ES2620527T3

ES2620527T3 - Recubrimiento de superficie de balón

Info

Publication number: ES2620527T3
Application number: ES12733487.8T
Authority: ES
Inventors: Michael Orlowski
Original assignee: Cardionovum Sp Z O O; Cardionovum Spzoo
Current assignee: Cardionovum Sp Z O O; Cardionovum Spzoo
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-07
Publication date: 2017-06-28
Anticipated expiration: 2032-07-07
Also published as: WO2013007653A1; JP2014526916A; JP2014527421A; JP6038912B2; JP6097748B2; US20140350464A1; PT2729195E; US9579423B2; ES2554519T3; WO2013007666A1; WO2013007273A1

Abstract

Un balón de catéter que comprende un revestimiento con un agente activo y goma laca, en el que el recubrimiento comprende un gradiente vertical de concentración del agente activo y un gradiente horizontal del agente activo y en el que para el gradiente de concentración vertical de la concentración del agente activo se aumenta desde la superficie del balón para la parte superior o la superficie del revestimiento.

Description

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Recubrimiento de superficie de balon Descripcion

[0001] La presente invencion se refiere a balones de cateter recubiertos con un recubrimiento de gradiente que comprende al menos un agente activo y goma laca. Ademas, la presente invencion se refiere a un metodo especial para revestir balones de cateter con un agente farmacologico activo y la composicion biodegradable de goma laca.

[0002] La implantacion de injertos de vasos, tales como stents se ha convertido en una intervencion quirurgica bien establecida para el tratamiento de la estenosis. En este contexto, la reestenosis (estenosis recurrente), es decir, la reoclusion del vaso es una complicacion frecuente. No hay una definicion exacta del termino reestenosis que se encuentra en la literatura. La definicion morfologica mas frecuentemente utilizada de la restenosis define la reestenosis como una reduction del diametro del vaso a menos del 50% del valor normal despues de una PTA exitosa (angioplastia transluminal percutanea). Dicha definicion describe un valor determinado emplricamente y su significado hemodinamico y asociacion con slntomas cllnicos carecen de antecedentes cientlficos. En la practica, el deterioro cllnico en un paciente suele considerarse un signo para la aparicion de reestenosis en la section de vaso previamente tratada.

[0003] Para evitar estos problemas, una llamada "endoprotesis biologica" se puede realizar usando solo un balon de cateter recubierto sin stent, es decir, los vasos se dilatan en un sitio constrenido por la dilatation de un balon de cateter recubierto, donde, mientras que el balon del cateter se dilate durante un corto perlodo de tiempo, se transfiere una cantidad suficiente de agente farmacologico a la pared del vaso para evitar la re-constriccion o reoclusion del vaso debido a la dilatacion del vaso y al suministro de agentes activos.

[0004] Hoy en dla, se sabe que los agentes activos se pueden aplicar a un cateter de balon con varias sustancias de matriz, incluyendo sustancias tales como el acido terpenoide de goma laca. Los agentes activos se liberan durante el inflado del balon en la estenosis, con el fin de penetrar en el segmento de la pared arterial, con el fin de desarrollar sus efectos antiproliferativos y antiinflamatorios sobre las celulas del musculo liso y suprimir la proliferation en el lumen del vaso.

[0005] La supresion de las reacciones celulares se lleva a cabo principalmente durante los primeros dlas y semanas por medio de preferencia antiproliferativa, inmunosupresora y/o agentes antifloglsticos y sus derivados del mismo modo activos/analogos y metabolitos.

[0006] La solicitud de patente internacional WO 2004/028582 A1 describe balones de pliegues multiples que estan revestidos, especialmente dentro de los pliegues, con una composicion de un agente farmacologico y un medio de contraste. En el documento WO 2004/006976 A1 se describe un metodo para el revestimiento por pulverization de balones de cateter.

[0007] Por otra parte, nosotros, al igual que otros grupos de investigation han encontrado que las concentraciones de paclitaxel medidas hasta ahora en la arteria coronaria porcina despues del tratamiento con balones de cateter recubiertos de paclitaxel segun la tecnica anterior no fueron eficaces a la hora de ejercer un efecto terapeutico sobre la inhibicion de la reestenosis.

[0008] EP2421572 describe un metodo de revestimiento de un balon de cateter, balones de cateter preferiblemente de textura, con una solution de paclitaxel junto con goma laca en un disolvente organico adecuado tal como acetona, acetato de etilo, etanol, metanol, DMSO, THF, cloroformo, cloruro de metileno. Dicho procedimiento para cargar balones de cateter comprende la aplicacion secuencial de una solucion de paclitaxel y una solucion de goma laca, que puede dar como resultado un gradiente pero no en un gradiente controlado tal como el aplicado usando un mezclador de gradiente. Ademas, el metodo no da como resultado un gradiente vertical y un gradiente horizontal. Ademas, esta solicitud no describe expllcitamente un gradiente o ningun efecto del mismo.

[0009] Los autores de una publication en Circulation 2004, Vol. 110, 810 - 814 demostraron que los balones de cateter recubiertos con paclitaxel puro no mostraron ningun efecto terapeutico. Un efecto terapeutico solamente se logra cuando el Paclitaxel se combino con la solucion de agente de contraste ULTRAVIST®. ULTRAVIST® es una solucion del agente de contraste yopromida. La misma observation se hizo por Cremers et al., Clin. Res. Cardiol., 2008, 97 - Supl.1.

[0010] Por lo tanto, es un objetivo de la presente invencion aplicar un agente activo, siendo especialmente preferido el agente paclitaxel activo, en un balon de cateter de tal manera que se crea un revestimiento que se separa facilmente del balon y puede efectivamente transferirse a la pared del vaso de manera que se pueda lograr un efecto terapeutico con respecto a la reduccion de la reestenosis.

[0011] Dicho objetivo se resuelve por la ensenanza tecnica de las reivindicaciones independientes. Otras realizaciones ventajosas de la invencion resultan de las reivindicaciones dependientes, la descripcion, las figuras y los ejemplos.

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[0012] Sorprendentemente, se ha encontrado que un balon de cateter que comprende un revestimiento con un agente activo y goma laca, en el que el recubrimiento comprende al menos una capa, en el que el agente activo tiene tanto un gradiente de concentration horizontal como un gradiente de concentration vertical, en el que para el gradiente de concentracion vertical, la concentracion del agente activo se aumenta desde la superficie del balon hasta la parte superior o la superficie del revestimiento, siendo adecuado para resolver dicho objetivo.

[0013] Asl, la presente invention se refiere a un balon de cateter que comprende un revestimiento con un agente activo y goma laca, en el que el recubrimiento comprende un gradiente de concentracion horizontal y vertical de agente activo. Por lo tanto, el gradiente de concentracion del agente activo esta en la capa de goma laca como una sustancia matriz. A uno de los gradientes de concentracion se refiere aqul como gradiente de concentracion radial o vertical, porque la concentracion del agente activo se aumenta desde la superficie del balon hasta la parte superior o la superficie del recubrimiento o, en otras palabras, la concentracion del agente activo disminuye de la parte superior del revestimiento donde la concentracion es preferiblemente entre 90% en peso a 100% en peso a la superficie del balon de cateter donde la concentracion del agente activo esta preferiblemente entre 0% en peso y 10% en peso.

[0014] Ademas de este gradiente de concentracion vertical un gradiente de concentracion longitudinal u horizontal puede estar presente para que la concentracion del agente activo disminuya desde el centro del balon de cateter al extremo distal y el extremo proximal del balon de cateter. La figura 3 muestra una realization de la invencion en forma de un recubrimiento con un gradiente de concentracion vertical y horizontal. En la parte media del balon de cateter y en la superficie del recubrimiento estan presentes casi el 100% en peso de paclitaxel mientras que la concentracion de paclitaxel se disminuye a traves de la goma laca en direction a la superficie del balon de cateter y tambien en direccion al extremo distal y proximal del balon de cateter.

[0015] Asl, el termino "gradiente de concentracion vertical" o "gradiente de concentracion radial" tal como se utiliza aqul se refiere a una concentracion decreciente de agente activo y especialmente de paclitaxel a partir de la parte superior del recubrimiento en direccion a la superficie del balon.

[0016] El termino "gradiente de concentracion longitudinal" o "horizontal gradiente de concentracion" tal como se utiliza aqul se refiere a una concentracion decreciente de agente activo y especialmente de paclitaxel a partir de la parte media o en medio de la superficie del balon hasta el extremo proximal, asl como el extremo distal del balon de cateter.

[0017] Preferiblemente, el revestimiento del balon de cateter comprende ademas una capa de base de goma laca como una primera capa bajo la capa de agente activo. Tambien se prefiere un balon de cateter, en el que el revestimiento comprende ademas una capa superior de goma laca.

[0018] La invencion tambien comprende procedimientos de revestimiento del siguiente tipo que son especialmente adecuados para la manufactura de un balon de cateter de la presente invencion.

[0019] Un metodo de la invencion para la carga o revestimiento de balones de cateter dilatables comprende los siguientes pasos:

A) Proporcionar un balon de cateter no recubierto; y

B) Proporcionar una solution de un agente activo y proporcionar una solution de goma laca; y

C) Revestir la superficie del balon de cateter con la solucion de goma laca; y

D) Aplicar la solucion del agente activo de manera que dos gradientes de concentracion diferentes en direccion vertical y horizontal del agente activo en la goma laca se induce utilizando un mezclador de gradiente, y posteriormente

E) Secar el balon de cateter recubierto

[0020] Se prefiere que dicho metodo comprenda ademas una etapa D' despues de la etapa D):

D') aplicar de nuevo la solucion de goma laca

[0021] Por supuesto etapas de secado pueden seguir despues de cada etapa de recubrimiento por lo que un metodo mas detallado es el siguiente:

A) Proporcionar un balon de cateter no recubierto; y

B) Proporcionar una solucion de un agente activo y proporcionar una solucion de goma laca; y

C) Revestir la superficie del balon de cateter con la solucion de goma laca y secar la superficie del balon recubierta; y

D) Aplicar la solucion del agente activo y secar la superficie del balon revestido de manera que dos gradientes de concentraciones diferentes en direccion vertical y horizontal del agente activo en goma laca se indujeron usando un mezclador de gradiente, y posteriormente

C) aplicar nuevamente la solucion de goma laca y

E) secar el balon de cateter recubierto.

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[0022] En primer lugar, se proporciona un balon de cateter y preferiblemente un balon de cateter sin recubrimiento o un balon de cateter sin ningun agente activo liberable en su superficie. Se prepara y se aplica secuencialmente una solucion de un agente activo y una segunda solucion de goma laca en un disolvente adecuado tal como acetona, acetato de etilo, etanol, metanol, DMSO, THF, cloroformo, cloruro de metileno o similares y utilizando metodos de recubrimiento convencionales tales como revestimiento por pulverizacion, revestimiento por inmersion, etc. con el fin de obtener despues de la etapa de secado un revestimiento solido sobre la superficie del balon del cateter.

[0023] Se prefiere que la etapa D se lleve a cabo de una manera que la solucion del agente activo penetre en la capa de goma laca. De este modo se origina un gradiente de concentracion. Preferiblemente, la capa de goma laca no debe embeber la solucion del agente activo hasta la superficie del balon del cateter. Esto significa que directamente sobre la superficie del balon de cateter permanece una capa base o una zona de la de goma laca libre del agente activo. Por lo tanto, preferentemente el balon de cateter tiene una capa de base que consiste unicamente en goma laca. La concentracion del agente activo aumenta de cero, o casi cero, al maximo, con el aumento de la distancia desde la superficie del balon. Puede haber una zona o capa que consiste en agente activo puro encima del revestimiento. Para el desarrollo de un gradiente de concentracion es importante utilizar para la solucion del agente activo un disolvente que no disuelve la goma laca o disuelve la goma laca solo muy diflcilmente. Un disolvente preferido para el agente activo y especialmente para el paclitaxel es acetato de etilo. Por lo tanto, se prefiere usar dos disolventes diferentes para goma laca y paclitaxel, por ejemplo etanol para goma laca y acetato de etilo para paclitaxel. Por lo tanto, durante un metodo preferido de la invention para cargar o recubrir balones de cateter, la solucion del agente activo se prepara usando un disolvente, la solubilidad para el agente activo, preferiblemente paclitaxel, es mayor que para la goma laca.

[0024] La solubilidad es la propiedad de una sustancia qulmica llamada soluto, disolviendose el agente activo o goma laca en un disolvente solido, llquido o gaseoso para formar una solucion homogenea del soluto en el disolvente. La solubilidad de una sustancia depende fundamentalmente del disolvente utilizado, as! como de la temperatura y la presion. La medida de la solubilidad de una sustancia en un disolvente especlfico se mide como la concentracion de saturation, donde la adicion de mas soluto no aumenta la concentracion de la solucion.

