ES2614702T3 - Dicianopiridinas sustituidas con alquilamino y sus profármacos de éster de aminoácido - Google Patents

Dicianopiridinas sustituidas con alquilamino y sus profármacos de éster de aminoácido Download PDF

Info

Publication number
ES2614702T3
ES2614702T3 ES14155583.9T ES14155583T ES2614702T3 ES 2614702 T3 ES2614702 T3 ES 2614702T3 ES 14155583 T ES14155583 T ES 14155583T ES 2614702 T3 ES2614702 T3 ES 2614702T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
represents hydrogen
methyl
tert
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14155583.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Daniel Meibom
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Katja Zimmermann
Joerg Keldenich
Hans-Georg Lerchen
Peter Nell
Frank SÜSSMEIER
Ursula Krenz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41724154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2614702(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2614702T3 publication Critical patent/ES2614702T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI)**Fórmula** para la preparación de compuestos de fórmula (I)**Fórmula** en el que en las fórmulas mencionadas anteriormente R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R2 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalcoxilo (C3-C7), alquilsulfanilo (C1-C4) o alquilsulfonilo (C1-C4), y pudiendo estar alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4), y pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4), o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie de N, O y S, pudiendo estar el heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, oxo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4), R3 representa un grupo de fórmula,**Fórmula** en el que en las fórmulas mencionadas anteriormente R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R2 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), cicloalcoxilo (C3-C7), alquilsulfanilo (C1-C4) o alquilsulfonilo (C1-C4), y pudiendo estar alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4), y pudiendo estar cicloalquilo (C3-C7) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4), o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 7 miembros que puede contener un heteroátomo adicional de la serie de N, O y S, pudiendo estar el heterociclo de 4 a 7 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, oxo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4), R3 representa un grupo de fórmula,**Fórmula** en las que representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, L1 representa alcanodiílo (C2-C6), L2 representa alcanodiílo (C2-C6), R4 representa hidrógeno o el grupo lateral de un α-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R5 representa hidrógeno o metilo, R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R6A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc- butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R7A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o representa un grupo protector de amino seleccionado de tercbutoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4), o R7 junto con R4 y los átomos a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina o de piperidina, R8 representa hidrógeno o el grupo lateral de un α-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R9 representa hidrógeno o metilo, R10 representa hidrógeno o metilo, R11 representa hidrógeno o el grupo lateral de un α-aminoácido natural o sus homólogos o isómeros, R12 representa hidrógeno o metilo, R13 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R13A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o representa un grupo protector de amino seleccionado de tercbutoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, R14 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R14A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc- butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4), o R14 junto con R11 y los átomos a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina o de piperidina, R15 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R15A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o representa un grupo protector de amino seleccionado de tercbutoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, R16 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R16A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o representa un grupo protector de amino seleccionado de tercbutoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4), R17 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R17A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o representa un grupo protector de amino seleccionado de tercbutoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, R18 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R18A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o representa un grupo protector de amino seleccionado de tercbutoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el heterociclo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), amino, hidroxilo y alcoxilo (C1-C4), R19 representa hidrógeno o metilo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por tanto, la invención comprende los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar, de forma conocida, los constituyentes estereoisoméricamente unitarios.
Ya que los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentarse en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales se prefieren en el ámbito de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. También están comprendidas las sales que no son adecuadas para las propias aplicaciones farmacéuticas, pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de bases habituales, tales como, de forma ilustrativa y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como, de forma ilustrativa y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Se denominan solvatos en el ámbito de la invención las formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Hidratos son una forma especial de solvatos, en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos se prefieren en el ámbito de la presente invención hidratos.
Además, la presente invención comprende también profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término “profármacos” comprende compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, sin embargo, durante su tiempo de permanencia en el cuerpo se transforman en compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo, metabólica o hidrolíticamente).
En el ámbito de la presente invención, los sustituyentes, a menos que se especifique de otro modo, tienen el siguiente significado:
Alquilo representa en el ámbito de la invención un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alquenilo representa en el ámbito de la invención un resto alquenilo lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono y un doble enlace. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan: vinilo, alilo, isopropenilo y nbut-2-en-1-ilo.
Alquinilo representa en el ámbito de la invención un resto alquinilo lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono y un triple enlace. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop2-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.
Alcanodiílo representa en el ámbito de la invención un resto alquilo divalente lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan: metileno, etano-1,1-diílo, etano-1,2-diílo, propano-1,1-diílo, propano-1,2-diílo, propano-2,2-diílo, propano-1,3-diílo, butano-1,4-diílo, butano-1,2-diílo, butano-1,3-diílo, butano-2,3-diílo o butano-3,4-diílo.
Cicloalquilo representa en el ámbito de la invención un carbociclo saturado monocíclico con 3 a 7 o 5 a 6 átomos de carbono de anillo. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcoxilo representa en el ámbito de la invención un resto alcoxilo lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 o 2 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxilo lineal o ramificado con 1 a 4 o 2 a 4 átomos de carbono. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, tercbutoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo.
Cicloalcoxilo representa en el ámbito de la invención un carbociclo saturado monocíclico con 3 a 7 átomos de carbono que está unido a través de un átomo de oxígeno. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan:
ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo y cicloheptiloxilo.
Alquilsulfonilo representa en el ámbito de la invención un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono que está unido a través de un grupo sulfanilo. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan: metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo y terc-butilsulfanilo.
5 Alquilsulfonilo representa en el ámbito de la invención un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono que está unido a través de un grupo sulfonilo. De forma ilustrativa y preferentemente se mencionan: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
Heterociclo representa en el ámbito de la invención un heterociclo saturado con en total 4 a 7 átomos de anillo, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S y que está enlazado a través de átomo de
10 carbono de anillo u dado el caso un átomo de nitrógeno de anillo. De forma ilustrativa se mencionan: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y azepanilo. Se prefieren azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo. Se prefieren especialmente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo.
El grupo lateral de un -aminoácido en el significado de R3 comprende tanto los grupos laterales de los 
15 aminoácidos que se producen de manera natural como también los grupos laterales de homólogos e isómeros de estos -aminoácidos. El -aminoácido puede existir tanto en la configuración L como en la configuración D o también como mezcla de la forma L y D. Como grupos laterales se mencionan de forma ilustrativa: metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), propan-1-ilo (norvalina), 2-metilpropan-1-ilo (leucina), 1-metilpropan-1-ilo (isoleucina), butan-1-ilo (norleucina), terc-butilo (2 terc-butil-glicina), fenilo (2-fenilglicina), bencilo (fenilalanina), p
20 hidroxibencilo (tirosina), indol-3-il-metilo (triptófano), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina), 2hidroxietilo (homoserina), 1-hidroxietilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), metiltiometilo (S-metilcisteína), 2mercaptoetilo (homocisteína), 2-metiltioetilo (metionina), carbamoilmetilo (asparagina), 2-carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), 2-carboxietilo (ácido glutámico), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 4-amino3-hidroxibutan-1-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropan-1-ilo (ornitina), 2-aminoetilo (ácido 2,4-diaminobutírico),
25 aminometilo (ácido 2,3-diaminopropiónico), 3-guanidinopropan-1-ilo (arginina), 3-ureidopropan-1-ilo (citrulina). Grupos laterales de -aminoácido preferidos en el significado de R3 son metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), 2metilpropan-1-ilo (leucina), bencilo (fenilalanina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), hidroximetilo (serina), 1hidroxietilo (treonina), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 3-aminopropan-1-ilo (ornitina), 2-aminoetilo (ácido 2,4diaminobutírico), aminometilo (ácido 2,3-diaminopropiónico), 3-guanidinopropan-1-ilo (arginina). Se prefiere en
30 cada la configuración L.
Un grupo oxo representa en el ámbito de la invención un átomo de oxígeno que está unido a través de un doble enlace a un átomo de carbono.
Cuando están sustituidos restos en los compuestos de acuerdo con la invención, los restos, a menos que se especifique de otro modo, pueden estar sustituidos una o varias veces. En el ámbito de la presente invención se
35 cumple que para todos los restos que aparecen varias veces, su significado es independiente entre sí. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy particularmente la sustitución con uno o dos sustituyentes iguales o distintos.
Se prefiere en el ámbito de la presente invención el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV), (XV) y
(XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas
40 R1 representa hidrógeno, metilo o etilo, R2 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6),
pudiendo estar alquilo (C1-C6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C3), o
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que
45 puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O y S, pudiendo estar el heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo, R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
pudiendo estar metilo, etilo y n-propilo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo y metoxilo,
o
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o 5 piperidinilo, pudiendo estar el anillo de azetidinilo y piperidinilo sustituido con un sustituyente metoxilo, R3 representa hidrógeno.
Se prefiere especialmente en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas 10 mencionadas
R1 representa hidrógeno, metilo o etilo,
R2 representa alquilo (C1-C3), ciclopropilo o ciclobutilo, pudiendo estar alquilo (C1-C3) sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, cloro, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
15 R3 representa un grupo de fórmula
imagen11
en las que
# representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1,2-diílo, 20 R8 representa metilo o iso-butilo, R9 representa hidrógeno,
R10
representa hidrógeno,
R11
representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo,
R12
representa hidrógeno,
R13
25 representa hidrógeno,
R13A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R14
representa hidrógeno,
R14A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o 30 benciloxicarbonilo,
o
R14
junto con R11 y los átomos, a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina,
R15
representa hidrógeno,
R15A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o 35 benciloxicarbonilo,
R16
representa hidrógeno,
R16A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Se prefiere especialmente en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), 40 (VIII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, pudiendo estar el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes
45 seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxilo y etoxilo,
y
R3 representa hidrógeno.
Se prefiere especialmente en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas
5
10
15
20
25
30
35
40
mencionadas
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo pirrolidinilo, R3 representa un grupo de fórmula
imagen12
en las que
# representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, R8 representa metilo, R9 representa hidrógeno,
R10
representa hidrógeno,
R11
representa metilo o 1-metilpropan-1-ilo,
R12
representa hidrógeno,
R13
representa hidrógeno,
R13A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R14
representa hidrógeno,
R14A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Se prefiere en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV),
(XV)
y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas R3 representa hidrógeno.
Se prefiere en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV),
(XV)
y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas
R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula
imagen13
en las que
# representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, L2 representa etano-1,2-diílo, R4 representa metilo o 3-aminopropan-1-ilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa hidrógeno,
R6A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R7 representa hidrógeno,
R7A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R17
representa hidrógeno,
R17A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R18
representa hidrógeno,
R18A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Se prefiere en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV),
(XV) y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas
R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula
imagen14
en las que
# representa el sitio de unión al átomo de oxígeno,
L2 representa etano-1,2-diílo o propano-1,3-diílo,
5 R4 representa hidrógeno, metilo, 2-metilpropan-1-ilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 4-aminobutan-1-ilo o 3
aminopropan-1-ilo,
R5 representa hidrógeno,
R6 representa hidrógeno o metilo,
R6A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o 10 benciloxicarbonilo, R7 representa hidrógeno o metilo,
o
R7 junto con R4 y los átomos, a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina,
R7A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o 15 benciloxicarbonilo,
R17
representa hidrógeno o metilo,
R17A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R18
representa hidrógeno o metilo,
R18A
20 representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Se prefiere en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV),
(XV) y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas
R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula
imagen15
en las que
# representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1,2-diílo,
30 L2 representa etano-1,2-diílo, R8 represeneta hidrógeno, metilo, propan-2-ilo, 1-metilpropan-1-ilo, 2-metilpropan-1-ilo o 1-hidroxietilo, R9 representa hidrógeno,
R10
representa hidrógeno,
R11
representa metilo, 1-metilpropan-1-ilo, Imidazol-4-ilmetilo, 4-aminobutan-1-ilo, 3-aminopropan-1-ilo, 235 aminoetilo, aminometilo o 3-guanidinopropan-1-ilo,
R12
representa hidrógeno,
R13
representa hidrógeno o metilo,
R13A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R14
40 representa hidrógeno o metilo,
R14A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o
imagen16
imagen17
5
10
20
25
30
35
40
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O y S, pudiendo estar el heterociclo de 4 a 6 miembros sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxilo y etoxilo.
