ES2612495T3 - Derivados de tramadol bicíclicos para controlar el dolor - Google Patents

Derivados de tramadol bicíclicos para controlar el dolor Download PDF

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Abstract

Un compuesto o sal del mismo, de fórmula I: **Fórmula** en la que A se selecciona de: **Fórmula** o **Fórmula** R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alcanol C1-C5, -(alquil C1-C5)fenilo o fenilo, o un grupo de fórmula -C(O)-R12, en la que R12 puede ser alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, haloalquilo C1-C5, alcanol C1-C5, -(alquil C1-C5)fenilo o fenilo; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, haloalquilo C1-C5 o haloalcoxi C1-C5; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, halógeno, haloalquilo C1-C5 o haloalcoxi C1-C5; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C5 o -(alquil C1-C5)fenilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C5 o -(alquil C1-C5)fenilo; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C5.

Description

Derivados de tramadol bicíclicos para controlar el dolor
Los opiáceos, una clase de compuestos que actúan centralmente, son los agentes usados más frecuentemente para el alivio y control del dolor, y que actúan sobre uno o más de los receptores opiáceos en seres humanos o mamíferos. Técnicamente, los opiáceos son los alcaloides naturales encontrados en la resina de la adormidera, pero el uso actual del término incluye variaciones sintéticas, denominadas opioides. Los opiáceos son analgésicos narcóticos agonistas y son fármacos que induyen o se derivan del opio, tales como morfina, codeina y muchos congéneres sintéticos de morfina, siendo las preparaciones de morfina e hidrocodona los opiáceos usados más ampliamente. Los opiáceos son fármacos naturales y sintéticos con acciones similares a morfina y están sometidos a control conforme a la ley federal sobre narcóticos de EE. UU. (fármacos regulados) y las leyes de la mayoría del resto de paises y organizaciones internacionales debido a sus propiedades adictivas y el subsiguiente número de victimas destructivo inflingido sobre los toxicómanos y aquellos en conexión con ellos
Tramadol es un análogo sintético del alcaloide fenantreno codeina y, como tal, es un opioide y también un profármaco (la codeína se metaboliza en morfina, tramadol se convierte en M-1, también llamado odesmet iltramadol). Tramadol, como los opiáceos, se asocia con efectos adversos, tales como dependencia física y psicológica, intensos síntomas de abstinencia, así como otros efectos secundarios algo menos graves, incluyendo náuseas, vómitos, sudoración, estreñimiento y somnolencia
Mientras que los opiáceos y fármacos relacionados claramente cumplen propósitos útiles, son deseables compuestos y terapias alternativas para el alivio del dolOf debido a los problemas conocidos de los opiáceos Particutarmente, los compuestos que no están regulados, que permiten una frecuencia de dosificación más baja y/o no presentan en absoluto los efectos secundarios o bien en el grado asociado con los opiáceos y fármacos relacionados, proporcionan dichas terapias alternativas.
El documento W 02002J26694 se refiere a derivados de 6-metiltramadol O-sustituidos, a procedimientos para su producción, a medicamentos que contienen los derivados y a usos de los derivados para tratar el dolor
El documento EP1127871 se refiere a nuevos ésteres derivados de compuestos de fenilciclohexilo sustituidos que derivan de tramadol
El documento W02003/048113 se refiere a análogos de tramadol útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el SNC, incluyendo dolor, ansiedad, depresión y trastorno por déficit de atención
El documento EP2022778 se refiere a una sal de (R,R)-tramadol-(S}-naproxeno, una forma cristalina de la sal de (R,R)-tramadol-(S}-naproxeno, a sus procedimientos para su preparación y a sus usos como medicamento para el tratamiento del dolor
El documento GB997399 se refiere a éteres fenólicos que contienen grupos básicos y a procedimientos para preparartos.
El documento US35641 00 se refiere a compuestos de cicloalqueno y a procedimientos para su fabricación.
El documento US3652589 se refiere a éteres fenólicos sustituidos con cicloalcanol que tienen grupos básicos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a procedimientos para fabricar los compuestos y a procedimientos de uso de los compuestos
Arzneimittel-ForschungfDrug Research, vol. 28, n.o 1 a (1978), páginas 107-113, se refiere a compuestos de aminometilcicloalcanol sustituidos con fenilo sometidos a prueba para determinar las propiedades analgésicas
Journal of the Mexican Chemical Society, vol. 49, n " 4, (2005), páginas 324-327, se refiere a tramadol ya derivados de tramadol y a procedimientos para prepararlos.
Se proporcionan compuestos analgésicos y sales de los mismos, de fórmula l·
J
en la que A se selecciona de:
R' es hidrógeno, alquilo CrCs. haloalquilo Cl-CS, alcanol CrCs, -(alquil Cl ·Cs)fenilo o fen ilo, o un grupo de fórmulaC(Q}-R'2, en la que R,2 puede ser alquilo C,-Cs, alcoxi CI-CS, haloalquilo Cl-Cs, alcanol C,-Cs, -(alquil C, -Cs)fenilo o 5 fenilo;
R2es hidrógeno, alquilo Cl-Cs, alcoxi C,-Cs, halógeno, haloalquilo Cl-Cs o haloalcoxi C,-Cs:
Res hidrógeno, alquilo C,-Cs, alcoxi C,-Cs, halógeno, haloalquilo C,-Cs o haloalcoxi C,-Cs; R4 es hidrógeno, alquilo Cl-Cs o (alquil Cl-Cs)fenilo; RSes hidrógeno, alquilo Cl-Cs o -(alquil C "Cs)fenilo;
Rll
10 es hidrógeno o alquilo Cl-CS. De las primeras cuatro definiciones para A, las siguientes soo preferentes:
Alquilo Cl-CS se refiere a alquilos ramificados y de cadena lineal que tienen de uno a cinco átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, n-butilo, iso-butil0, pentilo, isopentilo y neopentilo.
15 Alcoxi e ,-c s se refiere a alcoxis ramificados y de cadena lineal que tienen de uno a cinco átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, pentoxi, isopentoxi y neopentoxi
Halógeno o halo se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo
Haloalquilo, como se usa en la presente memoria, se refiere a un alquilo (como se señala anteriormente) sustituido con uno o más átomos halo. Dichos grupos incluyen trifluorometilo, cloruro de metilo, diclorometilo, cloruro de pentilo, 20 cloruro de butilo y cloruro de isopropilo.
Haloalcoxi se refiere a un grupo alcoxi, como se describe en la presente memoria, que está sustituido con de uno a seis grupos halo. Los ejemplos de grupos fluoralcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi y trifluoroetoxi
Alcanoles C" C5 se refieren a metanol, etanol, propanol o metoxietanol
En la definición de A, cuando A es: la parte
puede ser
según proceda .
PiVCI se refiere a cloruro de pivaloi lo
El control del dolor se refiere a suprimir, inhibir, mejorar, reducir o bien eliminar el dolor, su intensidad y/o duración. Como tal, la invención es aplicable al ali vio del dolor existente, así como a la supresión o inhibición del dolor que de otro modo procede de un acontecimiento inminente que provoca dolor. El dolor que se alivia puede ser crónico o agudo.
Mamífero incluye tanto mamíferos humanos como no humanos. Mamíferos no humanos incluyen animales domésticos, tales como animales de ganado y animales de compañía. Los animales de ganado incluyen ganado vacuno, camélidos, cerdos, ovejas, cabras y caballos. Los animales de compañía incluyen perros, conejos, gatos y otras mascotas pertenecientes y mantenidas en estrecha asociación con seres humanos como parte del vínculo ser humano-animal .
Cantidad eficaz se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula launa sal del mismo suficiente para controlar o aliviar el dolor en un mamífero en necesidad del mismo, y como tal depende de varios faclores. Los intervalos para un compuesto de fórmula launa sal del mismo en los procedimientos incluyen de 0,01 a 1000 mgfkg y, de manera más deseable, de 0,1 a 100 mgfkg del peso corporal del animal. La frecuencia de la administración también es dependiente de varios factores, y puede ser una dosis única administrada una vez al día o una vez a la semana durante una duración determinada por el veterinario o médico adjunto. También se puede dividir la dosis en dos o más dosis más pequeñas dadas en un marco de tiempo para dar como resultado el controlo alivio del dolor.
Farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente solicitud, por ejemplo, con referencia a las sales y los componentes de la formulación, tales como vehículos, incluye "veterinariamente aceptable", y, de esta manera, incluye independientemente aplicaciones tanto en seres humanos como en animales.
Son conocidas en la técnica sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para preparartas. Véase, por ejemplo, P. Slahl, el al., HANOBOOK OF PHARMACEUTICAL SAL TS: PROPERTIES, SELECTION ANO USE, (VCHAlWiley-VCH, 2002); S.M. Berge, el al., "Pharmaceutical Salts," Joumal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66,
n.o 1, enero de 1977. Una sal preferente es la sal de clorhidrato.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se pueden formular como composiciones farmacéuticas para su administración sistémica. En la técnica, se conocen dichas composiciones farmacéuticas y procedimientos para fabricar las mismas tanto para mamíferos humanos como no humanos. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE ANO PRACT1CE OF PHARMACY, (A. Gennaro, el al., eds., 19.0 ed., Mack Publishing Ca., 1995). Se pueden incluir ingredientes activos adicionales en la formulación que contiene un compuesto de fórmula l auna sal del mismo.
En la presente memoria se usa vehiculo para describir cualquier ingrediente distinto dellde los componente(s) activo(s) en una formulación. La elección del vehículo depende en gran medida de factores, tales como el modo de administración particular, el efecto del vehículo en la solubilidad y estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación.
5 Los compuestos de la invención se pueden fabricar mediante los siguientes procedimientos descritos, así como los procedimientos descritos en Selnick, H. C., Bourgeois, M. L., Butcher, J. W., Radzilowski, E. M. Tetrahedron Lett, 1993, 34, 2043; Alvarado, C; Guzmán, A.; Diaz, E.; Patino. R. J. Mex. Chem. Soco 2005, 49, 324; Evans, G. R.; Paloma, Femández, D.; Henshilwood, J. A., Lloyd, S.; Nicklin, C. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 729; and Mohacsi, E., O'Brien, J. P., Blount, J. F. J.HeterocycI.Chem. 1990, 27, 1623.
10 La invendón proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula launa sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La formulación farmacéutica puede comprender adicionalmente al menos un ingrediente activo adicional. Una formulación farmacéutica puede ser una formulación farmacéutica para seres humanos o una formulación farmacéutica veterinaria.
15 En la presente memoria se divulga un procedimiento de control del dolor en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula l auna sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho mamifero. El procedimiento puede comprender adicionalmente administrar al menos otro ingrediente activo a dicho mamífero. El mamífero puede ser un mamífero humano o no humano y adicionalmente puede ser un animal de compañía, tal como un perro o gato.
20 Para los compuestos de fórmula la, a continuación, los esquemas A-C y preparaciones ylo ejemplos 1·76 ilustran procedimientos de preparación de los mismos.
"
Esquema A
o NHMe,·Hel. (eH,O!, 6(BrDo"
N" --''---_--''--_
é0 'o
H \' '1 H ~~~c de H \' '1 H I l-BuLi, THF
TMSCI , H20
---
~_,'O
2-butanona
Preparación 1 Síntesis de 2-dimetilaminometil-bicic10[3.2.1)octan-3-ona
Agitar una mezcla de biciclo{3_2_1]octan-3--ona (5,2 g, 41,9 mmol), (HCHO)n (1,51 g, 50,3 mmol), clorhidrato de dimetilamina (3,42 g, 41 ,9 mmol) y 0,5 mi de HCI conc. en MeCN (50 mi) a 80 QC durante 2 horas. Después de la retirada del disolvente a vacío, disolver el residuo en H20 (20 mi) y lavar coo EtOAc (20 mi x 3) _ Basificar la solución acuosa coo NaOH a pH=10. Extraer la mezcla acuosa resultante con EtOAc (60 mi x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (10 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran vacio para dar 2· dimetilaminometil-biciclo[3_2_1]octan-3-ona en bruto como un aceite marrón (5,9 g, rendimiento· 78,7 %)_ EM (miz)· 182 (M+1).
Ejemplo 2
S intesis de 2-dimetilaminometil-3-( 3-metoxi-fen il}-biciclo[3.2 .1]oclan-3--o1
'o
Añadir gola a gola una solución de t-BuLi (19,2 mi, 25,0 mmol) en hexano pOf medio de una jeringa a una solución de 1-bromo-3-metoxi-benceno (3,74 g, 20,0 mmol) en THF (60 mi) a -78 QC en N2_ Después de agitarse a -78 QC durante 1 hora, añadir gola a gola una solución de 2-dimelilaminomelil-biciclo[3_2_1]octan-3--ona (1,81 g, 10,0 mmol) en THF (10 mi) a la mezcla de reacción y agitar la mezcla resultante a -78 QC durante 1 hora adicional. Desactivar la
15 reacción con solución acuosa saturada de NH4CI (20 mi). Extraer la mezcla acuosa con EtOAc (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con sa lmuera (15 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacio Purificar el residuo mediante cromatografia en gel de silice (CH2Cli MeOH = 30:1) para dar 2dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3_2_1]octan-3--01 como un sólido blanco (1,499, rendimiento 51 %) _ EM (miz): 290 (M+1).
20 Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 2
Ej . n.o
Denominación química Estructura Datos físicos
3
2-dimetilaminometil-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-biciclo[3.2.1]octan-3--o1 F ~ I OH 'O "N/ H" "'H I EM (miz): 308 (M+1)
4
2-dimetilaminometi l-3-(5-metoxi-2trifluorometoxi-fenil)-biciclo[3. 2.1 ]octa n-301 ~ I OH .....0 N...... H" '''H I EM (mIz): 374 (M+1)
5
2-dimetilaminometi l-3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-biciclo[3.2.1]octan-3--o1 ~ I OH 'O "N/ H" "'H I EM (miz)· 308 (M+1)
6
2-dimetilaminometi l-3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-biciclo[3_2_1]octan-3--o1 F~I OH 'o N/ H " "'H I EM (miz)· 308 (M+1)
7
2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-biciclo[3.2.1]octan-3--o1 1.&I OH ..... 0 "'" N...... :., o"H I EM (miz) 308 (M+1)
8
2-dimetilaminomelil-3-(3-metoxi-5-metil· fenil)-biciclo[3.2_1]octan-3-o1 ~'o ,/ H " "'H I EM (miz): 304 (M+1)
9
3-(2-cloro-S-metoxi-fenil)-2dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan+3-o1 ~ I OH ' O '" N/ H" "'H I EM (miZ): 324 (M+1)
10
3-(3-cloro-S-metoxi-fen il)-2dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-o1 el ~ I OH ' O '" N/ H" 'I/H I EM (miz): 324 (M+1)
11
2-dimetilaminometil-3-(5-metoxi-2-metil+ fenil)-biciclo[3.2_ 1]octan-3-o1 ~ I OH ' O '" N/ H" "'H I EM (miz)" 304 (M+1)
12
2-dimetilaminomelil-3-(3-metoxi-4-metilfenil)-biciclo[3.2_1]octan-3-o1 ~ I OH ' O '" N/ H" "'H I EM (miz): 304 (M+1)
13
2-dimelilaminometil-3-(3-hidroxi-fenil)biciclo[3.2.1]octan-3-o1 ~ I OH Ha '" N/ H" 'I/ H I EM (mIz): 276 (M+1)
Ejemplo 14
Síntesis de clorhidrato de 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1)octan-3-o1 <7
I CIH
'O ~
5 Añadir H20 (100 mg, 5,56 mmol) y TMSCI (361 mg, 3,34 mmol) a una solución de 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil}-biciclo[3.2.1)octan-3-o1 (877 mg, 3,03 mmol) en 2-butanona (60 mi). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar la mezcla a vacío para dar clorhidrato de 2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)biciclo[3.2.1)octan-3-ol como un sólido blanco (986 mg, rendimiento: 100 %). RMN de lH (400 MHz, 020) i5 7,237,27 (1, J= 16,4, 1H), 7,00-7,02 (d, J: 8,0, 1H), 6,95-6,96 (t, J= 4,0, 1H), 6,78-6,80 (d, .J: 10,4, 1H), 3,71 (s, 3H),
10 3,05-3,19 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 4H), 2.14-2,26 (m, 4H). 2,09-2,14 (m, 2H), 2,05-2,06 (d.J= 2,4, 1H), 1,89-1 ,92 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 1H), 1,51-1,68 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 1H)
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 14.
Ej. n.o
oenominaciÓfl química Estructura Datos físicos
15
Clorhidrato de 2dimetilam inometil-3-(3-fluoroS-metoxi-feni l)biciclo[3.2.1]octan-3-o1 F '~C'HO N/ H" "'H I RMN de H (400 MHz, metanol-d4) iS 6,92 (s, 1 H), 6,88-6,85 (d, J = 12,0, 1 H) , 6,62-6,59 (d, J = 12,0, lH), 3,82 (s, 3H), 2,80 (s , 3H), 2,742,70 (d, J = 16,0, lH), 2,51 -2,48 (m, 4H), 2,40 (s , 1 H), 2,30-2 ,25 (m, 3H), 2,27-2,24 (d, J = 12,0, 2H), 2,17-2,15 (m , 1H), 1,81-1,64 (m, 4H)
16
Clorhidrato de 2dimetilam inometil-3-(S-metoxi2-trinuorometoxi-fenil)biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 ~ ...... ~IOH CIH O N/ H" "'H I RMN de H (400 MHz" 020) 6 7,24 7,26 (d, J = 8,4, lH), 7,13 (s, 1H), 6,86-6,88 (d,J= 8,8, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,11-3,17 (m, 1 H), 2,65(s, 3H), 2,48-2,S5 (m, 2H), 2,18-2,39 (m, 6H), 1 ,92-1 ,94 (m, 1 H), 1,60-1,75 (m , 5H), 1,481,56 (m, 1 H).
17
Clorhidrato de 2dimetilam inometil-3-(2-fluoroS-metoxi-fenil)biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 ~ ] OH CIH 'O "N/ H" "'H I RMN de H (400 MHz, 020) 6 6,98-6,70 (m, 2H), 6,79-6 ,81 (m , l H), 3,70 (s, 3H) , 3,08-3 ,11 (t, J =12 ,8, 1 H), 2,55-2,62 (m, 4H), 2,25-2,48 (m, 6H), 2,17 (s, 1H), 1,85-1,94 (m, 1H), 1,491,57 (m, 6H).