[0025] La etapa de secado E) se puede realizar a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas de hasta 50°C y a presion atmosferica o bajo presion reducida a alto vaclo. La etapa de secado E) se puede realizar adicionalmente tambien despues de la etapa C) y/o despues de la etapa D), lo que significa que tambien es posible una etapa de secado despues de que la superficie del balon del cateter haya sido recubierta primero con la solucion de goma laca y despues de la aplicacion de la capa del agente activo. De este modo, las primeras etapas de secado se llevan a cabo a temperatura ambiente y presion atmosferica, mientras que preferiblemente despues de la ultima etapa de recubrimiento del metodo la etapa de secado es mas intensiva, es decir, mas larga o con vaclo o con temperatura elevada.

[0026] La presente invencion incluye ademas un metodo para la carga o el recubrimiento de balones de cateter dilatables que comprende las siguientes etapas:

A) proporcionar un balon de cateter no recubierto; y

B *) proporcionar una solucion de un agente activo, una solucion de goma laca y proporcionar una solucion de agente activo y goma laca; y

C) recubrimir la superficie del balon del cateter con la solucion de goma laca; y

D *) aplicar la solucion del agente activo y la solucion del agente activo y la goma laca usando un mezclador de gradiente para inducir un gradiente de concentracion vertical y horizontal del agente activo, y posteriormente C) aplicar nuevamente la solucion de goma laca y E) secar el balon de cateter recubierto.

[0027] En la etapa D *) el mezclador de gradiente se llena en la primera camara con una solucion de goma laca y el agente activo, en el que el agente activo tiene una concentracion baja y en la segunda camara de la solucion del agente activo en un mayor concentracion. La solucion mezclada que procede del mezclador de gradiente se pulveriza luego al balon usando una pistola de pulverizacion o se pipeta al balon.

[0028] De nuevo el gradiente en el balon tiene una concentracion creciente de agente activo y una concentracion decreciente de goma laca al aumentar la distancia desde la superficie del balon hacia la capa superior. Por lo tanto, es posible que el gradiente tenga etapas diferentes en las que la concentracion se aumenta de forma discontinua, pero se prefiere especialmente que el gradiente de concentracion sea continuo.

[0029] Segun la presente invencion, el metodo de recubrimiento induce dos gradientes de concentracion diferentes en direction radial (vertical) y longitudinal (horizontal) del agente activo en la goma laca. De este modo, no solo se aplica en el revestimiento un gradiente de concentracion vertical de dicho agente activo, sino tambien un gradiente de concentracion vertical y horizontal de dicho agente activo, mediante la aplicacion apropiada de la solucion de agente activo sobre un revestimiento de goma laca puro aplicado en primer lugar.

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[0030] En el caso de un gradiente vertical en el balon, el agente activo exhibe una concentracion creciente de la superficie del balon hacia la parte superior del revestimiento, mientras que al mismo tiempo se observa una concentracion decreciente de goma laca al aumentarse la distancia desde la superficie del balon. Preferiblemente, una capa bastante interna cerca de la superficie del balon esta compuesta de goma laca con una baja concentracion de paclitaxel, mientras que en el mismo revestimiento una capa de recubrimiento mas bien externa cerca de la parte superior del revestimiento (la parte del recubrimiento que entra en contacto directo con la pared vascular durante la dilatacion) tiene una concentracion mas alta de paclitaxel, y por lo tanto una menor concentracion de goma laca.

[0031] Cuando dos gradientes de concentracion se aplican mediante un metodo de revestimiento de la presente invention un gradiente horizontal de agente activo en la direction del eje longitudinal del balon se crea, ademas de un gradiente de concentracion vertical anteriormente descrito. Por consiguiente, se puede encontrar la concentracion mas alta del agente activo de acuerdo con una realization preferida en el centro del balon recubierto y la concentracion mas baja en el extremo proximal y distal del balon. En otra realizacion preferida de la presente invencion, una region con la concentracion mas alta de agente activo de acuerdo con el eje longitudinal del balon tambien se puede aplicar hacia el extremo distal o proximal del balon. De acuerdo con un metodo de revestimiento de la presente invencion, el pico de concentracion mas alto en la direccion longitudinal puede aplicarse en cualquier longitud entre distal y proximal, sin embargo preferiblemente en proximidad cercana o en el centro.

[0032] Como resultado preferido adicional del metodo de revestimiento de la invencion la concentracion mas alta del agente activo se encuentra en la superficie de revestimiento de gradiente en el centro horizontal del balon (vease tambien la Figura 3). Las diferencias de concentracion del gradiente se pueden controlar facilmente por la diferencia de concentracion de las dos soluciones aplicadas del agente activo y de la goma laca y ademas por la velocidad de mezcla de dichas dos soluciones en un mezclador de gradiente. En una realizacion preferida de la presente invencion, dos soluciones llenadas en la primera y segunda camara de un mezclador de gradiente son, por una parte, una solution de un agente activo, como paclitaxel, en un disolvente apropiado y por otra parte una solution de goma laca pura. En otra realizacion preferida de la presente invencion se puede usar una solucion de un agente activo en una concentracion baja o alta junto con goma laca y una solucion de goma laca. Ademas, en otra realizacion preferida, una alta concentracion del agente activo en una solucion de goma laca y una baja concentracion de dicho agente activo en una goma laca puede aplicarse. Pipeteo, revestimiento por pulverization, salpicaduras y revestimiento con cepillo para los metodos de recubrimiento de la invencion puede utilizarse con el fin de aplicar soluciones de agentes activos y soluciones de goma laca.

[0033] Un metodo de revestimiento de la invencion puede comprender opcionalmente ademas la etapa F):

F) Esterilizacion de los balones de cateter revestidos con paclitaxel y goma laca.

[0034] La esterilizacion se realiza preferiblemente con oxido de etileno.

[0035] La invencion se dirige ademas a un balon de cateter que comprende un recubrimiento con un agente activo y goma laca, en el que el revestimiento comprende un gradiente de concentracion del agente activo y opcionalmente una capa base de goma laca, y una capa superior o capa de goma laca. Se prefiere que el balon de cateter de la invencion tenga un revestimiento superior separado de goma laca que cubre la capa que contiene el agente activo.

[0036] El termino "capa de base" tal como se utiliza aqul se refiere a una capa de recubrimiento de un balon de cateter que se encuentra inmediatamente en la superficie del balon de cateter. Esta capa es una primera capa que superpone directamente el material del balon de cateter. El termino "capa superior" o "capa superior" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una capa de recubrimiento exenta de un agente activo que recubre la capa que contiene el agente activo.

[0037] El termino "sin revestir" tal como se utiliza aqul se refiere a un balon de cateter con una superficie lisa o estructurada o rugosa sin recubrimiento de farmaco, es decir, la superficie del balon no comprende un agente farmaceuticamente activo y especialmente ningun farmaco no anti-proliferativo, anti-angiogenico o antirestenosis y ningun recubrimiento que contenga un farmaco anti-proliferativo, anti-angiogenico o antirestenosis.

[0038] El termino "gradiente" tal como se utiliza aqul se refiere a un gradiente de concentracion. Esto significa que en el revestimiento del balon de cateter de acuerdo con la invencion hay una diferencia gradual en la concentracion del agente activo, preferiblemente de paclitaxel, en la goma laca entre dos regiones. Se prefiere que estas regiones esten localizadas radial o verticalmente al balon de cateter, de modo que la concentracion mas baja del agente activo, tal como el paclitaxel, este directamente sobre la superficie del balon de cateter (sobre el material de base del que esta hecho el balon) y la concentracion mas alta este en la parte superior del recubrimiento, lo que significa que en el extremo que entra en contacto con el tejido. Excepciones son las realizaciones que comprenden una capa superior de paclitaxel puro. All! se prefiere que la concentracion mas alta este encima de la capa que contiene el agente activo, lo que significa directamente debajo de la capa superior. En general, un gradiente de concentracion radial o vertical como se describe a continuation es la realizacion preferida de la presente invencion. Se prefiere ademas que el balon de cateter de la invencion tenga mas de un gradiente, lo que significa que hay diferencias graduales en la concentracion del agente activo, preferiblemente de paclitaxel, en goma laca entre cuatro regiones.

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Por lo tanto, la direccion de dichos gradientes debe ser diferente. Se prefiere especialmente que, ademas del gradiente radial descrito, este presente un gradiente longitudinal o horizontal en el revestimiento de balon, lo que significa que el longitudinal u horizontal es un gradiente de concentracion adicional al gradiente radial. Aqul las regiones estan situadas longitudinalmente al balon de cateter, de manera que por ejemplo la concentracion mas baja del agente activo, tal como el paclitaxel, esta directamente en uno o ambos extremos del balon de cateter (donde termina el balon y comienza el cateter o la punta del cateter) y la concentracion mas alta esta en el centro del balon (vease figura 3).

[0039] El gradiente de concentracion puede ser continuo (lineal) o por etapas en donde se prefiere un cambio de concentracion de forma continua o lineal. Se prefiere ademas que el gradiente abarque la profundidad del orificio del recubrimiento. Esto significa que el gradiente comienza directamente en la superficie del balon y termina en la parte superior del recubrimiento. Esto significa que, directamente en la superficie del balon de cateter, la concentracion del agente activo, preferiblemente paclitaxel, sea 0% en goma laca al 100%, preferiblemente 10% en goma laca al 90% y encima del revestimiento la concentracion del agente activo, preferiblemente paclitaxel, es 100% sin goma laca. Se prefiere ademas que el 75%, aun mas preferido, el 80% de la cantidad del agente activo, preferiblemente el paclitaxel, este en el tercio superior del revestimiento del cateter con balon.

[0040] Se prefiere un balon del cateter, en el que el agente activo es un agente antiproliferante, inmunosupresor, anti-angiogenico, anti-inflamatorio, y/o anti-trombotico. Se prefiere que el agente activo se seleccione del grupo que consiste en o comprende:

abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarrubicina, ademetionina, adriamicina, escina, afromosona, akagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicoticos, antitromboticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-All, acido aristoloquico, ascomicina, asparaginasa, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, bacatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocalna, berberina, betulina, acido betullnico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, acidos brolicos A, B y C de Boswellic, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, cadherinas, camptotecina, capecitabina, acido o-carbamollo-fenilacetico, carboplatino, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inhibidores de CETP, clorambucilo, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatino, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptido natriuretico de tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenaco, dimetoxicantin-6-ona, docetaxel, doxorubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposido, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina-5'-dihidrogeno, fluorouracilo, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, galacinosida, ginkgol, acido de ginkgo, glucosido 1a, fosfamida 4-hidroxioxiciclo, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatino, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargasa, exemestano, letrozol, formestano, mofetilo de micofenolato, p- lapachona, podofilotoxina, acido podofllico 2-hidrazida de etilo, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-abrazo-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citoquinas), inhibidores de citoquinina, inhibidor de COX-2, angiopeptina, anticuerpos monoclonales que inhlben la proliferacion de celulas musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1-hidroxi-11-metoxicantina-6-ona, escopoletina, donadores de ON, tetranitrato de pentaeritritol y sidnoiminas, derivados de S-nitroso, tamoxifeno, estaurosporina, 13-estradiol, a- estradiol, estriol, estrona, estradiol de etinilo, medroxiprogesterona, cipionatos estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurina y otros terpenoides utilizados en la terapia del cancer, verapamilo, inhibidores de quinasa de tirosina (tirfostinas), paclitaxel y derivados de los mismos, 6-hidroxi-a paclitaxel, taxoteres, mofebutazona, lonazolaco, lidocalna, ketoprofeno, acido mefenamico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, p-sitosterol, mirtecalna, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas de receptor de vitronectina, azelastina, estimulador de ciclasa de guanidilo, inhibidor tisular de las proteinasas 1 y 2 metalicas, acidos nucleicos libres, acidos nucleicos incorporados en los transmisores del virus, fragmentos de ADN y ARN, inhibidor 1 del activador del plasminogeno, inhibidor 2 del activador del plasminogeno, oligonucleotidos antisentido, inhibidores de vEgF, IGF-1, agentes activos del grupo de antibioticos, cefadroxilo, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores, dipiramidol, trapidilo, nitroprusidos, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramina, inhibidores de ECA, captoprilo, cilazaprilo, lisinoprilo, enalaprilo, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, interferon a, p y y, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del te, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, acido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteroides naturales y obtenidos sinteticamente tales como la briofilina A, el inotodiol, maquirosida A, el ghalakinosido, la mansonina, el estreblosida, la hidrocortisona, la betametasona, la dexametasona, las sustancias no esteroides (NSAIDS), el fenoprofeno, el ibuprofeno, la indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirales, aciclovir, zidovudina ganciclovir, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoarios, cloroquina, mefloquina,

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quinina, terpenoides naturales, hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14 beta-hidrocristalina,

agrosquerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistachina, ovatodiolidos, bacarinoides de acido 4,7- oxiciclanoanisomelico B1, B2, B3 y B7, tubeimosida, bruceantinosido C, yadanziosidos N y P,

isodeoxelefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, D, acido ursolico, acido hipotetico A, isoiridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, esculponeatina C, kamebaunina, leucamenina A y B, 13,18-deshidro-6-alfa-senecioiloxichaparina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, cimarina, anopterina hidroxi-, protoanemonina, cloruro de cheliburina, sinococulina A y B, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-p- hidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-oxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocosido A, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, acido de trigo Manwu, metilsorbifolina, cromonas de espatelia, estizofilina, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotacrolimus, tacrolimus, fasudilo, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposido, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinolna, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A y B, zeorina.

