determinadas en la etapa (4) con la cantidad o la relación determinada en (5), y determinar, cuando la cantidad o la relación determinada en (4) es mayor de la determinada en (5), que la sustancia de ensayo es un compuesto que promueve la proliferación o acumulación de células Treg.
La expresión "sustancia de ensayo", como se usa en este documento, no está particularmente limitada, siempre que la sustancia de ensayo se una sustancia preparada a partir de al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en las sustancias (a) a (c). Ejemplos de la sustancia de ensayo incluyen proteínas, polisacáridos, lípidos y ácidos nucleicos que se obtienen de al menos una sustancia seleccionada del grupo que consiste en las sustancias
(a)
a (c) descritas anteriormente.
La expresión "mamífero no humano en que tiene que expresarse un gen indicador bajo el control de la expresión del gen de IL-10", como se usa en este documento, no está particularmente limitada, siempre que el mamífero no humano sea un mamífero no humano que tenga un gen indicador cuya expresión está controlada por una región de control de la expresión del gen de IL-10 (por ejemplo, un promotor o un potenciador). Ejemplos de dicho gen indicador incluyen genes que codifican proteínas fluorescentes (por ejemplo, GFP) y genes que codifican luciferasa. Como "mamífero no humano en que tiene que expresarse un gen indicador bajo el control de la expresión del gen de IL-10" de acuerdo con la presente invención, puede usarse preferiblemente un ratón Il10venus a mostrarse posteriormente en los Ejemplos.
El término "contacto", como se usa en este documento, no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen administración de la sustancia de ensayo al mamífero no humano por vía oral o parenteral (por ejemplo, inyección intraperitoneal o inyección intravenosa).
En este documento también se describe un mamífero no humano que se usa para el método, y en que el gen indicador tiene que expresarse bajo el control de la expresión del gen de IL-10.
Además, en este documento también se describe un método para aislar, de una muestra de bacterias pertenecientes al género Clostridium, un compuesto que tiene una actividad de promover la proliferación o acumulación de células T reguladoras, comprendiendo el método las siguientes etapas (1) a (3):
(1) preparar un ADN genómico de la muestra de bacterias pertenecientes al género Clostridium;
(2)
insertar el ADN genómico en un sistema de clonación, y preparar una genoteca derivada de la muestra de bacterias pertenecientes al género Clostridium; y
(3)
aislar un compuesto que tiene una actividad de promover la proliferación o acumulación de células T reguladoras, mediante el uso de la genoteca obtenida en la etapa (2).
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Cada ratón se analizó diariamente para el peso corporal, sangre oculta, hemorragia visible a simple vista (sangre manifiesta), y la dureza de las deposiciones. Además, se evaluó numéricamente el porcentaje de pérdida de peso corporal, la hemorragia intestinal (sin hemorragia, sangre oculta (hemocult+), o hemorragia visible a simple vista), y la dureza de las deposiciones (deposición normal, deposición suelta o diarrea), y se calculó el índice de actividad de enfermedad (DAI) de acuerdo con la descripción en "S. Wirtz, C. Neufert, B. Weigmann, M. F. Neurath, Nat Protoc 2, 541 (2007)".
Reacción de IgE específica de OVA
Se inocularon ratones BALB/c SPF con una suspensión fecal de ratones colonizados con Clostridium (2 semanas de edad), y se hicieron crecer en un entorno convencional. Después, se inyectó por vía intraperitoneal 1 µg de OVA (grado V, Sigma) y 2 mg de alumbre (Thermo Scientific), 0,2 ml en total, a los ratones (en sus edades de 4 semanas y 6 semanas). Se recogieron los sueros cada semana de los ratones en la base de su cola, y se midió la IgE específica de OVA por ELISA (Chondrex). Después, en sus edades de 8 semanas, se recogieron células esplénicas, se inocularon en una placa de 96 pocillos a 1 x 106 células por pocillo, y se estimularon con OVA (100 µg/ml) durante tres días. Después de ello, se recogió el sobrenadante de cultivo, y se midió para los niveles de IL-4 e IL-10 por ELISA (R&D).
Análisis estadístico
Se evaluó la diferencia entre los grupos de control y experimentales por el ensayo t de Student.