18
Clorh idrato de 2dimetilam inometil-3-(4-fluoro3-metoxi-fenil)biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 F~I OH CI-I 'o N/ H" "'H I RMN de H (400 MHz, 020) 6 7,12-7,06 (m, 2H), 7,08 (s , lH), 3,82 (s, 3H), 2,64-2 ,57 (m , 3H), 2,35(m, 2H) , 2 ,31 (s, lH), 2,21-2 ,11 (m, 2H), 2,12(S, 6H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,66-1,48 (m,3H)
19
Clorh idrato de 2dimetilam inometil-3-(2-fluoro3-metoxi-fenil)biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 ~.....0 N...... :,. "'H 1 RMN de H (400 MHz, 0 20) 6 7,11-7,01 (m , 3H), 3,77 (s, 3H), 3,14 -3,09 (m, 1 H), 2,63-2,57 (m , 4H), 2,45-2,26 (m, 5H) , 2,18 (s , 1H) 2,06 (s , 1H), 1,95-1 ,90 (m , lH), 1,79-1,74 (m, lH), 1,69-1,53 (m, 4H), 1,5 1-1,47 (m, lH)
20
Clorhidrato de 2dimetilam inometil-3-(3-metoxiS-metil-fen il)biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 '" C'HI OH 'O "-,,~N/ H" "'H I RMN de H (400 MHz, 0 20) li 6,86 (s, lH), 6,76 (s, 1 H), 6,65 (s , 1 H), 3,69 (s , 3H) , 3,033,09 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,52-2,55 (d, J = 13,2, lH), 2,33 (s , 3H), 2,14-2,24 (m , 6H), 2,04-2,08 (d, J= 14,4, 1 H), 1,90-1,94 (m, 1 H), 1,76-1,80 (m, 1 H), 1,58-1,66 (m, 4H) , 1,451,49 (m, 1 H).
21
Clorhidrato de 3-(2-cloro-5metoxi-fen il}-2dimetilam inometil-biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 c''" I OH OH 'O "N/ I H" "'H RMN de H (400 MHz, metanol-d4) iS 7,447,45 (d, J = 3,2, 1 H), 7,32-7,34 (d, J = 8,8, lH), 6,86-6 ,89 (m , l H), 3,73 (s, 3H) , 3,27-3 ,30 (t, J = 13,6, lH), 3,05-3,07 (d, J= 9,2, lH), 2,90-2,94 (m, lH), 2 ,81 (s , 3H), 2,71-2,75 (d, J= 13,6, lH), 2,47 (m, 5H), 2,29-2 ,35 (m, lH), 2,03-2,12 (m, 2H), 1,59-1 ,79 (m , 4H ).
22
Clorhidrato de 3-(3-cloro-5metoxi-fen il}-2dimetilam inometil-biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 ~~ ......0 N...... H" "'H I RMN de H (400 MHz, metanol-d4) iS 7,12 (s , 1 H), 7,02 (t,J = 2,0, lH), 6,85-6,86 (t, J = 4,0, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (m, 1 H), 2,68-2,71 (m, 7H), 2,36-2 ,37 (m , 2H), 2,25-2,28 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 1 H), 2 ,03-2 ,09 (1, J = 23,6, 1H), 1,70-1,86 (m, 4H), 1 ,59-1 ,67 (m , 1 H).
23
Clorhidrato de 2dimelilam inomelil-3-(5-metoxi2-metil-fen il)biciclo[3.2.1]octan-3-o1 ~'O "N/ H" "'H I RMN de H (400MHz, 020) 6 7,26 (s, 1 H), 7,21-7,19 (d, J =8,0, 1 Hj, 6,88-6,86 (d , J = 8,0, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,23-3 ,17 (m , 1H), 3,713,66 (m, 3H), 2,59-2,51 (m, 6H), 2,4 1 (s, 4H) , 2,32 (s, 1 H), 2,04-2,01 (m, 1 H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 2H)
24
Clorhidrato de 2dimetilaminometil-3-(3-metoxi4-metil-fenil}biciclo(3.2.1 )octan-3-o1 ~~' o '" N/ H " '¡'H I RMNde H (400 MHz, 0 , 0) ~ 7,23-7,21 (d, J = 4,0, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (s, 1 H), 3,85 (s, 3H ), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,36-2,27 (m, 3H), 2,20-2,16 (m, 4H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,88-1,75 (m,4H), 1,60-1 ,56 (m, 1 H).
25
Clorhidrato de 2dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)-biciclo(3.2.1 Jocla n-3-o1 ~ I OH el-! HO ""',/ H " "'H 7 RMNde H (400 MHz, 0 20) ~ 7,14-7,18 (t, J 15,6, 1 H), 6,91-6,93 (d, J = 7,2, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,64-6,66 (d, J = 6,8, 1 H), 3,00-3,06 (t, J= 22,8, 1 H), 2,53-2,57 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 1H), 2,12-2,14 (m, 2H), 2,01-2,05 (d. J= 13,6, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,601,65 (m, 4H), 1,45 (m, 1H)
Esquema B
~'TBSCI, m;dazo~
; Ú'
HO~Br TB SO ~ Br
TasoO:, I OH '
N/ 1. t-BuLi, THF
Ú
N'"
12. HC12N
HO "" '" 2-butanona
e:
H" " H
H" "H I
Preparación 26
5 Srntesis de (3-brom~-f1uoro-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano
~F
TBSO~Br
Ai'iadir TBSCI (3,37 g, 22,37 mmol) e imidazol (1,9 g, 27,96 mmol) a una solución de 3-bromo-4-fluoro-fenol (3,56 g, 18,64 mmol) en CH2CI2 (60 mi). Agitar la solución a temperatura ambiente durante 3 horas. Desactivar la reacción con ayua (30 mi). Exlre!er le! cape! acuosa con CH;2C12 (30 mi x 3). Las capas oly~nicas comuinadas se lavan con
10 salmuera. se secan sobre Na2S04, se coocentran a vaefo. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sflice (éter de petróleo) para dar (3-brom~-fluoro-fenoxi)-terc-butil-dimeti l-silano como un aceite incoloro (5,81 g, 99 %), EM (mlzi 303 (M-1).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento de preparación 26.
Prep.n_O
Denominación química Estrudura Datos físicos
27
(3-bromo-5-fluoro-fenoxi)-tercbutil-dímetil-silano F TBSO O Br EM (miz), 303 (M-1 )
28
(3-bromo-5-trifluorometil-fenoxi}terc-bulil-dimetil-silano bTSSO Q Sr EM (miz), 353 (M-1 )
29
(3-bromo-4-trifluorometoxifenoxi}-terc-butil-dimetil-silallO 0 OCF , TBSO ...'l Sr EM (mIz)" 369 (M-1)
30
(5-bromo-2-trifluorometil-fenoxi}terc-bulil-dimetil-silano CF, U TBSO I --" Br EM (miz)" 353 (M.1)
31
(5-bromo-2-f1uoro-fenoxi)-tercbutil-dimetil-silano FU TBSO ..-::-Br EM (miz)" 303 (M-1)
32
(3-bromo-2-f1uoro-fenoxi)-tercbutil-dimetil-silallO VTBSO --" Br F EM (miz)" 303 (M-1)
33
(3-bromo-5-melil-fenoxi)-lercbutil-d imetil-silallO DTBSO ~ Sr EM (mIz): 299 (M.1)
34
(3-bromo-4-cloro-fenoxi)-tercbulil-dimetil-silano D CI TBSO I á Br EM (miz): 319 (M-1 )
35
(3-bromo-5-doro-fenoxi)-lercbutil-d imetil-silallO el TBso D Br EM (mIz): 319 (M-1)
36
(3-bromo-4-metil-fenoxi)-tercbutil-d imetil-silallO ceTBSO ~ Br EM (mIz): 299 (M.1)
37
(5-bromo-2-metil-fenoxi)-tercbutil-d imetil-silallO nTBSO --" Br EM (miz): 299 (M.1)
38
(5-bromo-2,3-difluoro-fenoxi)-terc. butil-d imetil-silallO F Fi} TBSO I -'" Br EM (miz)· 321 (M.1)

Ejemplo 39 S íntesis de 2-dimetilaminometil-3-(2 -fluoro-5-h idroxi-fen il }-biciclo[3 .2. 1)octan-3-o1
I OH
Ú F
N/
HO "" '"
OCI
H" "H
Enfriar una solución de (3-bromo-4-fluoro-fenoxi)-terc-butil-dimetil-silano (5,81 g, 19,03 mmol) en THF (100 mi) a ·
78 oC en N2_Enlonces, añadir gota a gota una solución de t-BuLi (14,6 mi, 19,03 mmol) en hexano por medio de una
jeringa a la solución de reacción. Después de agitarse a -78 "C durante 1 hOfa, añadir gota a gola una solución de 2
5 dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (2,87 g, 15,86 mmol) en THF (1 ,5 mi) a la mezcla de reacción y agitar la
mezcla a -78 "C durante 1 hora adicional. Desactivar la reacción oon 60 mi de Hel diluido (2 N) Y agitar a
temperatura ambiente durante 2 horas _ Basificar la mezcla resultante con K2C03 a pH=9 y extraer con EtOAc
(100 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre NaZS04, se filtran y se
concentran a vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (CHzCI2 con respecto a 10 CH2CI2:MeOH = 10:1) para dar 2-dimelilaminomelil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-bicicio[3.2.1)oclan-3-ol como un sólido
blanco (2,38 g, rendimiento: 51,2 %). EM (mIz): 294 (M+1)
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 39.
Ej . n.o
Denominación quimica Estructura Datos fisicos
40
2-dimelilaminomelil-3-(3-fluoro-5h idroxi-fenil}-bic iclo[3.2 .1)octan-301 F ~ I OH HO / H" "'H 7 EM (mfz)· 294 (M+1 )
41
2-dimetilaminomelil-3-(3-hidroxi-5Irifluoromelil-fen il}bicicio[3.2.1]oclan-3-o1 CF~ '" I OH "'HO H,,·.6('H N / I EM (mfz): 344 (M+1 )
42
2-dimetilaminomelil-3-(5-hidroxi-2Irifluoromeloxi-fenil)bicicio[3.2.1]oclan-3-o1 ~ I OH HO "" N/ H" "'H I EM (mfz)· 360 (M+1)
43
2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-4Irifluorometil-fen il}bicicio[3.2.1]oclan-3-o1 CF'~I OH HO "'N/ H" "'H I EM (mfz): 344 (M+1 )
44
2-dimelilaminometil-3-(4-fluoro-3h idroxi-fenil}-bic iclo[3.2 .1]octan-301 F~I OH HO ~ ,/ H" "IH 7 EM (mfz)· 294 (M+1 )
45
2-dimelilaminometil-3-(2-fluoro-3hidroxi-fenil}-bic icio[3 .2 .1)oclan-301 ~ I OH Ha "'N/ : " "IH I EM (mIz): 294 (M+1 )
46
2-d imetilaminometil-3-(3-hidroxi-5metil-fenil }-biciclo[3.2 .1]octan-3-o1 ~ I OH HO '" N/ H" "'H I EM (miz) 290 (M+1)
47
3-(2-cloro-5-hid roxi-fenil)-2dimetilam inometil-biciclo[3.2.1]octan-3-o1 ~ I OH HO '" N/ H" "'H I EM (mIz): 310 (M+1 )
48
3-(3-cloro-5-hid roxi-fenil)-2dimetilam inometil-biciclo[3.2.1]octan-3-o1 el ,p I OH HO '" H··e'H N/ I EM (miz)· 310 (M+1)
49
2-d imetilaminometil-3-(5-hidroxi-2metil-fenil }-biciclo[3.2. 1]octa n-3-o1 ~ I OH HO '" N/ H" "'H I EM (mIz): 290 (M+1 )
50
2-d imetilaminometil-3-(3-h idroxi-4metil-fenil }-biciclo[3.2 .1]octa n-3-o1 ~ I OH HO '" N/ H" "'H I EM (miz) 290 (M+1)
51
3-(3 ,4-dinuoro-5-hid roxi-fenil)-2dimetilam inometilbiciclo[3.2.1]octan-3-o1 F F ,p I OH '"HO ..bf V H " "'H I EM (mIz): 312 (M+1)

Ejemplo 52 S ¡ntesis de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-h idroxi-fen il}-biciclo[3 .2. 1]octan-3-o1
5 Añadir H20 (175,1 mg, 9,73 mmol) y TMSCI (1,057 g, 9,73 mmol) a una solución de 2-dimetilaminometil-3-(2-nuoro5-hidroxi-fenil}-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (2,38 g, 8,11 mmol) en 2-butanona (60 mi). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la retirada del disolvente mediante evaporación, lavar el residuo con EtOAc para dar clorhidrato de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-o1 como un sólido blanco (2,23 g, rendimiento: 83,5 %). RMN de lH (400 MHz, 020) c5 6,89-6,93 (m, 2H), 6,66-6,70 (m, 1 H),
10 3,10-3,14 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 4H ), 2,42-2,44 (d, J:: 8,0, 1H), 2,36-2,41 (d, J == 20,0, 3H), 2,30-2,33 (d, J== 12,0, 2H), 2,18 (s, 1 H), 1,89-1,95 (m, 1 H), 1,74-1,78 (m, 1 H), 1 ,51-1 ,67 (m, 4H), 1,47-1,50 (m, 1 H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 52
Ej. n.o
Denominación quimica Estructura Oatos fisicos
53
Clorhidrato de 2· dimetilam inometil-3-(3-fluoro-5hidroxi-fen il}biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 F '" CIHI OH '" HO ".t5C'N/ H" "'H I RMN de l H (400 MHz, metanol-(4) i5 6,74-6,79 (m , 2H), 6,39-6,43 (d, J = 14,4 , 1H), 3,26-3,23 (1, J = 14,0 Hz, 1H), 2,74-2,79 (m, 4H ), 2,50 (s, 3H), 2 ,38 (s , 2H), 2,29-2,31 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 1H), 1,71-1,85(m, 4H), 1,60-1,67(m, 1H)
54
Clorhidrato de 2-dimetilam inometil-3-(3-hidroxi5-triftuorometil-fenil)bicicio[3.2.1]octan-3-o1 eF,b elHI OH HO '" 8:'N/ I H'" "'H RMN de l H (400 MHz, 020) i5 7,40-7,42 (d, J =4,0, 1 H), 7,08-7 ,10 (d, J =4,0 , 1H), 6,93 (s, 1H ), 2,41-2,53 (m, 6H), 2,24 (s, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,83-1 ,91 (m , 1H), 1,66 -1,72(m, 2H), 1,39-1,55(m, 4H)
55
Clorhidrato de 2· dimelilam inometil-3-(5-hidroxi2-triftuorometoxi-fenil)bicicio[3.2.1]octan-3-o1 ~ I OH CIH HO '" N/ H " "'H I RMNde H (400 MHz,020) i5 7,08-7,11 (d, J1 =8,8, h = 1,2, 1 H), 6,96-6,97 (d , J= 3,2, 1H), 6,65-6,68 (d, J = 12,0, 1H), 3,02-3,08 (t, J = 23,2 HZ,1 H), 2,46-2,57 (m, 4H) , 2,20-2,41 (m, 6H), 2,10 (s, 1H), 1,831,87 (m, 1H), 1,48-1,67 (m, 5H), 1,38-1,41 (m, 1H)
56
Clorhidrato de 2dimetilam inometil-3-(3-hidroxi4-triftuorometil-fenil)-bicicio[3.2.1]octan-3-o1 CF, '" I OH elH '"HO H,,8:'H N/ I RMNde H (400 MHz, 020) i5 7,45-7,47 (d, J = 8,0, 1H), 6,98-7 ,01 (m , 2H), 3,03-3,09 (1 , J = 23,6, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,48-2,51 (d, J = 13,2 , 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,122,15 (d, J= 8,4 , 2H) , 2,00-2,04 (m , 1H), 1,87-1 ,91 (m , 1H), 1,73-1,77 (m, 1H), 1,571,67 (m , 4H) , 1,44-1,47 (m, 1 H).
57
Clorhidrato de 2dimetilam inometil-3-(4-fluoro-3hidroxi-fenil}bicicio[3.2.1]octan-3-o1 F~I OH CIH HO '" N/ H" "'H I RMN de l H (400 MHz, 020) i5 7,01-7,06 (m, 2H), 6,90-6,91 (m, 1 H), 3,03-3,07 (1, J = 13,6,1H), 2,57-2,62 (m, 4H) , 2,05-2,32 (m, 7H), 1,88-1,92 (m, 1 H), 1,72-1,79 (m, 1H), 1,62-1 ,68 (m ,4H), 1,43-1 ,51 (m , 1H).
58
Clorhidrato de 2· dimetilam inometil-3-(2-fluoro-3hidroxi-fen il}biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 {/ I OH elH HO '" -"Id: N/:', "'H I RMN de l H (400 MHz, 020) i5 7,00-7,96 (m, 2H), 6,88(s, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 2,782,79 (d, J =4,0, 4H) , 2,27-2,47 (m, 6H), 2,18 (s, 1H), 1,80-1,99 (m, 1 H), 1,76 (s , 1 H), 1 ,66-1 ,68 (d, J = 8,0, 4H), 1,49 (s, 1H)
59
Clorhidrato de 2-dimelilam inometil-3-(3-hidroxi5-melil-fen il)biciclo[3 .2.1]octan-3-o1 J-p OH elH HO :B:( RMN de l H (400MHz, D20) i5 6,80 (s, 1H ), 6,69 (s , 1H), 6,53 (s, 1H), 3,03-3,06 (1, J = 13,2, 1H), 2,55-2,61 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s , 1H), 2,04-2,18 (m, 6H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,24-1,33 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 4H), 1,41-1,52(m, 1H).