[0041] Basicamente, cualquier agente activo as! como combinacion de agentes activos se pueden utilizar, en el que, sin embargo, paclitaxel, taxanos, docetaxel, as! como la rapamicina, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, fasudilo y epotilonas son preferidos y, en particular son preferidos el paclitaxel y la rapamicina. Se prefiere el uso de paclitaxel. Por lo tanto, todas las gamas y valores dados aqul y todas las realizaciones descritas en la presente memoria son especialmente con respecto al paclitaxel y deben interpretarse en primer lugar de esta manera.

[0042] Por lo tanto la presente invencion se refiere a un balon de cateter que comprende un recubrimiento con paclitaxel y goma laca, en el que el recubrimiento comprende un gradiente de concentracion vertical y horizontal del agente activo. Paclitaxel esta disponible comercialmente en varios proveedores. Paclitaxel es conocido bajo el nombre de marca comercial de Taxol® y tambien se designa con varios nombres sinonimos tales como:

BMS 181339-01, BMS-181339, BMS-181339-01, Capxol, DRG-0190, DTS-301,

Ebetaxel, Genaxol, Genexol, Genexol-PM, HSDB 6839, Intaxel, KBio2_002509,

KBio2_005077, KBio2_007645, KBio3_002987, KBioGR_002509, KBioSS_002517, LipoPac, MBT 0206, MPI- 5018, Nanotaxel, NCI60_000601, Nova-12005, NSC 125973, NSC-125973, NSC125973, Onxol, Pacligel, Paxceed, Paxeno, Paxoral, Plaxicel, QW 8184, SDP-013, TA1, Tax-11-en-9-on, TaxAlbin, Taxol A, Xorane o Yewtaxan.

[0043] Su estructura qulmica es la siguiente:

imagen1

[0044] Nomenclatura IUPAC es la siguiente: [2aR-[2a, 4,4a, 6,9 (R *, S *), 11,12,12a, 12b]]-(benzoilamino)- acido propionico de hidroxibenceno 6,12b-bis-(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a - 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b - dodecahidro-4,11-Hidroxi-4a, 8,13,13-tetrametilo-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-il ester).

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[0045] El paclitaxel es altamente soluble en sulfoxido de dimetilo (DMSO) y metanol, as! como en etanol anhidro, pero es relativamente poco soluble en agua. El paclitaxel es especialmente estable a un pH entre 3 y 5 y puede almacenarse durante largos perlodos, mientras que es relativamente inestable a pH alcalino.

Se usan sulfoxido de dimetilo (DMSO), acetona, acetato de etilo, etanol y metanol como disolvente para paclitaxel.

[0046] Como un agente activo muy prospero para el mismo proposito de la rapamicina de profilaxis de reestenosis (syn. sirolimus) aparece un antibiotico de macrolido hidrofilo. Este agente activo se utiliza especialmente en medicina de trasplante como inmunosupresor, en el que, contrariamente a otros agentes inmunosupresores activos, la rapamicina tambien inhibe la formacion de tumores. Al existir un mayor riesgo de formacion de tumores para el paciente despues del trasplante, la administracion de rapamicina es ventajosa porque otros inmunosupresores tales como ciclosporina A pueden incluso promover la formacion de tumores, como es conocido.

[0047] Su estructura qulmica es la siguiente:

imagen2

[0048] Nombre IUPAC:

[3S-[3R * [E (1S *, 3S *, 4S *) 1,4S *, 5R *, 8S *, 9E, 12R *, 14R *, 15 *, * 16R, 18S *, 19S *, 26aR *]]- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexilo)- 1-metilo[etenilo]-14,16-dimetoxi-4,10,12,18-tetrametilo-8-(2-propenilo)-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]- oxaazaciclotricasina-1,7,20,21 (4H, 23H)-monohidrato de tetron.

[0049] El mecanismo de accion de la rapamicina todavla no se conoce en detalle, pero se atribuye sobre todo a la formacion del complejo con la protelna mTOR (diana mamlfera de rapamicina) una quinasa de fosfatidilinositol-3 de 282kD. Al ser mTOR responsable de una serie de vlas de transduccion de senales mediadas por citoquina, tambien para rutas de senal que son necesarias para la division celular ademas del efecto inmunosupresor tiene tambien propiedades antifloglsticas, antiproliferativas e incluso antimicoticas.

[0050] La proliferation se interrumpe en la fase G1 tardla al detener la slntesis de protelnas ribosomales. En comparacion con otros agentes activos antiproliferativos del mecanismo de accion de rapamicina puede senalarse como paclitaxel igualmente especial pero que es fuertemente hidrofobo. Por otra parte, los inmunosupresores y efectos antifloglsticos como los descritos anteriormente son mas ventajosos porque tambien la extension de las reacciones inflamatorias y de la respuesta inmune total, como su control prematuro despues de la implantation del stent, es decisiva para el exito posterior.

[0051] Por lo tanto, la rapamicina tiene todas las condiciones necesarias para la utilizacion contra la estenosis y reestenosis. La vida util limitada de rapamicina sobre o en un implante debe mencionarse como una ventaja adicional en comparacion con paclitaxel porque necesariamente el agente activo tiene que ser eficaz en las primeras semanas decisivas despues de la implantacion de stent. En consecuencia, la capa de celulas endoteliales que es importante para la realization de un proceso de curacion saludable puede crecer completamente sobre el stent e integrarla en la pared del vaso.

[0052] El mismo mecanismo de accion se puede encontrar para los derivados conocidos de la rapamicina (biolimus, everolimus) como la modification es en los grupos funcionales de la molecula que son irrelevantes para la region de

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union de mTOR. En diferentes estudios cllnicos (RAVEL, SIRIUS, SIROCCO) rapamicina ha demostrado - a diferencia de otros agentes activos tales como dexametason, tacrolimus, batimastat - que en comparacion con el paclitaxel fuertemente hidrofobo a pesar de las diferentes propiedades flsicas, es mas que adecuado para combatir la reestenosis.

[0053] Sorprendentemente, se encontro que un agente activo-goma laca-revestimiento, que comprende un gradiente del agente activo, como paclitaxel, en una matriz de goma laca es terapeuticamente muy util para mantener abiertos los vasos sangulneos, en la reduccion de la perdida luminal tardla y en reduction de la reestenosis.

[0054] Un agente activo, especialmente paclitaxel, no garantiza una profilaxis optima de la reestenosis. El agente activo, especialmente paclitaxel -eluyendo el balon de cateter tiene que cumplir con los requisitos en su totalidad. Ademas de la determination de la dosificacion, el agente activo de elucion tiene que ser eficaz durante el corto tiempo de la dilatation (alrededor de 30 seg.). El agente activo de elucion, as! como la velocidad de elucion de sirolimus no dependen solo de las propiedades flsicas y qulmicas del agente activo, pero depende tambien de las propiedades de la matriz utilizada y las interacciones de la matriz y del agente activo.

[0055] A diferencia de otros recubrimientos de balon similares, ninguna mezcla 1: 1 del agente activo con la matriz esta presente en el revestimiento del balon de suministro de farmacos, pero un gradiente. Esto conduce a una transferencia reducida de la goma laca de sustancia matriz a la pared del vaso con la cantidad no cambiada del agente activo.

[0056] El recubrimiento de balon de la invention asegura que al menos un agente antiproliferativo, inmunosupresor, anti-angiogenico, anti-inflamatorio, y/o anti-trombotico, preferiblemente paclitaxel, se libera directamente y claramente a la pared del vaso durante el inflado del balon porque el agente activo en el recubrimiento es aproximado a la superficie de recubrimiento. El agente activo es inmediata y claramente mas puro y altamente concentrado cuando se pone en contacto con la pared del vaso, es decir, sin gran proportion de goma laca.

[0057] El beneficio cllnico es la administration mas pura de farmacos, lo que lleva a una biodisponibilidad significativamente mayor en los tejidos arteriales. Esta concentration de farmaco mayor en el tejido de la pared del vaso proporciona una mayor eficacia contra la migration y proliferation de celulas musculares vasculares hacia el lumen de la arteria en el sitio de la estenosis tratada. Hiperplasia neointimal se suprime mas eficazmente.

[0058] Los materiales utilizados para el cateter de balon son tales materiales que se enumeran mas adelante, en el que los pollmeros siguientes son particularmente preferidos: poliamidas, copollmeros de bloques de poliamida, polieter y poliester, poliuretanos, poliesteres y poliolefinas.

[0059] El balon de cateter es dilatable o extensible y es mas preferiblemente un balon de cateter de angioplastia que podrla utilizarse sin stent engarzado o con un stent engarzado. Como stent, todo tipo de stents comunes, tales como stents autoexpansibles, endoprotesis no autoexpansible, endoprotesis metalica, stents de pollmeros, stents biodegradables, stents de bifurcation, stents no revestidos (descubiertos), stents recubiertos de pollmero, stents de liberation de farmaco revestidos, stents con un recubrimiento puro de agente activo etc. puede utilizarse.

[0060] Ademas, el stent puede ser engarzado en el balon de cateter antes de que el procedimiento de revestimiento de la invencion se lleve a cabo de modo que el balon de cateter y stent se recubren con un recubrimiento de agente activo de goma laca. Sin embargo, se prefiere utilizar el balon del cateter recubierto de la presente invencion sin stent.

[0061] El balon de cateter proporcionado es normalmente un balon de cateter de pliegues multiples que tambien se recubre por debajo o dentro de los pliegues. Por otra parte es posible recubrir de forma selectiva la capa o llenar los pliegues. El revestimiento en o bajo los pliegues tiene la ventaja de que durante la insertion del balon de cateter el recubrimiento y por lo tanto el paclitaxel esta protegido de lavarse por el flujo sangulneo.

[0062] Ademas, el balon del cateter se puede recubrir en su estado expandido (inflado) o desinflado. Cualquier balon del cateter dilatable comercialmente disponible se puede usar como balon de cateter. Preferiblemente se utilizan los llamados balones de pliegues multiples, como se describe por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 94/23787 A1 por David H. Rammler, Labintelligence, EE.uU.; o la solicitud de patente internacional WO 03/059430 A1 por SCImEd Life Sciences, Inc., EE.UU.; o la solicitud de patente internacional WO 2004/028582 A1 por el Prof. Dr. Ulrich Speck o la patente europea EP 0519063 B1 por Medtronic Inc., EE.UU..

[0063] Tales balones se proporcionan con pliegues o alas formando cavidades esencialmente cerradas cuando el balon esta en su estado comprimido, pero flexionandose hacia el exterior durante la dilatacion y siendo capaz de liberar las sustancias contenidas en los pliegues o respectivamente de presionar dichas sustancias contra la pared del vaso.

[0064] Tales balones son ventajosos ya que las sustancias encerradas en los pliegues o respectivamente paclitaxel en los pliegues estan protegidos de separarse antes de tiempo durante la insercion del cateter.

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[0065] Independientemente de la fuente de la goma laca, varias clases de tipos de goma laca obtenidos de varios lugares o de diferentes insectos fueron capaces de lograr los resultados de la invencion de modo que cualquier tipo o clase de goma laca se puede utilizar en la presente invencion. Por lo tanto no hay limitaciones con respecto a la goma laca.

[0066] La goma laca es una resina natural producida a partir de la secrecion glandular de un numero de especies de insectos productores de laca. Insectos de laca pertenecen al orden de los hemlpteros, superfamilia Coccoidea como Metatachardia, Laccifer, Tachordiella, y otros, sin embargo, los miembros de dos familias - Lacciferidae y Tachardinidae son mas prominentes en la secrecion de laca. El que es comercialmente cultivado es Kerria lacca, que tambien se conoce por sinonimos tales como Laccifer lacca Ker, Tachardia lacca, y Carteria lacca. Kerria lacca es un insecto de escala de india, que infesta ramas de numerosos arboles de las Indias Orientales, como frondos Butea Rosch, Acacia arabica Willd y Ficus religiosa Linn. La goma laca es la resina natural que se utiliza solamente en el mercado de origen animal y es muy diferente de todas las otras resinas naturales. Mas recientemente, al notarse una nueva conciencia acerca de los ambientes y la toxicidad de la materia prima qulmica en todas partes, resina de goma laca o goma laca modificada estan ganando importancia debido a sus caracterlsticas interesantes y unicas. Ramas rotas se venden como laca de palo y, despues de la puesta a tierra y el lavado con agua para eliminar la madera y pigmentos rojos (tinte de laca), se obtiene la laca de semilla. La purificacion de la laca de semilla produce el producto mas homogeneo conocido como goma laca. Materia prima de goma laca consiste en 7080%, de resina, 4-8% de tinte, 6-7%, de cera de acabado brillante, 3% de agua, hasta un 9% de impurezas vegetales y animales y sustancias aromaticas. Resina de goma laca es una mezcla compleja de alcoholes alifaticos (60%) y acidos sesquiterpenoides (32%) y sus esteres. Acidos sesquiterpenoides son acidos jalaricos y laccijalaricos (estructura I y II) y acidos alifaticos son aleurlticos (III) y acido butolico.