Ejemplo 1
En primer lugar, se investigó si la acumulación de células T reguladoras (células Treg) en la lamina propria del colon era dependiente o no de bacterias comensales. Específicamente, se aislaron linfocitos de ganglios linfáticos periféricos (pLN) de ratones Balb/c criados en ausencia de bacterias patogénicas específicas (SPF) o de la lamina propria del colon o el intestino delgado (SI) de los ratones. Se tiñeron CD4 y Foxp3 por anticuerpos. Después, se analizó la relación de células Foxp3+ en linfocitos CD4+ por citometría de flujo. La Fig. 5 muestra los resultados obtenidos. Como es evidente a partir de los resultados mostrados en la Fig. 5, se descubrió que había células Treg Foxp3+ presentes a una alta frecuencia en la lamina propria de los tractos gastrointestinales, especialmente en la lamina propria del colon, de los ratones mantenidos en el entorno libre de microorganismos patogénicos específicos (SPF). Además, también se descubrió que la cantidad de células Treg Foxp3+ en la lamina propria del colon aumentaba gradualmente hasta tres meses después de su nacimiento, mientras que la cantidad de células Treg Foxp3+ en los ganglios linfáticos periféricos era básicamente constante desde el momento de dos semanas después de su nacimiento.
Ejemplo 2
A continuación, se investigó si la acumulación temporal de las células Treg en el colon encontradas en el Ejemplo 1 tenía o no una relación con la colonización de la microbiota comensal intestinal. Específicamente, se analizó la expresión de CD4 y la expresión de Foxp3 en linfocitos aislados del intestino delgado, el colon y los ganglios linfáticos periféricos de ratones criados en un entorno libre de gérmenes (GF) o SPF (8 semanas de edad: ratones Balb/c, ratones IQI y ratones C57BL/6). Se obtuvieron resultados similares en tres o más experimentos independientes. Las Fig. 6 y 7 muestran los resultados obtenidos. Obsérvese que, en la Fig. 7, cada círculo blanco representa la cantidad absoluta de células CD4+ Foxp3+ en un ratón individual, y las barras de error representan las desviaciones típicas (SD).
Además, se recogieron linfocitos de la lamina propria de ratones SPF y ratones GF (ratones Balb/c o ratones C57BL/6). Se tiñeron CD4 y Foxp3 con anticuerpos. Después, los linfocitos de la lamina propria se analizaron por FACS. La Fig. 8 muestra los resultados obtenidos. Obsérvese que, en la Fig. 8 cada círculo blanco representa la cantidad absoluta de células CD4+ Foxp3+ en un ratón individual, ** indica que "P < 0,001", y * indica que "P < 0,01".
Además, se aislaron linfocitos de la lamina propria del colon, la lamina propria del intestino delgado (SI), placas de Peyer (PP) y ganglios linfáticos mesentéricos (MLN) de ratones (ratones SPF C57BL/6) a los que se habían administrado por vía oral antibióticos con agua durante ocho semanas. Se tiñeron CD4 y Foxp3 con anticuerpos. Después, los linfocitos se analizaron por FACS. Se obtuvieron resultados similares en dos o más experimentos independientes. La Fig. 9 muestra los resultados obtenidos (la relación de las células Foxp3+ en las células CD4+ de un ratón individual). Obsérvese que los siguientes antibióticos se usaron en combinación de acuerdo con la descripción en el siguiente documento: ampicilina (A; 500 mg/l, Sigma) vancomicina (V; 500 mg/l, NACALAI TESQUE, INC.) metronidazol (M; 1 g/l, NACALAI TESQUE, INC.) neomicina (N; 1 g/l, NACALAI TESQUE, INC.)
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ratones SPF a los que se administró polimixina B y "Vanco." Indica el resultado de los ratones SPF a los que se administró vancomicina. Por ahora, * indica que "P < 0,01".
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en la Fig. 30, la cantidad de células Treg en el colon de los ratones a los que se administró vancomicina estaba marcadamente disminuida en comparación con la del control. En contraste, no se observó influencia sobre la cantidad de células Treg de los ratones a los que se administró polimixina B. Esos hechos sugerían que las bacterias comensales Gram-positivas desempeñaban un papel principal en la acumulación de células Treg.