60
Clorhidrato de 3-(2-cloro-5hidroxi-fen il}-2dimelilam inometil· biciclo[3 .2.1]oclan-3-o1 ~ I OH CIH HO '" N/ H" "/H I RMNde H (400 MHz, metanol-(4) i5 7,34 7,35 (d , J= 2,4, 1H), 7,20-7,21 (d, J =4,8, 1H), 6,69-6,72 (m, 1 H), 3,25-3 ,31 (m, 1H), 3,02-3 ,05 (d, J = 9,2 , 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 2,73-2,77 (m, 4H), 2,41 (m, 5H), 2,28 (m, 1H), 1,95-2,13 (m, 2H), 1,62-1 ,78 (m, 4H ).
el RMN de l H (400 MHz, metanol-d4) c5 7,01 (t, Clorhidrato de 3-(3-cloro-5-J =3,6, 1 H), 6,88-6,89 (1, J =3,6, 1 H), 6,69hidroxi-fenil}-2-6,70 (1, J = 3,6, l H), 3,28-3,31 (1, J = 13,6,
dimetilaminometil-lH), 2,72-2,81 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,14biciclo[3.2.1]octan-3-o1 HO N/ 2,40 (m, 5H), 2,04-2,10 (m, 1 H), 1,73-1,85 (m, 4H), 1,64-1 ,67 (m, lH).
RMNde H (400 MHz, 020) c5 7,06 (s, 1 H),
p-
Clorhidrato de 2- 7 ,00-7 ,02 (d,J= 8,0, 1 H), 6,62-6,64 (m, l H),
OH elH
I
dimetilaminometil-3-(5-hidroxi- 3,04-3,11 (m, lH), 2,60 (s, 4H), 2,37-2,48
"
2-metil-fenil)- HO N/ (m, 5H), 2,29 (s, 4H), 2,09 (s, lH), 1,90-1,93
biciclo[3.2.1]octan-3-o1 I (m, 1 H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,59-1,63 (m, H" "'H
2H), 1,48-1,54 (m, 2H)
RMNde H (400 MHz, D20) i5 7,06-7,08 (d,
,r
Clorhidrato de 2-I OH elH J =4,0, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,85 (s, 1H), 3,03dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-HO "-3,07 (m, 1H), 2,54-2,59 (m, 4H), 2,22-2,29
4-metil-fenil)- N/ (m, 4H), 2,12-2,14 (m, 2H), 2,01-2,07 (m,
biciclo[3.2.1]octan-3-o1 I 4H), 1,91-1,94 (m, 1H), 1,76-1,88 (m, 1H), H"
1,55-1,66 (m, 4H), 1,43-1,49 (m, 1H)
F RMN de l H (400 MHz, metanol-d4) i5 6,75Clorhidrato de 3-(3,4-difluoro-5
F ,r
6,80 (m, 2H), 3,20-3,21 (m, 1 H), 2,36-2,72
hidroxi-fenil}-2
64 (m, 7H), 2,26-2,27 (m, 1 H), 2,13-2,20 (m,
dimetilaminometil
HO "-
2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 1H), biciclo[3.2.1]octan-3-o1
1,52-1,69 (m, 4H), 1,50-1,51 (m, 1H).
Esquema e
I OH PivCI. NE~nF
HO "-,.,
~
N/
2-butanona
H" "H I
Ejemplo 65
5 Sintesis del éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-4-fluoro-fenilico de ácido 2,2-dimetilpropiónico
Agitar una mezcla de 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil}-biciclo[3.2.1]octan-3-01 (587 mg, 2,0 mmol), cloruro de 2,2-dimetil-propiooilo (361,5 mg, 3,0 mmol) y trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) en CHzClz (60 mi) a
10 temperatura ambiente durante 12 horas. Concentrar la mezcla a vacío y purificar el residuo mediante TLC preparativa para dar éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1)oct-3-il}-4-fluoro-fenílico de ácido 2,2-dimetilpropiónico (368 mg, rendimiento: 48,8 %). EM (m Iz): 378 (M+1 ). RMN de l H (400 MHz, metanol-d4) i5 7,29-7,32 (d, J1= 6,8, J2= 2,8, 1H), 7,14-7,19 (d, J,= 11 ,6, J2= 8,8, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 1H), 2,64-2,67 (d, J = 13,6, 1 H), 2,51 (s, 6H), 2,46-2,48 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,25-2,30 (m, 1 H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 4H),
15 l ,61-1 ,65(m, lH), 1,36(s, 9H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 65 Ejemplo 71
Ej. n.o
Nombre químico Estructura Datos físicos
66
~ster 3-(2-dimetilaminometi l-3hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-4f1uoro-fenil ico de ácido benzoico ~diO"I o N¿ H'· "'H I EM (miz): 398 (M+l), RMN de H (400 MHz, metanol-d4) 8 8,198,21 (m , 2H), 7,72-7,76 (t, J = 14,8, 1H), 7,58-7,62 (1, J = 15,6, 2H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7 ,20-7,22 (m, 2H), 3,15-3,18 (m , 1H), 2,622,66 (d, J = 13,2, 1 H), 2,40-2,55 (m, 10H), 2,28-2,31 (m, lH), 2,03 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 4H), 1,41 -1,50 (m , l H).
67
~ster 3-(2-dimel ilaminometil-3hidroxi-biciclo[3.2.1]ocl-3-il}fenilico de ácido 2,2-dimetil-propiónico ~~O / H" "'H 7 EM (mIz): 360 (M+l)
68
Éster 3-(2-dimetilaminometi l-3hidroxi-biciclo[3 .2.1]oct-3-il}fenilico de ácido benzoico d~" o ~I ,¿ H" "'H I EM (mfz): 380 (M+1 )
69
Éster 3-(2-dimel ilaminometil-3hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-5f1uoro-fenil ico de ácido 2,2dimetil-propiónico F O ~r lo" O '" ,H " "/H I EM (miz): 378 (M+l)
70
Éster 3-(2-dimetilaminometi l-3hidroxi-biciclo[3 .2.1]oct-3-il}-5f1uoro-fenil ico de ácido F O~~ lo"" O "I , EM (mfz): 398 (M+1), RMN de H (400 MHz, metanol-d4) 8 8,078,09 (m , 2H), 7,59-7,61 (t, J =7,6, lH), 7,45-7,49 (t, J= 15,6, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 6,81 -6,83 (d, J= 8,8, l H), 2,71-2,77 (m, 1 H),
benzoico
¿ H" "'H I 2,27-2,28 (m , 2H), 2,07-2,13 (m, 7H), 2,04-2,07 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,59-1,74 (m, 4H), 1,451,48 (m, l H).
Síntesis del clorhidrato de éster 3-(2-dimelilaminomelil-3-hidfOxi-biciclo[3.2.1]ocl-3-il}-4-fluoro-fenílico de ácido 2,2dimetil-propiónico
I OH elH
ÚF
PivO ~ ~N"""'"
H)Ol.,'u H I 5
Añadir H20 (9 mg, 0,5 mmol) y TMSCI (43 mg, 0,397 mmol) a una solución de éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi
biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-Huoro-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico (150 mg, 0,397 mmol) en 2-butanona (50 mi)
Agitar la mezcla de reacción a O OC durante dos horas. Evaporar la mezcla a vacío para dar clorhidrato de éster 3-(2
dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-i l)-4-f1uoro-fenilico de ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido
10 blanco (164 mg, rendimiento: 100 %). RMN de l H (400 MHz, metanol-d4) c5 7,30-7,32 (d, .JI =6,8, Jz= 2,8, 1 H), 7,157,20 (d, Jt = 11,6, Jz = 8,8, lH), 7,03-7,06 (m, 1H), 3,28-3,31 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 4H), 2,37-2,52 (m, 7H), 2,27 (m, lH), 2,03 (m, lH), 1,79-1,86 (m, 4H), 1,63-1,65 (m, 1 H), 1,38 (s, 9H)
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 71
Ej. n.o
Nombre quím ico Estructura Datos físicos
72
Clorhidrato de éster 3-(2dimeti laminomelil-3-h idroxibiciclo[3.2.1]oct-3-il}-4-fluorofenílico de ácido benzoico d~1 ""<::: o N...... ¿ I H " "'H RMN de H (400 MHz, metanol d4) 6 8,19 8,21 (m, 2H ), 7,72-7,76 (t, J= 14,8, 1H), 7,58-7 ,62 (t, J= 15,6, 2H), 7,49-7 ,51 (t, J= 8,0, 1H), 7,22-7,24 (m , 2H), 2,42-2,87 (m, 12H ), 2,25-2,28 (m, 1 H), 2,01 -2,03 (m , 1H), 1,79-1 ,85 (m, 4H ), 1,64-1 ,67 (m, 1H).
73
Clorh idrato de éster 3-(2dimeti laminometil-3-hidroxibiciclo[3 .2.1)ocl-3-il}-fení lico de ácido 2,2-dimetil-propiónico O~ro ~ ,~ OH '" 7~ H H RMN de H (400 MHz, metanol-d4) 6 7,43-7,44 (d, J= 4,4 , 2H ), 7,24 (s, 1H), 6,946,95 (m, 1H), 3,21-3,22 (m, 1H), 2,37-2,81 (m , 9H ), 2,21-2,30 (m, 3H), 2,09-2 ,11 (m, 1H), 1,75-1 ,88 (m, 4H ), 1,63-1 ,65 (m, 1H), 1,38 (s, 9H)
74
Clorhidrato de éster 3-(2-dimeti laminomel il-3-h idroxibiciclo[3 .2.1]oct-3-il}-fenílico de ácido benzoico O ~~ 1 " C,"I -.:::, O N...... H I H " "'H RMN de H (400 MHz, metanol-d4) ti 8,208,22 (t, J = 8,4, 2H), 7,72-7,74 (m , 1H), 7,58-7,62 (t, J :: 15,2, 2H), 7,50-7,51 (d , J = 5,2, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,33 (m , 1H), 2,74-2,86 (m, 4H), 2,43-2 ,48 (m , 4H ), 2,24-2,42 (m, 4H ), 2,01-2,10 (m, 1H), 1,76-1,92 (m, 4H), 1,65-1,66 (m , 1H).
75
Clorh idrato de éster 3-(2dimeti laminometil-3-hidroxibiciclo[3 .2.1]oct-3-il}-5-fluorofenílico de ácido 2,2-dimeti lpropiónico , ytO~C7"/ " " RMN de H (400 MHz, metanol-d4) ti 7,227,25 (m , 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78-6 ,80 (m , 1H), 3,25-3,28 (m , 1H), 2,72-2,78 (m , 4H), 2,48 (s, 3H), 2,38-2 ,39 (d, J = 4,0, 2H), 2,17-2,37 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,71-1 ,87 (m , 4H ), 1,64-1 ,67 (m, 1H), 1,38 (s, 9H ).
76
Clorhidrato de éster 3-(2dimeti laminometil-3-hidroxibicicio[3 .2.1)oct-3-il}-5-fluorofenílico de ácido benzoico , d~" I -.:::, O N....... H I H " "'H RMN de H (400 MHz, metanol-d4) li 8,198,21 (t, J = 8,4, 2H), 7,72-7,74 (t, J= 8,4, 1H), 7,58-7,62 (1, J= 15,6, 2H), 7 ,30-7 ,33 (d , J 1= 10,4, J 2 = 1,6, 1H), 7,27 (s , 1H), 6,98-7,00 (d , J1 = 8,8, J 2 = 2,0, 1H), 2,552,81 (m, 8H), 2,41 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,21-2 ,35 (m, 3H), 2,08-2,10 (m , 1H), 1,74-1 ,91 (m, 4H), 1,63-1 ,67 (m, 1H)
Para los compuestos de fórmula lb, a continuación, los esquemas O y E Y los ejemplos 77-113 ilustran procedimientos de preparación de los mismos.
R'
'O
lb
Esquema D
I
HO HO I OH TMSC1, H~O
TsOH, luleno HO '" N/ • reflujo
0'/~N/ 2-bulanona
~
H" "'H I
H H
Ejemplo 77 Sintesis de 3.(4.dimetilaminomelil-biciclo[3.2.1]ocl-2-en-3-il}-fenol
HO
H
Añadir TsOH (5,0 g, 29,1 mmol) a una solución de 2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[3 _2_1]octan·3--o1 (4,8 g, 17,5 mmol) en tolueno (150 mi). Calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas y, entonces, desactivar la reacción mediante adición de K2C03 acuoso saturado (20 mi). Extraer la capa acuosa con EtOAc (60 mi x 3)_ Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre NaZS04 y se evaporan a vacio
10 Purificar el residuo mediante HPLC preparativa para producir 3-(4-dimelilaminometil-bicicio[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol como un sólido blanco (2,27 g, 50,2 %)_ EM (miz): 258 (M+1)
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 77.
Ej_ n_o
Denominación quimica Estructura Dalos fisicos
78
[3-( 3-metoxi-fenil)-bicicio[3_2_1]oct -3en-2-il-metil]-dimetil-amina HO I "" ¿. H(H ~ H EM (m Iz)· 272 (M+1 )
79
[3-(S-metoxi-2-trifluorometoxi-fenil}biciclo[3 .2. 1]ocl-3-en-2 -i I-metil]-d i melilamlna /0 "" I ¿. OCF3 "E3(VH" "'H I EM (m Iz)· 356 (M+1 )
80
3-(4-dimetilaminometilbiciclo[3 _2_1]ocl-2-en-3-il)-4l rifluoromeloxi-fenol HO ""I ¿. OCF3 ,y -N/ I H" "'H EM (m Iz)· 342 (M+1 )
/0 F
'"
A[3-(3-fluoro-5-metoxi-fenil}EM (mIz)" 290
biciclo[3 .2. 1)ocl-3-en-2 -il-metil]-d imetil(M+1 )
amlna
N/
I
H " 'J'H HO F
'"
3-(4-dimetilaminomelil-
EM (mIZ): 276
biciclo[3 .2. 1)ocl-2-en-3-il)-5-f1uoro(M+1 )
fenal
N/
I
"'H
/0
""
A
[3-(2 -f1uoro-5-metoxi-fen il}F
EM (mIz): 290
biciclo[3 .2. 1]oct-3-en-2.j I-metil]--d imetil·
(M+1 )
N/
amlna
I
H "'H HO 3-(4-dimetilaminomelil-
F
EM (miz): 276
B4
biciclo[3 .2. 1]oct-2-en-3-il)-4-f1uoro
(M+1 ) fenal
N/
I
H "'H
/0
""
(3-(3-metoxi-5-metil-fenil)
EM (mIz) 286
biciclo[3 .2. 1]oct-3-en-2 -i I-metil]-d imetil· (M+1 )
amina
N/
I
'II H
HO
3-(4-d imetilaminometil-
EM (mIz): 272
biciclo[3 .2. 1]oct-2-en-3-i 1)-5-metil-fenol
(M+1 )
N/
I
'IIH
H " HO el
""
Ó
3-cloro-5-(4-dimetilaminometil-
EM (mIz): 292
biciclo[3 .2.1]oct-2-en-3-il)-fenol
(M+1 )
N/
I
H "
/0
[3-( 5-metoxi-2-metil-fenil)
EM (mIz): 286
biciclo[3 .2. 1)ocl-3-en-2-il-metil)-d imetil
(M+1 )
amlna N/
HO
""
89
3-(4-dimetilaminometilbiciclo[3 .2. 1)ocl-2-en-3-il)-4-metil-fenol H " HO "" N/ "IH I EM (mIz): 272 (M+1 )
90
4-cloro-3-(4-d imetilaminomelilbiciclo[3 .2.1]oct-2-en-3-il)-fenol H " CI N/ I "'H EM (mIz): 292 (M+1 )
Ejemplo 91
Síntesis del clorhidrato de 3-(4-dimetilaminomelil-biciclo[3.2.1]ocl-2-en-3-il)-fenoI
HO
5 Añadir H20 (392 mg, 21,8 mmol) y TMSCI (1,4 g, 12,9 mmol) a una solución de 3-(4dimetilaminometilbiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-fenol (2,89, 10,9 mmol) en 2-butanona (200 mi). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Recoger el precipitado mediante filtro y lavar con EtGAe (30 mi x 2), secar a vacío para dar clorh idrato de 3-~4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.110ct-2-en-3-il)-fen01 como un sól ido blanco (2,41 g, rendimiento: 75,5 %). RMN de H (400 MHz, D20) ti 7,20-7,24 (t, J = 15.6, 1 H), 6,76-6,81 (m, 2H),
10 6,72 (s, 1 H), 6,15 (d, J = 6,4, 1 H), 3,58-3,61 (d, J = 12,8. 1H), 3,08-3,14 (t, J = 26,0, 1 H), 2,89-2,92 (m, 1 H), 2,88 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 1 H), 1,72-1,83 (m, 6H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 91
Ej . n.o
Denominación química Estructura Datos físicos
92
Clorhidrato de [3-(3-metoxi-feni l)biciclo[3 .2. 1]oct-3-en-2 -il-metil]dimelil-amina /0 '"I ¿ elH ,y N~ .. I H '''H RMN de l H (400 MHz, 020) ti 7 ,24-7 ,28 (t, J = 16,0, 1 H), 6,82-6,87 (t, J =20,4, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,12-6,14 (d, J= 7,2, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,04-3 ,11 (m, 1H), 2,77-2 ,86 (m, 6H), 2,54 (m , 1H), 2,42 (m, 1 H), 2,15 (s , 2H), 1}7-1,80 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 4H)
93
Clorhidrato de {3-(5-meloxi-2trifluorometoxi-fenil)biciclo[3 .2.1]oct-3-en-2 -il-melil]dimelil-amina ~OR1 d' OCF, '" /N CIH H" "'H I RMN de H (400 MHz, 0 20 ) i5 7 ,15 -7 ,18 (d , J:: 9,6, 1H), 6,81-6,84 (m, 1 H), 6 ,696,70 (d, J = 5,6 , 1H), 6,03-6,01 (d, J:: 4,0, 1 H), 3,68 (s, 3H), 3,46-3,47 (d, J:: 4,0, 1H), 3,01-3,06 (m, 1H), 2,54-2,70 (d. J= 9,6, 6H) , 2,32-2,46 (m, 4H), 1,161,80 (m, 6H)
94
Clorhidrato de 3-(4d imetila m inometil-biciclo[3.2. 1]oct2-en-3-il}-4-trifluorometoxi-fenol /0 " F 1 b CIH ,,6(N/H" "IH I RMN de l H (400 MHz, 0 20) i5 7 ,02-7,04 (d, J =8,8, 1H ), 6,68-6,71 (d , J =11 ,6, 1H), 6,56 (d, J =3,2, 1 H), 5,92-5,93 (d, J :: 6,8, 1 H), 3,32-3,37 (d, J = 18,8, 1 H), 2,58-2,59 (m, 2H), 2,37-2,54 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,71 -1,88 (m, 7H).