[0067] Una posibilidad para la descripcion qulmica de la molecula de resina es un modelo de estructura en la que en cada caso 4 moleculas de acido jalarico o laccijalarico y acido aleurltico estan conectados por enlaces de ester alternativamente.

imagen3

acido jalarico (I)

acido laccijalarico (II)

[0068] Su composicion qulmica es casi constante, aunque la cantidad de algunos componentes cambia dependiendo de la naturaleza de los arboles hospedantes en los que crecen los insectos. Por desproporcion de tipo Cannizzaro bajo hidrolisis de alcalina se sintetiza acido de goma laca de (IV) y compuestos derivados a partir de estos acidos. Goma laca purificada consiste en dos componentes principales. Estos componentes son el 9,10,16- acido trihidroxipalmltico (acido aleurltico) CAS [53-387-9] y acido de goma laca (IV).

imagen4

acido aleurltico (III)

acido de goma laca (IV)

[0069] Una modificacion con otras resinas naturales o sinteticas o co-polimerizacion con diversos monomeros es

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posible para cruzar transversalmente goma laca, resinas modificadas de goma laca y copollmeros de goma laca con urea, melamina, formaldehldo, isocianatos, otros procesos qulmicos como la polimerizacion, hidroxilacion, extricacion, etc., son posibles.

[0070] Las siguientes son las calidades comerciales de goma laca:

- Laca de semilla

- Laca hecha a mano

- Goma laca hecha a maquina

- Goma laca desparafinada

- Goma laca blanqueada desparafinada

- Acido aleurltico

[0071] Propiedades mayores de goma laca son:

- La goma laca es una resina natural dura

- La goma laca tiene una buena resistencia frente a disolventes

- La goma laca a base de hidrocarburos

- La goma laca es no toxica

- La goma laca es termoplastica

- La goma laca es fisiologicamente inocua

- La goma laca esta aprobada para diversas aplicaciones en la industria alimentaria.

- La goma laca no es resistente a los UV

- La goma laca es soluble en alcohol inferior

- La goma laca tiene propiedades dielectricas excelentes, fuerza dielectrica alta, constante dielectrica baja, buena resistencia de seguimiento, etc.

- La goma laca tiene un punto de fusion bajo (65-85°C).

- La goma laca es soluble en agua en soluciones de agua-alcalina

- Los revestimientos no cambian sus propiedades electricas bajo radiacion UV.

- La goma laca tiene excelentes propiedades de formacion de lamina.

- La goma laca tiene una baja conductividad termica y un bajo coeficiente de expansion de formas suaves y laminas de alto brillo y superficies.

- Los recubrimiento de goma laca tienen una excelente adhesion a muchos revestimientos y se pueden pulir.

- La goma laca se puede reticular para modificar otros ejemplos de resinas naturales/sinteticas para usos industriales

- Recubrimiento de pastillas y tabletas

- Frutas de revestimiento

- Productos cosmeticos

- Revestimiento superficial de pulido frances, sellador

- Marcos opticos

[0072] Los balones de cateter de acuerdo con la invencion se recubrieron con diferentes calidades comerciales de goma laca, as! como con diferentes lotes, que diferlan en los insectos de laca, y tipos de arboles huesped utilizados, as! como en el momento de la cosecha. No hubo diferencias en la liberacion de los agentes activos observables en varios balones de cateter recubiertos.

[0073] En general, una cantidad de 0,1 pg a 30 pg de paclitaxel por mm2 de la superficie del balon de cateter a recubrir se puede aplicar sobre la superficie del balon de cateter, mientras que una cantidad de 0,5 pg/mm2 a 12 pg/mm2 de paclitaxel es suficiente para lograr el efecto deseado en la profilaxis de reestenosis. La carga de superficie del agente activo, y preferiblemente de paclitaxel, en el balon del cateter es de entre 0,1 pg/mm2 y 30

pg/mm2. Preferiblemente, la cantidad del agente activo presente en la superficie del balon revestido es de una superficie del balon de entre 1 pg/mm2 y 12 pg/mm2, mas preferiblemente entre 2 pg/mm2 y 10 pg/mm2 y mas preferiblemente entre 2,5 pg y 5 pg de agente activo por mm2 de superficie del balon(pg/mm2 ).

[0074] Tambien se prefiere una cantidad total de 10 a 1000 pg de un agente activo, preferiblemente paclitaxel, por balon del cateter y lo mas preferiblemente 20 a 400 pg por balon del cateter.

[0075] La carga de la superficie de la laca en el balon del cateter es de entre 1 pg/mm2 y 12 pg/mm2. Preferiblemente, la cantidad de goma laca presente en la capa de base en la superficie del balon revestido es de entre 0,5 pg/mm2 y 5 pg/mm2 de superficie del balon, mas preferiblemente entre 1 pg/mm2 y 4 pg/mm2 y mas preferiblemente entre 1,5 pg/mm2 y 2 pg de goma laca por mm2 de superficie del balon (pg/mm2). Preferiblemente, la cantidad de goma laca presente en la capa superior en la superficie del balon revestido es de entre 0,1 pg/mm2 y 3 pg/mm2 de superficie de balon, mas preferiblemente entre 0,5 pg/mm2 y 2 pg/mm2 y mas preferiblemente entre 0,8 pg y 1,5 pg de goma laca por mm2 de superficie del balon (pg/mm2).

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[0076] La superficie del balon del cateter puede ser de textura, lisa, aspera, dura, provista de cavidades o provista de canales abiertos hacia el exterior del balon.

[0077] En el caso, se desea una superficie con textura de balon de cateter, la superficie del balon de cateter puede ser texturizada mecanicamente, qulmicamente, de forma electronica y/o por medio de radiacion para permitir una adhesion mejorada de paclitaxel y para ayudar a la precipitacion o cristalizacion del paclitaxel.

[0078] Es de importancia evitar todo dano a los balones de cateter, mientras que la superficie del balon es de textura y para garantizar que su capacidad para expandir no se vea afectada desventajosamente. Por lo tanto, los metodos de microtexturizacion de la superficie del balon no deben conducir a la formation de agujeros, fisuras o microporos en el material del balon. Idealmente, solo la superficie exterior del balon, es decir, a una profundidad maxima de 1 pm, es texturizada.

[0079] El contenido de agente activo en el agente activo que contiene solution es de entre 1 pg a 1 mg del agente activo por ml de solucion, preferiblemente entre 10 pg a 500 pg del agente activo por 1 ml de solucion, mas preferiblemente entre 30 pg a 300 pg del agente activo por 1 ml de solucion, y mas preferiblemente entre 50 pg a 100 pg del agente activo por 1 ml de solucion.

[0080] Segun la invention, el balon de cateter no tiene que recubrirse completamente. El recubrimiento parcial del balon de cateter o de carga parcial de ciertos elementos de textura sobre la superficie del balon de cateter puede ser suficiente. Un balon de cateter especial incluyendo microagujas o micro-poros o micro-camaras se describe en la solicitud de patente internacional N° WO 02/043796 A2 expedida a Scimed Life Systems, Inc., EE.UU., en la que las zonas inflables y texturizados estan presentes en la superficie del balon. En dicha forma de realization, la carga o inflado de ciertas porciones de la superficie del balon serla suficiente para lograr el exito terapeutico deseado, en el que tambien es posible, evidentemente, que toda la superficie este recubierta.

[0081] Una realizacion especialmente preferida de la presente invencion se dirige a un balon de cateter recubierto con goma laca y paclitaxel con un gradiente de concentration de paclitaxel en direction a la superficie del balon de forma que en la parte superior del recubrimiento esta presente paclitaxel en peso de casi 100% directamente sobre la superficie del balon goma laca en peso de casi 100% esta presente mientras que la concentracion de paclitaxel en goma laca disminuye de 100% en peso de la parte superior del revestimiento a 0% en peso directamente sobre la superficie del balon.

[0082] Ademas de este gradiente de concentracion vertical que es perpendicular al eje longitudinal del balon de cateter, un gradiente de concentracion horizontal esta presente.

[0083] Tal gradiente de concentracion horizontal significa que en el medio del balon de cateter la concentracion mas alta de paclitaxel esta presente y esta concentracion de paclitaxel se reducira en direccion proximal y tambien distal de modo que la concentracion mas baja de paclitaxel esta presente en los extremos proximal y distal del balon de cateter.

[0084] En referencia a la Fig. 3 se hace evidente como aparecera un recubrimiento con un gradiente de concentracion radial (vertical) y longitudinal (horizontal). En la parte superior y en el medio del balon de cateter casi 100% en peso de paclitaxel y 0% en peso de goma laca esta presente, mientras que inmediatamente en la superficie del balon distal y proximal del balon de cateter 0% en peso de paclitaxel y 100% en peso de goma laca esta presente. La concentracion de paclitaxel disminuye desde la parte superior del recubrimiento a traves del recubrimiento a la superficie del balon de cateter, as! como de la parte media del balon de cateter a los extremos distal y proximal del balon de cateter. Este tipo especial de recubrimiento asegura una aplicacion de paclitaxel en dosis altas exactamente en el centro de la estenosis o area de vaso enfermo y la aplicacion de cantidades de paclitaxel inferior proximal y distal de la estenosis o area de vaso enfermo. De este modo, la aplicacion de paclitaxel se ajusta perfectamente a la zona de la estenosis o area de vaso enfermo y altas dosis de agente activo se administran cuando sea necesario, mientras que dosis decrecientes se administran en las regiones laterales de la zona de la estenosis o area de vaso enfermo.

[0085] Dado que el recubrimiento de agente activo-goma laca es diflcil de caracterizar, la presente invencion tambien se refiere a balones de cateter revestido obtenido de acuerdo con los metodos de revestimiento de la invencion descritos en este documento, as! como a balon de cateter y el cateter de dilatation que comprende dicho balon de cateter recubierto de agente activo-goma laca o en general un balon de cateter de acuerdo con la invencion.

[0086] Tales cateteres o balones de cateter que estan revestidos segun la invencion se usan preferiblemente para el tratamiento de segmentos de vasos constrenidos, en particular de los vasos sangulneos y para el tratamiento y la profilaxis de la estenosis, restenosis, arteriosclerosis y constriction de los vasos fibroticos.

[0087] Balones de cateter que estan revestidos segun la invencion son adecuados preferiblemente para el tratamiento y la profilaxis de la restenosis en el stent, es decir, una constriccion de los vasos que ocurre de nuevo

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dentro de un stent ya implantado. Por otra parte, los balones de cateter recubiertos de acuerdo con la invencion son particularmente adecuados para el tratamiento de pequenos vasos, teniendo preferiblemente dichos vasos un diametro de vasos de menos de 2,25 mm.

[0088] Los balones de cateter revestidos de acuerdo con la invencion se usan preferiblemente en la zona cardiovascular, pero los balones de cateter recubiertos de acuerdo con la invencion tambien son adecuados para el tratamiento de los vasos sangulneos perifericos, las constricciones de vasos de vlas biliares, esofago, tracto urinario, pancreas, tracto renal, zonas pulmonares, traquea, intestino delgado e intestino grueso.

[0089] Por otra parte, un segundo agente activo se puede anadir a la solucion que contiene agente activo. Dicho agente activo adicional se puede seleccionar de entre el grupo siguiente que comprende o que consiste en:

abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarrubicina, ademetionina, adriamicina, escina, afromosona, akagerine, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicoticos antitromboticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-All, acido aristoloquico, ascomicina, asparaginasa, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, baccatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocalna, berberina, betulina, acido betullnico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, acidos boswelicos, bruceanol A, B y C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, cadherinas, camptotecina, capecitabina, O-carbamollo-acido fennoxiacetico, carboplatino, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inhibidores de CETP, clorambucilo, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatino, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptido natriuretico de tipo C - (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenaco, 1,11-dimetoxicantina-6-ona, docetaxel, doxorrubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposido, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fludarabina fosfato-5'-dihidrogeno, fluorouracilo, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, GHA-lakinosida, ginkgol, acido de ginkgo, glucosido 1a, 4-fosfamida de hidroxioxiciclo, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatino, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargasa, exemestano, letrozol, formestan, mofetilo de micofenolato, p-lapachona, podofilotoxina, acido podofllico-2-etilo-hidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r- abrazo-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citoquinas), inhibidores de citoquinina, inhibidor de COX-2, angiopeptina, anticuerpos monoclonales que inhiben la proliferacion de celulas musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1-hidroxi-11-metoxicantina-6-ona, escopoletina, donadores de ON, tetranitrato de pentaeritritol y sidnoiminas, derivados de S-nitroso, tamoxifeno, estaurosporina, p-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, estradiol de etinilo, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurina y otros terpenoides utilizados en la terapia del cancer, verapamilo, inhibidores de quinasa de tirosina (tirfostinas), paclitaxel, 6-a-hidroxi-paclitaxel, taxoteres, mofebutazona, lonazolaco, lidocalna, ketoprofeno, acido mefenamico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato sodico, oxaceprol, p-sitosterol, mirtecalna, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, estimulador de ciclasa de guanidilo, tejido inhibidor de proteinasa-1 y -2 de metal, acidos nucleicos libres, acidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor del activador del plasminogeno 1, inhibidor del activador del plasminogeno 2, oligonucleotidos antisentido, inhibidores de VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de los antibioticos, cefadroxilo, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores, dipiramidol, trapidilo, nitroprusidos, antagonistas de pDgF, triazolopirimidina, seramina, inhibidores de la ECA, captoprilo, cilazaprilo, lisinoprilo, enalaprilo, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, interferon a, p y y, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del te, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, acido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteroides naturales y obtenidos sinteticamente tales como briofilina A, inotodiol, maquiroside A, galacinosida, mansonina, estreblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroides (AINES), fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirales, aciclovir, zidovudina ganciclovir, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoarios, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturales, hipocaesculina, barringtogenol-C21- angelato, 14-deshidroagrostistaquina, agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, 4,7- bacarinoides acidos oxicicloanisomelicos B1, B2, B3 y B7, tubeimosido, bruceantinosido C, yadanziosidos N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, acido ursolico, acido hiptatico A, iso- iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, C sculponeatina, camebaunina, leucamenina A y B, 13,18-deshidrogenasa 6-alfa-senecioiloxichaparina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloruro de cheliburina, sinococulina A y B, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-p-hidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-oxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocosido A,

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deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinaria, acido de trigo Manwu, metilsorbifolina, cromonas de espatelia, estizofilina, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, fasudilo, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposido, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinolna, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A y B, zeorina.