Se prefiere en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV),
(XV) y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas
R1 representa etilo, R2 representa etilo, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que
puede contener un heteroátomo adicional de la serie N, O y S. Se prefiere en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV),
(XV) y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas R3 representa un grupo de fórmula
imagen18
en las que
# representa el sitio de unión al átomo de oxígeno, L1 representa etano-1,2-diílo, R8 representa metilo o iso-butilo, R9 representa hidrógeno,
R10
representa hidrógeno,
R11
representa hidrógeno, metilo, 1-metilpropan-1-ilo o 3-guanidinopropan-1-ilo,
R12
representa hidrógeno,
R13
representa hidrógeno,
R13A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R14
representa hidrógeno,
R14A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
o
R14
junto con R11 y los átomos, a los que están unidos en cada caso, forma un anillo de pirrolidina,
R15
representa hidrógeno,
R15A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo,
R16
representa hidrógeno,
R16A
representa hidrógeno o representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Se prefiere en el ámbito de la presente invención también el uso de compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (XIII), (XIV),
(XV) y (XVI) para la preparación de compuestos de fórmula (I), en el que en las fórmulas mencionadas
R3 representa un grupo de fórmula
imagen19
en las que
imagen20
imagen21
5
10
15
20
25
30
35
trifluoroacetato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(metilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo bis-trifluoroacetato de L-ornitil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo bis-trifluoroacetato de L-ornitinato 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo trifluoroacetato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de L-prolil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de L-isoleucil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo diclorhidrato de N-[(2S)-2,4-diaminobutanoil]-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo diclorhidrato de L-histidil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo diclorhidrato de L-arginil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pyaolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo bis-trifluoroacetato de 3-amino-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de beta-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo clorhidrato de glicil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo,
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.
Además se describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa hidrógeno, caracterizado por que se convierte el compuesto de fórmula (II)
imagen22
en primer lugar con cloruro de cobre (II) y nitrito de isoamilo en un disolvente adecuado en el compuesto de fórmula
(III)
imagen23
imagen24
Como disolventes para la reacción (III) + (IV) son adecuados todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. A esto pertenecen cetonas tales como acetona y metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos tales como dietil éter, terc-butil metil éter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano, ésteres tales como éster
5 etílico de ácido acético o éster butílico de ácido acético, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano y ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano y clorobenceno u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metilpirrolidinona (NMP), acetonitrilo o piridina. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes que se han mencionado anteriormente. Preferentemente se usa tetrahidrofurano y dimetilformamida.
10 Como bases para esta reacción son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales. A esto pertenecen carbonatos alcalinos preferidos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) así como bases de fosfaceno (denominadas “bases de Schwesinger”) tal como por ejemplo P2-t-Bu o P4-t-Bu. Se
15 prefieren carbonato de cesio, trietilamina y diisopropiletilamina.
La reacción (III) + (IV) generalmente se realiza en un intervalo de temperaturas de -78 ºC a +140 ºC, preferentemente en el intervalo de -20 ºC a +100 ºC, eventualmente en un microondas. La reacción se puede llevar a cabo a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa (0,5 a 5 bar)). Generalmente se trabaja a presión normal.
20 La etapa del procedimiento (II) → (III) se realiza generalmente en una relación molar de 2 a 12 moles de cloruro de cobre (II) y de 2 a 12 moles de nitrito de isoamilo con respecto a 1 moles del compuesto de fórmula (II-A).
Como disolvente para esta etapa del procedimiento son adecuados todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. A esto pertenecen éteres acícliclos y cíclicos tales como dietil éter y tetrahidrofurano, ésteres tales como éster etílico de ácido acético o éster butílico de ácido acético, hidrocarburos tales como benceno,
25 tolueno, xileno, hexano y ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y clorobenceno u otros disolventes tales como dimetilformamida, acetonitrilo o piridina. También es posible usar mezclas de estos disolventes. Son disolventes preferidos acetonitrilo y dimetilformamida.
La reacción se realiza generalmente en un intervalo de temperaturas de -78 ºC a +180 ºC, preferentemente en el intervalo de +20 ºC a +100 ºC, particularmente de +20 ºC a +60 ºC, eventualmente en un microondas. La reacción
se puede llevar a cabo a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa (0,5 a 5 bar)). Generalmente se trabaja a presión normal.
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse tal como se describe en el documento WO 03/053441 para el ejemplo 6.
Los compuestos de fórmula (IV) se encuentran comercialmente disponibles, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo de fórmula
imagen25
en la que L1, L2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 y R19 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, caracterizado por que se acopla
[A] un compuesto de fórmula (I-A)
imagen26
en la que R1 y R2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación en primer lugar con un ácido carboxílico de fórmula (V) o (VI)
imagen27
imagen28
para dar compuestos de fórmula (XIII), (XIV), (XV) o (XVI)
imagen29
5o
imagen30
en las que L1, L2, R1, R2 R8, R9, R10, R11, R12 R13A, R14A, R15A, R16A y R19 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y a continuación se escinden grupos protectores dado el caso presentes para dar un compuesto de fórmula (I-D), (I-E), (I-F) o (I-G)
imagen31
imagen32
o
imagen33
imagen34
en las que L2, R1, R2, R4, R5, R7 y R17 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y
R6A y R18A representan un grupo protector de amino, por ejemplo terc-butoxicarbonilo,
se escinde el grupo protector de amino según procedimientos convencionales para dar un compuesto de fórmula (I-B-1) o (I-C-1)
imagen35
o
imagen36
imagen37
imagen38
Esquema 3
imagen39
Sorprendentemente, los compuestos de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro farmacológico de acción no previsible y, por tanto, son adecuados particularmente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades.
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
5
10
15
20
25
30
35
40
RP-HPLC
HPLC de fase inversa
TA
temperatura ambiente
Rt
tiempo de retención (en HPLC)
s
singlete (en RMN)
s a
singlete ancho (en RMN)
t
triplete (en RMN)
t-Bu
terc-butilo
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
dil.
diluido
Procedimientos de HPLC, CL-EM y CG-EM:
Procedimiento 1 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro Micro EM con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A → 3,0 min 10 % de A → 4,0 min 10 % de A → 4,01 min 100 % de A (flujo 2,5 ml/min) → 5,00 min 100 % de A; horno: 50 °C; flujo: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM):
Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 50 x 1mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,25 ml ácido fórmico al 99 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,25 ml ácido fórmico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 1,2 min 5 % de A → 2,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; flujo: 0,40 ml/min; detección UV: 210 -400 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM):
Tipo de aparato EM: Micromass Quattro LCZ; Tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 2,5 min 30 % de A → 3,0 min 5 % de A → 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM):
Instrumento: Micromass QuattroPremier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0min 90% de A → 0,1min 90 % de A → 1,5min 10% de A → 2,2min 10% de A; flujo: 0,33 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (CL-EM):
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; Tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2,5 MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 0,1 min 90 % de A → 3,0 min 5 % de A → 4,0 min 5 % de A → 4,01 min 90 % de A; flujo: 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 6 (CL-EM):
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; Tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Gemini 3 30 mm x 3,00 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 2,5 min 30 % de A → 3,0 min 5 % de A → 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min → 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 7 (CL-EM):
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; Tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 2,5 min 30 % de A → 3,0 min 5 % de A → 4,5 min 5 % de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min → 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50 °C; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (CL-EM):
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; Tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith Speed ROD RP-18e 100 x 4,6mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml ácido fórmico al 50 %; eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml ácido fórmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 10 % de B→ 7,0 min 95 % de B→ 9,0 min 95 % de B; horno: 35 °C; flujo: 0,0 min 1,0 ml/min→ 7,0 min 2,0 ml/min→ 9,0 min 2,0 ml/min; detección UV: 210 nm
Compuestos de partida y productos intermedios: Ejemplo 1A
2-Amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen47
La preparación se describió en el documento WO 03/053441, Ejemplo 6. 10 CL-EM (Procedimiento 8): Rt = 5,69 min; EM (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
Ejemplo 2A
2-Cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen48
15,00 g (28,84 mmoles) de 2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin15 3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 1A] se dispusieron previamente en 200 ml de acetonitrilo y se mezclaron con 6,76 g
imagen49
Tabla 1:
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z [M+H]+
4A
(49 % d. t.) *1 1,62 min (Procedimiento 4); m/z = 802
5A
(94 % d. t.) *1 1,68 min (Procedimiento 4); m/z = 804
(continuación)
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z [M+H]+
6A
(97 % d. t.) *1 1,70 min (Procedimiento 4); m/z = 704 [M+H-Boc]+
* 1 Purificación; antes de añadirse la solución de reacción a la HPLC preparativa, se mezcló la solución de reacción con un poco de agua/THF o agua/acetonitrilo, de modo que se generó una solución transparente.
Ejemplo 7A
N-(terc-Butoxicarbonil)-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen50
26,756 g (141,406 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina se disolvieron junto con 29,572 g (154,261 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 29,529 g (192,827 mmoles) de 1-hidroxi-1Hbenzotriazol hidratado y 55,979 ml (321,378 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 10 1 de DMF. A continuación se añadieron 97,60 g (128,551 mmoles) de ácido trifluoroacético -L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4
5 il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo (1:1) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se mezcló con dietil éter, se aspiró el sólido y se secó al aire. Se obtuvieron 95 g (91 % d. t.) del compuesto objetivo deseado. CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,49 min; EM (ESIpos): m/z = 816 [M+H]+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,46-4,32 (m, 2H), 4,31-4,24 (m, 3H), 4,03-3,93 (m, 1H), 3,97-3,79 (m, 4H), 2,01-1,88 (m, 4H) 1,36 (s, 9H), 1,29 (d, 3H), 1,16 (d, 3H).
Los ejemplos expuestos en la tabla 6 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3A a partir de los eductos correspondientes.
15 Tabla 6:
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento); EM (ESI): m/z [M+H]+
8A
(53 % d. t.) *1 1,69 min (Procedimiento 4); m/z = 816
9A
(88 % d. t.) *1 1,68 min (Procedimiento 4); m/z = 716 [M+H-Boc]+
(continuación)
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z [M+H]+
10A
(68 % d. t.) *1 1,77 min (Procedimiento 4); m/z = 859 [M+H-Boc]+
*1 Purificación; antes de añadirse la solución de reacción a la HPLC preparativa, se mezcló la solución de reacción con un poco de agua/THF o agua/acetonitrilo, de modo que se generó una solución transparente.
Ejemplo 11A
N-(terc-Butoxicarbonil)-beta-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5dicianpiridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen51
101 mg (0,536 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-beta-alanina se dispusieron previamente en 2 ml de DMF/diclorometano (1:1). Después de mezclar con 44,5 mg (0,232 mmoles) de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 10,9 mg (0,89 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 100 mg (0,179 mmoles) de 2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo
5 [Ejemplo 8] se agitó durante la noche a TA. El producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 118 mg (90 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 5): Rt = 2,90 min; EM (ESIpos): m/z = 731 [M+H]+.
Ejemplo 12A
N2,N5-bis(terc-butoxicarbonil)-L-ornitinato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,510 dicianpiridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen52
75 mg (0,134 mmoles) de 2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi) fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 8], 133,53 mg (0,402 mmoles) de N2,N5-bis(terc-butoxicarbonil)-L-ornitina y 8,18 mg (0,067 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina se dispusieron previamente en 1 ml de DMF. Después de mezclar
15 con 1 ml de diclorometano y 33,37 mg (0,174 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida se agitó la solución de reacción durante la noche a 40 °C. Después del enfriamiento se mezcló la solución de reacción con tanto agua/THF que se generó una solución transparente y se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 104 mg (89 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 6): Rt = 3,35 min; EM (ESIpos): m/z = 874 [M+H]+.