Ejemplo 6
Un informe reciente ha sugerido que las bacterias que forman esporas desempeñan un papel importante en la respuesta intestinal de células T (véase V. Gaboriau-Routiau et al., Immunity 31, 677 (16 de octubre de 2009)). A este respecto, se administraron por vía oral microorganismos fecales (fracción que forma esporas) resistentes a cloroformo al 3% a ratones GF, que después se analizaron para la relación de células Foxp3+ en el grupo de células CD4+ ([%] Foxp3+ en CD4). La Fig. 31 muestra los resultados obtenidos. Obsérvese que, en la Fig. 31, "GF" indica el resultado de ratones GF y "+cloro" indica el resultado de los ratones GF a los que se administraron las heces tratadas con cloroformo. Por ahora, ** indica que "P < 0,001".
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en la Fig. 31, tres semanas después de la administración de las heces tratadas con cloroformo, la cantidad de células Treg en los ratones a los que se administró estaba marcadamente aumentada hasta el mismo nivel que aquellos de los ratones SPF y los ratones GF a los que las heces no tratadas se habían administrado de manera forzada (véanse las Fig. 7 y 11).
Por consiguiente, considerando los resultados mostrados en el Ejemplo 5 en combinación, se reveló que los componentes específicos de la microbiota nativa muy probablemente pertenecían al grupo Gram-positivo, y que la fracción que forma esporas desempeñaba un papel importante en la inducción de células Treg.
Ejemplo 7
A continuación, se identificaron las especies de la microbiota intestinal que inducían la acumulación de células Treg en el colon como se sugiere en los Ejemplos 4 a 6. Específicamente, se administraron por vía oral bacterias filamentosas segmentadas (SFB), 16 cepas de Bacteroides spp. (Bactero. (6 cepas de B. vulgatus, 7 del grupo 1 de
B. acidifaciens y 3 del grupo 2 de B. acidifaciens)), 3 cepas de Lactobacillus (Lacto. (L. acidophilus, L. fermentum y
L. murinum)) y 46 cepas de Clostridium spp. (Clost., remítase a "Itoh, K., y Mitsuoka, T. Characterization of clostridia isolated from faeces of limited flora mice and their effect on caecal size when associated with germ-free mice. Lab. Animals 19: 111-118 (1985))") o microbiota recogida de ratones (SPF) criados en un entorno convencional, a ratones GF-Balb/c o ratones GF-IQI. Los ratones se mantuvieron en aislantes de vinilo durante tres semanas. Después, se aislaron células CD4 del colon y el intestino delgado de estos ratones. Se analizaron las cantidades de células Treg en el colon y el intestino delgado por citometría de flujo.
La Fig. 13 muestra diagramas de puntos FACS obtenidas cuando se estableció una sincronización sobre células CD4+ de los ratones Balb/c. La Fig. 14 muestra la relación de células Foxp3+ en células CD4+ de cada ratón.
Obsérvese que las bacterias pertenecientes al género Clostridium se clasifican secuenciando el gen de ARNr 16S, del siguiente modo. Específicamente, los genes de ARNr 16S de las bacterias se amplificaron por PCR usando pares de cebadores específicos de gen de ARNr 16S: 5'-AGAGTTTGATCMTGGCTCAG-3' (SEQ ID NO: 19) y 5'-ATTACCGCGGCKGCTG-3' (SEQ ID NO: 20) (véase T. Aebischer et al., Vaccination prevents Helicobacter pyloriinduced alterations of the gastric flora in mice. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 46, 221-229(2006)). El producto de PCR de 1,5 kb después se introduce en el vector pCR-Blunt. Los insertos se secuenciaron y se alienaron usando el programa de software ClustalW. Las secuencias resultantes de los genes de ARNr 16S derivados de la cepa 1-41 de 46 cepas de Clostridium spp. Se muestran en las SEQ ID NO: 21-61. El árbol filogenético que se construyó por el método de unión de vecinos con las secuencias resultantes de las 41 cepas de Clostridium y aquellas de bacterias conocidas obtenidas de la base de datos Genbank usando el software Mega se muestra en la Fig. 49.