[0090] Debido al metodo de revestimiento de la invention, el compuesto de agente activo-goma laca secado a la superficie del balon de cateter tiene una consistencia especial, que es diflcil de caracterizar, pero parece ser esencial para la transferencia a la pared celular y la incorporation, especialmente en las celulas del musculo liso.

[0091] Los siguientes ejemplos ilustran formas de realization posibles de la invencion sin limitar el alcance de la invencion a dichos ejemplos precisos.

Descripcion de las figuras:

[0092]

Figura 1: Concentration de paclitaxel intramural [pg/g]

Figura 2: Porcentaje intramural de recipiente de la dosis de carga de paclitaxel

Figura 3: Descripcion grafica de un revestimiento de paclitaxel de gradiente en un balon de cateter que tiene un gradiente de concentracion radial (vertical) y longitudinal (horizontal)

Ejemplos

Referencia-ejemplo 1:

[0093] El recubrimiento de un balon de cateter con paclitaxel y goma laca en primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelven en 800 pl de etanol y 5 g de goma laca se disuelven en 100 ml de etanol con agitation durante 24 h a temperatura ambiente.

[0094] La solution de goma laca se aplica a la superficie de un balon plegable que esta montada de forma giratoria por un dispositivo de pipeteo. A continuation, el balon plegado se seca bajo rotation lenta a temperatura ambiente. La capa de base contenla 2 pg/mm2 de goma laca en la superficie del balon.

[0095] La solucion de paclitaxel se pulveriza entonces en el balon de cateter con la capa de base de una manera que 3,0 pg/mm2 de paclitaxel se aplica. A continuacion, el balon se seca sin rotacion a temperatura ambiente. Finalmente, la solucion de goma laca se aplica como una capa de acabado separada por un dispositivo de pipeta sobre la capa de agente activo. Se aplica 1 m/g mm2 de goma laca. Posteriormente, el balon de cateter se seca a fondo durante 30 minutos a 50°C. La presencia de un stent o stent recubierto de farmaco engarzado en el balon no interfiere con el proceso de recubrimiento.

Referencia-ejemplo 2:

[0096] Recubrimiento de un balon de cateter con rapamicina y goma lac. Se proporciona un cateter de dilatation comercialmente disponible con balon expandible hecho de una poliamida. La superficie del balon es texturizada pero sin canales ni cavidades.

[0097] Una solucion de 4 g de goma laca en 50 ml de etanol se prepara y se aplica sobre la zona horizontal de la superficie del balon de cateter mediante cepillado. Una solucion de 140 pg de rapamicina en 2,0 ml de etanol se prepara y el balon de cateter se sumerge en dicha solucion. Una capa superior que contenla 1,5 pg/mm2 de goma laca se aplica mediante el cepillado. Posteriormente, el balon de cateter se seca a fondo y se esteriliza con oxido de etileno.

Referencia-ejemplo 3:

[0098] El recubrimiento de un balon de cateter con paclitaxel, a-acido linolenico y goma laca. Un balon de un balon de cateter adecuado para la dilatacion de vaso de expansion se desengrasa con acetona y etanol en un bano ultrasonico durante 10 minutos y el balon de cateter se seco entonces a 100°C. Una solucion de 4 g de goma laca en 50 ml de etanol se prepara y se aplica sobre la zona horizontal de la superficie del balon de cateter mediante cepillado. Una solucion de pulverization de a-acido linolenico con 0,25 por ciento en peso en etanol se prepara y se pulveriza con una pistola de pulverizacion de manera uniforme sobre la superficie del balon de un cateter de balon de rotacion uniforme. 120 mg de paclitaxel se disuelve en 1 ml de acetato de etilo. Esta solucion se aplica al balon

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de cateter por pulverizacion. La solucion de goma laca se aplica de nuevo como una capa superior delgada. El balon de cateter revestido se seca a 13 horas a 70°C.

Referencia-ejemplo 4:

[0099] El recubrimiento de un balon de cateter con paclitaxel y goma laca usando un mezclador de gradiente. En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelve en 800 pl de etanol y 5 g de goma laca se disuelve en 100 ml de etanol con agitacion durante 24 h a temperatura ambiente. Despues de esto 100 pl de la solucion de paclitaxel se mezcla con 900 pl de la solucion de goma laca.

[0100] La solucion de goma laca pura se aplica a la superficie de un balon plegable que esta montada de forma giratoria por un dispositivo de pipeteo. A continuacion, el balon plegado se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. La capa de base contenla 1 pg/mm2 de goma laca en la superficie del balon.

[0101] La solucion que contiene paclitaxel y goma laca se vierte en la primera camara de un mezclador de gradiente y la solucion de paclitaxel puro se vierte en la segunda camara posterior. La salida del mezclador de gradiente esta conectada a una pistola de pulverizacion. La solucion de el mezclador de gradiente se pulveriza entonces en el balon de cateter con la capa de base de una manera que se aplica el aumento de la concentracion de paclitaxel. Un total de 3,0 pg/mm2 de paclitaxel se aplica. A continuacion, el balon se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. Finalmente, la solucion de goma laca se aplica como una capa de acabado separada por un dispositivo de pipeta sobre la capa de agente activo. 1 m/g mm2 de goma laca se aplica. Posteriormente, el balon de cateter se seca a fondo durante 30 minutos a 50°C. La presencia de un stent o stent recubierto de farmaco engarzado en el balon no interfiere con el proceso de recubrimiento.

Referencia-ejemplo 5:

[0102] El recubrimiento de un balon de cateter con paclitaxel y goma laca usando un mezclador de gradiente. En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelve en 800 pl de etanol y 5 g de goma laca se disuelve en 100 ml de etanol con agitacion durante 24 h a temperatura ambiente. Despues de esto 100 pl de la solucion de paclitaxel se mezcla con 900 pl de solucion de goma laca.

[0103] La solucion de goma laca pura se aplica a la superficie de un balon plegable que esta montada de forma giratoria por un dispositivo de pulverizacion. A continuacion, el balon plegado se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. La capa de base contenla 1 pg/mm2 de goma laca en la superficie del balon.

[0104] La solucion que contiene paclitaxel y goma laca se vierte en la primera camara de un mezclador de gradiente y la solucion de paclitaxel puro se vierte en la segunda camara posterior. La salida del mezclador de gradiente esta conectada a una pistola de pulverizacion. La solucion de el mezclador de gradiente se pulveriza entonces en el balon de cateter con la capa de base de una manera que se aplica el aumento de la concentracion de paclitaxel. Un total de 3,0 pg/mm2 de paclitaxel se aplica. A continuacion, el balon se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente.

Referencia-ejemplo 6:

[0105] El recubrimiento de un balon de cateter con paclitaxel y goma laca por un metodo de pipeteado utilizando un mezclador de gradiente En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelve en 800 pl de etanol y 5 g de goma laca se disuelve en 100 ml de etanol con agitacion durante 24 h a temperatura ambiente. Despues de esto 100 pl de la solucion de paclitaxel se mezcla con 900 pl de la solucion de goma laca.

[0106] La solucion que contiene paclitaxel y goma laca se vierte en la primera camara de un mezclador de gradiente y la solucion de paclitaxel puro se vierte en la segunda camara posterior. La salida del mezclador de gradiente esta conectada a un dispositivo de pipeteado. La solucion de el mezclador de gradiente entonces se pipetea en el balon de cateter con la capa de base de una manera que se aplica el aumento de la concentracion de paclitaxel. Un total de 3,0 pg/mm2 de paclitaxel se aplica. A continuacion, el balon se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. Finalmente, la solucion de goma laca se aplica como una capa de acabado separada por un dispositivo de pipeta sobre la capa de agente activo. 1 m/g mm2 de goma laca se aplica. Posteriormente, el balon de cateter se seca a fondo durante 30 minutos a 50°C. La presencia de un stent o stent recubierto de farmaco engarzado en el balon no interfiere con el proceso de recubrimiento.

Referencia-ejemplo 7:

[0107] El recubrimiento de un balon de cateter con paclitaxel y goma laca usando un mezclador de gradiente. En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelve en 800 pl de acetato de etilo y 5 g de goma laca se disuelve en 100 ml de etanol con agitacion durante 24 h a temperatura ambiente. Despues de esto 100 pl de la solucion de paclitaxel se diluye con 900 pl de acetato de etilo.

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[0108] La solucion de goma laca pura se aplica a la superficie de un balon plegable que esta montada de forma giratoria por un dispositivo de pipeteo. A continuacion, el balon plegado se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. La capa de base contenla 1 pg/mm2 de goma laca en la superficie del balon.

[0109] Una solucion de paclitaxel en una baja concentracion se vierte en la primera camara de un mezclador de gradiente y una solucion de paclitaxel en una alta concentracion se vierte en la segunda camara posterior. La salida del mezclador de gradiente esta conectada a una pistola de pulverizacion. La solucion del mezclador de gradiente se pulveriza entonces en el balon de cateter con la capa de base de una manera que se aplica el aumento de la concentracion de paclitaxel. Un total de 3,0 pg/mm2 de paclitaxel se aplica. A continuacion, el balon se seco bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. Finalmente, la solucion de goma laca se aplica como una capa de acabado separada por un dispositivo de pipeta sobre la capa de agente activo. 1 m/g mm2 de goma laca se aplica. Posteriormente, el balon de cateter se seca a fondo durante 30 minutos a 50°C. La presencia de un stent o stent recubierto de farmaco engarzado en el balon no interfiere con el proceso de recubrimiento.

Ejemplo 1:

[0110] Revestimiento de dos gradientes de concentracion de un balon de cateter con paclitaxel y goma laca por un metodo de pulverizacion usando un mezclador de gradiente. En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelve en 800 pl de etanol y 5 g de goma laca se disuelven en 100 ml de etanol con agitacion durante 24 h a temperatura ambiente. Despues de esto 100 pl de la solucion de paclitaxel se mezcla con 900 pl de la solucion de goma laca.

[0111] La solucion de goma laca pura se aplica a la superficie de un balon plegable que esta montada de forma giratoria por un dispositivo de pipeteo. A continuacion, el balon plegado se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. La capa de base contenla 1 pg/mm2 de goma laca en la superficie del balon.

[0112] La solucion que contiene paclitaxel y goma laca se vierte en la primera camara de un mezclador de gradiente y la solucion de paclitaxel puro se vierte en la segunda camara posterior. La salida del mezclador de gradiente esta conectada a una pistola de pulverizacion. La solucion del mezclador de gradiente se pulveriza entonces en el balon de cateter con la capa de base de una manera que se aplica el aumento de la concentracion de paclitaxel. Un total de 3,0 pg/mm2 de paclitaxel se aplica. Durante el procedimiento de revestimiento, la concentracion de dicho agente activo se controla de la siguiente manera. Cuando la pistola de pulverizacion se coloca en el medio de balon, una solucion de dicho agente activo con la concentracion mas alta se suministra por el mezclador de gradiente. Durante la pistola de pulverizacion se mueve desde el centro del balon hacia el extremo proximal o distal del balon, la concentracion de dicho agente activo se reduce lentamente por un mezclador de gradiente. Cuando la pistola de pulverizacion se encuentra en el extremo proximal y distal del balon, una solucion de dicho agente activo con una concentracion mas baja se suministra mediante un mezclador de gradiente. El control de concentracion descrito anteriormente se repite durante el procedimiento de pulverizacion. A continuacion, el balon se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. Finalmente, la solucion de goma laca se aplica como una capa de acabado separada por un dispositivo de pipeta sobre la capa de agente activo. 1 pg/mm2 de goma laca se aplica. Posteriormente, el balon de cateter se seca a fondo durante 30 minutos a 50°C. La presencia de un stent o stent recubierto de farmaco engarzado en el balon no interfiere con el proceso de recubrimiento.

