ES2620606T3 - Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll - Google Patents

Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll Download PDF

Info

Publication number
ES2620606T3
ES2620606T3 ES12734770.6T ES12734770T ES2620606T3 ES 2620606 T3 ES2620606 T3 ES 2620606T3 ES 12734770 T ES12734770 T ES 12734770T ES 2620606 T3 ES2620606 T3 ES 2620606T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
substituted
amino
unsubstituted
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12734770.6T
Other languages
English (en)
Inventor
James Jeffry Howbert
Robert Hershberg
Laurence E. Burgess
Hong Woon Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
VentiRx Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
VentiRx Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc, VentiRx Pharmaceuticals Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2620606T3 publication Critical patent/ES2620606T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en el que es un enlace doble o un enlace sencillo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; R7 se selecciona del grupo que consiste en: **Fórmula** n es 0, 1, 2 ó 3; cada R8 se selecciona, independientemente, de alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halógeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, nitro, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida o sustituida, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende 1 ó 2 anillos de 5 ó 6 miembros y 1-4 **Fórmula** heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, carbonilamino, y sulfonamida está sustituido opcionalmente, independientemente, con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6); R9 es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o -NRhRj, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 está sustituido opcionalmente, independientemente, con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, o alquilo C1-C6 que está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o Rf y Rg, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 ó 2 anillos de 5 ó 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; Rh y Rj son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o arilo C6-C10 que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados 10 independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxilo, o Rh y Rj, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que comprende 1 ó 2 anillos de 5 ó 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; R4 es H, halógeno, alquilo C1-C6 no sustituido, o-C(O)NRcRd, o -C(O)OR10; Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 está sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo; R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6, en el que el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más -OH; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-C6 carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-C6 está sustituido opcionalmente con uno o más - OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y alcoxi C1-C6, está sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros; Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2; y R1 está ausente cuando es un enlace doble, o cuando es un enlace sencillo, R1 es H, o R1 y uno de Ra o Rb están conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que tiene 5- 7 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrógeno o estar ausente según sea necesario para acomodar la insaturación del anillo; con la condición de que:**Fórmula** cuando R7 es entonces R4 no es -COOR10 en el que R10 es alquilo C1-C6, o -CONRcRd en el que ambos Re y Rd son alquilo C1-C6 no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo C1-C6 no sustituido y Re, en el que "arilo" es un radical carbocíclico aromático monovalente que tiene un único anillo, múltiples anillos, o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático, que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxi y "heteroarilo" es un radical aromático monovalente con anillos de 5, 6, ó 7 miembros e incluye sistema de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a composiciones para modular la funcion inmune y a su uso. Mas especfficamente, esta invencion se refiere a composiciones adecuadas para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8 y a composiciones farmaceuticas de estas.
Antecedentes de la invencion