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en las Fig. 13 y 14, no se observó efecto sobre la cantidad de las células Treg en el colon en los ratones GF en que se colonizaron las bacterias filamentosas segmentadas (SFB) (remítase a la Fig. 14). Además, los ratones en que se colonizó el cóctel de tres cepas de Lactobacillus dieron resultados similares (remítase a la Fig. 14). Por otro lado, se demostró que la acumulación de células Foxp3+ en la lamina propria del colon estaba fuertemente inducida en los ratones en que se colonizaron 46 cepas de Clostridium spp. De forma importante, dicha acumulación se promovía independientemente de los fondos genéticos de los ratones, y conducía al aumento en la cantidad similar a la de ratones SPF, aunque se colonizaba la intestinal microbiota de solamente un único género. También se demostró que la colonización de Clostridium no cambiaba la cantidad de células Treg en la lamina propria del intestino delgado (remítase a la Fig. 14). Obsérvese que, cuando se colonizaban las 16 cepas de Bactericides spp., la cantidad de células Treg en el colon se aumentaba significativamente. Sin embargo, el grado del aumento variaba dependiendo del fondo genético de los ratones en
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Como es evidente a partir de los resultados mostrados en la Fig. 35, se detectó TGF-β en el sobrenadante de cultivo de las IEC aisladas de los ratones colonizados con Clostridium, mientras que no se detectó TGF-β en el sobrenadante de cultivo de las IEC aisladas de los ratones GF.
A continuación, como se ha descrito anteriormente, se cultivaron células T CD4+ esplénicas durante cinco días junto con un medio condicionado al 50% en que se cultivaron las IEC aisladas de los ratones GF o los ratones colonizados con Clostridium, y con el anticuerpo anti-CD3, en presencia o ausencia de un anticuerpo anti-TGF-β. Después, se recogieron las células T y se analizaron para la expresión de Foxp3 por RT-PCR a tiempo real. La Fig. 36 muestra los resultados obtenidos. Obsérvese que, en la Fig. 36, "medio" indica el resultado de un medio en que no se cultivaron células, "GF" indica el resultado del medio condicionado en que se cultivaron las IEC de los ratones GF, "Clost." indica el resultado del medio condicionado en que se cultivaron las IEC de los ratones colonizados con Clostridium y "Clost. + αTGFβ" indica el resultado del medio condicionado al que se añadió el anticuerpo anti-TGF-β y en que se cultivaron las IEC de los ratones colonizados con Clostridium. Por ahora, ** indica que "P < 0,001".
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en la Fig. 36, cuando el sobrenadante de cultivo de las IEC derivadas de los ratones colonizados con Clostridium se añadió a las células T CD4+ esplénicas, se aceleraba la diferenciación en las células que expresan Foxp3. Por ahora, la diferenciación en las células Treg se inhibía por el anticuerpo anti-TGF-β.
Además, se investigó la expresión de MMP2, MMP9 y MMP13, que se cree que contribuyen a la activación de TGFβ latente. También se investigó la expresión de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que se cree que está implicada en la inducción de células Treg. Específicamente, se administraron por vía oral 46 cepas bacterianas del género Clostridium (Clost.) o tres cepas bacterianas del género Lactobacillus (Lacto.) a ratones C57BL/6 libres de gérmenes. Tres semanas después de la administración, se recogieron las IEC y se analizaron para los niveles relativos de expresión de ARNm de los genes de MMP2, MMP9, MMP13 e IDO por RT-PCR a tiempo real (la cantidad de ratones analizados fue de tres por grupo). Las Fig. 37 a 40 muestran los resultados obtenidos. Obsérvese que, en las Fig. 37 a 40, "GF n.º 1 a 3" indica los resultados de ratones GF, "Clost. n.º 1 a 3" indica los resultados de los ratones colonizados con Clostridium y "Lacto. n.º 1 a 3" indica los resultados de los ratones colonizados con Lactobacillus.
Para la relación entre la activación de TGF-β latente y MMP descrita anteriormente, véase D'Angelo et al., J. Biol. Chem. 276, 11347-11353, 2001; Heidinger et al., Biol. Chem. 387, 69-78, 2006; Yu et al., Genes Dev. i4, 163-176, 2000. Para la relación entre IDO y la inducción de células Treg, véase G. Matteoli et al., Gut 59, 595 (mayo de 2010).