Ejemplo 2:

[0113] El revestimiento de dos gradientes de concentracion de un balon de cateter con paclitaxel y goma laca por un metodo de pipeteado utilizando un mezclador de gradiente. En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelve en 800 pl de etanol y 5 g de goma laca se disuelve en 100 ml de etanol con agitacion durante 24 h a temperatura ambiente. Despues de esto 100 pl de la solucion de paclitaxel se mezcla con 900 pl de la solucion de goma laca.

[0114] La solucion de goma laca pura se aplica a la superficie de un balon plegable que esta montada de forma giratoria por un dispositivo de pipeteo. A continuacion, el balon plegado se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente.

[0115] La solucion que contiene paclitaxel y goma laca se vierte en la primera camara de un mezclador de gradiente y la solucion de paclitaxel puro se vierte en la segunda camara posterior. La salida del mezclador de gradiente esta conectada a un dispositivo de pipeteado. La solucion del mezclador de gradiente entonces se pipetea en el balon de cateter de una manera que se aplica el aumento de la concentracion de paclitaxel. Un total de 3,0 pg/mm2 de paclitaxel se aplica en el centro del balon donde se debe colocar la mayor concentracion de paclitaxel. Durante el procedimiento de revestimiento, la concentracion de paclitaxel se controla de la siguiente manera. Cuando el dispositivo de pipeteado se posiciona en el centro del balon, una solucion de paclitaxel con la concentracion mas alta se suministra por el mezclador de gradiente y una solucion de paclitaxel se pipetea 10 veces. Durante el dispositivo de pipeteado se mueve desde el centro del balon hacia el extremo proximal o distal del balon, la concentracion de paclitaxel se reduce lentamente por un mezclador de gradiente y el numero de tiempo de pipeteado se reduce al mismo tiempo. Cuando el dispositivo de pipeteado se encuentra en el extremo proximal y el extremo distal del balon, una solucion de paclitaxel con una concentracion mas baja se suministra mediante un mezclador de gradiente y una solucion de paclitaxel se pipetean solo una vez. El control de tiempo de concentracion y el control de la pipeta antes

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descrito se repiten durante el proceso de pipeteado. A continuacion, el balon se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. Finalmente, la solucion de goma laca se aplica como una capa de acabado separada por un dispositivo de pipeta sobre la capa de agente activo. 1 pg/mm2 de goma laca se aplica. Posteriormente, el balon de cateter se seca a fondo durante 30 minutos a 50°C. La presencia de un stent o stent recubierto de farmaco engarzado en el balon no interfiere con el proceso de recubrimiento.

Referencia-ejemplo 8:

[0116] El recubrimiento de un balon de cateter con paclitaxel y goma laca. En primer lugar, 120 mg de paclitaxel se disuelve en 800 pl de acetato de etilo y 5 g de goma laca se disuelve en 100 ml de DMSO con agitacion durante 20 h a temperatura ambiente.

[0117] La solucion de goma laca pura se aplica a la superficie de un balon plegable que esta montada de forma giratoria por un dispositivo de pipeteo. A continuacion, el balon se seca bajo rotacion lenta a temperatura ambiente. Dicha capa contenla 2 pg/mm2 de goma laca de la superficie del balon.

[0118] La solucion de paclitaxel se aplica sobre la capa existente de goma laca. De este modo la solucion de paclitaxel absorbida en la capa de goma laca y un gradiente se desarrolla donde la mayor concentracion de goma laca esta en la parte superior del recubrimiento. Un total de 3,0 pg/mm2 de paclitaxel se aplica. A continuacion, el balon se seca bajo rotacion lenta a 50°C.

Referencia-ejemplo 9: Ensayo biologico 1

[0119] Ocho cerdos domesticos polacos de 35-42 kg de peso corporal se incluyeron en el estudio en el que se desplegaron 24 balones liberadores de paclitaxel. Los procedimientos se llevaron a cabo en el Animal Cath Lab of American Heart of Poland entre el 3 de noviembre y el 14 de 2010. Se obtuvo la aprobacion apropiada del Comite de Bioetica regional. Las tres arterias coronarias (LAD, LCX, RCA) de cada animal fueron asignadas al azar en una proporcion de 1: 1: 1 a los grupos de estudio.

[0120] Se evaluaron tres cateteres estudiados con los siguientes revestimientos:

1. 3.0 pg/mm2 Paclitaxel + 0,3 pg/mm2 Alfa Linolen + 0,3 pg/mm2 de acido boswelico

2. 3.0 pg/mm2 Paclitaxel + 0,3 pg/mm2 z alfa Linolen

3. 3.0 pg/mm2 paclitaxel y 3,0 pg/mm2 de goma laca revestida de acuerdo con el ejemplo de referencia 1

[0121] Todos los balones estudiados fueron de 3,0 mm de diametro y de una longitud de 20 mm.

Metodos

[0122] Los animales recibieron la terapia antiplaquetaria consistente en acido acetilsalicllico y clopidogrel tres dlas antes de la intervencion y durante todo el estudio. Bajo anestesia general acceso a la arteria femoral a traves de vaina de 6 F se adquirio para la introduccion del stent y la implantacion en las dos arterias coronarias diferentes. Todos los balones se implantaron bajo la gula de analisis de angiografla cuantitativa "en vivo" a una presion de inflado suficiente para producir una relacion de diametro del balon/arteria de 1,15: 1,0.

[0123] El analisis de angiografla coronaria cuantitativa (QCA) se realizo con el uso de software CMS-QCA (Medis) y angiogramas se registraron en formato DICOM. Dos proyecciones contralaterales fueron elegidas para la evaluacion del stent. En los puntos de tiempo predeterminados se sacrificaron los animales. Los corazones se cosecharon lo mas rapidamente posible despues de la eutanasia, usando precauciones para evitar dano a los vasos de estudio. Los corazones fueron examinados por hallazgos anormales y se marcaron con el numero de identification del animal, numero de protocolo y la fecha de recogida. Los corazones se lavaron con solucion salina normal hasta que se aclaro la sangre y despues se fijo a presion de perfusion en 80-100 mmHg con 10% de formalina tamponada neutra (NBF). Las muestras de tejidos anormales se recogieron y se sometieron a la fijacion de inmersion con NBF al 10%. Todos los segmentos de vasos de estudio fueron etiquetados con el numero de identificacion de animales, numero de protocolo, tipos de tejidos y la fecha de recogida. Todos los tejidos se colocaron en recipientes y se congelaron en hielo seco en -68 C y se enviaron al lugar de ensayo HPLC. El corazon de cada animal fue colocado en su propio recipiente separado.

Analisis HPLC

[0124] La concentracion de paclitaxel de plasma, LAD, la CX y RCA se midieron mediante cromatografla llquida de alta resolution (AnaKat Institut fur Biotechnologie GmbH, Berlin, Alemania, el analisis cegado al origen de muestra). En pocas palabras, despues de la descongelacion, los tejidos se pesaron a temperatura ambiente y, en funcion de los pesos, se anadieron diferentes volumenes de etanol a las muestras (suficiente etanol para cubrir el tejido completamente). Las muestras se trataron a continuacion con ultrasonidos durante 40 min. Muestras de aproximadamente 200 ml se centrifugaron.

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[0125] Una ilnea de calibracion se produjo en el rango de entre 50 y 5000 ng/ml. Las muestras para la llnea de calibracion se prepararon por dilucion de una solucion madre con una concentracion de 1,000 mg/ml. Las allcuotas de todas las muestras (muestras de tejido y la llnea de calibracion) se transfirieron a viales de muestreador automatico y se anadio el mismo volumen de acido formico al 0,1%. La velocidad de flujo del sistema de cromatografla llquida de alto rendimiento era de 0,2 ml/min a traves de una columna de ODs Hypersil (ThermoElectron Corporation, Thermo Scientific, Waltham, Massachusetts, EE.UU.), tamano de partlcula 5 m, tamano de poro 120A°. La fase movil isocratica consistio en 70% de metanol que contiene acido formico (0,1%). Paditaxel fue detectado por espectrometrla de masas en el modo de reaccion de monitorizacion multiple con una transicion de paclitaxel de 854 a 105AMU. La concentracion de tejido de paclitaxel se expreso en pg/g.

Procedimientos pre-operatorios

[0126] Despues de una noche de ayuno, los animales fueron pre anestesiados con una mezcla basada en el peso corporal. Estos farmacos incluyen: Atropina (1 mg/20 kg sc.), Ketamina (4 ml/10 kg im.) y xilazina (1 ml/10 kg im). La inyeccion se administra por via intramuscular en el cuello o en el cuadrante muscular posterior por un tecnico de animales cualificado. El animal fue transferido a la sala de preparacion, donde una llnea intravenosa se coloco en la vena marginal auricular, y llquidos por via intravenosa (ringer de lactato o 0,9% de solucion salina) se administro durante todo el procedimiento. Antiarrltmicos se anadieron a estos llquidos por via intravenosa (200 mg de lidocalna/litro, metoprolol 5mg/litro). Cuando el animal llega a un plano anestesico adecuado (mascara de gas con 13% de isoflurano), se intubo con un tubo endotraqueal de tamano apropiado, que se ligo en su lugar y el manguito se inflo para evitar fugas. El animal se transfiere al laboratorio de cateterismo, colocado sobre la mesa y fijado a la unidad de la anestesia y ventilador.

Procedimientos

[0127] En total se desplegaron 24 balones, ocho de los grupos 1 y 2 y 8 del grupo 3 (segun la invention). Cada uno de ellos se inspecciono antes de su entrega. No se observaron signos de anormalidad de estructura. Los balones fueron introducidos facilmente en el segmento arterial seleccionado a traves del acceso de arteria femoral y se despliegaron con exito en el segmento deseado despues de orientation QCA en vivo para asegurar una relation balon/arteria de 1,1: 1. Los balones Todos los balones probados se inflaron durante 60s. Debido al sobreestiramiento en 3 disecciones de caso tras inflado de balon eran visibles, aunque el vaso permanecio abierto y el flujo distal no se vio afectado, por lo tanto, un implante de un stent no era necesario.

Seguimiento

[0128] Los animales fueron programados durante 1 hora, 1, 3 y 7 dlas (2 cerdos por perlodo de tiempo). Dentro de todo el perlodo de seguimiento, no se observaron ni la muerte ni eventos adversos cardlacos importantes. Todos los animales se mantuvieron en buen estado general y no se observo ningun aumento del peso corporal estable.

Analisis estadlstico

[0129] Los resultados se expresan como la media y la desviacion estandar (DE). La distribucion normal de las variables se comprobo mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. La uniformidad de la varianza se verifico con el uso de la prueba de Levene. Datos de analisis angiograficos y HPLC se analizaron mediante pruebas de ANOVA. En caso de una distribution sesgada o no uniformidad de la varianza se utilizaron pruebas no parametricas de Kruskal-Wallis y U Mann-Whitney. El valor de p <0,05 se considero estadlsticamente significativo.

Resultados

[0130] Caracterlsticas de despliegue de vaso de llnea de base y de balon: No hubo diferencias en los resultados de referencia QCA, tales como vasos de llnea de base, diametro de referencia, el diametro mlnimo de lumen, el diametro de balon y el stent con relacion arteria en todo el grupo, as! como dentro de cada perlodo de tiempo entre los grupos estudiados (Tabla 1). El sobreestiramiento promedio fue de 210% y era reproducible entre los grupos. Todos los balones examinados se mantuvieron en circulation durante 3 minutos + 30 segundos.

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Tabla 1. Caracterfsticas de vaso QCA de ifnea de base

mm: RD [mm MLD BalOn S-2-A

Todo: Promedio t SD Promedio t SD Total n=24 ' Promodio ± SD Promedio i SD

Grupo 1: 2,6010,3 2.46 10.3 2.971 0.1 1,1110,1

Grupo 2: 2,7510,2 2.5510,5 2.9310.1 1.07

Grupo 3: 2,671 0,2 2,431 0.4 3,031 0,2 1,14

P ANOVA: ns ns 1 hora (0) n=6 ns ns

Grupo 1: 2,681 0.3 2.461 0.3 2.971 0.1 1.11 10.1

Grupo 2: 2,751 0.2 2,55 1 0.5 2,9310,1 1.07

Grupo 3: 2,67 i 0.2 2,43 l 0.4 3,0310.2 1.1

P ANOVA: ns ns 1 dia n=6 ns ns

Grupo 1: 2,211 0.2 2,1110,2 2.6510.1 1,2110,1

Grupo 3: 2,481 0.2 2,221 0.6 2,7710,1 1,12 10.1

Grupo 2: 2.50 1 0.1 2.4510.1 2.81 1.13

P ANOVA: ns ns 3 dias n= 6 ns ns

Grupo 1: 2,67 10.1 2.4310.2 2.99 l 0.2 1.12

Grupo 3: 2,591 0.2 2.3510.2 2.90 1.1210.1

Grupo 2: 2.561 0.1 2,19 2.88 1 0.1 1.1210,1

P ANOVA: ns ns 7 dias n=6 ns ns

Grupo 3: 2.58 1 0.2 2,37 10,5 2.8910,1 1,1310,1

Grupo 1: 2.68 1 0.3 2.49 10.1 2.86 1 0.1 1.0710.1

Grupo 2: 3.00 2.83 10.1 3.001 0.1 1.00

[0131] Analisis de la concentracion de paclitaxel. Hubo una concentracion de vaso intramural significativamente mas alta de paclitaxel en el grupo 3 en observacion de 1 hora. En dia 1, aunque no estadisticamente significativa se mantuvo numericamente mucho mas alta. A los dias 3 y 7, en el grupo 3, la concentracion se redujo a 1 pg/g y a un nivel no reconocible en los grupos 1 y 2 (Figura 1, Tabla 2). Estos resultados se mantuvieron en porcentaje del analisis inicial de dosis de carga (Figura 2).