95
Clorhidrato de {3-(3-fluoro-5metoxi-fenil}-biciclo{3.2 .1]ocl-3-en2-il-metil]-dimetil-amina /0 " F 1 b CIH ",e.:V H" "'H I RMN de'H (400 MHz, 020) 6 6,35-6,38 (m, 3H), 6,01-6,12 (d, J= 6,4, 1 H), 3,693 ,70 (d, J= 3,2 , 3H), 3,48-3,50 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 1 H), 2,68-2,82 (m, 7H), 2,49 (s, 1 H), 2,36 (s, 1 H), 1,63-1,74 (m, 6H)
96
Clorhidrato de 3-(4d imelilam inomelil-biciclo[3 .2. 1]ocl2-en-3-il}-S-fluoro-fellOl HO F 1" ~ CIH "e:,-(H H RMN de H (400 MHz, melanol-d4) 6 6,44-6,49 (m, 2H), 6,41-6,42 (d , J= 2,0, 1 H), 6,18-6,19 (d, J = 6,8, 1 H), 3,60-3,63 (d, J = 14,0, 1 H), 3,16-3,22 (1, J =25,6, 1H), 2,99-3,00 (d, J = 3,6, 1 H), 2,90-2,93 (d, J = 14,8, 6H), 2,64 (s, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,92-1 ,95 (d, J = 10,8, 1H), 1,85 (m, 5H).
97
Clorhidrato de {3-(2-fluoro-5metoxi-fenil}-biciclo[3.2 .1]ocl-3-en2-il-melil]-dimetil-amina /O~I d' F CIH "e:,-(H H RMN de'H (400 MHz, 020) ti 6,91-6,96 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 1 H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,07-6,08 (d, J = 4,0, 1 H), 3,663 ,67 (d, J = 4,0 , 3H), 3,47 (s, 1H), 3,03(m, 1 H), 2 ,60-2,69 (m, 6H), 2,48 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 1,62-1,78 (m, 7H)
98
Clorhidrato de 3-{4d imelila m inomelil-biciclo[3 .2. 1]ocl2-en-3-il}-4-fluoro-fenol ~iI d' F CIH '" N/ H" "'H I RMN de H (400 MHz, 0.0) ti 6,83-6,88 (m, 1H), 6,63-6,67 (m, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,03-6,05 (d, J = 8,0, 1 H), 3,443,48 (d, J= 16,0, 1H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,61-2,69 (m, 7H), 2,48 (s, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,76-1,79 (d, J = 12,0, 1H), 1,701,71 (d, J = 4,0 , 1H), 1,61 -1,65 (m, 4H)
99
Clorhidrato de [3-(3-metoxi-5-melilfenil)-biciclo{3. 2 .1]oct-3-en-2-ilmetil]-dimetil-amina ~kI¿ CIH ,r N/ H" "IH I " RMNde H (400 MHz, melanol-d4) ti 6,67-6,69 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,136,14 (d, J= 6,8, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,643 ,67 (d, J= 12,4, 1H), 3,14-3,26 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 7H), 2,57-2,63 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,94-1,97 (m, 1H), 1,791,92 (m, 5H).
100
Clorhidrato de 3-(4dimelila m inomelil-biciclo[3 .2.1 [oct2-en-3-il}-5-meti I-fenol Ok c," ,r , / H " "'H I RMNde H (400 MHz, D20) 6 6,63 6,53 (d, J = 1,2, 2H), 6,44 (s, 1 H), 6,11 -6,13 (d, J = 6.4, 1H), 3,59-3,63 (m, 1 H), 3,133,19 (m, 1H), 2,99-3,00 (m, 1H), 2,892,97 (m, 6H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,80-1 ,95 (m, 6H).
101
Clorhidrato de 3-cloro-5-(4-d imetila m inometil-biciclo[3.2. 1]oct2-en-3-il}-fenol HOZ;1 ", a H '" ,/ H " "'H I RMN de H (400MHz, metanol-d4) ti 6,71-6,73 (m, 2H), 6,58-6,S9 (1, J o: 3,6, 1H), 6,16-6,18 (d , J = 6,4, 1 H), 3,62-3,68 (m , 1H), 3,16-3,23 (1, J= 26,0, 1 H), 2,902,96 (m , 7H), 2,56-2,64 (m. 2H) , 1,831,95 (m, 6H).
102
Clorhidrato de [3-(5-metoxi-2-metilfeni 1)-biciclo[3. 2 _1]oct-3-en-2-il-metil]-dimetil-amina "'k1 "" CI" P N/ H" "'H I RMNde H (400 MHz, D¡O) li 7,10 (d , J =6,4, 1 H), 6,75 (d , JI =2,4 , J2 = 6,4, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,78 (s , 1H), 3,71 (s , 3H), 3,35 (d, J =12,0, 1H), 3,12 (r, J= 12,4, 1 H), 2,62 (s, 6H ), 2,48 (s, 2H), 2,35 (m , 1H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (m , 1H), 1,73(m, 1 H), 1,65 (m , 4H)
103
Clorh idrato de 3-(4d imetilam inometil-biciclo[3 _2_ 1]oct2-en-3-il}-4-meti I-fenol HO R1 ", CI CIH P N/ H" ''1H I RMNde H (400 MHz, D¡O) ti 7,21-7,23 (d , J = 4,0, 1H ), 6,82-6,84 (d, J = 4,0, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,96-6,97 (d , J = 4,0, 1H), 3,50-3,52 (m, 1H), 3,25-3,27 (m , 1H), 2,85 (s, 6H), 2,66-2,71 (m, 2H), 2,54 (s, 1 H), 2,23(5, 3H), 1,87-2,05 (m, 6H)
104
Clorhidrato de 4-cloro-3-(4d imetilam inometil-biciclol3 .2.1Ioct2-en-3-il}-fenol "0 '"1 n CI ,. CIH ,,6 N/ H " "'H I RMNde H (400 MHz, metanol-d4) i5 7,18-7,20 (d, J= 8,8, 1H), 6,70-6,73 (d, JI = 8,8, J2 = 3,2, 1H), 6,60 (s, 1 H), 5,975,98 (d, J= 6,0 , 1H), 3,71-3,76 (m, 1H), 3,32-3,34 (t, J = 6,4, 1 H), 2,87 (s, 6H ), 2,63-2,66 (s, 3H), 2,03-2,05 (d, J =10,8, 1H), 1,83-1 ,94 (m, 5H ).
Esquema E
PivO
HO PivO
""
""
PiVCJ , NEt3
TMSCI , H20 CIH
N/
N/
N/
I
I
1
H H
H H H H Ej emplo 105 5 Sintesis del éster 3-(4--dimetilaminometil-biciclo[3_2_1]oct-2-en-3-il)-fenílica de ácido 2,2-dimetil-propiónico
PivO
H H
Agitar una mezcla de 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fellOl (200 mg, 0,778 mmol), doruro de 2,2dimetil-propionilo (111 mg, 0,927 mmol) y trietilamina (234 mg, 2,316 mmol) en CH2CI2 (40 mi) a temperatura ambiente durante 12 horas_ Concentrar la mezda a vacío y purificar el residuo mediante TLC preparativa para dar
10 éster 3-(4-dimetilaminometil-bicicloI3.2.1)oct-2-en-3-il}-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido blanco (232 mg, rendimiento: 87,5 %)_EM (m Iz): 342 (M+1)_ RMN de 'H (400 MHz, metanol-d4) i5 7,29-7,32 (t, J= 15,6Hz, 1H), 7,06-7,08 (d,J=7 ,6, 1H), 6,88-6,90 (d, JI = 8,0, J2= 1,6, 1H), 6,84-6,85 (i, J= 3,6, 1H), 6,05-6,07 (d, J= 6,8, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1 H), 2,62-2,63 (m, 1 H), 2,37-2,41 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,07-2,14 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 6H), 1,37 (s, 9H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 105
Ej . n.o
Denominación química Estructura Datos físicos
106
Síntesis del éster 3-(4dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]ocl-2--en-3-il)fenílico de ácido benzoico 0.0°k'" ,/ H" "H I EM (miz): 362 (M+1), RMN de'H (400 MHz, metanol-d4) i5 8,19-8,21 (d, J= 8,0, 2H), 7,707,73 (1, J =: 15,2 HZ,1 H), 7,57-7,61 (t, J = 19,6, 2H), 7,36-7,40 (1, J = 15,6, 1 H), 7,14-7,16 (d, J ;: 8,0, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 6,11-6,13 (d, J = 6,8, 1 H), 3,31-3,33 (m, 2H), 2,59-2,64 (d, J =: 20 ,4, 2H), 2,42-2,45 (t, J = 13,2, 1H), 2,18-2,20 (m, 6H), 1,75-1,88 (m, 6H)
107
Éster 3-(4-d imetilam inometilbiciclo[3 .2.1]oct-2 --en-3-il }-5fluoro-fenílico de ácido 2,2dimetil-propiónico ~Ok°I ,/ H" >"H I EM (miz) : 360 (M+1), RMN de ' H (400 MHz, metanol-d4) i5 6,94-6,97 (m, 1H), 6,80-6,81 (m, 2H), 6 ,25-6 ,28 (d, J = 9,2, 1H), 3,68-3,71 (d, J = 12,4, 1H), 3,18-3,25 (t, J ;: 26,0, 1H), 2,90-2,93 (m, 7H), 2,62-2,66 (m, 2H), 1,85-1 ,96 (m, 6H), 1,37 (s, 9H)
108
Éster 3-(4-dimetilaminometilbiciclo[3.2.1]oct-2--en-3-il}-5fluoro-fenílioo de ácido isobutírico Jy°k° I ,/ H" "'H I EM (miz): 346 (M+1). RMN de ' H (400 MHz, metanol-d4) i5 6,86-6,89 (m, 1H), 6,76-6,79 (m , 2H), 6,14-6,15 (d, J = 6,8, 1H), 3,36-3,39 (m, 1H), 2 ,82-2 ,85 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,25-2,29 (m, 1H), 1,74-1,87 (m, 6H), 1,31 -1,32 (d, J ;: 6,8, 6H)
109
Éster 3-(4-dimetilam inometilbiciclo[3.2.1]oct-2--en-3-iIHfluorofeníl ico de ácido 2,2dimelil-propi6nico )y]:° I h , '" ,/ 1-1" 'I'H I EM (miz): 360 (M+1), RMN de ' H (metanol-d4 , 400 MHz) ~ 7,10 It, J = 9,6, 1 H), 6,97 1m, 1H), 6,88 (m, 1 H), 6,12 (d, J := 9,6, 1 H), 3,48 (m, 1H), 2,85 (1, J =: 12,4, 1H), 2,61 (s, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,33 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83(m, 5H), 1,38 (s, 9H)
110
Éster 3-(4-dimetilaminomctilbiciclo[3 .2. 1Joct -2 -en-3-i 1)-4fluoro-fenilico de ácido isobutírico ~O I '" O -'" F "I(3(N/H" "'1-1 I EM (miz): 346 (M+I) RMN de 11-1 (metanol-d4, 400 MHz) o7, 10 (t, J = 9,6, 11-1),7,01 (m, 11-1), 6,90 (m, 11-1), 6,11 (d, J = 6,4, 11-1),3,50 (m, 11-1),2,85 (m, 21-1), 2,62 (s, 21-1), 2,55 (s, 61-1), 2,48 (m, I H), 1,95 (m, 11-1), 1,76 (m, 51-1), 1,31 (d, J = 6,8, 6H)
Ejemplo 111 Síntesis del clorhidrato de éster 3-(4-dimetilaminomctil-biciclo[3.2.1 ]oct-2-cn-3-il)-lenilico de ácido 2,2-dimctil-propiónico
PivO
""
¿.
CIH
N/
I
H
Aiiadir H;:O (18 mg, I mlllOl) y TMSCI (75 mg, 0,69 mmol) a una solución de éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3.2.I]oct-2en-3-il)-fenilico de ácido 2,2-dimctil-propiónico (197 mg, 0,581lUllOI) en 2-butanona (70 mi). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente dUHmte 2 horas. Evaporar la mezcla a vacío para dar clorhidrato de ester 3-(4-dimetilaminomctilbiciclo[3.2.lloct-2-cn-3-il)-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido blanco (219 mg, rendimiento· 100%). RMN
de lH (400 MHz, metanol-d4) Ó 7,38-7,42 (t, J = 16,4, l H), 7,13-7,15 (d, J, = 7,2, J:= 0,8,1 H), 6,96-6,98 (m, 2B), 6,21-6,23 (d, J = 6,8,IH), 3,68-3,71 (d, J = 12,0, 11-1), 3,16-3,23 (/, J = 25,6, 11-1), 2,99-3,00 (m, 11-1), 2,88-2,92 (d, J = 14,8, 61-1), 2,65 (m, 11-1), 2,60 (m, IH), 1,95-1,98 (m, IH), 1,82-1,86 (m, 51-1), 1,37 (s, 91-:1).
lús siguienK""S compuestos se pueden pr<:rmrar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 111.
Ej. n."
Dcnominación química Estmctura Datos físicos
112
Clorhidrato de éster 3-{4dimetilaminometilbiciclo[3 .2.1 ]oct-2-<:n-3-i 1)lenilico de ácido benzoico Üy -""~o, '" N/ H" "H I RMN de 11·1 (400 MHz, metanol.d4) Ó8,19-8,21 (t, J = 8 ,0, 2H), 7,71-7,74 (t, J = 14,8, 11-1 ), 7,57-7,61 (t, J = 15 ,6, 21-1), 7,43-7,72 (t, J = 15,6, IH), 7,137,22 (m, 31-1), 6,25-6,27 (d, J = 6,8, I H), 3,71-3 ,74 (d, J= 12,0, I H), 3,19-3,26 (1, J= 25 ,6, 11-1), 3,023,06 (m, 11-1), 2,90-2,94 (d. J = 14,8, 6H), 2,65 (s, 2H), 1,95-1 ,98 (m, 11-1), 1,83-1 ,87 (m, 5H)
11]
Clorhidrato de éster 3-{4dimetilaminometilbiciclo[ 3 .2.11oct -2-<:n-3-i1)5-fluoro-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico )y"kO I ¿ elH '" N/ H" "'H I RMN de 11·1 (400 MHz, metanol.d4) Ó6,94-6,96 (d, J J = 3,6, J]= 2,0, 11-1), 6,81-6,83 (m, 2H), 6,25-6,27 (d, J = 6,8, IH), 3,65-3,68 (d, J = 10,8, 1H), 3,153,21 (t, J = 26,0, 11-1), 2,88-2,93 (m, 71-1), 2,66 (m, IH), 2,58 (m, IH), 1,82-1 ,% (m, 6H), 1,37 (s, 9H).
Para los compllt.""Stos de fónllula le, a continuación, los esquemas F y G Y preparacioncs y/o ejemplos 114· 140 ilustran procedimientos de preparación de los mismos
le
Esquema F
HO
HO
HO
""
Pd/C, H2 TMSCI, H20 6'
• elH
•
N/ 2-butanona
N/
N/
I I
I
H H
H H
H H
Ejemplo 114 Síntesis de 3-(2-dirl1Ctilaminollletil-bicicloI3.2.I]oct-3-il)-fenol
Añadir I'd/C (80 mg) a una solución de 3-(4-<1imctilaminometil-bicicloI3.2_1]oct-2-cn-3-il)-fenol (250 mg, 0,97 mlllOl) en McOH (40 mI). Entonces, agitar la mezcla a 25 oC dunmlc 12 horas a 310,26 kPa (45 PSI) de H," Después de la filtración, conccntmr la solución a vacio pam dar 3-(2-dimctilaminomctil-bicicloI12.1]oct-3-il)-rcnol como un sólido blanco (252 mg, rendimiento: IOO%).EM(mlz):260(M+I).
Los siguientes compuestos se pueden prcpamr esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 114
Ej. 11 .'"
Denominación química Estructum Datos fisicos
115
[3-(3-mcloxi-fcuil )-biciclo[3 .2.1 JOCI-2-il-metí 1 J-dimctil-mninu ?OlI h N? H" "'H I EM (miz): 274 (M+l)
116
3-(2-dimctilaminometi [-biciclo] 3.2_[loe!-3-il)-S-fluoro-Ienol "OII N? H" "'H I EM (miz)" 278 (M+ l)
117
l3~(3-fluoro-5 -mc!oxi-fcni l)-bicicl o[ 3.2. 1 loe! -2 -i l-mctil J.dimc! il-mnina /OII h N? H" "'H I EM (miz)' 292 (M+ l)
118
3-(2-dimclilaminometi l-biciclo! 3.2. lloe! -3-il)-4-fluoro-Ienol ~kI > N? H" "'H I CM (mIz): 278 (M+ l)
'19
l3~(2-fluoro-5 -mc!oxi-fcni l)-bicicl o[ 3.2. 1 loe! -2 -i l-mctil J.dimc! il-amina ?O~1" F N? H" 'I'H I EM (mI'i 292 (M+ l)
120
3-(2-dimelilaminometi l-biciclo! 3.2. lloe! -3-il)-S-meti 1-fenol HOZ:Id' N? H" "'H I EM (miz)' 274 (M+ l)
121
r3-( 3-mctoxi-S-meti 1-fcnil)-biciclo[ 3 _2_ Iloct-2-il-mctil]-dimeti lamina l A'/Ok N/ EM (miz)" 288 (M+ l)
H l' <"H I
Ejemplo 122 Sinlcsis del clorhidrato de 3-(2-dimctilaminomctil-bicidop.2.1 ]OCI-3-il)-fcnol
5 Aiiadir I-hO (70 mg, 3,89 mmol) y TMSCI (126 mg, 1,17 mmol) a una solución de 3-(2-dimetilaminometilbiciclo[3.2_11oct-3-il)reno] (252 mg, 0,97 mIllol) en 2-bulanona (30 mi). Entonces, agilar la mezcla de reacción a Icmpcmlura ambiente dumnlc 12 horas. Evaporar la mezcla a vado para dar clorhidrato de 3-(2-dimctilaminometil-bicicloL3.2.1]oct-3-il)-fcnol como un sólido blanco (286 mg, rendimiento: 99,8 %)_ RMN de lB (400 MHz., D20) Ó 7,04-7,07 (1, J= 10,4, lB), 6,58-6,72 (m. 3H), 2,80-2,91 (m, 1 U), 2,52-2,54 (m, 31-1), 2,44-2,48 (m, 3U), 2,33-2,41 (m, IH), 2,20-2,29 (m, IH), 2,11 (s, I U), 1,99 (s, 2H), 1,36-1,47 (m,
10 8H).