20 Ejemplo 13A
N-(terc-Butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5dicianpiridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen53
mg (0,674 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina se dispusieron previamente en 10,3 ml de DMF/diclorometano (1:1). Después de mezclar con 336 mg (1,752 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida se agitó la solución de reacción durante la noche a TA. La solución de reacción se liberó del diclorometano y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 929 mg (94 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,54 min; EM (ESIneg): m/z = 731 [M-H]-.
Los ejemplos expuestos en la tabla 2 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 14A a partir de los eductos correspondientes.
Tabla 2:
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z [M+H]+
15A
(68 % d. t.) 1,51 min (Procedimiento 2); m/z = 848
16A
(88 % d. t.) 1,66 min (Procedimiento 4); m/z = 605 [M+H-BOC]+
(continuación)
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z [M+H]+
17A
(66 % d. t.) *2 1,47 min (Procedimiento 2); m/z = 705
18A
(94 % d. t.) 3,38 min (Procedimiento 6); m/z = 888
(continuación)
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z [M+H]+
19A
(95 % d. t.) 1,51 min (Procedimiento 2); m/z = 745
20A
(39 % d. t.) 1,57 min (Procedimiento 2); m/z = 876
*2 purificación diferente; el producto bruto se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). A continuación se purificó el producto por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (eluyente: tolueno/acetonitrilo 10:1).
imagen54
Tabla 3:
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z [M+H]+
22A
(79 % d. t.) *3 1,60 min (Procedimiento 4); m/z = 776
23A
(81 % d. t.) *4 1,65 min (Procedimiento 4); m/z = 933
(continuación)
Nº de Ejemplo
Estructura CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z [M+H]+
24A
(58 % d. t.) *5 1,54 min (Procedimiento 2); m/z = 973
*3 Purificación diferente; la solución de reacción se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). *4 Purificación diferente; la solución de reacción se concentró por evaporación. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano/metanol 20:1). El producto se purificó adicionalmente por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). *5 Purificación diferente; la solución de reacción se mezcló con agua/acetonitrilo y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron por evaporación. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (columna: Waters Sunfire C 18, 5m, 250 x 30mm, eluyente: agua/metanol/THF = 15/70/15).
Ejemplo 25A
N-(terc-Butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen55
218 mg (1,15 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanina se dispusieron previamente en 5 ml de DMF. Después de mezclar con 240 mg (1,254 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 240 mg (1,568 mmoles) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidratado y 0,455 ml (2,613 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina, se mezcló
5 con 300 mg (0,523 mmoles) de 2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(pirrolidin1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 1] y se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/ agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 382 mg (98 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,52 min; EM (ESIpos): m/z = 745 [M+H]+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,48-4,33 (m, 2H), 4,30-4,23 (m, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,89-3,78 (m, 4H), 1,98-1,87 (m, 4H), 1,35 (s, 9H) 1,24 (d, 3H).
Ejemplo 26A
N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-615 (pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen56
imagen57
Ejemplo 30A
N-(terc-Butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen58
5 351 mg (0,724 mmoles) de sal de N-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-L-alanina -N,Ndiciclohexilamina se disolvieron junto con 151 mg (0,790 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, 151 mg (0,988 mmoles) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidratado y 0,574 ml (3,293 mmoles) de N,Ndiisopropiletilamina en 10 ml de DMF, antes de añadirse 500 mg (0,659 mmoles) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo. Después de
10 agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se purificó la mezcla de reacción dos veces por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 290 mg (47 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 3,18 min; EM (ESIpos): m/z = 931 [M+H]+.
Ejemplo 31A
N-(terc-Butoxicarbonil)-L-histidil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-615 (pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen59
257 mg (0,724 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-histidil-L-alanina se disolvieron junto con 151 mg (0,790 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 151 mg (0,988 mmoles) de 1-hidroxi-1Hbenzotriazol hidratado y 0,574 ml (3,293 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 10 ml de DMF, antes de añadirse
20 500 mg (0,659 mmoles) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo. Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se purificó la mezcla de reacción dos veces por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 169 mg (28 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 4): Rt = 1,42 min; EM (ESIpos): m/z = 882 [M+H]+.
25 Ejemplo 32A
N5-[N,N’-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]-N2-(terc-butoxicarbonil)-L-ornitil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4
clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen60
344 mg (0,724 mmoles) de N5-[N,N’-Bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]-N2-(terc-butoxicarbonil)-L-ornitina se disolvieron junto con 151 mg (0,790 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 151 mg
5 (0,988 mmoles) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidratado y 0,574 ml (3,293 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 10 ml de DMF, antes de añadirse 500 mg (0,659 mmoles) de trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo. Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, se purificó la mezcla de reacción dos veces por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 341 mg (47 % d. t.) del compuesto objetivo.
10 CL-EM (Procedimiento 4): Rt = 1,88 min; EM (ESIpos): m/z = 1101 [M+H]+.
Ejemplo 33A
N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen61
15 0,89 g (3,82 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina se dispusieron previamente en 10 ml de DMF y se mezcló con 0,81 g (4,18 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 0,80 g (5,23 mmoles) de 1hidroxi-1H-benzotriazol hidratado y 1,13 g (8,71 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina. Se agitó hasta que apareció una solución transparente. Después se añadieron 1,00 g (1,74 mmoles) de 2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4
il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo y se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió sobre 300 ml de agua. El residuo generado se aspiró y se lavó con 50 ml de agua. El producto bruto se disolvió en 50 ml de diclorometano. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente a vacío se obtuvieron 1,37 g (100 % d. t.) del compuesto objetivo deseado. CL/EM (Procedimiento 2): Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 787 [M+H]+.
Ejemplo 34A
Trifluoroacetato de L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen62
1,37 g (1,74 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo se dispusieron previamente en 15 ml de diclorometano y se mezcló con 15,00 ml (194,70 mmoles) de ácido trifluoroacético. Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente a vacío se disolvió el residuo en 5,00 ml de diclorometano y se mezcló con 10,00 ml de dietil
15 éter. El residuo generado se aspiró. Después del secado se obtuvieron 1,09 g (76,1 % d. t.) del compuesto objetivo deseado. CL/EM (Procedimiento 2): Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 687 [M-TFA+H]+.
Ejemplo 35A
N-(terc-Butoxicarbonil)-L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-620 (pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxil}etilo
imagen63
imagen64
imagen65
90 mg (0,17 mmoles) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 30 l (0,37 mmoles) de pirrolidina se agitaron en 2,3 ml de THF durante 30 min a TA. La mezcla de reacción se mezcló con aproximadamente 12 ml de agua y la suspensión generada se liberó del THF en el evaporador rotatorio y se separó por filtración el precipitado generado y se lavó con agua y se secó a alto vacío.
5 Se obtuvieron 78 mg (81 % d. t.) del compuesto objetivo deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,83 (s. a., 4H), 3,74 (q, 2H), 1,94 (s. a., 4H). CL-EM (Procedimiento 5): Rt = 2,63 min; EM (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
Ejemplo 2
10 2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(metilamino)piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen66
3,0 g (5,56 mmoles) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil] piridin-3,5dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 11,12 ml (22,24 mmoles) de metilamina se agitaron en 75 ml de THF durante la noche a TA. La mezcla de reacción se mezcló con aproximadamente 300 ml de agua y se separó por filtración el precipitado
15 generado y se lavó con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 2,69 g (91 % d. t.) del compuesto objetivo deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,12 (q, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 3,01 (d, 3H). CL-EM (Procedimiento 5): Rt = 2,41 min; EM (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
20 Ejemplo 3
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(etilamino)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen67
100 mg (0,17 mmoles) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 0,17 ml (0,33 mmoles) de etilamina (solución 2 M en THF) se agitaron en 2 ml de THF durante 30 min a TA. A continuación se añadieron una vez más 0,17 ml (0,33 mmoles) de etilamina (solución 2 M en
5 THF) y se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se mezcló con aproximadamente 15 ml de agua y se separó por filtración el precipitado generado, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 81 mg (89 % d. t.) del compuesto objetivo deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,19 (q, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 3,50 (quintete, 2H), 1,09 (t, 3H).
10 CL-EM (Procedimiento 7): Rt  +.
Ejemplo 4
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(dimetilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen68
80 mg (0,15 mmoles) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5
15 dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 28 mg (0,30 mmoles) de amida de ácido metanosulfónico se agitaron en 1,5 ml de DMF durante la noche a 100 °C. Después de enfriar se purificó el producto bruto por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 41 mg (50 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,96 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 3,34 (s, 6H). CL-EM (Procedimiento 7): Rt = 2,81 min; EM (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
Ejemplo 5
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-[etil(metil)amino]-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen69
60 mg (0,11 mmoles) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 0,019 ml (0,22 mmoles) de N-etil-metilamina se agitaron en 1,5 ml de THF durante 30 min a TA. La mezcla de reacción se mezcló con aproximadamente 15 ml de agua y la fase acuosa se extrajo 3x con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con solución de cloruro de sodio, se
10 secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 63 mg (99 % d. t.) del compuesto objetivo deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,80-3,70 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 1,19 (t, 3H). CL-EM (Procedimiento 3): Rt = 3,02 min; EM (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
15 Ejemplo 6
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(dietilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen70
imagen71
imagen72
fracciones de producto recogidas se disolvieron de nuevo en 2 ml de DMF y se mezclaron con 0,013 ml (0,19 mmoles) de ciclopropanamina y se agitaron durante la noche a TA. El producto bruto se purificó a continuación de nuevo por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 20 mg (39 % d. t.) del compuesto objetivo deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,30 (s. a., 1H), 7,94 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 3,01-2,94 (m, 1H), 0,78-0,65 (m, 4H). CL-EM (Procedimiento 6): Rt = 3,05 min; EM (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.
Ejemplo 10
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(ciclobutilamino)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen73
80 mg (0,15 mmoles) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 26 l (0,30 mmoles) de ciclobutanamina se agitaron en 1,5 ml de DMF durante la noche a TA. A continuación se purificó la mezcla de reacción por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 56 mg (65 % d. t.) del compuesto objetivo.
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,28 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,59 (quintete, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 2,20-2,10 (m, 4H), 1,68-1,49 (m, 2H). CL-EM (Procedimiento 6): Rt = 3,18 min; EM (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
Ejemplo 11
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]piridin-3,520 dicarbonitrilo 150 mg (0,21 mmoles, pureza aproximadamente 74 %) 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 93 mg (0,82 mmoles) de 3,3,3-trifluoropropan-1-amina se agitaron en 2,0 ml de DMF durante 2 h a 100 °C. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con
imagen74
5 aproximadamente 1 ml de agua y aproximadamente 3 ml de THF y se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 105 mg (83 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,32 (t, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,91 (t, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,78-3,69 (m, 4H), 2,61-2,49 (m, 2H). CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+.
10 Ejemplo 12
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(propilamino)piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen75
100 mg (0,19 mmoles) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 30  l (0,37 mmoles) de n-propilamina se agitaron en 2,5 ml de THF durante 2 h a TA. A
15 continuación la mezcla de reacción se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 67 mg (64 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,20 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 1,49 (quintete, 2H), 0,78 (t, 3H). CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
Ejemplo 13
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-(piperidina-1-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo
imagen76
300 mg (0,41 mmoles, pureza aproximadamente 74 %) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 163 l (1,65 mmoles) de piperidina se agitaron en 5,6 ml de THF durante 2 h a TA. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con aproximadamente 1 ml de agua y aproximadamente 3 ml de THF y se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se
10 obtuvieron 215 mg (89 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,96 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (s. a., 1H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,88-3,78 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 1,70-1,54 (m, 6H). CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,45 min; EM (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+.