Tabla 2. Concentracion de vaso intramural de paclitaxel

pg/g: Grupo 3 N = 2 Grupo 1 N = 2 Grupo 2 N = 2 ANOVA p

1 hora: 43,8 + 14,9 0,2 + 0,2 1,3 + 1,9 0,02

1 dia: 107,6 + 97 1,1 0 0,2

3 dias: 4,1 + 6 1,8 + 2,5 1,2 + 0,3 0,73

7 dias: 4,7 + 6,6 0 0 0,4

[0132] Todos los balones ensayados se introdujeron con facilidad y se desplegaron en los sitios de estudio. No ocurrieron problemas de entrega ni de retirada. Los diametros nominales de balon en la inflacion alcanzaron su diametro disenado. Los eventos adversos no se observaron ni despues de los procedimientos ni en el seguimiento. En la autopsia no se observaron signos macroscopicos de infarto de miocardio, ni inflamacion en el sitio de estudio. Las caracteristicas de vasos de linea base estudiadas fueron similares entre los grupos con respecto al diametro de referencia y el diametro mmimo de lumen. Principalmente, la relacion de arteria de stent de 1,1:1 dio lugar a sobreestiramiento similar entre los grupos estudiados. Toda la inflacion se llevo a cabo durante 60 s y todo el balon se mantuvo en el mismo periodo de tiempo en circulacion. Basandose en estudios previos este sobreestiramiento y tiempo de inflacion definitivamente debe proporcionar condiciones adecuadas y reproducibles para la administracion de paclitaxel (1,2).

[0133] En el analisis por HPLC hubo una concentracion de tejido de paclitaxel significativamente mayor en la observacion a 1 hora en el grupo que recibio el balon de acuerdo con la invencion en comparacion con el grupo 1 y 2. A 24 horas esta diferencia, aunque no significativa, (causada principalmente por desviacion estandar alta), se mantuvo numericamente muy diferente. A los dias 3 y 7, en los balones recubiertos de goma laca de elucion de paclitaxel, se disminuyo la concentracion. Dicha concentracion de tejido de paclitaxel y porcentajes de dosis de carga son mas altos que la dosis que se encuentra en los balones de elucion de paclitaxel Dior y similares al Sequent Please evaluado en estudios anteriores (2, 3). Por otro lado la administracion de paclitaxel de los balones

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de grupo 1 y 2 no era suficiente. Las concentraciones eran muy bajas en todos los puntos del estudio, a un nivel no distinguible por HPLC a los dias 3 y 7. Los niveles de concentracion de tejido de paclitaxel eran incluso inferiores a los observados en balones de paclitaxel sin ninguna molecula portadora (1).

Ejemplo de Referencia 10: Prueba biologica 2

[0134] 14 cerdos de granja juveniles sanos fueron sometidos a despliegue de balon de elucion de paclitaxel a base de cateter de las arterias coronarias (consulte la matriz de implante de las Tablas 3a y 3b a continuacion para la asignacion de los balones de cateter a las arterias coronarias de cada animal individual). En resumen, 5 balones de cateter llanos, no recubiertos (POBA), 10 DIORII y 10 PRIMUS se desplegaron en 25 arterias coronarias. Los cerdos fueron sacrificados 7 y 28 dias mas tarde (n = 5 por punto de tiempo; POBA solo 28 dias) y se sometieron a examen de patologia macroscopica de los organos principales, en particular los organos intra-toracicos y la pleura. Los corazones fueron explantados y el tejido miocardico, asi como el tratamiento y se extrajeron segmentos de vasos adyacentes y se examinaron histopatologicamente.

[0135] Los siguientes tejidos/arterias miocardicas se analizaron por histopatologia:

1. Arterias coronarias tratadas dentro de la region de despliegue del balon

2. Segmentos de vasos proximal y distal situados adyacentes a los segmentos tratados

3. Tejidos del miocardio asignados aleatoriamente y sospechosos

[0136] Las tres arterias coronarias (LAD, LCX, RCA) de cada animal fueron asignadas al azar al grupo de estudio (Tabla 3).

[0137] Se evaluaron tres cateteres estudiados con los siguientes revestimientos:

1. Primus - Cateter ACTP coronario recubierto de Paclitaxel, recubierto de 3,0 pg/mm2 de paclitaxel y 3,0 pg/mm2 de goma de laca de acuerdo con el ejemplo de referencia 8.

2. Dior II - Balon de angioplastia recubierto de paclitaxel, Eurocor.

3. POBA - Angioplastia de balon llano, que sirvio como control (sin recubrimiento en el balon).

[0138] Todos los balones estudiados eran de un diametro de 3,0 mm y de una longitud de 20 mm.

Tabla 3. Matriz de implante de grupo a 7 dias y 28 dias

Grupo: Numero CV Numero Animal Vaso/T ratam iento

LAD: LCX RCA

Grupo de 7 dias: 28191 3906 Dior II

28192: 3908 Primus Dior II

28193: 3919 Primus

28194: 3938 Dior II

28195: 3947 Dior II

28196: 3959 Primus

28197: 3970 Primus Dior II

Grupo de 28 dias: 28426 3907 Primus Dior II POBA

28427: 3914 POBA Primus

28428: 3931 Dior II POBA

28429: 3934 POBA Primus

28430: 3953 Primus Dior II

28431: 3968 Primus Dior II

28432: 3972 Dior II POBA

Abreviaturas: LAD = arteria descendente anterior izquierda, LCX = arteria circunfleja izquierda, RCA = arteria coronaria derecha

Metodos

[0139] Los vasos coronarios con ramas intactas fueron disecados y cuidadosamente retirados de cada corazon. El uso de videos de angiografia, imagenes de fotograma fueron creadas y las regiones tratadas de balon se etiquetaron. Mediante el uso de las ramas como marcadores anatomicos y el hecho de que cada region de tratamiento era conocido por ser de 2 cm de largo, se estimo la ubicacion del tratamiento y se secciono para incluir 0,5 cm proximal y 0,5 cm distal al sitio de tratamiento.

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[0140] Los corazones se repartieron en intervalos de 1 cm paralelos a la ranura auriculo-ventricular. Secciones miocardiales de espesor completo se muestrearon circunferencialmente en la distribution de las principales arterias coronarias para incluir las paredes anterior, lateral, posterior, y septal en dos niveles (medio y apical). Ademas, el ventrlculo derecho tambien se muestreo a los niveles medio y apical. Cualquier area excesivamente sospechosa de miocardio tambien muestreo y se proceso para su evaluation. Tambien se tomaron secciones de todos los organos no diana, incluyendo muestras de los pulmones izquierdo y derecho, el hlgado, rinones izquierdo y derecho, el bazo, los ganglios linfaticos del mediastino, y costilla (de la medula osea). Todas las secciones se examinaron para la presencia de infarto y tromboembolo.

Incorporation de parafina

[0141] Para la histologla de parafina, el tejido se proceso a traves de una serie graduada de alcoholes y xilenos. Despues de la deshidratacion, los vasos se cortaron en una region proximal no tratada, medio tratada, y distal no tratada. La region tratada se corto adicionalmente en 2-5 segmentos a intervalos de 3-4 mm y se coloco secuencialmente en un bloque de parafina con la portion mas proximal de desplazamiento de orientation (referenciada como section A). Las secciones histologicas se redujeron a 4 a 6 pm, se montaron en portaobjetos cargados, y se tineron con hematoxilina y eosina (H & E) y una mancha de elastina (Movat Pentachrome). Todas las secciones fueron examinadas por microscopla de luz para la presencia de inflamacion, trombo, la formation neointimal y la lesion de la pared del vaso. Todas las secciones de organos de miocardio y no diana se colocaron en casetes separados e incorporaron en parafina, se seccionaron y se tineron unicamente con H & E.

Morfometrla

[0142] Mediciones de morfometrla se realizaron en las secciones histologicas 2-3 (excepto donde solo 1 era disponible) con la mayor lesion medial. En los casos en que las secciones "distales" mostraron mas lesiones que las secciones "tratadas", las secciones "distales" se utilizan para representar las secciones "tratadas". El software de morfometrla (IP Lab para Mac OS X, Scanalytics, Rockville, MD) se calibre al objetivo 2x utilizando 2,0 mm micrometres lineales y circulares NIST. Klarmann Rulings, Inc., (Manchester, New Hampshire) certifico las graduaciones de micrometre.

[0143] Las areas transversales de vaso (lamina elastica externa [EEL] y lamina elastica interna [IEL], y el lumen) se midieron. Espesor neointimal mlnimo y maximo y espesor medial mlnimo y maximo (como se determina visualmente) tambien se midieron. El espesor medio neointimal/carga de trombos y espesor medial promedio se calcularon, as! como el % de estenosis, area medial, y el area neolntima con las siguientes formulas:

% de estenosis = [1- (area de lumen/area IEL] * 100

Area neomtima = Area IEL - Area de lumen

Area medial = Area EEL - Area IEL

Evaluacion histologica

[0144] Se evaluaron las mismas secciones seleccionadas para la morfometrla de la lesion utilizando los criterios de puntuacion semi-cuantitativos recogidos en la Tabla 4. A cada seccion de la diapositiva se hace referencia alfabeticamente comenzando en el extremo proximal (seccion de desplazamiento) con la letra A.

[0145] Para evaluar la lesion arterial y la curacion, se recogieron los datos ordinales para multiples parametros para incluir endotelializacion, plaquetas/fibrina, inflamacion, globulos rojos, lesion, proteoglicanos/colagenos, perdida medial de de celulas de musculo liso (profundidad y circunferencia), y fibrosis adventicia. Estos parametros fueron semi-cuantificados usando un sistema de puntuacion de 0 a 4: 0 = ninguno; 1 = mlnimo, 2 = leve; 3 = moderado; y 4 = grave (o marcado).

Tabla 4. Evaluacion de analisis semi-cuantitativa de los cambios patologicos en los vasos

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Parametro puntuado: 0 ninguno) 1 (mlnimo) 2 (leve) 3 (moderado) 4 (marcado)

MATRIZ DE TEJIDO

Fibrina (Intima/media): ninguna Minimal, focal Leve, multifocal Moderada, difundida regionalmente Severa, marcada difusa

PERDIDA DE MUSCULO CELULAR MEDIAL LISA

Perdida SMC medial (Profundidad): ninguna perdida de musculo liso <25% de grosor medial 25-50% de espesor medial 51-75% de espesor medial >75% de espesor medial

Perdida SMC medial (Circunferencia): ninguna <25% del area 25-50% 51-75% >75%

Abreviaturas: SMC = celulas de musculo liso

Analisis estadlstico

[0146] Los datos se presentan como los medios + desviacion estandar. Las diferencias estadlsticas entre los valores de morfometrla (parametricos) se informan mediante un analisis unidireccional de la varianza (ANOVA) (software JMP, Cary, NC). Los datos ordinales (puntuaciones de histologla no parametricas) se compararon mediante el uso de la prueba de Wilcoxon/Kruskal-Wallis (Rank Sums). Los valores p < 0,05 se consideraron significativos (en negrita en las tablas). Si se alcanzo la significacion estadlstica, se llevo a cabo un analisis de subgrupo adicional (cada par, prueba t de Student para variables continuas, o Wilcoxon/Kruskal-Wallis para datos ordinales) se realizaron mediante la comparacion de medios de grupos de prueba para controlar medios de grupo de control. En la comparacion de los datos ordinales, la prueba de Wilcoxon/Kruskal-Wallis se utilizo para el analisis en relacion con la correccion de Bonferroni para determinar un valor de p mas estricto para la significacion estadlstica

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Resultados

Hallazgos histologicos y morfometricos

[0147] Los datos morfometricos que representan el tamano del vaso y dimensiones (area EEL, IEL) muestran que el tamano del vaso era similar entre los grupos, con valores numericos ligeramente mayores en los grupos PRIMUS en comparacion con el DIORII a los 28 dlas. Estenosis de porcentaje (obstruccion lumen) era mayor en el DIORII a los 7 dlas. Ambos grupos mostraron un aumento de este parametro en 28 en comparacion con 7 dlas de seguimiento (Tabla 5).