Los siguientes compuestos se pueden prcpamr esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 122.
Ej. n.'"
Denominación quimica Estructum Dalos fisicos
123
Clorhidrato de [3-(3.mcloxi-fcnil )bicido[3 .2.1 Joct-2 -i I-mcli I J--dimetilamllla /Ok1 ., e~ N/ H" "'H I RM N dc lH (400 MHz, ])<0) o 7,23-7,27 (t, J= 15,6. IH), 6,80-6,90 (m, 31-1), 3,73 (s, 3H), 2,95 -3,01 (m, IH), 2,54-2,62 (m, 6H), 2,38-2,42 (m, 2H), 2,22 (s, 1 H), 2,12-2,14 (m, 2H), 1,48-1 ,67 (m, 8H)
124
Clorhidrato de 3.(2dimctilaminometilbiciclo[3 .2. lloct-3-il)-S-fluorofcnol ""kl A' el" N/ H" "'H I RM N dc 1]-] (400 MH7.., ])20) Ó 6,55-6,49 (m, 21-1), 6,41..{j,38 (d, J = 12,0, IH), 2,97-2,91 (m, IU), 2,60-2,56 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,46-2,33 (m, 3H), 2,16 (s, 11-1), 2,08-1 ,99 (m, 31-1), 1,62-1 ,59 (m, IU), 1,45-1 ,37 (m, 4H), 1,37-1 ,35 (m, IH)
125
Clorhidrato de 13-(3-fluoro-Smctoxi-fcnil}-biciclo¡J.2.I]oct-2-il-lllctil J-dimclilamina "'kId el" N/ H" "'H I RM N dc IH (400 MHz, 0 20 ) Ó 6,61.6,59 (d, J = 8,0, 2H), 6,52-6,50 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H) , 2,94-2,90 (m, IH), 2,58-2,52 (m, 6H), 2,37-2,33 (m, 2H), 2,16 (s, lB), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,61.1 ,36 (m, 81-1).
126
Clorhidrato de 3-(2dimcti laminometilbiciclo[ 3 .2. 11oct-3-il)-4-fluorolenol HO~lú F CtH , ~N/ H" "'H I RMN de 11-1 (400 MHz, O;p) Ó 6,91-6,83 (m, IU), 6,74 (s, 11-1), 6,62-6,49 (m, 11-1), 3,03-2,94 (m, 11-1 ), 2,49 (s, 4H), 2,42-2,35 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 6H), 1 ,63-1 ,40 (m, 7H)
127
Clorhidrato d, [3-{2-lluoro-5mctoxi-fcnil}-biciclo[ 3.2.11oct-2-illllclill-dimclila mina /O R1", F CIH N/ H" "'H I RMN de 11-1 (400 MH7.., D;P) 1) 6,98-6,86 (m, 11-1), 6,76 (s, lB), 6,75-6,74 (m, I U), 3,68 (s, 31-1), 3,042,98 (m, 11-1), 2,81 (s, IH), 2,64-2,55 Cm. 61-1), 2,362,39 (d, J '" 12,0, 11-1),2,21 (s, \1-1), 2,06-1 ,98 (m, 2U), 1,69-1,42 (m, 8U).
128
Clorhidrato d, 3-(2dimcli laminolllclil-biciclo[ 3 .2.1 loct -3-il)-S-metil-lcnol HO~1", CIH i-N/ H"Q:'H 1 RMN de lH (400 MHz, lllclanol-d4) o6,59 (s, IH), 6,51 (s, 21-1), 3,06-3,12 (m, 11-1), 2,67-2,80 (m, 61-1 ), 2,53-2,54 (m, IH), 2,33-2,38 (m, 3H), 2,28 (s, 31-1), 2,17-2,21 (\, J -[2,0, 11-1), 1,52-1 ,87 (m, SH).
129
Clorhidrato de [3-(3-mcloxi-5metil-Ienil)-biciclo[3.2. I]oct-2-ilmctil J-dimcti I-amina /O~I¿CIH i-N/ H" Q:'H 1 RMN de lH (400 MH z, metanol-d4) Ó 6,71 (s, 11-1 ), 6,64-6,65 (d, J = 5,6, 21-1), 3,80 (s, 31-1), 3,13-3,34 (m, 1 H), 2,82-2,83 (d , .I= 2,4, 31-1) , 2,72 (d, J = 2,4, 3U), 2,51-2,55 (m, 11-1), 2,35-2,44 (m, 6H), 2,23-2,26 (t, ) = 11 ,2, I U), 1,60-1 ,85 (m, 8H).
ESlluema G HO P ivO P ivO
'" '"
¿
PivCI, NEt.J TM SCI, H2O CIH
N/ N/ N/
1 1 1
H H H H H
Ejemplo 130
5 Síntesis del éster 3-(2-dimetilaminometil-bieiclo[ 3.2.lloct-3-il)-fenilico de ácido 2,2-dimetil-propiónieo
Agitar una mezcla de 3-(2-dimctilaminomctil-biciclo[3.2.1]ocl-3-il)-fcnol (200 mg, 0,772 nunol), clomro de 2,2dimctilpropionilo (JII ,6 mg. 0,927 mmol) y trietilamina (234 mg, 2,316 mmol) en CH¡CI¡ (40 mI) a temperatura ambiente duranlc 12 horas. Concentrar [a mezcla a prcsión reducida y purificar el rcsiduo mcdiantc TLC preparativa para dar éstcr 3-(2dimctilaminometil-biciclop .2.I]oct-3-il)-lenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido blanco (217 mg, rendimiento·
10 81,9 %). EM (miz): 344 (M+I). RMN dc 11-1 (400 MHz, mctano[-d4) o7,36-7,4ú (I,) = 13,6, lB), 7,19-7,21 (d, ) -7,2, IH), 7,03 (s, IU), 6,92-6,94 (d, J= 8,0, IH), 2,97-3,03 (1, J= 23,6, IU), 2,49-2,68 (m, 6H), 2,40-2,44 (d,) = 13,2, IH), 2,35 (s, 2H), 2,17-2,21 (m, 2H), 1,60-1 ,84 (m, 8U), 1,37 (s, 9U)
Los siguientes compuestos se preparnn esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 130
Ej.
Denominación química ESlruclunl Dalos físicos
131
Éster 3-(2-dimetilaminometilbiciclo]3.2. lloct-3-il)-fenílico do ácido benzoico Oy'kO I N/ H" "'H I EM (miz)' 364 (M+I), RMN de IH (400 MHz, COCI) o 8,19-8,22 (m, 2H), 7,63-7,64 (t, ) = 7,6, I H), 7,50-7,52 (t, J= 7,6, 2H), 7,32-7,36 (t, J =16,4, IH), 7,04-7,10 (m, 3H), 2,46 (s, l H), 2,19-2,39 (m, 31-1), 2,10 (s, 61 1), 1,80-1 ,90 (t, ) = 37,2, IH), 1,521,71 (m, 9B).
132
Ester 3-(2-dimetilaminomelilbiciclo[3 .2.1]ocl-3-i 1)-5-fluorofenilico de ácido 2,2-dimetilpropiónico ~OkO I '" N/ H " "'H I EM (mIz): 362 (M+1) RMN de'H (400 MHz, metanol-d4) c5 6,96-6,98 (d , J = 10,0, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,73-6,76 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,30-2,37 (m, 8H), 2,04-2,07 (m, 2H), 1,56-1,81 (m, aH), 1 ,36 (s, 9H).
133
Éster 3-(2-dimetilaminometilbiciclo[3 .2.1]oct-3-i 1)-5-fluorofenílico de ácido isobulírico Jy0Z;° I N / H " "'H I EM (mfz):348 (M+1 ). RMN de'H (400 MHz, metanol-d4) O 6,82-6,85 (d, J = 9,6, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,15-2,28 (m , 1H), 2,15 (s, 6H), 1,76-1 ,81 (m, 2H), 1,441,69 (m, aH), 1,19-1 ,20 (d, J =7,2, 6H).
134
Éster 3-(2-dimetilaminometilbiciclo[3 .2.1]oct-3-i 1)-4-fluorofenílico de ácido 2,2-dimetilpropión ico ~o~ O I '" F N/ H" "/H I EM (miz): 362 (M+1 ). RMN de 1H (metanold4, 400 MHz) i5 7 ,10 (t, J = 8,8, 2H), 6,90 (m, 1H), 2,92 (s , 1H), 2,43 (s , 1H), 2,33 (m, 2H), 2,03 (s, 6H ), 1,90 (s, 1H), 1,50-1 ,82 (m, 9H), 1,45 (s, 9H).
135
Ester 3-(2-dimetilaminometilbiciclo[3 .2. 1]ocl-3-i 1)-4-fluorofenílico de ácido isobutírico Jy°kO I '" F N/ H" "/H I EM (miz): 348 (M+1 ). RMN de 1H (metanold4, 400 MHz) i5 7 ,13 (1, J = 8,4, 2H), 6,90 (m, 1 H), 2,85(m, 2H), 2,40 (s , 1 H), 2,33 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,50-1 ,88 (m, 10H), 1,31 (d , J =6,4, 6H ).
Ejemplo 136
Síntesis del clorhidrato de éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]ocl-3-il)-fenílico de ácido 2,2-dimelil-propi6nico PivO I "" ¿;
elH
N/
I
H
5 Añadir H20 (9 mg, 0,5 mmol) y TMSCI (39 mg, 0,357 mmol) a una solución de éster 3-(2-dimetilaminometilbiciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenilico de ácido 2,2-dimetil-propiónico (102 mg, 0.297mmol) en 2-butanona (50 mi). Entonces, a9itar la mezcla de reacciÓfl a temperatura ambiente durante 4 horas. Evaporar la mezcla a vacío para dar clorflidrato de éster 3-(2-dimetilaminomelil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido blanco (112 mg, rendimiento: 100 %). RMN de lH (400 MHz, metallOl-d4) 8 7,3 8-7,42 (1, J = 15,6, 1 H), 7,20
10 7,22 (d, J= 7,6, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94-6,96 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,23 (m, 1 H), 1,61-1,85 (m, 8H ), 1,39 (s, 9H ).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 135.
Ej. n.o
Denominación quimica Estructura Datos físicos
137
Clorhidrato de éster 3~(2d imetilam inometil-biciclo[3 .2. 1]oct3-il)-5-fluoro-fenílico de ácido 2 ,2dimetil-propiónico Y,°ko I ¿ elH N' H" "'H I RMN de l H (400 MHz, metallOl-d4) ti 7,047,06 (d, J =9,6,1 H), 6,92 (s, 1H), 6,78-6,81 (m , 1H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 6H), 2,52-2,58 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,24 (m , 1H), 1,58-1,86 (m, 8H), 1,37 (s , 9H).
138
Clorhidrato de éster 3~(2dimetila m inometil-biciclo[3 .2.1 [oct3-il)-5-fluorofen i lico de ácido isobulírico ~Oko I A' CIH N' H" "'H I RMN de l H (400 MHz, metallOl-d4) ti 7,037,06 (d , J =9,6,1 H), 6,95 (s , 1H), 6,79-6,83 (m , 1H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1 H), 2,81 (s , 3H), 2,69 (s , 3H) , 2,52-2,58 (m, 2H), 2,37-2,38 (m, 2H), 2,22-2,27 (m, 1 H), 1,56-1 ,85 (m , 8H), 1,31 (s, 6H).
139
Clorhidrato de éster 3-(2-d imetila m inometil-biciclo[3 .2.1]oct3-il)-4-fluoro-fenílico de ácido 2 ,2dimetil-propiónico Y,1o I A' F CIH N' H" "'H I RMN de l H (400 MHz, metanol--d4) ti 7,22 (m , 2H), 6,95 (s, 1H), 3,12 (t, J = 11 ,2, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,72 (s , 6H), 2,45 (d, J = 12,8, 1 H), 2,39 (s, 2H), 2,25(s, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,52-1 ,81 (m, 7H), 1,47 (s, 9H).
140
Clorhidrato de éster 3-(2-d imelilam inometil-biciclo[3 .2.1 [oct3-il)-4-fluoro-fenílico de ácido isobulírico ~O~ N' !-t" 'I'H I RMN de l H (400 MHz metanol-d4) ti 7,26 (s , 1H), 7,15 (m , 1H), 7,01 (s , 1H), 3,16 (1, J = 10,8, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,84 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,41(s, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,53-1,92 (m, 9H), 1,29 (d, J =6,8, 6H)
Para los compuestos de fórmula Id, a continuación, los esquemas H-J y preparaciones ylo ejemplos 147-164 ilustran procedimientos de preparación de los mismos.
Id
Esquema H
-
O OTMS O
=N'CI O" "-LOA, TMSCI \
CH2CI2
". O
S I <Ó «) , «JI'NaH, DMSO
~OH elH
TMSCI,H20 2-butanona
HO~cr'" ,/
)",", NI
Preparación 141 Sintesis de biciclo[4.1 .0]heptan-2-ona
Añadir yoduro de trimetilsulfoxonio (126,3 g, 0,572 mol) a una suspensión de hidruro de sodio (22,9 g, un 60 % en dispersión en aceite, 0,572 mol) en DMSO seco (550 mi) a temperatura ambiente en 10 minutos. Agitar la mezcla durante 1 hora y, entonces, añadir gota a gota una solución de ciclohex-2--enona (51 ,2 g, 0,52 mol) en DMSO seco (100 mi) a la mezcla de reacción. Agitar la mezcla de reacción a 50 OC durante 2 hOfaS adicionales. Verter la mezcla
10 de reacción en agua helada y extraer la mezcla acuosa con CH2Ci2 (300 mi x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgS04. se concentraron a vacio. Purificar el residuo mediante destilación (55-60 "C, 0,67 kPa, (5 mmHg» para dar biciclo[4.1.0]heptan-2-ona como un aceite incoloro (38,45 g, 66,6 %), EM (miz): 109 (M-l ).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente mediante el procedimiento de preparación 141
Prep. n.o
Denominación química Estructura Datos fisicos
142
5,5-dimetil-biciclo[4.1.0]heptan-2--ona EM (mIz): 137 (M-1)
Preparación 143
Síntesis de (biciclo[4.1.0]hept-2-en-2-iloxi)-trimetil-silano
<Ss
Añadir gota a gota biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (43,3 g, 0,393 mol) en THF seco (50 mi) a una solución de LOA
20 (237 mi, 0,472 mol) en THF (500 mi). Agitar la mezcla de reacción durante 30 min y entonces añadir gota a gota TMSCI (64,2 g, 0,59 mol) a la mezcla de reacción. Agitar la solución resultante durante 1 hora adicional. Verter la mezcla en agua helada (92 mi) y extraer la mezcla acuosa con EtOAc (100 mi x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran a vacio para dar (biciclo[4.1.0]hept-2en-2-iloxi)-trimetil-silano en bruto (68,0 g, 95,0 %) como un aceite amarillento, EM (mfz)· 181 (M-l)
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente mediante el procedimiento de preparación 143
Prep. n.o
Denominación química Estructura Datos físicos
144
(5 ,5-dimeti l-biciclo[4.1 . O)hept-2-en-2-iloxi}-tri metil-silano <Q~ EM (miz): 209 (M-1 )
Preparación 145 Síntesis de 3-dimetilaminometil-biciclo[4.1.0)heptan-2-ona
Añadir (biciclo[4.1 .0]hept-2-en-2-iloxi}-trimetil-silano (72,9 g, 0,40 mol) a una suspensión enfriada de cloruro de N,Ndimelilmetileniminio (48,6 g, 0,52 mol) en CH¡CI¡ (400 mi) a O QC. Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, diluir la mezcla de reacción con HCI 2 N (200 mi). Después de la retirada de las capas orgánicas, lavar la capa acuosa con EtOAc (SO mi x 3) y entonces basificar con NaOH a pH:::10. Extraer la mezcla resultante con EtOAc (1 00 mi x 4). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre Na¡S04, se filtran y se concentran a vacio. Purificar el residuo mediante destilación (80 -85 oC, 0,67 kPa (5 mmHg)) para dar 3-dimet ilaminometil-bicicio[4.1.0)heptan-2-ona (16,0 g, 24 ,0 %) como un aceite incoloro, EM (miz) : 168 (M+l ).
Prep. n.o
Denominación química Estructura Datos físicos
146
3-d imetilaminometil-5,5-dimeti l-biciclo[4. 1 .O)heptan-2-ona O ~( EM (miz): 196 (M+1)
Ejemplo 147 15 Sfntesis de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil}-biciclo[4.1.0]heptan-2-o1
Añadir una solución de t-BuLi (5,8 mi, 8,68 mmol) por medio de una jeringa a una solución de 3-bromo-fenol (752 mg, 4,34 mmol) en THF (60 mi) a -78 oC en N2. Después de agitarse a -78 QC durante 1 hora, añadir una solución de 3dimetilaminometil-biciclo[4.1.0]heptan-2-ona (300 mg, 2,17 mmol) en THF (2 mi) a la mezcla de reacción y agitar la
20 mezcla de reacción a -78 oC durante 2 horas adicionales. Desactivar la mezcla de reacción con solución saturada de NH4CI (30 mi). Extraer la mezcla acuosa resultante con EtOAc (60 mi x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (30 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacio. Purificar el residuo mediante HPLC preparativa para dar 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-o1 como un sólido blanco (73 mg, rendimiento: 12,9 %). EM (mfz): 262 (M+1 ).
25 Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 147.