Los ejemplos expuestos en la tabla 4 se preparan a partir de los compuestos de partida correspondientes de manera 15 análoga al Ejemplo 13. La cantidad de la amina usada asciende a 2,2-4,0 equivalentes con respecto a 2-cloro-6-({[2(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A]:
Tabla 4: (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Nº de Ejemplo
Estructura (Rendimiento) CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z[M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6):
14
1,69 min  (400 MHz) =
(Procedimiento 4);
8,20 (t, 1H),
m/z = 590
7,95 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 3,48 (q, 2H), 1,51 (septete, 1H), 1,39 (q, 2H), 0,80 (d, 6H).
(34 % d. t.)
15
1,45 min  (400 MHz) =
(Procedimiento 2);
7,94 (d, 2H),
m/z = 602
7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,92-3,59 (m, 7H), 1,78 (s. a., 4H), 1,50 (s. a., 4H).
(93 % d. t.)
Nº de
Estructura (Rendimiento) CL-EM: Rt [min] RMN de 1H (DMSO-
Ejemplo
(Procedimiento);EM (ESI): m/z[M+H]+ d6):
16
1,69 min (Procedimiento 4); m/z = 602  (400 MHz) = 7,94 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,76 (t, 3H), 3,18 (t, 2H), 1,72-1,60 (m, 3H), 1,11 (q, 2H), 0,86 (d, 3H).
(94 % d. t.)
17
1,30 min (Procedimiento 2); m/z = 590  (400 MHz) = 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,933,87 (m, 4H), 3,73 (t, 2H), 3,71-3,62 (m, 4H).
(95 % d. t.)
Nº de Ejemplo
Estructura (Rendimiento) CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z[M+H]+ RMN de 1H (DMSOd6):
18
(96 % d. t.) 1,52 min (Procedimiento 2); m/z = 616  (400 MHz) = 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,863,80 (m, 4H), 3,73 (t, 2H), 1,40-1,36 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
19
(63 % d. t.) 1,32 min (Procedimiento 2); m/z = 598  (400 MHz) = 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,50-6,18 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,32-4,20 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,49 (s, 3H).
Nº de Ejemplo
Estructura (Rendimiento) CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z[M+H]+ RMN de 1H (DMSOd6):
20
(86 % d. t.) 1,40 min (Procedimiento 2); m/z = 576  (400 MHz) = 7,95 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,763,60 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 1,62 (sextete, 2H), 0,80 (t, 3H).
21
(87 % d. t.) 1,32 min (Procedimiento 2); m/z = 592  (400 MHz) = 7,96 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).
Nº de
Estructura (Rendimiento) CL-EM: Rt [min] RMN de 1H (DMSO-
Ejemplo
(Procedimiento);EM (ESI): m/z[M+H]+ d6):
22
1,28 min (Procedimiento 2); m/z = 578  (400 MHz) = 8,12 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (q, 2H), 3,68 (q, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,19 (s, 3H).
(87 % d. t.)
23
1,33 min (Procedimiento 2); m/z = 592  (400 MHz) = 8,11 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,38 (q, 2H), 1,03 (t, 3H).
(88 % d. t.)
Nº de
Estructura (Rendimiento) CL-EM: Rt [min] RMN de 1H (DMSO-
Ejemplo
(Procedimiento);EM (ESI): m/z[M+H]+ d6):
24
1,37 min (Procedimiento 2); m/z = 618  (400 MHz) = 7,96 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,13-4,05 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,673,58 (m, 2H), 3,503,38 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 2H).
(35 % d. t.)
25
1,58 min (Procedimiento 4); m/z = 618  (400 MHz) = 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,14 (s. a., 1H), 4,09 (t, 2H), 3,99-3,70 (m, 6H), 3,48-3,34 (m, 2H), 2,12-1,93 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
(68 % d. t.)
imagen77
Tabla 5: (continuación)
Nº de Ejemplo
Estructura (Rendimiento) CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z[M+H]+ RMN de 1H (DMSO-d6):
27
1,36 min  (400 MHz) =
(Procedimiento 2);
7,95 (d, 2H),
m/z = 624
7,70 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,90 (t, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,02-3,93 (m, 4H), 3,74 (q, 2H), 2,19-2,05 (m, 4H).
(48 % d. t.)
28
1,63 min  (400 MHz) =
(Procedimiento 4);
7,95 (d, 2H),
m/z = 656
7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (s. a., 1H), 4,70 (s, 2H), 4,64 (d, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,78-2,62 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,501,39 (m, 2H).
(87 % d. t.)
Nº de Ejemplo
Estructura (Rendimiento) CL-EM: Rt [min] (Procedimiento);EM (ESI): m/z[M+H]+ RMN de 1H (DMSOd6):
29
(89 % d. t.) 1,36 min (Procedimiento 2); m/z = 596  (400 MHz) = 7,96 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,89 (t, 4H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (t, 2H).
30
(76 % d. t.) 1,32 min (Procedimiento 2); m/z = 590  (400 MHz) = 7,96 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,85 (s. a., 1H), 4,72-4,55 (m, 4H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo 31
2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-6-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5dicarbonitrilo
imagen78
5 150 mg (0,20 mmoles, pureza aproximadamente 74 %) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5-dicarbonitrilo [Ejemplo 2A], 64 mg (0,41 mmoles) de clorhidrato de 3,3difluoropiperidina y 57 l (0,41 mmoles) de trietilamina se agitaron en 3 ml de THF durante 2 h a TA. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con aproximadamente 1 ml de agua y aproximadamente 3 ml de THF y se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 90 mg (71 % d. t.) del compuesto
10 objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, 4H), 7,12 (d, 2H), 4,90 (s. a., 1H), 4,71 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,74 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H). CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 624 [M+H]+.
Ejemplo 32
15 2-({[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3,5dicarbonitrilo
imagen79
140 mg (0,260 mmoles) de 2-cloro-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]piridin-3,5dicarbonitrilo [Ejemplo 2A] y 52 mg (0,519 mmoles) de 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano se disolvieron en 2 ml de 20 tetrahidrofurano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron posteriormente 52 mg (0,519 mmoles) adicionales de 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano y se agitó durante 6 horas, antes de calentarse la mezcla de reacción hasta 50 °C y se agitó durante la noche a esta temperatura. Se añadieron posteriormente 52 mg (0,519 mmoles) adicionales de 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano. Entonces se agitaron en primer lugar durante 2 horas a 50 °C y por último durante cuatro horas a reflujo. La mezcla de reacción se purificó sin purificación adicional por medio de
25 HPLC preparativa. Se obtuvieron 36 mg (rendimiento: 23 %) del compuesto objetivo.
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
2,18 g (3,091 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)3,5-dician-6-(metilamino) piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 17A] se dispusieron previamente en 45 ml de diclorometano. Después de mezclar con 4,76 ml (61,821 mmoles) de ácido trifluoroacético se agitó la solución de
5 reacción durante la noche a TA. La solución de reacción se concentró por rotación y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 2,04 g (92 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 605 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 40
Trifluoroacetato de L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-110 il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen85
250 mg (0,335 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 25A] se dispusieron previamente en 3,5 ml de diclorometano. Después de mezclar con 0,258 ml (3,354 mmoles) de ácido trifluoroacético se agitó la solución de
imagen86
imagen87
imagen88
950 mg (0,976 mmoles) de N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 24A] se dispusieron previamente en 25 ml de diclorometano. Después de mezclar con 9,76 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter se
5 agitó la solución de reacción durante la noche a TA. La mezcla de reacción se gasificó durante 15 min con argón y a continuación se concentró por evaporación. Se obtuvieron 816 mg (99 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,68 (t, 1H), 8,21 (s. a., 3H), 7,95 (d, 2H), 7,89 (s. a., 3H), 7,70 (s, 1H). 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,44-4,38 (m, 2H), 4,33-4,27 (m, 2H), 3,85 (s. a., 4H), 3,79-3,65 (m, 1H), 3,49-3,28 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,95 (s. a., 4H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,38-1,29
10 (m, 2H). CL-EM (Procedimiento 2): Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 773 [M+H-2HCl]+.
Ejemplo 44
Clorhidrato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen89
39 mg (0,053 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dicianpiridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 13A] se dispusieron previamente en 1,5 ml de diclorometano. Después de mezclar con 0,5 ml (6,49 mmoles) de ácido trifluoroacético se agitó la solución de reacción durante 1,5 h a TA. La solución de reacción se concentró por evaporación y el residuo se purificó por medio
5 de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 40 mg (100 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,37-8,26 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,60-4,42 (m, 6H), 4,37-4,31 (m, 2H), 4,22-4,12 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 2H), 1,39 (d, 3H). CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 2,26 min; EM (ESIpos): m/z = 631 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 46
10 Bis(trifluoroacetato)de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5dicianpiridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen90
180 mg (0,188 mmoles) de N2,N6-bis(terc-butoxicarbonil)-L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-(azetidin-1-il)-6-({[2-(4clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dicianpiridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 3A] se dispusieron previamente en 5
15 ml de diclorometano. Después de mezclar con 1,0 ml (12,98 mmoles) de ácido trifluoroacético se agitó la solución de reacción durante 30 min a TA. La solución de reacción se concentró por evaporación y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 153 mg (83 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,88 (d, 1H), 8,27-8,10 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,82-7,69 (m, 2H), 7,67 (s, 1H),
20 7,58 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,54-4,35 (m, 7H), 4,32-4,26 (m, 2H), 3,82-3,71 (m, 1H), 2,802,69 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,43-1,36 (m, 2H), 1,34 (d, 3H). CL-EM (Procedimiento 6): Rt = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 759 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 47
Bis(trilfuoracetato) de L-ornitinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-625 (propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen91
imagen92
CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 2,23 min; EM (ESIpos): m/z = 631 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 50
Trifluoroacetato de beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen93
La preparación se llevó a cabo, tal como se describe en el ejemplo 47, a partir de los eductos correspondientes. Rendimiento: 63 % d. t. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 7,94 (d, 2H), 7,80-7,68 (s. a., 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,34-4,28 (m, 2H), 3,87-3,80 (m, 4H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 2H),
10 1,99-1,91 (m, 4H). CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 2,31 min; EM (ESIpos): m/z = 645 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 51
Trifluoroacetato de L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen94
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,51-8,39 (m, 2H), 8,17 (q, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,84-7,72 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,38-4,31 (m, 2H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,03 (d, 3H), 2,85-2,76 (m, 2H), 1,95-1,55 (m, 4H). CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 1,84 min; EM (ESIpos): m/z = 648 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 53
Trifluoroacetato de L-alanil-beta-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen95
La preparación se llevó a cabo, tal como se describe en el ejemplo 47, a partir de los eductos correspondientes.
10 Rendimiento: 88 % d. t. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,47 (t, 1H), 8,09-7,99 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,44-4,37 (m, 2H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,85 (s. a., 4H) 3,47-3,28 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 1,95 (s. a., 4H), 1,30 (d, 3H). CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 2,31 min; EM (ESIpos): m/z = 716 [M+H-TFA]+.
15 Ejemplo 54
Bis(trifluoroacetato) de L-lisil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen96
La preparación se llevó a cabo, tal como se describe en el ejemplo 47, a partir de los eductos correspondientes. Se usaron 20 equivalentes ácido trifluoroacético. Rendimiento: 26 % d. t.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,88 (d, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,16-8,11 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,54-4,35 (m, 3H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,41 (q, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H), 1,73 (q, 2H), 1,59-1,44 (m, 4H), 1,43-1,31 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 0,79 (t, 3H). CL-EM (Procedimiento 4): Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 761 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 55
10 Trifluoroacetato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6(propilamino)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen97
La preparación se llevó a cabo, tal como se describe en el ejemplo 47, a partir de los eductos correspondientes. Se usaron 20 equivalentes ácido trifluoroacético.
imagen98
imagen99
imagen100
imagen101
La preparación se llevó a cabo, tal como se describe en el ejemplo 47, a partir de los eductos correspondientes. Rendimiento: 69 % d. t. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,57 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,49
5 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,50-4,24 (m, 5H), 3,84 (s. a., 4H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 4H), 1,31 (d, 3H). CL-EM (Procedimiento 4): Rt = 1,38 min; EM (ESIpos): m/z = 716 [M+H-TFA]+.