Tabla:. Estenosis (%)

Grupo de tratamiento: Regiones tratadas Regiones no tratadas

Proximal: Distal

7 dlas: 28 dlas 28 dlas 28 dlas

PRIMUS: 0,94 + 1,13 - 7,52 + 6,54 -- 1,73 + 2,11 - 3,84 + 3,04 -

DIOR II: 4,13 + 3,91 -- 7,41 + 8,15 -- 4,88 + 7,32 -- 8,52 + 14,40 ---

POBA: 1,43 + 1,99 -- 0,19 + 0,43 -- 1,14 + 1,05 --

Abreviaturas: 0= ninguno, - = 0,01-4,00%, - - = 4,01-8,00%, - - - =8,01-12,00%

[0148] La perdida de celulas endoteliales era similar entre los grupos. La deposicion de fibrina era mayor en el DIORII a los 7 dlas, pero estaba ausente a los 28 dlas. Por el contrario, PRIMUS mostro deposicion de fibrina elevada a los 28 dlas (Tabla 6). Se observaron tendencias similares para la perdida de celulas del musculo liso medial entre los grupos y los puntos de tiempo. La puntuacion de fibrina y perdida de SMC medial como medidas indirectas de la eficacia del dispositivo fueron elevadas en el PRIMUS a los 28 dlas en comparacion con DIOR II.

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PRIMUS proporciona una accion sostenida de paclitaxel para prevenir la proliferacion de celulas musculares lisas (Tabla 7).

Tabla 6: Parametro de curacion 1 - Puntuacion de fibrina

Grupo de tratamiento: Zonas tratadas Zonas no tratadas

Proximal: Distal

7 dlas: 28 dlas 28 dlas 28 dlas

PRIMUS: 0,10 + 0,22 + 0,22 + 0,45 + 0,00 + 0,00 0 0,00 + 0,00 0

DIOR II: 0,44 +0,65 + 0,00 + 0,00 0 0,00 + 0,00 0 0,00 + 0,00 0

POBA: 0,00 + 0,00 0 0,00 + 0,00 0 0,00 + 0,00 0

Abreviaturas: 0 = ninguno, + = 0.01-0.50 puntuacion, ++ = 0,51-1.00 puntuacion, +++ = 1,01-1.50 puntuacion, ++++ = 1,51-2,0 de puntuacion.

Tabla 7: Parametro de curacion 2 - Puntuacion de perdida SMC medial (28 dlas)

Grupo de tratamiento: Regiones tratadas Regiones no tratadas

Proximal: Distal

Profundidad: Circunferencia Profundidad Circunferencia Profundidad Circunferencia

PRIMUS: 1,70 + 1,89 ++++ 0,87 + 0,89 ++ 0,50 + 0,87 + 0,20 + 0,27 + 0,90 + 1,24 ++ 0,70 + 0,84 ++

DIOR II: 0,70 + 0,76 ++ 0,50 + 0,35 + 0,00 + 0,00 0 0,00 + 0,00 0 0,90 + 1,24 ++ 0,40 + 0,65 +

POBA: 1,20 + 1,44 +++ 0,50 + 0,50 + 0,20 + 0,45 + 0,10 + 0,22 + 0,10 + 0,22 + 0,10 + 0,22 +

Abreviaturas: 0 = ninguno, + = 0,01-0,50 puntuacion, ++ = 0,51-1,00 puntuacion, +++ = 1,01-1,50 puntuacion, ++++ = 1,51-2,0 de puntuacion.___________________________________________________

[0149] No hubo ninguna indicacion de infarto de miocardio en cualquiera de los corazones tratados. Sin embargo, hubo algunas observaciones que demuestran reacciones asociadas por DCB del miocardio y vasos del miocardio distales a vasos tratados. Es importante destacar que, en la fase aguda/de plazo corto (7 dlas despues del tratamiento) PRIMUS mostro menos cambios del miocardio y vasculares en comparacion con DIORII (Tabla 8).

Tabla 8. Hallazgo de miocardio (7 dlas)

Grupo de tratamiento: PRIMUS DIOR II

% observaciones de cicatrization tisular/isquemia: 3,6-(5/112) 4,5-(4/112)

% observaciones de embolia distal/cambios vasculares: 3,6-(4/112) 6,3 -- (7/112)

Abreviaturas' 0 = ninguno = 0 01 4 00% = 4 01 8 00% = 8 01 hasta

Evaluacion hipotetica del efecto del tratamiento y la seguridad

[0150] Al considerar que los parametros de curacion son mas sensibles para hacer frente a la eficacia del dispositivo, este estudio muestra que el efecto prolongado de paclitaxel es mas evidente en PRIMUS que en DIORII. Por otra parte, DIORII mostro un efecto de paclitaxel aumentado en la fase temprana del estudio, lo que indica que se proporciona la captacion eficaz de paclitaxel, pero es de duracion limitada. Esto puede atribuirse a las diferentes tecnologlas de recubrimiento utilizadas en estos DCB. DIORII utiliza el acido de goma laca como matriz de recubrimiento que principalmente actua como una barrera durante la administracion sistemica. En expansion, fragmentos de cristal pequenos de paclitaxel y acido de goma laca se transmiten en la pared del vaso. Sin embargo, despues del desinflado del balon y retraccion de micro-partlculas pueden arrastrarse por la circulation de la sangre y por lo tanto disminuir la eficacia de esta tecnologla. PRIMUS utiliza un nuevo metodo de recubrimiento de gradiente. El acido de goma laca no se mezcla de manera uniforme con el farmaco. El farmaco esta recubierto en la parte superior y solo esta ligeramente incorporado en la superficie del revestimiento de base de goma laca. Como resultado de ello, menos fragmentos de cristal de acido de goma laca se transfieren al tejido arterial, la liberation de paclitaxel en lugar condensado a partir de la superficie de su matriz de soporte puede facilitar la captacion del farmaco intra-celular y la retention y por lo tanto pueden explicar la respuesta de curacion vascular retardada como senalo los datos de 28 dlas.

[0151] Los DCB exhibieron la formation de cicatrices focales del miocardio aguas abajo dentro de los rangos esperados. En este sentido, los datos de 7 dlas pueden ser mas relevantes, ya que reflejan la respuesta del

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miocardio a corto plazo despues de la implementacion DCB y pueden relacionarse mejor con micro-embolias inducidas por recubrimiento y como consecuencia de especial interes clmico. En este punto de tiempo temprano, DIORII mostro una mayor frecuencia de los cambios agudos de miocardio en comparacion con PRIMUS.

Conclusiones

[0152] El balon de elucion de agente activo de acuerdo con la invencion mostro resultados prometedores con respecto a la capacidad de administration de medicamentos a la pared del vaso, con niveles aun mas altos de concentration de paclitaxel de tejido cuando se compara con los datos publicados anteriormente en los balones recubiertos de agente activo clinicamente aprobados.

[0153] A los 28 dias siguientes al despliegue de DCB, PRIMUS mostro una mayor eficacia en la administracion de farmacos a la pared del vaso en comparacion con DIORII. Por el contrario, DIORII parecia efectiva durante un maximo de 7 dias con perdida de eficacia a los 28 dias. Todos los dispositivos exhiben un perfil de seguridad dentro del rango esperado. Se necesita mas evaluation de la DCB a largo plazo de seguimiento para confirmar estos hallazgos.

Referencias:

[0154]

1. Gray WA, Granada JF. Drug-coated balloons for the prevention of vascular restenosis. Circulation; 121:267280.

2. Posa A et al. Attainment of local drug delivery with paclitaxel-eluting balloon in porcine coronary arteries. Coron Artery Dis 2008; 19:243-7.

3. Scheller B, Speck U, Schmitt A, Bohm M, Nickenig G. Addition of paclitaxel to contrast media prevents restenosis after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 2003;42: 141 5-20.

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Reivindicaciones

1. Un balon de cateter que comprende un revestimiento con un agente activo y goma laca, en el que el recubrimiento comprende un gradiente vertical de concentration del agente activo y un gradiente horizontal del agente activo y en el que para el gradiente de concentracion vertical de la concentracion del agente activo se aumenta desde la superficie del balon para la parte superior o la superficie del revestimiento.
2. Un balon de cateter de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el gradiente de concentracion del agente activo esta en la capa de goma laca como una sustancia matriz.
3. Un balon de cateter de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el revestimiento comprende ademas una capa de base de goma laca como una primera capa bajo el gradiente de concentracion del agente activo.
4. Un balon de cateter segun la reivindicacion cualquiera de la reivindicacion 1 a 3, en el que el revestimiento comprende ademas una capa superior de goma laca
5. Un balon de cateter de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1 a 4, en el que el agente activo es un agente antiproliferante, inmunosupresor, anti-angiogenico, anti-inflamatorio, y/o anti-trombotico.
6. Un balon de cateter de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 1 a 5, en el que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en:

abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarrubicina, ademetionina, adriamicina, escina, afromosona, akagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicoticos antitromboticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-All, acido aristoloquico, ascomicina, asparaginasa, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, baccatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocalna, berberina, betulina, acido betullnico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, acidos boswelicos, bruceanol A, B y C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudina, cadherinas, camptotecina, capecitabina, o-carbamollo-acido fenoxiacetico, carboplatino, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inhibidores de CETP, clorambucilo, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatino, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadina, peptido natriuretico de tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenac, 1,11-dimetoxicantina-6-ona, docetaxel, doxorubicina, daunamicina, epirubicina, eritromicina, estramustina, etoposido, everolimus, filgrastim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fludarabina-5'-fosfato dihidrogeno, fluorouracilo, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, galacinosida, ginkgol, acido de ginkgo, glucosido 1a, 4-fosfamida de hidroxioxiciclo, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatino, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargasa, exemestano, letrozol, formestano, mofetilo de micofenolato, p- lapachona, podofilotoxina, acido podofllico-2-hidrazida de etilo, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-Hug-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citoquinas), inhibidores de citoquinina, inhibidor de COX-2, angiopeptina, inhibition de anticuerpos monoclonales IES proliferation de las celulas musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, 1-hidroxi-11-metoxicantina-6-ona, escopoletina, donadores de ON, tetranitrato de pentaeritritol y sidnoiminas, tamoxifeno, estaurosporina, p-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, estradiol de etinilo, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurina y otros terpenoides utilizados en la terapia del cancer, verapamilo, inhibidores de la quinasa de tirosina (tirfostinas), paclitaxel, 6-a-hidroxi-paclitaxel, taxoteres, mofebutazona, lonazolaco, lidocalna, ketoprofeno, acido mefenamico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, p-sitosterol, mirtecalna, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas de receptor de vitronectina, azelastina, estimulador de ciclasa de guanidilo, tejido inhibidor de proteinasa de metal-1 y -2, acidos nucleicos libres, acidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y de ARN, inhibidor del activador de plasminogeno 1, inhibidor del activador de plasminogeno 2, oligonucleotidos antisentido, inhibidores de VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de antibioticos, cefadroxilo, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores, dipiramidol, trapidilo, nitroprusidos, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramina, inhibidores de ECA, captoprilo, cilazaprilo, lisinoprilo, enalaprilo, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, interferon a, p y y, antagonistas de la histamina, bloqueadores de serotonina, inhibidores de apoptosis, reguladores de apoptosis, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del te, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, acido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteroides natural y sinteticamente obtenidos tales como briofilina A, inotodiol, maquirosida A, galacinosida, mansonina, estreblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroides (AINE), fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirales, aciclovir, zidovudina ganciclovir, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoarios,

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cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturales, hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14- dehidroagrostistachina, agroskerina, agrostistachina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, 4,7-bacarinoides de acido oxicicloanisomelico B1, B2, B3 y B7, tubeimoside, bruceantinosido C, yadanziosidos N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, acido ursolico, acido hiptatico A, iso- iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A y B, longicaurina B, C sculponeatina, camebaunina, leucamenina A y B, 13,18-deshidrogenasa 6-alfa-senecioiloxichaparina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloruro de cheliburina, sinococulina A y B, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-p-hidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-oxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina, cacerola cratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocosido A, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinaria, acido de trigo Manwu, metilsorbifolina, cromonas de espatelia, estizofilina, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, fasudilo, epotilonas, somatostatina, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposido, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinoina, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismiona A, vismiona A y B, zeorina.
7. Un balon de cateter de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en:

paclitaxel, taxanos, docetaxel, rapamicina, biolimus A9, pimecrolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus, fasudilo y epotilonas.
8. Un balon de cateter de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el agente activo es paclitaxel.
9. Un metodo para el recubrimiento de un balon de cateter de la reivindicacion 1 que comprende los siguientes pasos:

A) proporcionar un balon de cateter sin revestir; y

B) proporcionar una solucion de un agente activo y proporcionar una solucion de goma laca; y

C) recubrir la superficie del balon de cateter con la solucion de goma laca; y

D) aplicar la solucion del agente activo de modo que dos gradientes de concentration diferentes en direction vertical y horizontal del agente activo en la goma laca se inducen usando un mezclador de gradiente y, posteriormente,

E) secar el balon de cateter recubierto.
10. Un metodo segun la reivindicacion de 9, en el que la solucion de agente activo se prepara mediante el uso de un disolvente, en el que la solubilidad del agente activo, preferiblemente paclitaxel, es mayor que la de goma laca.
11. Un metodo segun la reivindicacion 9 o 10, en el que la solucion del agente activo se prepara en acetato de etilo.
12. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones de 9 a 11, en el que el agente activo es paclitaxel.
13. Un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la solucion que contiene agente activo se aplica por medio de recubrimiento por pulverization, recubrimiento con brocha, deposition de vapor o de pipeteado.
14. Cateter de dilatation que comprende el balon de cateter recubierto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7.