Ej . n.o
Denominación quimica Estructura Datos físicos
148
3-dimetilaminometi l-2-(3metoxi-fen it}biciclo[4 .1.0]heptan-2--o1 Ú I OH ' O ""cyvl:" I EM (miz) : 276 (M+1)
149
3-dimetilaminometi l-2-(3-ti uoro-5-metoxi-fen il}biciclo[4.1.0]heptan-2--o1 F ,ÓI OH 'O '" lJ/)", 7 '" EM (miz) : 294 (M+1)
150
3-dimetilaminometil-2-(5metoxi-2-metil-feni1)-biciclo[4.1.0]heptan-2--o1 újI OH 'O '" (J/", N)'" I EM (miz) : 290 (M+1)
151
3-dimetilaminometi l-2-(3-metoxi-fen il}-5,5-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-2--o1 ~I OH 'O '"",¡~(v)", I EM (miz) : 304 (M+1) RMN de l H (melanol-d4, 400 MHz) 8 7,3 1 (t, J = 8,0, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,82 (d, J j = 6,4, J2 = 2,4, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,96 (s, 7H), 1,83 (m , 1H), 1,38 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 1,22 (m , 2H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,6 1 (m, 1H), 0,50 (m, 1H)
152
3-dimetilaminometi l-2-(3-h idroxi-fen il}-5 ,5-di meti1 biciclo[4.1.0]heptan-2--o1 ~I OH HO '" y / ", N)'" I EM (miz) : 290 (M+1) RMN de l H (metanol-d4, 400 MHz) 6 7,29 (1, J ~ 8,0, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (s, 7H), 1,83 (m , 1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,28 (s , 3H), 1,22 (m , 2H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,6 1 (m, 1H), 0,50 (m, 1H)
Ejemplo 153
Síntesis del clorhidrato de 3--dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-ol
~OH CIH HO~cr,,
'"
)'"", NI
5 Añadir H20 (10 mg, 0,560 mmol) y TMSC1 (33 mg, 0,308 mmol) a una solución de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxifenil)--biciclo[4.1.0]heptan-2-o1 (73 mg, 0,280 mmol) en 2-butanona (10 mi). Entonces, agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporar la mezcla a vacío para dar clorhidrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-hidroxil-fenil)biciclo[4.1.0]heptan-2-oI como un sólido blanco (83 mg, rendimiento: 100 %). RMN de l H (400 MHz, metallOl--d4) 1) 7,21-7,25(1, J=16,0, 1H), 7,17-7,18 (t, J ~ 4,4, 1H), 7,11-7,13 (m, 1H), 6,76-6,79 (d, J~ 10,0, 1H), 3,23-3,25 (m, 1H),
10 2,68-2,69 (m, 7H), 2,1 4-2,17 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 1H), 1,76-1,81 (m, 1H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,47-1,49 (m, 1H), 1,11-1,16 (m, 1H), 0,93-1,05 (m, 1 H), 0,73-0,84 (m, 1 H), 0,SO-0,53 (m, 1H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 153
Ej. n.o Denominación química Estructura Datos físicos
D RMN de'H (400 MHz, metanol-d4) i5 7,23 (m, lorhidrato de 3
1H),7,17(m, 1H),7, 11(m, 1H), 6,78 (m, 1 H),
OH CIH
P,72(s,3H),2,95 (m, 1 H), 2,60-2,71 (m,7H),2,16imeti laminometil-2-(3-metoxi
'o" Cr /
,'o N
m, 1H),2,05(m, 1H), 1,80(m, 1H), 1,65(m, 1H), en il}-biciclo[4.1.0[heptan-2-o1
)'" I
1,48(m, 1H),1 ,15(m, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,67 (m,
1H),0,SO (m, 1H).
,
RMN de 'H (400 MHz, metanol-d4) o7,08 (d, J =
lorhidrato de 3imeti laminometil-2-(3-fluoro
1,6, 1 H), 7,00(m, 1 H), 6,62 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),
p,02 (m, 1H), 2,75 (m, 7H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,73(m, 1H), 1,62(m, 1H), 1,26 -metoxifeni l)
iciclo[4.1.0)heptan-2-ol
'O~cYN/
)'" I
m, 1H), 1,12 (m, 1 H), 0,85 (m, 1H), 0,64 (m, 1 H).
C~N de'H (400MHz, metanol-d4) i5 7,10~7,12(d,lorhidrato de 3-8,0,1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,75-6,77 (d, J -8,0 ,
~OH
CIH
imeti laminometil-2-(5-metoxi1H), 3,79 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,59
'o" Cr /
-
meti l-fenil)s, 3H),2,47 (s,1 H), 2,15-2,16(m,1H), 1,63-1,80
)", 7
"~o
iciclo[4.1.0)heptan-2-ol
m, 3H), 1,41-1 ,44 (m, 1 H), 1,25-1 ,29 (m, 1H), P,70-0,71 (m, 1H), 0,25-0,26 (m, 1H).
Esquema I
o
'<CJ( Á F
Ú
HO.............. /"
1,
HO.-CJ~ I OH N
t·BuC , THF /
'cr'
,. CIHBr~OTBS <U 7 2-bulanona ):" I
~
2.TBAF
Ejemplo 157
5 S íntesis de 3-dimetilaminometil-2-( 3-fluoro-5-h idroxi-fen il}-biciclo[4. 1. O)heptan-2-o1
F
{)I OH
HO '"
".~N/
)",V I
Añadir una solución de t-BuLi (19,4 mi , 25,2 mmol) por medio de una jeringa a una solución de (3-bromo-5-fluorofenoxi)-terc-butil-dimetil-silano (6,99 g, 22,9 mmol) en THF (100 mi) a -78 oC en N2. Después de agitarse a -78 "c
10 durante 1 hora, añadir gota a gota una solución de 3-dimetilaminometil-biciclo[4.1.0)heptan-2-ona (2,55 g, 15,3 mmol) a la mezcla de reacción y agitar la mezcla de reacción a -78 oC durante 2 horas adicionales. Desactivar la reacción con solución saturada de NH4CI (30 mi). Extraer la mezcla acuosa resultante con EtOAc (100 mi x 3). Se lavan las capas orgán icas combinadas con salmuera (30 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se coocentran a vacío. Tratar el residuo coo TBAF (6,00 g, 22,9 mmol) en CH2CI2 (80 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas.
15 Concentrar la mezcla y purificar el residuo mediante HPLC preparativa para dar 3-dimetilaminometil-2-(3-fluoro-5hidroxi-fenil}-biciclo[4.1.0]heptan-2-o1 como un sólido blanco (592 mg, rendimiento: 13,9 %). EM (mIz): 280 (M+1)
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 157 Ejemplo 160
Ej. n.o
Denominación química Estructura Datos f ísicos
158
-d imelilaminomelil-2-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)iciclo[4 .1 .0]heptan-2-ol D:F HO '" ",I&N')'" I EM (miz) : 280 (M+l )
159
-dimetilaminometil-2-(3-hidroxi-5-metil-fenil)iciclo[4.1.0]heptan-2-ol ~h&,>::: 7 EM (miz) : 276 (M+1)
S íntesis del clorhidrato de 3-dimetilaminometil-2 -(3-fluoro-5-h idroxi-fenil )-biciclo[4.1 .O)heptan-2-o1
Jr F OH
HoNcr'"elH ,
,,' N
>'" 1
5 Añadir H20 (18 mg, 1,0 mmol) y TMSCI (92 mg, 0,857 mmol) a una solución de 3-dimetilaminometil-2-(3-f1uoro-5hidroxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-o1 (218 mg, 0,781 mmol) en 2-butanona (70 mi). Entonces, agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la retirada del disolvente mediante evaporación, lavar el residuo con EtOAc (3 mi x 2) para dar clorhidrato de 3-dimetilaminometil-2-(3-ftuoro-5-hidroxi-fenil)biciclo[4.1.0]heptan-2-oI como un sólido blanco (72 mg, rendimiento: 67,8 %). RMN de lH (400 MHz, D20) i5 6,93 (s,
10 lH), 6,87-6,89 (d, J= 9,6, lH), 6,42-6,58 (m, lH), 3,32-3,33 (t, J:: 3,2, 1H), 2,98-3,04 (m, lH), 2,77 (m, 6H), 2,222,23 (m, lH), 2,06 (m, lH), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,61-1,71 (m, lH), 1,17-1,21 (m, lH), 1,08-1,10 (m, lH), 0,83-0,86 (m, lH), 0,56-0,60 (m, lH)
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 160.
Ej. n.o Denominación química Estructura Datos físicos
RMNde H (400 MHz, metanol-d4) i5 7,27-7,30 m, lH), 6,91 (m, 1 H), 6,69-6,73 (m, lH), 3,06lorhidrato de 31 OH CIH 13,11 (m, 1H), 2,76-2,86 (m, 7H), 2,46-2,54 (m,imeti laminometil-2-(2-fluoro-
ÚF
lH), 2,20-2,26 (m, lH), 1,83-1,87 (m, lH), 1,64-hidroxi-fenil)
HO '" ~/
"~o N
1,71 (m, lH), 1,52-1,57 (m, lH), 1,19-1,21 (m,
)'" I
iciclo[4.1.0)heptan-2-ol
lH), 1,02-1,14(m, 1H), 0,73-0,79 (m , l H), 0,59
p,63 1m, 1H),
RMNde H (400 MHz, metanol-d4) i5 6,95 (s, lorhidrato de 3
lH), 6,91 (s, 1H), 6,56 (s, 1 H), 2,97-3,04 (m, 1H), 1:2.78-2,82 (d. Jl == 13.2. J2== 2.0. 1 H). 2.74 (s. 6H).
imeti laminometil-2-(3-hidroxi-
I 0"
12,31 (s, 3H), 2,20-2,27 (m, lH), 2,05-2,10 (m, -metil-fenil)
HO ""'-Ü""CI~
lH), 1,80-1,87 (m,l H), 1,68-1,76 (m , l H), 1,55iciclo[4 .1 .0]heptan-2-ol
)'"", NI
l,60(m,lH), 1,17-1,21 (m,lH),1,06-1,12(m,
lH), 0,86 (m, 1H), 0,58 (m, 1H).
Esquema J
F
~OH PivCl, NEI, {)I OHHO~;~,,..,'N" PivO ~",~N/
~~"V I
·"'V I
Ejemplo 163
Sintesis del éster 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-biciclo[4.1.0]hept-2-il)-5-ftuoro-fenilico de ácido 2,2-dimetil5 propiónico
F
{)I OH PivO ~",~N/
·"'V I
Agitar una mezcla de 3-dimetilaminometil-2-(3-ftuoro-5-hidroxi-fenil)-biciclo[4.1.0]heptan-2-o1 (295 mg, 1,06 mmol), cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (153 mg, 1,27 mmol) y lrietilamina (321 mg, 3,18 mmol) en CH2CI2 (40 mi) a temperatura ambiente durante 5 horas. Desactivar la mezcla con 10 mi de H20 . Separar la capa acuosa y concentrar 10 la capa orgánica a presión reducida. Purificar el residuo mediante TLC preparativa para dar éster 3-(3dimetilaminometil-2-hidroxi-bicicio[4.1.0]hept-2-il)-5-ftuoro-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico como un sólido blanco (228 mg, rendimiento: 59,2 %). EM (miz): 364 (M+1). RMN de lH (400 MHz, metanol-d4) 6 7,25-7,28 (d, JI o: 10,4, h = 1,6,1H), 7,14 (s, 1H), 6,76-6,78 (d, JI =9,2, h =2,4, 1H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,15-2,19 (m, lH), 1,99-2,03 (d , J::. 13,2, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,53-1,68 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,17 (m, 1H), 1,01-1,06 (m, 1H), 0,75-0,81 (m, 1H),
15 0,48-0,50 (m, 1H).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 163
Ej . n.o
Denominación química Estructura Datos físicos
164
ster 3-(3-dimetilaminometil-hidroxi-biciclo[4.1.0]hept-2+ 1)-4-fluoro-fenilico de ácido ,2--dimetil-propiónico f-o~&( EM (mIz): 364 (M+1) RMN de I H (400 MHz, metanol-d4) 6 7,50-7,53 m, 1H), 7,06-7,15 (m, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 12 ,41-2 ,44 (m, 1 H), 2,17-2,22 (m , 2H), 2,02 (s, ~H), 1,98-2,02 (m, 2H), 1,80-1 ,85 (m , 1H), 1,521,64 (m , 2H), 1,38 (s, 9H), 1,13-1,22 (m , 1 H), 1,02-1,06 (m, 1H), 0,70 -0,72 (m , 1H), 0,59-0,636 m 1Hl.
Para los compuestos de fórmula le, a continuación, el esquema K y preparaciones y/o ejemplos 165-176 ilustran procedimientos de preparación de los mismos.
le
Esquema K
OH
Reactivo de Jones
~('" ~Ph
»
(CH,O)n, CH,CN
5< ° 7
~
OH
f')
OH Br~OH ,-/",~ ,••,-~Ph
....v •••, "
tBuLi, THF
Preparación 165 (R,2R,5 S)-2,6,6-lrimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3--ona
Reactivo de Jones: añadir una mezcla de 9 mi de H2S04 y 40 mi de H20 a una solución de Cr203 (15,0 g, 0,15 mol) en N20 (20 mi) a Ooc
Añadir gola a gola el reactivo de Jones anterior a una solución de (1 R,2R,3R,5S)--2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-301 (23,1 g, 0,15 mol) en acetona (100 mi) durante un periodo de 2 horas a OoC. Agitar la mezcla resultante durante
10 1 hora adicional. Diluir la mezcla coo 100 mi de agua y entonces extraer la mezcla acuosa con éter (50 mi x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (20 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacío para dar (1 R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heplan-3--ona en bruto como un aceite amarillo pálido (21,3 g, rend imiento: 93,4 %), EM (mIz): 151 (M-1 ).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente med iante el proced imiento de preparación 165
Prep. n.o
Denominación química
Estructura
Datos f ísicos
O
(1 S,2S,5R)-2,6,6-trimetilbicido[3.1.1]heptan-3-ona
EM(m/z): 151 (M-l )
"~
Preparación 167 (1 R,2R ,4S,5S )-2, 6, 6-trimetil-4-( (metil(fenetil )amino )meti l)biciclo[3. 1 .1]heptan-3--ona
Agitar una mezcla de (1 R,2R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ona (7,6 g, 50,0 mmol ), (HCHO)n (1,8 g, 60,0 mmol), N metil-2-feniletanamina (6,75 g, 50,0 mmol) y 5,0 mi de HCI conc. en MeCN (50 mi) a 70 QC durante 3 horas. Después de la retirada del disolvente a vacío, disolver el residuo en H20 (30 mi) y lavar con EtOAc (20 mi x 2). Basificar la solución acuosa con K2C03 a pH=9 y extraer la mezcla resultante coo EtOAc (30 mi x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S0 4, se filtraron y se concentraron a vacio para dar el producto en bruto como un aceite marrón, que se purificó adicionalmente mediante cromatografia en gel de sil ice para dar (1R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4-«metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ona como un aceite amarillo pálido (9,24 g, rendimiento: 61,8 %), EM (mIz): 300 (M+1).
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente med iante el proced imiento de preparación 167.
Prep. n
Denominación química Estructura Datos físicos
168
1 S ,28,4R, 5R}-2, 6,6-trimetil-4(metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ooa O ",.~('./Ph EM (mIz): 151 (M-1 )
Ejemplo 169 (1 R,2R ,38,48,58)-3-(3-hidroxifenil)-2,6 ,6-trimetil-4-( (metil(fenetil)amino )metil )biciclo(3.1 .1)heptan-3-o1
OH
Añadir una solución de t-BuU (20 mi, 26,0 mmol) por medio de una jeringa a una solución de 3-bromo-fenol (2,06 g,
15 12 mmol) en THF (20 mi) a -78 QC en N2. Después de agitarse a -78 " C durante 1 hora, añadir una solución de (1 R,2R,4S,5S)-2,6,6-trimetil-4-«metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1)heptan-3-ona (2,99 g, 10 mmol) en THF (2 mi) a la mezcla de reacción y agitar la mezcla de reacción a -78 oc durante 2 horas adicionales. Desactivar la reacción con solución saturada de NH4CI (30 mi). Extraer la mezcla acuosa con EtOAc (60 mi x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (30 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacío. Purificar el
20 residuo mediante HPLC preparativa para dar (1 R,2R,38,48,58)-3-(3-hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4«metil(fenetil)amino)melil)biciclo[3.1.1)heptan-3-o1 como un aceite amarillo pálido (0,27 Q, rendimiento: 6,9 %), EM (mfz): 394 (M+1)
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 169 Ejemplo 173
Ej . n.o
Denominación química Estructura Datos f ísicos
170
1 R, 2R,3S ,4S,5S )--3-(3-metoxifenil)--2,6,6-trimetil-4 -(metil(fenetil)a mino)metil)bicicio[3.1 .1]heptan-3-ol 01l'!"-'~ EM (mfz): 408 (M+1)
171
1S, 2S,3R, 4R,5R)--3-(3-hidroxifenil)--2, 6 ,6-trimetil-4(metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-ol d:~ "~7~Ph EM (mfz): 394 (M+1)
172
1S, 2S,3R,4R,5R}-3-(3-metoxifenil }-2 ,6,6-lri melil -4 (metil(fenelil}am¡no)melil)biciclo[3.1 .1]heptan-3-ol , eL ~·~7~~ EM (miz): 408 (M+1)
Clorhidrato de (1 R,2R,3S,4S,5S}-3-(3-hidroxifenil }-2,6,6-1 ri melil-4-«metil(fenetillamino)metil)biciclo[3.1 .1)hepta n-3-o1
OH
OH
.' CIH Ph
'-/''-. ·'·'\........ N~
I
5 Añadir H20 (4 mg, 0,25 mmol) y TMSCI (27 mg, 0,25 mmol) a una solución de (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3-hidroxifenil)2,6,6-trimetil-4-«metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-o1(100 mg, 0,25 mmol) en 2-bulanona (5 mi). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la retirada del disolvente mediante evaporación, lavar el residuo con EtOAc (1 mi x 2) y secar a vacío para dar clorhidrato de (1R,2R,3S,4S,5S)-3-(3hidroxifenil)-2,6,6-trimetil-4-«metil(fenetil)amino)metil)biciclo[3.1.1]heptan-3-o1 (93 mg, rendimiento: 85,3 %) como un
10 sólido blanco. RMN de 'H (400 MHz, 020) 6 7,21-7,32 (m, 7H), 7,97-7,99 (d, J = 7,2, 1H), 6,71-6,78 (dd, J1 = 8,0, J2 = 22,0, 1H), 2,86-3,33 (m, 5H), 2,43-2,68 (m, lH), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 1H), 1,23-1,25 (d, J = 5,6, 3H),
1,04-1 ,05 (d, J ~ 4,4, 3H). 0,69-0,71 (d, J ~ 5,6, 3H). 1' 119 ~ -8,6 (c~ 1,4 mg/ml , MeOH).
Los siguientes compuestos se pueden preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 173.