Ejemplo 61
Clorhidrato de beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin10 1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen102
200 mg (0,245 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-beta-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo [Ejemplo 8A] se disolvieron en 2 ml de diclorometano y se mezclaron con 2,45 ml de HCl 1 M en dietil éter. Después de 3 horas se añadió posteriormente 1 ml de una
15 solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter y se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con dietil éter y se secó a vacío. Se obtuvieron 155 mg (Rendimiento: 82 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,60 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,79 (m. a., 3H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,48-4,27 (m, 6H), 3,99 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,29 (d,
20 3H). CL-EM (Procedimiento 1): Rt = 2,30 min; EM (ESIpos): m/z = 716 [M+H-HCl]+.
Ejemplo 62
Clorhidrato de L-prolil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen103
5 495 mg (0,588 mmoles) de 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo se disolvieron en 3 ml de diclorometano y se mezcló con 5,876 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter. Después de 6 horas de agitación se aspiró el sólido precipitado, se lavó con dietil éter y se secó a vacío. Se obtuvieron 410 mg (90 % d. t.) del compuesto objetivo.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 9,56 (m, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,35 (d, 3H). CL-EM (Procedimiento 4): Rt = 1,35 min; EM (ESIpos): m/z = 742 [M+H-HCl]+.
Ejemplo 63
15 Clorhidrato de L-isoleucil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen104
414 mg (0,482 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-isoleucil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo se disolvieron en 3 ml de diclorometano y se 20 mezclaron con 4,822 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter. Después de 6 horas de agitación se añadieron posteriormente 2 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter, y se agitó durante 24 horas más a temperatura ambiente. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con dietil éter y se secó a vacío. Dado que la reacción no era todavía completa se agitó el sólido durante 24 h más en 5 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con dietil éter y se secó a vacío. Se obtuvieron
25 312 mg (81 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,83 (d, 1H), 8,20-8,09 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,49-4,39 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 1,22-1,07 (m, 1H), 0,91 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).
imagen105
Ejemplo 66
Diclorhidrato de L-argil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen106
5 341 mg (0,310 mmoles) de N5-[N,N’-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil]-N2-(terc-butoxicarbonil)-L-ornitil-Lalaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo se disolvieron en 5 ml de diclorometano y se mezclaron con 3,095 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter. Después de 6 horas de agitación se añadieron posteriormente 5 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter, y se agitó adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron
10 posteriormente 10 ml más de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter y se agitó durante 24 horas más a temperatura ambiente. El sólido precipitado se aspiró, se lavó con dietil éter y se secó a vacío. Dado que la reacción no era todavía completa, se suspendió el sólido en 10 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter y se agitó 24 horas a temperatura ambiente. Se añadieron posteriormente de nuevo 2 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter y se agitó durante 24 horas más a temperatura ambiente. El sólido
15 precipitado se aspiró, se lavó con dietil éter y se secó a vacío. Se obtuvieron 69 mg (24 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 9,07 (d, 1H), 8,28 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42-7,18 (m. a., 2H), 7,13 (d, 2H), 7,07-6,84 (m. a., 2H), 4,70 (s, 2H), 4,50-4,33 (m, 3H), 4,29 (m, 2H), 3,83 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,36 (d, 3H).
20 CL-EM (Procedimiento 4): Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 801 [M+H-2HCl]+.
Ejemplo 67
Bis(trifluoroacetato) de 3-amino-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen107
25 290 mg (0,311 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-L-alanil-L-alaninato de 2-{4-[2-({[2(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo se disolvieron en 5 ml de diclorometano y se mezclaron con 3,113 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter. Después de 6 horas de agitación se añadieron posteriormente 3,113 ml más de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter y se agitó durante la noche adicionalmente a temperatura ambiente. Se añadieron de nuevo 10 ml de una solución 1 N de cloruro de hidrógeno en dietil éter y se agitó durante 24 horas más a temperatura ambiente. A continuación se aspiró el sólido precipitado, se lavó con dietil éter y se secó a vacío. El producto bruto se disolvió en
5 2 ml de diclorometano y se mezcló con 0,126 ml (1,632 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de 6 horas de agitación se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó por medio de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua + 0,1 % de TFA). Se obtuvieron 81 mg (27 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 9,04 (d, 1H), 8,54-8,01 (m. a., 6H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,53-4,39 (m, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,34-3,17 (m,
10 2H), 1,94 (m, 4H), 1,37 (d, 3H). CL-EM (Procedimiento 4): Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 731 [M+H-2TFA]+.
Ejemplo 68
Clorhidrato de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo
imagen108
153 mg (0,18 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo se disolvieron en 5 ml de diclorometano y 5 ml de dietil éter. Se añadieron 4,5 ml (17,8 mmoles) de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter y se secó a alto vacío. Se
20 obtuvieron 68 mg (55. % d. t.) del compuesto objetivo deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,76 (d, 1H), 8,14 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,40 -4,27 (m, 4H), 4,01-3,52 (m, 6H), 1,94 (s. a., 4H), 1,67 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,85 (d, 3H). CL/EM (Procedimiento 2): Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 758 [M-HCl+H]+.
25 Ejemplo 69
Clorhidrato de beta-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo 131 mg (0,15 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)-L-alanil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo se disolvieron en 1,5 ml de diclorometano y 1,5 ml de dietil éter. Se añadieron 3,8 ml (15,2 mmoles) de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano y se agitó durante 3 h a
imagen109
5 temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 68 mg (55. % d. t.) del compuesto objetivo deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,55 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,86 (s. a., 3H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,87 (s. a., 2H), 4,70 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,30 (m, 3H), 3,85 (s. a., 4H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (s. a., 4H), 1,64 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 0,88 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
10 CL/EM (Procedimiento 2): Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 758 [M-HCl+H]+.
Ejemplo 70
Clorhidrato glicil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin4-il]fenoxi}etilo
imagen110
15 168 mg (0,20 mmoles) de N-(terc-butoxicarbonil)glicil-L-leucinato de 2-{4-[2-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4il]metil}sulfanil)-3,5-dician-6-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]fenoxi}etilo se disolvieron en 1,5 ml de diclorometano y 1,5 ml de dietil éter. Se añadieron 3,8 ml (15,2 mmoles) de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil éter y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 97 mg (60. % d. t.) del compuesto objetivo deseado.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 8,84 (d, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,41 -4,30 (m, 5H), 3,85 (s. a., 4H), 3,59 (m, 2H), 1,94 (s. a., 4H), 1,75 -1,49 (m, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
CL/EM (Procedimiento 2): Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 744 [M-HCl+H]+.
B. Valoración de la eficacia farmacológica y fisiológica
Se puede mostrar el efecto farmacológico y fisiológico de los compuestos de acuerdo con la invención en los 5 siguientes ensayos:
B-1. Determinación indirecta del agonismo de adenosina a través de la expresión génica
Se transfectan células de la línea permanente CHO (Ovario de Hámster Chino) de forma estable con el ADNc para
los subtipos del receptor de adenosina A1, A2a y A2b. Los receptores de adenosina-A1 están acoplados a través de
proteínas G1 y los receptores de adenosina A2a y A2b, a través de proteínas Gs a la adenilatociclasa. 10 Correspondientemente se inhibe o estimula la formación de AMPc en la célula. Después, a través de un promotor
dependiente de AMPc se modula la expresión de la luciferasa. El ensayo de luciferasa se usa con el objetivo de alta
sensibilidad y reproducibilidad, reducida varianza y buena adecuación para la realización en un sistema robótico
optimizado mediante variación de varios parámetros de ensayo tales como, por ejemplo, densidad celular, duración
de la fase de cultivo y la incubación de ensayo, concentración de forskolina y concentración del medio. Para la 15 caracterización farmacológica de las células y para la exploración de sustancias respaldada por robots se usa el
siguiente protocolo de ensayo:
Las cepas microbianas se cultivan en medio DMEM/F12 con FCS (suero bovino fetal) al 10% a 37 ºC bajo CO2 al
5% y se dividen respectivamente después de 2-3 días a 1:10. Los cultivos de ensayo se siembran con 2000 células
por cavidad en placas de 384 pocillos y se cultivaron durante aproximadamente 48 horas a 37 ºC. Después se 20 sustituye el medio con una solución salina fisiológica (cloruro sódico 130 mM, cloruro potásico 5 mM, cloruro cálcico
2 mM, HEPES 20 mM, hexahidrato de cloruro de magnesio 1 mM, hidrogenocarbonato de sodio 5 mM, pH 7,4). Las
sustancias a ensayar disueltas en DMSO se añaden mediante una pipeta en una serie de dilución de 5 x 10-11 M a 3
x 10-6 M (concentración final) a los cultivos de ensayo (concentración final de DMSO máxima en la preparación de
ensayo: 0,5 %). 10 minutos después se añade forskolina a las células A1 y a continuación se incuban todos los 25 cultivos durante cuatro horas a 37 ºC. Después se añaden a los cultivos de ensayo 35 l de una solución,
compuesta en hasta el 50% de reactivo de lisis (hidrogenofosfato de disodio 30 mM, glicerina al 10 %, TritonX100,
TrisHCl 25 mM, ditiotreitol 2 mM (DTT), pH 7,8) y hasta el 50% de solución de sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM,
luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, sulfato de magnesio 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agita
durante aproximadamente 1 minuto y se mide la actividad de luciferasa con un sistema de cámaras. Se determinan 30 los valores de CE50, es decir, las concentraciones a las que la célula A1 inhibe el 50% de la respuesta de luciferasa
o a las que las células A2b y A2a alcanzan la máxima estimulabilidad con la correspondiente sustancia. Como compuesto de referencia sirve en estos experimentos el compuesto análogo de adenosina NECA (5-Netilcarboxamido-adenosina), que se une con elevada afinidad a todos los subtipos del receptor de adenosina y que posee un efecto agonista [Klotz, K. N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B. B., Lohse, M. J.,
35 “Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes -characterization of stably transfected receptors in CHO cells”, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357, 1-9 (1998)].
En la siguiente Tabla 1 están indicados los valores de CE50 de ejemplos de realización representativos para la estimulación del receptor en los subtipos del receptor de adenosina A1, A2a y A2b:
Tabla 1
Nº de Ejemplo
CE50 A1 [nM] (Forskolina 1 M) CE50 A2a [nM] CE50 A2b [nM]
1
0,1 673 80
3
0,3 282 138
5
0,5 315 150
9
0,7 281 231
17
0,3 3000 55
21
0,9 743 3000
24
0,6 287 675
26
0,5 3000 1000
33
0,05 27 900
40
B-2. Examen en vasos aislados
De ratas anestesiadas se prepara la arteria caudal y se fija en un aparato convencional para la medición de vasos aislados. Los vasos se perfunden en un baño caliente y se contraen con fenilefrina. Se establece el grado de la contracción a través de un medidor de contracción. A los vasos contraídos previamente se añaden sustancias de
45 ensayo y se mide la disminución de la contracción de los vasos. Una disminución de la contracción corresponde a una dilatación de los vasos. Como valor de CE50 de una sustancia de ensayo con respecto a sus propiedades de relajación se indica la concentración a la que la contracción de los vasos está reducida al 50%.
B-3. Mediciones de presión sanguínea y frecuencia cardiaca en titíes despiertos
Se administran por vía oral a titíes despiertos que llevan un emisor interno, que puede medir de forma permanente tanto la presión sanguínea como la frecuencia cardiaca (registro telemétrico de parámetros hemodinámicos) sustancias de ensayo en distintas concentraciones. A continuación a lo largo de 6-24 horas se registran la presión
5 sanguínea y la frecuencia cardiaca y sus cambios.