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en las Fig. 37 a 39, en acuerdo con la producción de TGF-β descrita anteriormente, se expresaban productos de transcripción de los genes que codifican MMP2, MMP9 y MMP13 a niveles mayores en las IEC derivadas de los ratones colonizados con Clostridium que los de los ratones GF y los ratones colonizados con Lactobacillus.
Además, como es evidente a partir de los resultados mostrados en la Fig. 40, IDO se expresaba solamente en los ratones colonizados con Clostridium.
Por consiguiente, se reveló que Clostridium activaba las IEC y conducía a la producción de TGF-β y otras moléculas inductoras de células Treg en el colon.
Ejemplo 11
A continuación, se investigó si la acumulación de células Treg inducida por la colonización de Clostridium era dependiente o no de la transmisión de señales por receptores de reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos. Específicamente, se examinaron las cantidades de células Treg en la lamina propria del colon de cada uno de los ratones SPF de Myd88-/-(deficientes en Myd88 (adaptador de señalización para receptor tipo Toll)), Rip2-/(deficientes en Rip2 (adaptador de receptor NOD)) y Card9-/-(deficientes en Card9 (factor de transmisión de señales esenciales para la transmisión de señales de Dectina-1)). Además, se causaba que Clostridium spp. colonizara en los ratones GF Myd88-/-y se investigó el cambio en la cantidad de células Treg. Las Fig. 17 y 18 muestran los resultados obtenidos. Como es evidente a partir de los resultados mostrados en las Fig. 17 y 18, la cantidad de células Treg de cada tipo de los ratones SPF deficientes en los factores asociados de los receptores de reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos no cambiaba respecto a la de ratones de tipo silvestre de la misma camada, que servían como control. Además, se descubrió que también cuando Clostridium spp. se colonizaba en ratones GF deficientes en Myd88, se inducía la acumulación de células Treg en la lamina propria del colon. Por consiguiente, se ha sugerido que el mecanismo de inducción de la acumulación de células Treg en la lamina propria del colon no depende de la activación de la ruta de reconocimiento para patrones moleculares asociados a patógenos principales que los causa la mayoría de bacterias, sino de especies bacterianas comensales específicas.
Ejemplo 12
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gérmenes. Después, se causó que especies predeterminadas de bacterias colonizaran los ratones GF Il10venus obtenidos. Tres semanas después de colonizar las especies de bacterias, se analizó un grupo de células CD4+ (células V+F-, Venus+ Foxp3-; células V+F+, Venus+ Foxp3+; y células V-F+, Venus-Foxp3+) en que se expresaban Foxp3 y/o Venus en el colon y el intestino delgado por citometría de flujo. La Fig. 25 muestra diagramas de puntos obtenidos cuando se establecía una sincronización en células CD4+ colónicas, y las Fig. 26 y 27 muestran las relaciones en el grupo de células CD4+ de cada ratón. Obsérvese que cada valor numérico en la Fig. 25 representa la relación de células dentro de la correspondiente región dividida en cuatro. Por ahora, las barras de error en las Fig. 26 y 27 representan desviaciones típicas, * indica que "P < 0,02" y ** indica que "P < 0,001".
Además, para comprobar si la presencia de bacterias comensales tenía o no alguna influencia sobre la expresión de IL-10 en células reguladoras en los tractos gastrointestinal, se dieron por vía oral antibióticos con agua a cinco o seis ratones Il10venus por grupo durante 10 semanas. Se usaron los siguientes antibióticos en combinación. ampicilina (A; 500 mg/l Sigma) vancomicina (V; 500 mg/l NACALAI TESQUE, INC.) metronidazol (M; 1 g/l NACALAI TESQUE, INC.) neomicina (N; 1 g/l NACALAI TESQUE, INC.)
Después, se tiñeron CD4 y Foxp3 de los linfocitos de la lamina propria del colon, la lamina propria del intestino delgado (SI), los ganglios linfáticos mesentéricos (MLN) y placas de Peyer (PP) con anticuerpos, y se analizaron por FACS. Se obtuvieron los resultados de dos o más experimentos independientes que dieron resultados similares. La Fig. 28 muestra los resultados obtenidos (la relación de células Venus+ en células CD4+ en cada muestra). Obsérvese que cada círculo blanco en la Fig. 28 representa una muestra individual, cada barra horizontal representa un valor promedio, * indica que "P < 0,02" y "AVMN" representa los tipos de antibióticos administrados usando las primeras letras de los antibióticos.