Ej. n'
Denominación quimica Estructura Datos físicos
174
Clorhidrato de (1 R,2R,3S,4S,5S}-3-(3-metoxifenil}2,6,6-trimelil-4« metil(fenetil jamino)metil )biciclo[3.1 .1]heptan-3-ol 0-~ j O" c,".' ·'··....... N............... Ph ..~... 1 RMN de H (400 MHz, 020) o 7,02-7,26 (m, lH), 6 ,74-6,86 (m, 2H), 3,64-3,66 (d, J :o 10,4, 3H), 2,76-3,22 (m , 5H), 2,32-2,53 (m, 7H), 2,02-2,14 (m,2H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,1 4-1,56 (d, J =: 6,8, 3H), 0,95-0,97 (d, J =: 6,4, 3H), 0,63 (', 3Hl ["119 =-16.1 (c=6.4 mglm [, MeOH)
175
Clorhidrato de (1 S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-h idroxi feni 2,6,6-trimetil-4« metil(fenetillamino)metil )biciclo[3.1 .1]heptan-3-ol 00 Q OH ,. ' ~1"-'~ EM (mIz): 394 (M+1 ) ["119 :o 9,3 (c = 4,5 mglml, MeOH)
176
Clorhidrato de (1 S,2S,3R,4R,5R)-3-(3-metoxifenil)2,6,6-tri metil-4« metil(fenetilamino)metil)biciclo[3 .1.1]heptan-3-o1 , o Ó. OH ,. "' ~(''-''" EM (mIz): 408 (M+1) ["lW = 14,3 (e = 6,0 mglml, MeOH)
Pa ra los compuestos de fórmu la If, a continuación , el esquema L y preparaciones y/o ejemplos 177-180 ilustran procedimientos de preparación de los mismos.
If Esquema L
LDA. TMSCI
• N_~_.~dY'(
a5S__
H HO
f' f'
n 1 1
Sr A OH HO TMSCI, H20
, "'- HO ~
HCI lSuLi, THF 2-butanona
N...... N/
I I
Preparación 177 Sintesis de (2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1H-inden-4-iloxi)trimetilsilano
10 Añadir gota a gota hexahidro-1H-inden-4(2H)-ona (1,69,11,6 mmol) en THF seco (5 mi) a una solución de LDA (23,2 mi, 23,2 mmol) en THF (30 mi). Agitar la mezcla de reacción durante 30 min y entonces añadir gota a gota TMSCI (3,5 g, 32,0 mmol) a la mezcla de reacción. Agitar la solución resultante durante 1 hora adicional. Verter la mezcla en agua helada (50 mi) y extraer la mezcla acuosa con EtOAc (50 mi x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentraron a vacío para dar (2,3,3a,6,7,7a
15 hexahidro-1H-inden-4-iloxi)trimetilsilano (2,45 g, 100 %) como un aceite amarillento, EM (miz)· 209 (M-1)
Preparación 178
5-« d im elila mino )metil)hexahid ro-1 H-inden-4(2H}-ona
Añadir (2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-inden-4-iloxi)trimetilsilano (2,45 g, 11,6 mmol) a una suspensión enfriada de
20 yoduro de N,N-dimetilmetileniminio (2,78 g, 15,0 mmol) en CH2CI2 (60 mi) a O oc . Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, diluir la mezcla de reacción con HCI 2 N (20 mi). Después de la retirada de las capas orgánicas, lavar la capa acuosa con EtOAc (30 mi x 3) y entonces basificar con NaOH a pH=10. Extraer la mezcla resultante con EtOAc (50 mi x 4). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacío para dar 5-«dimetilamino)metil)hexahidro-1H-inden-4(2H)-ona (623 mg, 27,5%) como un aceite , EM (mfz): 196 (M+1 ).
Ejemplo 179
5-(( d im etila mino )metil)4 -(3-hidroxifenil)octa hid ro-1 H-inden-4-ol
H
HO
Añadir una solución de l-BuLi (2,1 mi, 3,07 mmol) por medio de una jeringa a una solución de 3-bromo-fenol (569 mg, 3,076 mmol) en THF (50 mi) a -78 QC en N2. Después de agitarse a -78 QC durante 1 hora, añadir una solución de 35-«dimetilamillO)metil)hexahidro-1H-inden-4(2H)-ona (300 mg, 1,54 mmol) en THF (2 mi) a la mezcla de reacción y agitar la mezcla de reacción a -78 QC durante 2 horas adicionales. Desactivar la mezcla de reacción con solución
10 saturada de NH4CI (30 mi). Extraer la mezcla acuosa resultante con EtOAc (50 mi x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (30 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacío. Purificar el residuo mediante HPLC preparativa para dar 5-«dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifen il}octahidro-1H-inden-4-o1 (92 mg, rendimiento: 19,7 %) EM (mIz): 290 (M+1 )
Ejemplo 180
15 Clorhidrato de 5-«dimetilamino)metil)-4-(3-hidroxifenil}octahidro-1 H-inden-4-o1
H
HO ~
Añadir H20 (10 mg, 0,54 mmol) y TMSCI (35 mg, 0,33 mmol) a una solución de 5-«dimetilamino)metil)-4-(3hidroxifenil)oclahidro-1H-inden-4-ol (78 mg, 0,27 mmol) en 2-bulanona (10 mi). Entonces, agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Evaporar la mezcla a vacío para dar clorhidrato de 5-«dimetilamino)metil)
20 4-(3-hidroxifenil)octahidro-1H-inden-4-o1 como una mezcla de 4 diastereoisómeros (91 mg. rendimiento· 100 %).
Ejemplo 181
(+)-(1 S, 2R,3R,5R)-2 -(( d imetila mino )metil)-3-(3-hidroxifen il)bicicio[3.2 .1]octa n-3-o1 y (-)-(1 R,28 ,38,58)-2«d imetilamino )metil)-3-(3-hid roxifenil)bicido[3 .2. 1]oclan-3-o1
HO ),J--OH
'N
I H" "H =
::e~
25 y
'":ci)
o
Separar 0,5 9 de 2-«dimelilamino)melil)-3-(3-hidroxifenil)biciclo[3.2.1]octan-3-o1 (1,82 mmol) mediante SFC para dar (+}-(1S,2R,3R,5R)-2-«dimelilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil)biciclo[3.2.1]octan-3-o1 (8 mg, rendimiento: 3,2 %; EM (miz)" 276 (M+1)) Y (-)-(1 R,2S,3S,5S)-2-«dimetilamino)metil)-3-(3-hidroxifenil)biciclo[3.2.1]octan-3-ol (135 mg,
5 rendimiento: 54,0 %; EM (mIz): 276 (M + 1)) como sólidos blancos. La configuración relativa de los dos enanlioisómeros se confirma mediante RMN 2D Y la configuración absoluta de los dos enanlioisómeros se determina mediante análisis de rayos X Los (+)-enantioisómeros muestran mejor actividad biológica que los Henantioisómeros en bioensayo(s).
Ejemplo 182
10 Clorhidrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-((1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)-3-hidroxibicicloI3.2.1)octan-3il)fen ilo
Agitar una solución de ácido (S)-2-fen ilpropanoioo (300 mg, 2,0 mmol) en 5 mi de cloruro de oxalilo durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la retirada del disolvente a vacio, se obtiene cloruro de (S)-2-fenilpropallOilo 15 como un aceite amarillo pálido. Disolver el aceite en 10 mi de CH2CI2. Añadir (1S,2R,3R,5R)-2-((dimetilamino)metil)3-(3-hidroxifenil)bicicIo13.2.1)octan-3-ol (400 mg, 1,45 mmol) y EbN (293 mg, 2,9 mmol) a la solución. Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. Después de la adición de 20 mi de agua, basificar la mezcla con K2C03 a pH=10 y extraer la mezcla acuosa con EtOAc (20 mi x 3). Se lavan las capas
orgánicas combinadas con salmuera (20 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH = 30:1) para dar 2-fenilpropanoato de (S)-3«1S,2R,3R,5R}-2-«dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenil0 (500 mg, 84,7 %; EM (mIz): 408 (M + 1» como un aceite amarillo. Agitar 2-fenilpropanoato de (S)-3-«1S,2R,3R,5R)-2-«dimetilamino)metil)-3
5 hidroxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fenilo (250 mg, 0,61 mmol) con H20 (11 mg, 0,61 mmol) y TMSCI (66 mg, 0,61 mmol) en 2-butanona (5 mi) durante 3 horas. Recoger el precipitado mediante fil!ración para dar clorhidrato de 2fenilpropanoato de (S)-3-«1 S,2R,3R,5R)-2-«dimetilamino)metil)-3-hid roxibiciclo[3.2.1]octan-3-il)fen ilo (215 mg, rendimiento: 79,3 %) como un sólido blanco. Se confirmó la configuración absoluta de su forma de sal de clorhidrato mediante análisis de rayos X. RMN de lH (400 MHz, DMSO) o9,81 (a, 1H), 7,31-7,41 (m, 7H), 7,1 4 (s, 1H), 6,87
10 6,90 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,08-4,10 (m,1H), 3,02-3,08(m,1H),2,42-2,58 (m,4H),2,12-2,26(m,6H), 1 ,90-1 ,99(m,2H), 1,75-1,80(m,2H), 1,51-1,59(m,6H)
El siguiente compuesto se puede preparar esencialmente mediante el procedimiento del ejemplo 182.
Ej. n.o
Denominación quimica Estructura Datos fisicos
183
Clorhidrato de 2fen ilpropanoato de (S)-3((1R,2S,3S ,5S)-2«dimetilamino)metil)-3hidroxibicic10[3.2.1)octan-3il)fenilo ~ ClH He 0-0 ~ "-::6I H" " H RMN de H (400 MHz, DMSO) o 9,78 (a, 1H), 7,34-7,47 (m, 7H), 7,23 (s, 1 H), 6,91-6,93 (m, 1 H), 5,14 (s , 1H), 4,13-4,18 (m, 1H), 3,093,15 (m , 1H), 2,48-2,65 (m , 4H), 2,17-2,32 (m, 6H), 1,97-2,06 (m,2H), 1,81-1,86 (m, 2H), 1,491,66 (m,6H).
Ejemplo 184
15 3-( 4-dimeti lamillOmetil-biciclo[3.2 .1]oct -2 --en-3--il}-fenol y 3-« 1 S,5R)-2-( (d imetilamino )metil)biciclo[3.2. 1]oct-2--en-3iI)fenol
HO HO
H
y H H
Añadir TsOH (5,0 g, 29,1 mmol) a una solución de 2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-01 (4,8 g, 17,5 mmol) en tolueno (150 mi). Calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas y, entonces,
20 desactivar la reacción mediante adición de K2C03 acuoso saturado (20 mi). Extraer la capa acuosa con EtOAc (60 mi x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se evaporan a vacío Purificar el residuo mediante HPLC preparativa para producir 3-(4-dimetilaminometil-bicic10[3.2.1]oct-2-en-3-il)-fenol (2,27 g, 50,2 %; EM (mIz): 258 (M+1)) Y 3-(2-«dimetilamino)metil)biciclo[3.2.1)oct-2-en-3-il)fen01 (517 mg, 11,5 %; EM (mIz): 258 (M+1» como un sólido blanco. Dos isómeros muestran actividad biológica comparable en bioensayos
25 Para los compuestos de fórmula Ig, a continuación, el esquema M y preparaciones ylo ejemplos 185-187 ilustran procedimientos de preparación de los mismos.
Esquema M
FÚ
a Br I aTBS
NHMez-HCI, (CHzO)n
~NI /__~1,~~BU~L~;,~T~H~F-. Ha
•
~ 2. 1NHCI
TMSCI,H,o
Ha
2-butanona
Preparación 185 5-dimet ilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona
Agitar una mezcla de espiro[2.5]octan-6-ona (252 mg, 2,03 mmol), (HCHO)n (61 mg, 2,03 mmol), dorhidrato de dimetilamina (166 mg, 2,03 mmol) y 0,3 mi de HCI conc. en MeCN (30 mi) a 60 "c durante 6 horas. Desactivar la reacción con solución acuosa saturada de NH4CI (15 mi). Basificar la solución acuosa con KZC03 a pH==9. Extraer la mezcla acuosa con EtOAc (30 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (15 mi), se secan
10 sobre NaZS04, se filtran y se concentran a vacío. Purificar el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: MeOH == 30:1) para dar 5-dimetilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona como un aceite marrón (142 mg, rendimiento: 38,4 %). EM (mIz)· 182 (M+1 )
Ejemplo 186
5-dimet ilaminometil-6-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil}-espiro[2.5]octan-6-01
Enfriar una solución de (3-bromo-4-ftuoro-fenoxi}-terc-butil-dimetil-silano (472 mg, 1,547 mmol) en THF (40 mi) a 78"C en Nz. Entonces, añadir gota a gota una solución de n-BuLi (0,63 mi, 1,547 mmol) en hexano por medio de una jeringa a la soludón de reacción. Después de agitarse a -78 oC durante 2 horas, añadir gota a gota una solución de 5-dimet ilaminometil-espiro[2.5]octan-6-ona (70 mg, 0,387 mmol) en THF (1 mi) a la mezcla de reacción y agitar la 20 mezcla a ·78 "c durante 2 horas adicionales. Desactivar la reacción con 20 mi de HCI diluido (2 N) Y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Basificar la mezcla resultante con KZC03 a pH==9 y extraer con EtOAc (30 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre NaZS04, se filtran y se concentran a vacio. Purificar el residuo mediante cromatografia en gel de silice (CHzCh con respecto a (CH2Ch:MeOH == 10:1) para dar 5--dimetilaminometil--6-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil}-espiro[2.5]octan-6-o1 como un sólido blanco (41 mg,
25 rendimiento: 36,3 %) EM (mIz): 294 (M+1 )
Ejemplo 187
Clorhid rato de 5--dimetilaminometil--6-(2-fluoro-5-h idroxi-fenil}-espiro[2.5]octa n-6-o1
F
CIH
OH
HO (
Añadir H20 (9 mg. 0,500 mmol) y TMSCI (18 mg, 0,167 mmol) a una solución de 5-dimetilaminometil-6-(2-f1uoro-5hidroxi-fenil}-espiro[2.5]octan-6-ol (41 mg, 0,139 mmol) en 2-butanona (30 mi). Agitar la mezcla a O oC durante 2 horas. Concentrar la mezcla a vacio para dar clorhidrato de 5-dimetilaminometil-6-(2-nuoro-5-hidroxi-fenil)espiro[2.5]octan-6-o1 como un sólido blanco (46 mg, rendimiento: 100 %)_ RMN de 1H (40D MHz. 020) o7,13-7,15 (d, JI =6,8, J2 :o 3,2, 1H), 6,93-6,98 (d, J, = 12,0, Ji '=-8,8, 1H), 6,69-6,73 (m, 1H), 3,05-3,10 Cm, 1H), 2,65-2,76 (m, aH), 2,44-2,45 (m, 1H), 2,27-2,35 (m,2H), 1,70-1,74 (m, 1 H), 0,96-0,98 (m, 1H), 0,79-0,82 (m, 1 H), 0,45 (m, 1 H).
Se conocen bien los agonistas de los opioides mu, tales como morfina, para controlar el dolor (Tschenkte el al_, Tapentadol Hydrochloride -Analgesic, Mu-opioid receptor agonist, Noradrenaline reuptake inhibitor. E. Drugs Fut 2006, 31(12): 1053). Sin embargo, los agonistas de los opioides mu también pueden provocar varios efectos secundarios no deseados, tales como náuseas, vómitos, estreñimiento, obnubilación mental y depresión respiratoria Además, el uso de opioides durante un periodo prolongado de tiempo (según sea necesario en el dolor crónico) puede dar como resultado dependencia física y adicción.
Tramadol, un agonista de los opioides mu, no se ha asociado con efectos secundarios clínicamente significativos, tales como depresión respiratoria, estreñimiento o sedación (Id.). Además, el uso prolongado de tramadol no da lugar a tolerancia, dependencia y adicción (Id.). Se cree que tramadol ejerce su alivio del dolor crónico a través de una combinación de tres mecanismos de acción; agonismo de los opioides mu e inhibición de la recaptación de serotonina y norepinefrina (Raffa et al., Opioid and nonopioid components independenlly contribute to !he mechanism of action of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic_J Pharmacol Exp Ther 1992 Jan; 260(1):275-85) Debido que tramadol mitiga el dolor a través una combinación de mecanismos de acción, puede mitigar el dolO( incluso a pesar de que sea un agonista del receptor opioideo mu mucho menos potente en comparación con la morfina_Se cree que el motivo del mejor perfil de efectos secundarios de tramadol en comparación con la morfina es el resultado de la afinidad más baja de tramadol por el receptor opioideo mu_Se desea una molécula que, como tramadol, controle el dolor crónico mediante múltiples mecanismos de acción, y un compuesto que poseyera un perfil de efectos secundarios favorable, particularmente en comparación con la morfina, y también se buscaba que fuera de acción más prolongada. Preferentemente, se busca una molécula que se necesitara administrar como máximo 1 vez por día para el alivio del dolor prolongado
Las moléculas que son agonistas de los opioides mu y también inhibidores de la recaptación de norepinefrina y/o serotonina se seleccionan preferentemente para su evaluación en el modelo de retirada de la cola de rata. A fin de seleccionarse para el modelo de retirada de la cola de rata, el compuesto necesita demostrar una CE50 de menos de 50 micromolar en un ensayo funcional para la activación del receptor opioideo muoAdemás, la especie activa necesita demostrar una CI50 de menos de 500 micromolar en un ensayo funcional para la inhibición de la recaptación de norepinefrina ylo serotonina_Se usa la actividad de los fenoles correspondientes para seleccionar los profármacos de éter y éster para su evaluación en el modelo de retirada de la cola de rata.