B-4. Mediciones hemodinámicas en ratas anestesiadas:
Ratas Wistar (250-300 g de peso corporal; empresa Harlan-Winkelmann) se anestesian con Isofluran® al 5 %. La anestesia se mantiene con Isofluran® al 2 % y presión de aire en una mascarilla de anestesia. Se secciona la arteria carótida, y se introduce un catéter Tip (Millar Micro-Tip-Transducer, 2 French; empresa HSE) y se desplaza hasta el 10 ventrículo izquierdo. A continuación se introduce un segundo catéter en la vena yugular. A través de estos catéteres se infunden solución de placebo y soluciones de sustancia de prueba en concentración creciente en los animales. Al mismo tiempo se realiza la medición de la función cardiaca (tal como frecuencia cardiaca, presión del ventrículo izquierdo, contractibilidad (dp/dt), presión diastólica final de ventrículo izquierdo) mediante el catéter del ventrículo izquierdo. Mediante la retirada del catéter del ventrículo izquierdo hacia la aorta puede medirse también la presión
15 sanguínea sistémica.
B-5. Mediciones de la presión sanguínea y frecuencia cardiaca
a) En ratas despiertas:
A ratas espontáneamente hipertensas (ratas SH), despiertas, que llevan un emisor interno, que puede medir permanentemente tanto la presión sanguínea como la frecuencia cardiaca (detección telemétrica de parámetros
20 hemodinámicos), y que se encuentran en una jaula, que está equipada con sensores de movimiento, se administran por vía oral sustancias de ensayo en distintas dosificaciones. A continuación se representan y evalúan durante 24 horas la presión sanguínea y frecuencia cardiaca y sus variaciones, así como los movimientos y la actividad de los animales.
En la Tabla 2 se reproduce la disminución de la frecuencia cardiaca máxima después de una dosis p.o. de 3 mg/kg 25 del compuesto del Ejemplo 1 o Ejemplo 2 o Ejemplo 41:
Tabla 2
Nº de Ejemplo
Dosificación Disminución de la frecuencia cardiaca
1
3 mg/kg -20%
2
3 mg/kg -45 %
41
3 mg/kg -5 %
44
3 mg/kg -20 %
63
3 mg/kg -20 %
b) En perros despiertos:
A perros Beagle macho, despiertos, que llevan un emisor interno, que puede medirse permanentemente tanto la
30 presión sanguínea como la frecuencia cardiaca (detección telemétrica de parámetros hemodinámicos), se les administra por vía oral o por vía intraduodenal sustancias de ensayo en dosificaciones distintas. A continuación se representan y se evalúan durante 24 horas la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca y sus variaciones. Al mismo tiempo se observa el comportamiento de los animales con respecto a su actividad (tipo de marcha, posición lateral, fases de reposo, etc.), para obtener indicaciones sobre un posible efecto del SNC de las sustancias.
35 B-6. Ensayo de desplazamiento de GTP
Disección de la membrana cerebral
Se extrae el cerebro de ratas Wistar macho y éste se transfiere inmediatamente a una solución de sacarosa 0,32 mol/l helada. El tejido se tritura con un homogeneizador de vidrio-teflón y a continuación se centrifuga (1.000 x g durante 10 minutos). El sobrenadante se somete entonces a ultracentrifugación a 30.000 g durante 30 minutos. El
40 producto así obtenido se resuspende en 10 ml de agua y se deja reposar 30 minutos sobre hielo. Después de una etapa de centrifugación final a 48.000 g durante 10 min se resuspenden las membranas en tampón Tris-HCl 50 mmol/l, pH 7,4 y se incuba con 2 U/ml de adenosina desaminasa a 37 °C durante 30 min. Después tiene lugar una determinación de proteínas según Bradford. Las membranas se congelan en pequeñas alícuotas y se almacenan a 80 °C hasta su uso en el ensayo de unión.
45 Estudio de unión a receptor
En ensayo de unión de desplazamiento de GTP de receptor A1 se lleva a cabo con membranas cerebrales de rata y [3H] DPCPX 0,4 nM (Kd = 0,28 nM) como radioligando. 10 g de proteína de membrana se incuban a 37 °C durante 20 min con [3H]DPCPX 0,4 nM y agonistas de adenosina A1 en distintas concentraciones en tampón (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, 2 U/ml de ADA) en presencia y ausencia de guanosintrifosfato 1 mM (GTP). La incubación se finaliza con una filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio GF/B. Los filtros se lavan entonces tres veces con
5 tampón Tris-HCl helado 50 mM, pH 7,4. La radioactividad sobre el filtro se mide con la adición de 100 l de cóctel de centelleo en un contador Microbeta TriLux beta (PerkinElmer, Massachusetts, EE.UU.).
B-7. Ensayo de agonistas de receptor A1 de adenosina para determinar el efecto motor en ensayo de rueda móvil
Para la determinación del efecto de agonistas de receptor A1 de adenosina sobre la función motora, se somete a
10 ensayo el comportamiento de marcha de ratones (raza: CD1) en ruedas móviles (M. Weber y col., Psychopharmacology 2008, en print). Para acostumbrar a los ratones al uso voluntario de la rueda móvil, se separan y se entrenan 2-3 semanas antes de inicio del ensayo los animales en jaulas con rueda móvil. 2 semanas antes del comienzo del experimento se representan los movimientos de los ratones en la rueda móvil mediante una celda fotoeléctrica por medio de ordenador y se determinan distintos parámetros de marcha tales como por ejemplo la
15 distancia de marcha diaria, las distancias individuales cubiertas, pero también su distribución temporal a lo largo del día. Los animales se aleatorizan según sus comportamientos de marcha naturales en grupos (8-12 animales) (grupo control y 1 – varios grupos de sustancia). Después de la fase de inicial de 2 semanas se tratan por vía oral los animales con las sustancias que van a someterse a ensayo. A este respecto se administran dosis individuales o también dosificaciones crecientes (por ejemplo 0,3-1-3-10-30 mg/kg). Las sustancias se someten a prueba en dos
20 experimentos independientes entre sí. Entre 2 experimentos hay al menos 3 días, en los que los animales no reciben ninguna sustancia. El comportamiento de marcha de los animales se observa y representa a lo largo de 24 horas después de la administración. La evaluación de los intervalos de marcha y de las distancias de marcha totales tiene lugar a lo largo de un periodo de tiempo de varias horas durante el tiempo de actividad principal de los ratones. Los efectos se indican como porcentaje del valor control.
Nº de Ejemplo
Reducción de la distancia de marcha total con 1 mg/kg
1
0%
13
0%
21
7,5 %
33
24 %
25
B-8. Determinación de la solubilidad, la estabilidad y el comportamiento de liberación
a) Determinación de la solubilidad:
La sustancia de ensayo se suspende en una solución acuosa al 5 % de dextrosa. Esta suspensión se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Después de ultracentrifugación a 224000 g durante 30 min se diluye el sobrenadante
30 con DMSO y se analiza por HPLC. Se cuantifica a través de una curva de calibración de dos puntos del compuesto de ensayo en DMSO.
Procedimiento de HPLC para ácidos:
Agilent 1100 con DAD (G1315A), bomba cuat. (G1311A), automuestreador CTC HTS PAL, desgasificador (G1322A) y termostato de columna (G1316A); columna: Phenomenex Gemini C18, 5 m, 50 mm x 2 mm; temperatura: 40 °C;
35 eluyente A: agua/ácido fosfórico pH 2, eluyente B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 0,7 ml/min; gradiente: 0-0,5 min 85 % de A, 15% de B; rampa 0,5-3 min 10 % de A, 90% de B; 3-3,5min 10% de A, 90% de B; rampa 3,5-4 min 85% de A, 15% de B; 4-5 min 85% de A, 15% de B.
Procedimiento de HPLC para bases:
Agilent 1100 con DAD (G1315A), bomba cuat. (G1311A), automuestreador CTC HTS PAL, desgasificador (G1322A)
40 y termostato de columna (G1316A); columna: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3,5 m, 60 mm x 2,1 mm; temperatura: 30 °C; eluyente A: agua + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 0,75 ml/min; gradiente: 0-0,5 min 98 % de A, 2 % de B; rampa 0,5-4,5 min 10 % de A, 90 % de B; 4,5-6 min 10 % de A, 90 % de B; rampa6,5-6,7min 98% de A, 2% de B; 6,7-7,5min 98% de A, 2% de B.
En la tabla 1 están representados los valores de solubilidad de ejemplos de realización representativos en una 45 solución acuosa al 5 % de dextrosa:
Tabla 1 5
Nº de Ejemplo
Solubilidad [mg/litro]
41
650
44
410
10
15
20
25
30
35
40 (continuación)
Nº de Ejemplo
Solubilidad [mg/litro]
51
540
52
280
54
640
58
470
No se observó una descomposición de los compuestos de ejemplo en estas soluciones.
La solubilidad de la sustancia activa del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 12 se encuentra por debajo de los límites de detección.
b) Estabilidad en tampón a distintos valores de pH:
0,3 mg de la sustancia de ensayo se pesan en un vial de HPLC de 2 ml y se mezclan con 0,5 ml de acetonitrilo o acetonitrilo/DMSO (9:1). Para disolver la sustancia se coloca el recipiente de muestra durante aproximadamente 10 segundos en el baño de ultrasonidos. A continuación se agregan 0,5 ml de la solución (tampón) respectiva y se trata la muestra de nuevo en el baño de ultrasonidos.
Soluciones (tampón) usadas:
pH 2: 0,03 moles de ácido cítrico, 0,061 moles de cloruro de sodio y 0,0082 moles de ácido clorhídrico a 1 litro de agua;
pH 4: 1 litro de agua-Millipore se ajusta con ácido clorhídrico 1 N a pH 4,0;
pH 5: 0,096 moles de ácido cítrico y 0,2 moles de hidróxido de sodio a 1 litro de agua;
pH 6: 0,06 moles de ácido cítrico y 0,16 moles de hidróxido de sodio a un litro de agua;
pH 7,4: 90,0 g de cloruro de sodio, 13,61 g de hidrogenofosfato de potasio y 83,35 g de hidróxido de sodio 1 N a 1 litro de agua; esta solución se diluye adicionalmente entonces aún 1:10 con agua-Millipore;
pH 8: 0,013 moles de Borax y 0,021 moles de ácido clorhídrico a 1 litro de agua.
A lo largo de un periodo de tiempo de 24 horas a 37 °C se analizan cada hora en cada caso 5 l de la solución de muestra por HPLC para determinar su contenido en sustancia de ensayo no modificada o en sustancia activa formada (A). Se cuantifica a través del porcentaje de área del pico correspondiente.
Procedimiento de HPLC para los Ejemplos 41 y 44:
Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), automuestreador (G1329A), horno de columna (G1316A), termostato (G1330B); columna: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 m; temperatura de columna: 30 °C; eluyente A: agua + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 90 % de A → 5,0 min 40% de A → 18,0min 10% de A → 19,0min10% de A → 21,0min 90% de A → 23,0min 90% de A; velocidad de flujo: 2,0 ml/min; detección UV: 288 nm.
Procedimiento de HPLC para los Ejemplos 50 y 59:
Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A), automuestreador (G1329A), horno de columna (G1316A), termostato (G1330B); columna: Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 m; temperatura de columna: 30 °C; eluyente A: agua + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 90 % de A → 5,0 min 60 % de A → 7,0 min 60 % de A → 10,0 min 10 % de A → 12,0 min 10 % de A → 14,0 min 90 % de A → 16,0 min 90 % de A; velocidad de flujo: 2,0 ml/min; detección UV: 294 nm.
Procedimiento de HPLC para el Ejemplo 54:
Agilent 1100 con DAD (G1314A), bomba binaria (G1312A), automuestreador (G1329A), horno de columna (G1316A), termostato (G1330A); columna: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 m; temperatura de columna: 30 °C; eluyente A: agua + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 90 % de A → 5,0 min 40% de A → 18,0min 10% de A → 19,0min10% de A → 21,0min 90% de A → 23,0min 90% de A; velocidad de flujo: 2,0 ml/min; detección UV: 288 nm.