Como es evidente a partir de los resultados mostrados en las Fig. 23 y 24, se demostró que la lamina propria del intestino delgado era rica en células Venus+ Foxp3-, concretamente, células tipo Tr1, y que las células Treg Venus+ Foxp3+ DP estaban presentes a una alta frecuencia en el colon de los ratones SPF (remítase a la Fig. 23 y 24). En contraste, aunque se observaron suficientes cantidades de células Foxp3+ también en otros tejidos, no se observaba la expresión de Venus en casi ninguna de las células (remítase a la Fig. 24).
Además, como es evidente a partir de los resultados mostrados en las Fig. 23 y 25 to 28, se demostró que todas las fracciones de células T reguladoras de Venus+ Foxp3-, Venus+ Foxp3+ y Venus-Foxp3+ en el colon disminuían significativamente en las condiciones GF (Fig. 23 y 26 a 27). Además, se observó una disminución similar en las células Venus+ también en los ratones SPF Il10Venus tratados con los antibióticos (remítase a la Fig. 28).
Además, como es evidente a partir de los resultados mostrados en las Fig. 25 a 27, la colonización de Clostridium spp. inducía fuertemente todas las fracciones de células T reguladoras de Venus+ Foxp3-, Venus+ Foxp3+ y Venus-Foxp3+ en el colon, y los grados de la inducción de las mismas era iguales a los de ratones SPF (remítase a la Fig. 25 y 27). Además, se descubrió que la colonización de las tres cepas de Lactobacillus o la colonización de SFB tenía una influencia extremadamente pequeña sobre las cantidades de células Venus+ y/o Foxp3+ en el colon (remítase a las Fig. 25 y 27). Además, la colonización de 16 cepas de Bacteroides spp. también indujo células Venus+, pero la influencia de la colonización fue específica para células tipo Tr1 Venus+ Foxp3-(remítase a la Fig. 25 y 27). Por otro lado, se descubrió que ninguna de las especies bacterianas ensayadas ejercía ninguna influencia significativa sobre la cantidad de células productoras de IL-10 en la lamina propria del intestino delgado (remítase a la Fig. 26).
Por tanto, se demostró que el género Clostridium colonizado en el colon o una sustancia fisiológicamente activa derivada de las bacterias proporcionaba una señal para inducir la acumulación de células T reguladoras IL-10+ en la lamina propria del colon o la expresión de IL-10 en células T. Por ahora, se demostró que la cantidad de células Venus+ en el intestino delgado no estaba influenciada significativamente por la situación donde no había bacterias comensales presentes o las bacterias comensales estaban disminuidas (remítase a la Fig. 23 y 26 a 28), y que las células reguladoras IL-10+ (células tipo Tr1) se acumulaban en la lamina propria del intestino delgado independientemente de las bacterias comensales.
Ejemplo 14
Se investigó si las células Venus+ inducidas por el género Clostridium tenían o no una función inmunosupresora similar a la de células Venus+ en el colon de ratones SPF. Específicamente, se sembraron células CD4+ CD25(células T efectoras, células Teff) aisladas del bazo en una placa de 96 pocillos de fondo plano a 2 x 104/pocillo, y se cultivaron durante tres días junto con 2 x 104 células CD11c+ esplénicas (células presentadoras de antígeno) sometidas a tratamiento de irradiación con 30 Gy de radiación, 0,5 µg/ml de un anticuerpo anti-CD3, y un lote de células Treg. Además, durante las últimas seis horas, se cultivaron las células CD4+ CD25-, con [3H]-timidina (1 µCi/pocillo) añadida a las mismas. Obsérvese que, las células Treg usadas en el Ejemplo 14 eran células T CD4+ GFP+ aisladas del bazo de ratones indicadores Foxp3eGFP, o células T CD4+ Venus+ de la lamina propria del colon de ratones GF Il10venus en que se colonizó Clostridium spp. o ratones SPF Il10venus. Después, se determinó la proliferación de las células basándose en la cantidad de captación de [3H]-timidina, y se representó por un valor de
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