Se usa el ensayo de retirada de la cola basandose en los procedimientos de D'Amour & Smith (J_ PharmacoL Exp Therap., 72: 74-79, 1941) para medir la pérdida de la sensación de dolor en la cola de rata, permitiendo que el experimentador cribe fármacos para determinar su efecto analgésico. Desde entonces, se ha usado el procedimiento en una serie de publicaciones_ Por ejemplo, se usó para evaluar el efecto analgésico de los derivados O-alquilo de tramadol por Liming Shao y Michael Hewitt, etc_(Boiorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18:1674-1680, 2008)
Se usa una unidad para la retirada de la cola para medir la latencia de la de retirada de la cola en respuesta al calor La unidad consiste en una fuente de infrarrojos (IR) (bombilla de 50 W) con intensidad ajustable que se enfoca a través de una ventana encastrada en el panel superior de la unidad y sobre la cola de rata. Una vez que la fuente de IR se enfoca sobre la cola de rata y se enciende, se inicia un temporizador. Cuando se alcanza el umbral térmico para el dolor y la rata retira la cola, la fuente de IR se apaga automáticamente y el temporizador se detiene, mostrando el tiempo de latencia
En el día del experimento, los animales se someten a prueba para determinar la latencia en el punto de referencia. A cada rata se da una prueba para detenninar la latencia con respecto a la retirada de la cola con un valor de corte de 10 segundos_Se registran los puntos de referencia y se usan los animales con una latencia en el punto de referencia de 2-5 segundos en el experimento. Los animales se dividen en varios grupos de acuerdo con la latencia en el punto de referencia. Se miden las latencias de la retirada de la cola en diferentes puntos temporales durante hasta 180 minutos después de la administración del vehículo o artículos de prueba. Si el grupo de tratamiento continúa mostrando un control del dolor después de 180 minutos, se toman mediciones adicionales cada 60 minutos hasta que ya no se observe control del dolor La fuente de IR se establece en 40 unidades (determinadas para desencadenar una respuesta de retirada de la cola en los 2-5 segundos deseados en los animales sin tratamiento previo). Se establece un tiempo de carie de 10 segundos para evitar un daño tisular, en el caso de que el animal no retire la cola
Se administran los arlículos de prueba o vehículo mediante inyección intravenosa (IV) a través de la vena de la cola
5 o mediante sonda oral en el tiempo O. Los animales se sujetan con delicadeza y se mantienen sobre la parte superior de una unidad para la retirada de la cola. Enlonces la cola se limpia cuidadosamente con una gasa de algodón y se dispone sobre la fuente de IR, de modo que el haz se enfoque a aproximadamente a medio camino de la longitud de la cola. Después de que la rata esté en posición, se enciende la fuente de IR. Al alcanzar el umbral térmico para el dolor, la rata retiró la cola y la fuente de IR se apaga automáticamente. Entonces, se registra el
10 tiempo de latencia (en segundos).
Los datos se registran y se representan como el % del EMP (efecto máximo posible). % del EMP se calcula usando la siguiente fórmula·
% del EMP = [(latencia de prueba -latencia en el punto de referencia) I (latencia con va lor de corte (10 s) -latencia en el punto de referencia)] " 100
15 Se administraron los compuestos mediante vía IV en 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20 % (HP-¡3-CD al 20 %) Los niveles de dosis del artículo de prueba fueron 2,5,5 020 mgfk.g. Los ejemplos 2, 3, 13, 40, 77, 78, 114 Y tramadol proporcionaron al menos un 50 % del EMP a 20 mglkg. Los compuestos S, 8, 17, 105, 107, 148, 158 Y 159 proporcionaron al menos un 50 % del EMP a 5 mglkg. Los compuestos 82, 84 Y 116 proporcionaron al menos un 50 % del EMP a 2,5 mglkg
20 Se administraron los compuestos mediante sonda oral en metilcelulosa al 0,5 % en 20 o 30 mglkg. Los ejemplos 2, 3, 13, 115 Y tramadol proporcionaron al menos un 50 % del EMP a 30 mglkg. Los compuestos S, 39, 65, 106 Y 115 proporcionaron al menos un 50 % del EMP a 20 mglkg.
Los datos anteriores respaldan la afirmación de que los compuestos son útiles en el control del dolor.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto o sal del mismo, de fórmula l·
    en la que A se selecciona de:
    o
    10
    R1 es hidrógeno, alquilo Cl-CS, haloalquilo Cl-CS, alcanol Cl-CS, -(alquil C,-Cs)fenilo o fenilo, o un grupo de fórmula _C(O)_R 12, en la que Rl2 puede ser alquilo e l-cs, alcoxi C,-Cs, haloalquilo C,-Cs, alcanol Cl -Cs, -(alquil
    C1-Cs)fenilo o fen ilo;
    R2 es hidrógeno, alquilo Cl-CS, alcoxi Cl-CS, ha lógeno, haloalquilo C ,-Cs o haloalcoxi Cl-CS;
    R3 es hidrógeno, alquilo Cl-Cs, alcoxi Cl-Cs, ha lógeno, haloalquilo C l-Cs o haloalcoxi Cl-Cs;
    R4 es hidrógeno, alquilo Cl-CS o -(a lquil Cl-Cs)fen ilo;
    15
    R5 es hidrógeno, alquilo C1-CS o -(a lquil Cl-Cs)fen ilo;
    R11 es hidrógeno o alquilo Cl-CS
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que es:
    2-dimetilaminometil-3-(3-metoxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-o1;
    2-dimelilaminomelil-3-(3-f1uoro-5-meloxi.fenil)-bicicio[3.2.1]oclan-3-o1;
    2-dimelilamillOmelil-3-(5-meloxi-2
    20
    trifluorometoxi-fenil)-bicido[3 .2. 1]octan-3-o1; 2-di metila minometil-3-( 2-f1uoro-5-meloxifenil)-biciclo[3.2. 1]octan-3
    01;
    2-dimetilaminometil-3-(4-f1uoro-3-meloxi-fenil)-biciclo[3.2.1]octan-3-o1;
    2-d imetilaminometil-3-(2-fluoro-3-m eloxi-fenil )-bicicio[3. 2.1]octa n-3-o 1;
    S
    1 O
    1S
    3S
    2-d imetila minometil-3-(3-metoxi-5-metil-fenil)-biciclo [3_2_1]octan-3-01; 3-(2-cloro-S-meloxi-fenil)-2-dimetila minometil-biciclo[3_2_1]octan-3-01; 3-(3-cloro-S-meloxi-fenil)-2-dimetila minometil-biciclo[3_2_1]octan-3-01; 2-d imelila minometil-3-(S-meloxi-2 -melil-fen ji )-biciclo [3.2 .1)octan-3-01 ; 2-d imetila minometil-3-(3-metoxi-4-metil-fen il )-bicicloP_2 .1)octan-3-01; 2-d imetilaminometil-3-(3-hidroxi-fenil )-biciclo[3.2. 1)octa n-3--o1; 2-d imelila minometil-3-(2-fluoro-S-hid roxi-fenil )-biciclo[3. 2.1 [octa n-3--o1; 2-d imelila minometil-3-(3-fluoro-S-hid roxi-fenil )-biciclo[3. 2.1 [octa n-3--o1; 2-d imetila minometil-3-(3-hidroxi-S-trifluorometil-fenil)-biciclo[3, 2, 1)octan-3-oI; 2-d imetilaminometil-3-(S-hidroxi-2 -trifluoromeloxi-fenil)-biciclo[3_2_1]octan-3-01; 2-dimetilaminometil-3-(3-hidroxi--4-trifluoromelil-fenil)-biciclo[3_2_1]octan-3-oI ; 2-d imelilaminomelil-3-( 4-fluoro-3-hid roxi-fenil )-biciclo[3. 2. 1 [octa n-3--o 1; 2-dimetilaminometil-3-(2-fluoro-3-hidroxi-fenil )-bicicio[3_2_1)octan-3--o1; 2-d imetila minometil-3-(3-hidroxi-5-metil-fenil)-biciclo [3_2_1]octan-3-01; 3-(2-cloro-S-hid roxi-fenil )-2-dimetila minometil-biciclo[3.2 .1)ocla n-3-01; 3-(3-cloro-S-hid roxi-fenil )-2-dimetila minometil-biciclo [3.2 .1)oclan-3-01; 2-d imetila minometil-3-(S-hidroxi-2 -metil-fen il)-biciclo [3.2 .1)octan-3-01; 2-d imetila minometil-3-(3-hidroxi-4-metil-fen il)-biciclo [3_2_1]octan-3-01; 3-(3,4-difluoro-S-h idroxi-fenil)-2-dimelilaminomelil-biciclo[3.2.1)octan-3--o1; 2-d imelilaminometil-3-(2-fluoro-S-hid roxi-fenil )-biciclo[3_ 2_ 1)octan-3--oi; éster 3-(2-di metilaminometi 1-3-hidroxi-biciclo[3 .2.1)oct-3-il)-4-fluoro-fenil ico de ácido 2,2 -d imetil-propiónico; éster 3-(2-dimelilaminometil-3-hidroxi-bicicio[3.2.1)oct-3-il}-4-fluoro-fenilico de ácido benzoico; éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3 _2_1]oct-3-il)-fenilico de ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3 _2_1)oct-3-il)-fenilico de acido benzoico; éster 3-(2-dimetilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-fluoro-fenilico de ácido 2,2-dimetil-propiónico; ésler 3-(2-dimelilaminometil-3-hidroxi-biciclo[3_2.1]oct-3-il)-S-fluoro-fenilico de ácido benzoico; 3-( 4-d imelilaminometil-biciclo[3. 2. 1 ]oct-2 -en-3-il )-fenol ; [3-( 3-metoxi-fenil)-biciclo[3_2_1)oct -3-en-2-il-metil)-d imetil-amina; [3 -( 5-metoxi-2 -Irifluorometoxi-fen il}-bicido[3 _2_1]oct-3-en-2 -il-metil]-d imetila mina; 3-( 4-d imelila minometi l-bicicio[3. 2.1 ]oct-2 -en-3-il }-4-lrifluorometoxi-fenol; [3-( 3-fluoro-5-metoxi-fen il)-biciclo[3 .2. 1]oct-3-en-2 -i I-metil]-d imetil-amina; 3-( 4-d imetilaminometil-biciclo[3. 2.1 ]oct-2 -en-3-il )-S-fluoro-fenol; [3-(2 -fluoro-5-metoxi-fenil)-biciclo[3 .2. 1)oct-3-en-2 -i I-metil)-d imelil-amina; 3-( 4-d imelila minometi l-bicicio[3. 2. 1]oct-2 -en-3-il }-4-fluoro-fenol; [3 -(3-metoxi-S-metil-feni 1)-biciclo[3 _2_1]oct-3-en-2-il-metil]-d imetil-am ina; 3-( 4-d imetila minometi l-biciclo[3. 2.1 ]oct-2 -en-3-il )-5-metil-fenol; 3-cloro-S-( 4-dimetilaminometil-bicicio[3.2 .1)ocl-2-en-3-il)-fenol ;
    [3-(S-metoxi-2-metil-fenil)-biciclo[3.2.1]oct-3-en-2-il-metil]-dimetil-am ina; 3-( 4-d imetilami nometi l-biciclo[3_2_1 ]oct-2 -en-3--il }-4-metil-fenol ;
    4-cloro-3-( 4-dimeti laminometil-biciclo[3_2_1]oct -2-en-3-il}-fenol; éster 3-( 4-di metila minometi l-biciclo[3. 2.1]oct-2 -en-3-il }-fen ilico de ácido 2,2 -d imetil-propi6nico; éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3_2_1]oct-2--en-3-il}-fenilico de ácido benzoico; éster 3-( 4-di metila minometi l-biciclo[3_ 2_1]oct-2 -en-3-il }-S-ftuoro-fenílico de ácido 2, 2-d i metil-propiónico; éster 3-( 4-di metila minometi l-biciclo[3. 2.1]oct-2 -en-3-il }-S-ftuofO-fe nílico de ácido isobutírico; éster 3-( 4-di metila minometi l-biciclo[3. 2.1]oct-2 -en-3-il }-4-ftuofO-fe nílico de ácido 2, 2-di metil-propi6nico; éster 3-(4-dimetilaminometil-biciclo[3_2_1]oct-2-en-3-il}-4-ftuofO-fenílico de ácido isobulírico;
    3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3_2_1]oct-3-il)-fenol; [3 -( 3-metoxi-fenil)-biciclo[3_2 _1]oct-2-il-metil]-dimeti I-amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-5-fluoro-fenol; [3-( 3-fluoro-5-metoxi-fen il}-biciclo[3 .2. 1]oct-2 -il-metil]-d imetil-amina; 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3_2_1]oct-3-il)-4-fluoro-fen01; [3-(2 -fluoro-5-metoxi-fen il}-biciclo[3 .2. 1]oct-2 -il-meti I]-d imetil-amina; 3-(2-d imetilaminometil-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-5-metil-fenol ; [3-( 3-metoxi-5-metil-feni 1)-biciclo[3 .2.1]oct-2 -il-metil]-di metil-amina; éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3_2_1]oct-3-il)-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenilico de ácido benzoico éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3.2_1]oct-3-il}-5-fluoro-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico; ester 3-(2
    dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-5-fluoro-fenilico de ácido isobutirico;
    éster 3-(2-dimetilaminometil-biciclo[3_2_1]oct-3-il}-4-fluoro-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico; éster 3-(2
    dimetilaminometil-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-4-fluoro-fenilico de ácido isobutirico;
    3-d imetilaminometil-2-(3-hidroxi-fenil }-biciclo[ 4.1 .0]heptan-2-o1;
    3-d imetila minometil-2-(3-metoxi-fenil }-biciclo[ 4 _1 _ 0]heptan-2-o1;
    3-d imetila minometil-2-(3-fluoro-5-m etoxi-fenil }-biciclo[4 _1 _ 0]heptan-2--o1;
    3-d imetilaminometil-2-(5-metoxi-2 -metil-fenil)-biciclo [4 _1 _0]heptan-2-01;
    3-d imetila minometil-2-(3-fluoro-5-hid roxi-fenil }-biciclo[4. 1 .0]heptan-2--o1 ;
    3-d imetilaminometil-2-(2-fluoro-5-hid roxi-fenil }-biciclo[4 _1 _ 0]heptan-2--o1;
    3-d imetila minometil-2-(3-hidroxi-5-metil-fen il)-biciclo [4 _1 _O]hepta n-2 -01;
    éster 3-(3-di metila minometi 1-2-hid roxi-biciclo[ 4.1 .0] hept-2 -il }-5-ftuoro-fenílico de ácido 2,2 -dimetil-propi6n ico;
    éster 3-(3-di metila minometi 1-2-hid roxi-biciclo[ 4.1 .0] hept-2 -il }-4-ftuoro-fenílico de ácido 2,2 -dimetil-propi6nico;
    (1 R,2R, 3S,4S ,5S)-3-(3-h id roxifenil)-2 ,6,6-trimetil-4-( (metil(fenetil)ami no)metil)biciclo[3 _1 _1]heptan -3-01;
    (1 R,2R, 3S ,4S ,5S)-3-(3-metoxifenil)-2 ,6,6-trimetil-4-( (metil(fenetil}a mi no)metil)biciclo[3.1 .1]heptan-3-o1;
    ( 1 S.2S. 3R,4R.5R)-3-(3-hid roxifenil)-2 .6.6-trimetil-4-( (metil(fenetil)a mi no)metil)biciclo[3 _1 _ 1]heptan-3--o1:
    ( 1 S,2S, 3R,4R, SR)-3-(3-metoxifenil)-2 ,6,6-trimetil-4-( (metil(fenetil)a mino)metil)biciclo[3 _1 _ 11]heptan-3--o1;
    5-« dimetilamino)metil)-4-(3-hid roxifenil )octah idro-1 H-inden-4-oI, (+ )-( 1 S,2R,3R ,5R)-2 -( (dimetilamino)meti 1)-3-(3hid roxifenil)biciclo[ 3_2_1]octa n-3-o1;
    (-)-( 1 R,2S, 3S ,5S}-2 -( (dimetilamino }metiJ)-3-(3-h idroxifeni l)bicicio{3.2. 1]octan-3-o1; clorhidrato de 2fe n ilpropa noato de (S)-3-((1 S ,2R,3R,5R)-2-( (dimeti lamino)meti 1}-3-h idroxibi ciclo[3. 2.1]octa n-3-il)fenilo;
    clortlidrato de 2-fenilpropanoato de (S)-3-«1 R,2S,3S,5S)-2-«dimetilamino)metil)-3-hidroxibiciclo[3 _2_1]octan-3· il)fenilo; 3-( 4-d imeti laminometil-bic icio[3.2.1 Joct-2-e n-3-il}-fenol; 3-«1 S,5R)-2«dimetilamino)metil)bicicio[32.1]oct-2-en-3-il)fenol y sales de los mismos
    3 El compuesto de reivindicación eo el qoe e, 5-dimetilaminometil-6-(2-nuoro-5-hidroxi-fenil). 5 espiro[2 _5]octan--6--o1 o una sal del mismo "
    "
    4 El compuesto de reivindicación eo el qoe e, 2-d imetilaminometil-3-(3-metoxi-5-metil-fenil}biciclo[3 2_"
    _1]octan-3-0I o una sal del mismo "
  3. 5. El compuesto de reivindicación 1, eo el qoe e, 2-dimetilaminometil-3-(3-h idroxi-5-metil-fenil }biciclo[3_2_1]octan~3-01 o una sal del mismo
    "
    ID 6 El compuesto de reivindicación eo el qoe e, 3-dimetilaminometil-2-(3-nuoro-5-hidroxi-fenil).
    bicicio[4.1.0)heptan-2-ol o una sal del mismo. 7 El compuesto de reivindicación eo el qoe e, 3-dimetilaminometil-2-(2-nuoro-5-hidroxi-fenil)
    "
    "
    bicicio[4.1.0)heptan-2-ol o una sal del mismo.
    "
    "
  4. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que es éster 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-bicicio[4.1.0)hept-2-il)-515 fluoro-fen ílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico o una sal del mismo
    9 El compuesto de la reivindicación 1, en el que es éster 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-biciclo[4.1_0]hept-2-il)-4. fluoro-fenílico de ácido 2,2-dimetil-propiónico o una sal del mismo
    10 Un compuesto que es·
    3-d imetilaminometil-2-(3-metoxi-fenil }-5,5-dimeti l-biciclo[4.1 .O)heptan-2-o1; o 20 3-d imetila minometil-2-(3-hidroxi-fenil }-5,5-dimeti l-biciclo[4 _1 _O]heptan-2--01
    11 Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno
    o más vehiculos farmacéulicamente aceptables
  5. 12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 11 , en la que comprende adicionalmente al menos un ingrediente activo adicional.
    25 13 Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en terapia
  6. 14.
    Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el control del dolor en un mamifero
  7. 15.
    Un compuesto o sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el mamifero es un animal de compañia
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE1199764B (de) * 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
DE19547766A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19805370A1 (de) * 1997-03-14 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoverbindungen und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE10049483A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
WO2003048113A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Sepracor Inc. Tramadol analogs and uses thereof
US20050182131A1 (en) 2002-07-19 2005-08-18 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence
DE10233048A1 (de) * 2002-07-19 2004-01-29 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken
EP2022778A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A crystalline form of (R,R)-tramadol-(S)-naproxene salt

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