En la Tabla 2 están representados para Ejemplos de realización representativos las relaciones de las áreas de pico
(F) con respecto a los instantes respectivos en relación a las superficies de pico en el instante inicial:
Tabla 2
Nº de Ejemplo
Valor de pH % de sustancia de ensayo después de 4 h [F(t=4h) x 100 / F(t=0h)] % de sustancia de ensayo después de 24 h [F(t=24h) x100 / F(t=0h)]
41
4 97 99
41
7,4 37 0
44
4 99 99
44
7,4 78 26
50
4 99 99
50
7,4 94 78
54
4 98 97
54
7,4 29 0
59
4 99 95
59
7,4 0 0
63
4 98 98
63
7,4 93 67
En este ensayo se estableció al mismo tiempo con una disminución del contenido en sustancia de ensayo un aumento del compuesto de principio activo en cuestión del Ejemplo 1 o 12.
5 c) Estabilidad en suspensión y como sólido:
4,7-4,8 g de la sustancia de ensayo se suspenden en 200 ml de isopropanol y se agitan durante 7 días a temperatura ambiente. El sólido se separa por filtración y se seca durante 3 días al aire a temperatura ambiente. Por medio de CL/EM (Procedimiento 2) se mide entonces si se ha producido una degradación de la sustancia de ensayo. En los Ejemplos 63 y 44 no se ha producido degradación alguna.
10 Para la valoración de la estabilidad de sólidos se introducen 20 mg de los sólidos así obtenidos en un vial Head-Space cerrado durante 7 días a 90 °C en una estufa de secado sin vacío. Por medio de HPLC se mide entonces si se ha producido una degradación de la sustancia de ensayo.
Procedimiento de HPLC para la estabilidad de sólidos para el Ejemplo 63:
aparato: Agilent 1100 o aparato comparable, longitud de onda variable UV (por ejemplo red de diodos); longitud de
15 onda de medición: 215 nm, ancho de banda 6 m; longitud de onda de referencia: apagado; temperatura del horno: 40 °C; columna: Nucleodur Gravity C18, longitud 150 mm, diámetro interno 2,0 mm, tamaño de grano 3 m; fase móvil: A tampón de fosfato de amonio ácido (pH 2,4), B acetonitrilo; programa de análisis: flujo 0,25 ml/min, inicio 0 min 85 % de A -> 35 min 20 % de A -> parada 45 min 20 % de A; equilibrado: 12 min; solución de ensayo: pesar de manera precisa aproximadamente 25 mg de la muestra en 50 ml de matraz de medición, disolver en 25 ml de
20 isopropanol y llenar con agua hasta la marca de calibración; solución de calibración: pesar de manera precisa aproximadamente 25 mg del patrón en 50 ml de matraz de medición, disolver en 25 ml de isopropanol y llenar con agua hasta la marca de calibración; volumen de inyección: 3 l.
Procedimiento de HPLC para la estabilidad de sólidos para el Ejemplo 44:
Aparato: Agilent 1100 o aparato comparable, longitud de onda variable UV (por ejemplo red de diodos); longitud de
25 onda de medición: 220 nm, ancho de banda 6 m; longitud de onda de referencia: apagado; temperatura del horno: 45 °C; columna: Zorbax SB-CN, longitud 150 mm, diámetro interno 3,0 mm, tamaño de grano 3,5 m; fase móvil: tampón de fosfato de amonio neutro (pH 7,2), B acetonitrilo; programa de análisis: flujo 0,5 ml/min, inicio 0 min 80 % de A -> 25 min 20 % de A -> parada 35 min 20 % de A; equilibrado: 10 min; solución de ensayo: pesar de forma precisa aproximadamente 22 mg de la muestra en 50 ml de matraz de medición, disolver en 25 ml de acetonitrilo y
30 llenar con agua hasta la marca de calibración; solución de calibración: pesar de forma precisa aproximadamente 25 mg del patrón en 50 ml de matraz de medición, disolver en 25 ml de acetonitrilo y llenar con agua hasta la marca de calibración; volumen de inyección: 3 l.
En los Ejemplos 63 y 44 no se ha producido, en el contexto de la precisión de medición, degradación alguna.
d) Estabilidad in vitro en plasma de rata y humano:
35 1 mg de la sustancia de ensayo se pesa en un vial de HPLC de 2 ml y se mezcla 1,5 ml de DMSO y 1 ml de agua. Para disolver la sustancia se coloca el recipiente de muestra durante aproximadamente 10 segundos en el baño de ultrasonidos. A 0,5 ml de esta solución se añaden 0,5 ml de plasma de rata o humano a 37 °C. La muestra se agita y se extrae para un primer análisis aproximadamente 10 l (instante t0). En el periodo de tiempo hasta 2 horas después del inicio de la incubación se toman 4-6 alícuotas adicionales para su cuantificación. La muestra se
40 mantiene durante el tiempo de ensayo a 37 °C. La caracterización y cuantificación tienen lugar por HPLC.
Procedimiento de HPLC:
Agilent 1100 con DAD (G1314A), bomba binaria (G1312A), automuestreador (G1329A), horno de columna (G1316A), termostato (G1330A); columna: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 m; temperatura de columna: 30 °C; eluyente A: agua + 5 ml de ácido perclórico/litro, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 53 % de A, 47 % de B; 8,0-18,0 min 53 % de A, 47 % de B; 18,0-20,0 min 90 % de A, 10 % de B; 20,0-21,0 min 90 % de A, 10 % de B; 21,0-22,5 min 98 % de A, 2 % de B; 22,5-25,0 min 98 % de A, 2 % de B; velocidad de flujo: 2 ml/min; detección UV: 294 m.
e) Farmacocinética i.v. en ratas Wistar:
En el día antes de la administración de sustancia se implanta a los animales de ensayo (ratas Wistar macho, peso corporal 200-250 g) bajo anestesia con Isofluran®, un catéter para la extracción de sangre en la vena yugular.
En el día de ensayo se administra una dosis definida de la sustancia de ensayo como solución con una jeringa de vidrio Hamilton® en la vena de la cola (administración en bolo, duración de la administración < 10 s). En el plazo de 24 h después de la administración de sustancia se extraen secuencialmente muestras de sangre (8-12 instantes) a través del catéter. Para la obtención de plasma se centrifugan las muestras en tubos heparinizados. Por instante se mezcla con acetonitrilo un volumen de plasma definido para la precipitación de proteínas. Después de la centrifugación se determinan cuantitativamente sustancia de ensayo y dado el caso productos de escisión conocidos de la sustancia de ensayo en el sobrenadante con un procedimiento de CL/EM-EM adecuado.
El cálculo de parámetros farmacocinéticos de la sustancia de ensayo o del compuesto de principio activo liberado a partir de la misma (A) como AUC, Cmax, T1/2 (vida media) y CL (aclaramiento) tiene lugar a partir de las concentraciones de plasma medidas.
Después de la administración i.v. de los compuestos de los Ejemplos 63, 44 o 41 ya no pudieron detectarse estas sustancias ya en el primer punto de medición en el plasma. Únicamente podía detectarse el principio activo (Ejemplo 1) también hasta el instante de 24 horas.
f) Farmacocinética p.o. en ratas Wistar:
En el día antes de la administración de sustancia se implanta a los animales de ensayo (ratas Wistar macho, peso corporal 200-250 g) bajo anestesia con Isofluran®, un catéter para la extracción de sangre en la vena yugular.
En el día de ensayo se administra una dosis definida de la sustancia de ensayo como solución con una sonda nasogástrica en el estómago. En el plazo de 24 h después de la administración de sustancia se extraen secuencialmente muestras de sangre (8-12 instantes) a través del catéter. Para la obtención de plasma se centrifugan las muestras en tubos heparinizados. Por instante se mezcla con acetonitrilo un volumen de plasma definido para la precipitación de proteínas. Después de la centrifugación se determinan cuantitativamente sustancia de ensayo y dado el caso productos de escisión conocidos de la sustancia de ensayo en el sobrenadante con un procedimiento de CL/EM-EM adecuado.
El cálculo de parámetros farmacocinéticos de la sustancia de ensayo o del compuesto de principio activo liberado a partir de la misma (A) como AUC, Cmax, T1/2 (vida media) y CL (aclaramiento) tiene lugar a partir de las concentraciones de plasma medidas.
Después de la administración p.o. de los compuestos de los Ejemplos 63, 44 o 41 ya no pudieron detectarse estas sustancias ya en el primer punto de medición en el plasma. Únicamente podía detectarse el principio activo (Ejemplo 1) también hasta el instante de 24 horas.
B-9. Determinación de la estabilidad metabólica
Para la determinación de la estabilidad metabólica de compuestos de ensayo, los mismos se incuban in vitro con microsomas hepáticos o, preferentemente con hepatocitos frescos primarios de distintas especies animales (por ejemplo, de rata y perro) al igual que de origen humano para obtener perfiles de metabolitos de un metabolismo lo más completo posible hepático de fase I y fase II y para compararlos.
Los compuestos de ensayo se incuban con una concentración de 10-20 M. Para esto se preparan soluciones madre de las sustancias con una concentración de 1-2 mM en acetonitrilo y después se pipetean con una dilución
1:100 en la preparación de incubación. Los microsomas hepáticos se incuban en tampón fosfato de potasio 50 mM (pH 7,4) con y sin sistema generador de NADPH como el compuesto de NADP+ 1 mM, glucosa-6-fosfato 10 mM y una unidad de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa a 37 ºC. Se incuban hepatocitos primarios en suspensión en medio E de Williams también a 37 ºC. Después de un tiempo de incubación de 0-4 horas se detienen las preparaciones de incubación con acetonitrilo (concentración final de aproximadamente el 30 %) y se retira por centrifugación la proteína a aproximadamente 15000 x g. Las muestras detenidas de este modo se analizan directamente o se almacenan hasta el análisis a -20 ºC.
imagen111
imagen112

Claims (7)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    y este se acopla en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación en primer lugar con un ácido carboxílico de fórmulas (XVII) o (XVIII)
    imagen9
    para dar compuestos de fórmulas (XIII), (XIV), (XV) o (XVI)
    imagen10
    y a continuación se escinden grupos protectores dado el caso presentes de nuevo para dar los compuestos resultantes (1-D), (1-E), (1-F) o (1-G),
    imagen11
    imagen12
    en la que R1, R2, L2, R17A y R18A tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2 o 3.
  2. 9. Compuesto de fórmula (XIII)
    imagen13
    en la que R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, R13A y R14A tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2 o 3.
  3. 10. Compuesto de fórmula (XIV)
    imagen14
    en la que R1, R2, R8, R9, R10, L1, R15A y R16A tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2 o 3.
  4. 11.
    Compuesto de fórmula (XV)
    en la que R1, R2, L2, R11, R12, R13A, R14A y R19 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2 o 3.
  5. 12.
    Compuesto de fórmula (XVI)
    imagen15
    imagen16
    en la que R1, R2, L1, L2, R15A, R16A y R19 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2 o 3.
  6. 13. Compuesto de fórmula (VII-1)
    imagen17
    en la que
    R1, R2, R4, R5 y R7 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2 o 3 y R6A representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
  7. 14. Compuesto de fórmula (VIII-1) en la que
    imagen18
    R1, R2, L2 y R17 tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1, 2 o 3 y R18A representa un grupo protector de amino seleccionado de terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
ES14155583.9T 2009-01-29 2010-01-19 Dicianopiridinas sustituidas con alquilamino y sus profármacos de éster de aminoácido Active ES2614702T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009006602A DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2009-01-29 Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009006602 2009-01-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2614702T3 true ES2614702T3 (es) 2017-06-01

Family

ID=41724154

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10700508.4T Active ES2473966T3 (es) 2009-01-29 2010-01-19 Dicianopiridinas sustituidas con alquilamino y sus profármacos de éster de aminoácido
ES14155583.9T Active ES2614702T3 (es) 2009-01-29 2010-01-19 Dicianopiridinas sustituidas con alquilamino y sus profármacos de éster de aminoácido

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10700508.4T Active ES2473966T3 (es) 2009-01-29 2010-01-19 Dicianopiridinas sustituidas con alquilamino y sus profármacos de éster de aminoácido

Country Status (42)

Country Link
US (3) US8420825B2 (es)
EP (2) EP2391620B1 (es)
JP (2) JP5693469B2 (es)
KR (2) KR101833188B1 (es)
CN (2) CN102388040B (es)
AR (1) AR075050A1 (es)
AU (1) AU2010207786B2 (es)
BR (1) BRPI1007308A2 (es)
CA (2) CA2962039A1 (es)
CO (1) CO6400193A2 (es)
CR (1) CR20110407A (es)
CU (1) CU24037B1 (es)
CY (2) CY1115403T1 (es)
DE (1) DE102009006602A1 (es)
DK (2) DK2391620T3 (es)
DO (1) DOP2011000243A (es)
EA (1) EA019275B1 (es)
EC (1) ECSP11011235A (es)
ES (2) ES2473966T3 (es)
GT (1) GT201100205A (es)
HK (1) HK1211308A1 (es)
HN (1) HN2011002037A (es)
HR (2) HRP20140714T1 (es)
HU (1) HUE032008T2 (es)
IL (1) IL214019A0 (es)
JO (1) JO2927B1 (es)
LT (1) LT2743270T (es)
MA (1) MA33000B1 (es)
MX (1) MX2011007800A (es)
MY (1) MY156434A (es)
NZ (1) NZ594267A (es)
PE (2) PE20150636A1 (es)
PL (2) PL2743270T3 (es)
PT (2) PT2743270T (es)
RS (1) RS53448B (es)
SG (1) SG172968A1 (es)
SI (2) SI2391620T1 (es)
TN (1) TN2011000370A1 (es)
TW (2) TWI511968B (es)
UA (1) UA104613C2 (es)
UY (1) UY32393A (es)
WO (1) WO2010086101A1 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
JP2011520997A (ja) 2008-05-29 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
HUE035803T2 (en) 2012-12-21 2018-05-28 Sanofi Sa Dual GLP1 / GIP or trigonal GLP1 / GIP / glucagon agonists
JP2016539986A (ja) * 2013-12-12 2016-12-22 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 腎疾患に対する薬剤としてのアデノシンａ１アゴニスト
US9318574B2 (en) 2014-06-18 2016-04-19 International Business Machines Corporation Method and structure for enabling high aspect ratio sacrificial gates
SI3292133T1 (sl) * 2015-05-06 2019-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Postopek priprave 2-(4-(2-(((2-(4-klorofenil)-1,3-tiazol-4-il)metil)sulfanil)-3,5-dician- 6-(pirolidin-1-il)piridin-4-il)fenoksi)etil-L-alanil-L-alaninat hidroklorida
WO2017137528A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Charité - Universitätsmedizin Berlin Adenosine a1 receptor agonist for use in treatment of status epilepticus
WO2018108884A1 (de) 2016-12-16 2018-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische tablettenformulierung
WO2018153898A1 (de) * 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153900A1 (de) * 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018219804A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Self-microemulsifying drug delivery systems
WO2018219801A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Immediate-release extrudates
WO2019180072A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Parenteral pharmaceutical composition comprising neladenoson bialanate
US12569481B2 (en) 2020-06-12 2026-03-10 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052510A (en) 1974-12-18 1977-10-04 Sandoz, Inc. 4-alkyl-2,6-di(secondary or tertiary alkylamino) pyridines, compositions thereof and methods for treating diabetes and obesity
TW299333B (es) 1992-12-29 1997-03-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ES2135062T3 (es) 1994-06-16 1999-10-16 Pfizer Pirazolo y pirrolopiridinas.
DE4430638A1 (de) 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
JPH09132529A (ja) 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
CZ220498A3 (cs) 1996-01-17 1998-11-11 Novo Nordisk A/S Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití
JP4431638B2 (ja) 1996-01-29 2010-03-17 アメリカ合衆国 ジヒドロピリジン―、ピリジン―、ベンゾピラン―オン―およびトリアゾロキナゾリン誘導体、それらの製造およびそれらのアデノシン受容体アンタゴニストとしての用途
JPH10324687A (ja) 1997-02-19 1998-12-08 Nippon Soda Co Ltd ピロール化合物、製法および農園芸用殺菌剤
WO1998054139A1 (de) 1997-05-30 1998-12-03 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung substituierter thiopyridine
AU757693B2 (en) 1997-07-16 2003-03-06 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19947154A1 (de) 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
YU63802A (sh) 2000-02-25 2005-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag. Modulatori adenozinskih receptora
MXPA03000436A (es) 2000-07-18 2003-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Medicamentos que compreden derivados de dicianopiridina.
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
AU2002227243A1 (en) 2000-12-11 2002-06-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Quinazolinones and pyridinopyrimidinones for controlling invertebrate pests
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2003183254A (ja) 2001-12-20 2003-07-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその塩
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE60321920D1 (de) * 2002-08-02 2008-08-14 Dow Global Technologies Inc Metallkomplexe der gruppe 4 des pse, die 4-aryl substituierte, tricyclische indenylderivate enthalten
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186716B2 (en) 2002-08-12 2007-03-06 Sugen, Inc. 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
AU2003296414A1 (en) 2002-12-12 2004-07-09 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
AR042667A1 (es) 2002-12-26 2005-06-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico
TW200418829A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1856307A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 喹啉钾通道抑制剂
EP1687004A4 (en) 2003-11-10 2009-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp PYRIDINE COMPOUNDS
US20050182105A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
CN1972941A (zh) 2004-06-25 2007-05-30 大正制药株式会社 作为crf拮抗剂的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物
JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
DE102004032651A1 (de) 2004-07-06 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Verwendung von substituierten 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyriden bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
JP4958787B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体
JP2008534453A (ja) 2005-03-24 2008-08-28 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 再灌流傷害および再灌流障害の処置のための置換２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンの使用
US7750015B2 (en) 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2007073855A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Use of adenosine a1 receptor agonists for the protection of renal cells against toxic effects caused by aminoglycosides during treatment of infectious diseases
DE102006009813A1 (de) 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
CA2647338A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Avexa Limited Integrase inhibitors-3
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007036075A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Ag Prodrugs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
JP2011520997A (ja) 2008-05-29 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
MX2011011229A (es) 2009-05-01 2011-11-18 Inotek Pharmaceuticals Corp Metodo para reducir la presion intraocular en los seres humanos.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2473966T3 (es) 2014-07-08
PE20150636A1 (es) 2015-05-08
WO2010086101A1 (de) 2010-08-05
CN104844687B (zh) 2019-04-02
CY1115403T1 (el) 2017-01-04
KR101717305B1 (ko) 2017-03-16
LT2743270T (lt) 2017-02-27
EP2743270B1 (de) 2016-12-21
UA104613C2 (en) 2014-02-25
EA019275B1 (ru) 2014-02-28
SI2391620T1 (sl) 2014-08-29
TN2011000370A1 (en) 2013-03-27
DE102009006602A1 (de) 2010-08-05
DK2391620T3 (da) 2014-08-11
PT2743270T (pt) 2017-02-15
CU24037B1 (es) 2014-11-27
TW201504235A (zh) 2015-02-01
CN102388040B (zh) 2015-05-13
EP2391620B1 (de) 2014-05-07
JP5693469B2 (ja) 2015-04-01
IL214019A0 (en) 2011-08-31
PT2391620E (pt) 2014-06-25
TW201039821A (en) 2010-11-16
JP2015120727A (ja) 2015-07-02
US8420825B2 (en) 2013-04-16
AU2010207786B2 (en) 2015-10-22
JO2927B1 (en) 2015-09-15
CA2750769A1 (en) 2010-08-05
CN104844687A (zh) 2015-08-19
EP2391620A1 (de) 2011-12-07
CA2962039A1 (en) 2010-08-05
KR20170029029A (ko) 2017-03-14
UY32393A (es) 2010-08-31
TWI511968B (zh) 2015-12-11
BRPI1007308A2 (pt) 2016-02-10
NZ594267A (en) 2013-09-27
MA33000B1 (fr) 2012-01-02
RS53448B (sr) 2014-12-31
EP2743270A1 (de) 2014-06-18
HUE032008T2 (en) 2017-08-28
PL2391620T3 (pl) 2014-09-30
KR101833188B1 (ko) 2018-02-27
DK2743270T3 (en) 2017-02-20
SI2743270T1 (sl) 2017-03-31
CR20110407A (es) 2012-01-02
AU2010207786A1 (en) 2011-08-25
PE20120430A1 (es) 2012-04-21
SG172968A1 (en) 2011-08-29
PL2743270T3 (pl) 2017-04-28
ECSP11011235A (es) 2011-10-31
EA201101111A1 (ru) 2012-02-28
CY1118601T1 (el) 2017-07-12
US20130267700A1 (en) 2013-10-10
KR20110108377A (ko) 2011-10-05
TWI457126B (zh) 2014-10-21
HRP20170206T1 (hr) 2017-04-07
CO6400193A2 (es) 2012-03-15
US8772498B2 (en) 2014-07-08
US20140296515A1 (en) 2014-10-02
HN2011002037A (es) 2013-12-02
GT201100205A (es) 2013-08-21
JP2012516290A (ja) 2012-07-19
AR075050A1 (es) 2011-03-02
HRP20140714T1 (hr) 2014-11-21
JP5908620B2 (ja) 2016-04-26
HK1168353A1 (en) 2012-12-28
HK1211308A1 (en) 2016-05-20
CU20110153A7 (es) 2012-02-15
US20100197609A1 (en) 2010-08-05
CN102388040A (zh) 2012-03-21
CA2750769C (en) 2018-08-21
MY156434A (en) 2016-02-26
DOP2011000243A (es) 2017-10-15
MX2011007800A (es) 2011-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2750769C (en) Alkylamine-substituted dicyanopyridine and amino acid ester prodrugs thereof
ES2617906T3 (es) 6-Aminoácido heteroarildihidropirimidinas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por virus de la hepatitis B
US11236087B2 (en) Highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
ES2977683T3 (es) Derivados de bencimidazolona y análogos de los mismos, como moduladores de IL-17
ES2941512T3 (es) Compuestos de imidazo-piridina como inhibidores de PAD
AU2024201135A1 (en) Fused tri-cyclic compound as pde3/pde4 dual inhibitor
ES2672530T3 (es) Amidas heterocíclicas como inhibidores de cinasas
US9938301B2 (en) Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor
TW202031659A (zh) 具抗b型肝炎病毒（hbv）活性之新穎6,7-二氫-4h-吡唑并[1,5-a]吡嗪吲哚-2-羧醯胺
US20200354379A1 (en) Novel, highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
CA2901047A1 (en) Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
TR201809140T4 (tr) Terapötik olarak aktif pirazolo-pirimidin türevleri.
ES2819841T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolina
TR201819140T4 (tr) Spirosiklik amid türevleri.
ES2330689T3 (es) Derivados de profarmaco aminoacilo y medicamentos para el tratamiento de enfermedades tromboembolicas.
WO2013044360A1 (en) Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
JP2020509013A (ja) スピロ化合物およびその使用
ES2399069T3 (es) Derivados profarmacológicos de aminoacilo y medicamentos para el tratamiento de enfermedades tronboembólicas
ES2837361T3 (es) Proceso para preparar compuestos de indol-carboxamida
WO2018205948A1 (en) Compounds
JP2022531199A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のフェニル及びピリジル尿素
TW202031666A (zh) 對抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎6,7-二氫-4h-噻唑并[5,4-c]吡啶脲活性劑
AU2015272011C1 (en) Alkylamine-substituted dicyanopyridine and amino acid ester prodrugs thereof
ES2930814T3 (es) Inhibidor de péptido deformilasa de anillo espiro de tres miembros o anillo espiro de cinco miembros y uso del mismo como agente antitumoral
WO2014141181A1 (en) Process for preparing peptide deformylase inhibitors