La estimulacion del sistema inmune, que incluye estimulacion bien de una o ambas de inmunidad innata e inmunidad adaptativa, es un fenomeno complejo que puede resultar en resultados fisiologicos bien protectores o adversos para el huesped. En anos recientes, ha habido un interes creciente en los mecanismos subyacentes a la inmunidad innata, que se cree que inician y apoyan la inmunidad adaptativa. Este interes se ha alimentado en parte por el descubrimiento reciente de una familia de protefnas receptoras de reconocimiento de patron altamente conservado conocidas como receptores semejantes a Toll (TLR) que se cree que estan implicadas en la inmunidad innata como receptores para patrones moleculares asociados a patogeno (PAMP). Las composiciones y metodos utiles para modular la inmunidad innata tienen por lo tanto un gran interes, ya que pueden afectar a las estrategias terapeuticas para afecciones que implican autoinmunidad, inflamacion, alergia, asma, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto frente a huesped (GvHD), infeccion, cancer, e inmunodeficiencia.
Los receptores semejantes a Toll (TLR) son protefnas transmembrana de tipo I que permiten a los organismos (incluyendo mamfferos) detectar microbios e iniciar una respuesta inmune innata (Beutler, B., Nature 2004, 430:257263). Contienen dominios citoplasmicos homologos y dominios extracelulares ricos en leucina y tfpicamente forman homodfmeros que detectan senales extracelulares (o internalizadas) y posteriormente inician una cascada de transduccion de la senal a traves de moleculas adaptadoras tales como MyD88 (factor de diferenciacion mieloide 88). Existe una homologfa tan alta en los dominios citoplasmicos de los TLR que. inicialmente, se sugirio que existen rutas de senalizacion similares para todos los TLR (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology 2004, 209:191-198). De hecho, todos los TLR pueden activar NF-kB y quinasas MAP; sin embargo, los perfiles de liberacion de citoquinas/quimioquinas derivados de la activacion de TLR parecen unicos para cada TLR. Adicionalmente, la ruta de senalizacion que los TLR estimulan es muy similar a la ruta que induce el receptor de citoquina IL-1R. Esto puede deberse a la homologfa que comparten estos receptores, es decir, dominios TIR (homologfa Toll/IL-1 R). Una vez esta activado el dominio TIR en los TLR y se recluta MyD88, resulta la activacion de la familia IRAK de serina/treonina quinasas que eventualmente estimula la degradacion de Ik-B y activacion de NF-kB (Means T. K., et al. Life Sci. 2000, 68:241-258). Aunque parece que esta cascada esta disenada para permitir que los estfmulos extracelulares estimulen eventos intracelulares, hay evidencia de que algunos TLR migran a endosomas en los que la senalizacion tambien puede iniciarse. Este proceso puede permitir el contacto fntimo con microbios fagocitados y se ajusta al papel de que estos receptores juegan un papel en la respuesta inmune innata (Underhill, D. M., et al., Nature 1999, 401:811-815). Este proceso tambien podrfa permitir que los acidos nucleicos del huesped, liberados por los tejidos danados (por ejemplo, en enfermedad inflamatoria) o apoptosis desencadenen una respuesta a traves de la presentacion endosomal. Entre los mamfferos, hay 11 TLR que coordinan esta respuesta rapida. Una hipotesis planteada hace anos (Janeway, C. A., Jr., Cold Spring Harb. Syrup. Quant. Biol. 1989, 54:1-13) de que la respuesta inmune innata inicia la respuesta inmune adaptativa a traves del patron de activacion del TLR causada por microbios se ha sustanciado ahora. Asf, los patrones moleculares asociados a patogenos (PAMP) presentados por un grupo diverso de organismos infecciosos resulta en una respuesta inmune innata que implica determinadas citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento seguido de una respuesta inmune adaptativa precisa personalizada para el patogeno infeccioso a traves de la presentacion de antfgeno que resulta en la produccion de anticuerpos y generacion de celulas T citotoxicas.
El lipopolisacarido (LPS) de bacterias Gram-negativas se ha apreciado desde hace tiempo como un adyuvante e inmunoestimulante y como una herramienta farmacologica para inducir una reaccion inflamatoria en mamfferos similar a choque septico. Usando una estrategia genetica, TLR4 se identifico como el receptor para LPS. El descubrimiento de que LPS es un agonista de TLR4 ilustra la utilidad de la modulacion de TLR para una terapia de vacuna y enfermedad humana (Aderem, A.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, 406:782-787). Ahora se aprecia que varios agonistas de TLR pueden activar las celulas B, neutrofilos, mastocitos, eosinofilos, celulas endoteliales y varios tipos de epitelios ademas de regular la proliferacion y apoptosis de determinados tipos celulares.
Hasta la fecha, TLR7 y TLR8, que son de alguna manera similares, se han caracterizado como receptores para ARN monocatenario encontrado en compartimentos endosomales y asf se piensa que son importantes para la respuesta inmune frente a un pulso viral. Imiquimod, un farmaco antiviral/anti-cancer topico aprobado, se ha descrito recientemente como un agonista de TLR7 que ha demostrado eficacia clfnica en determinados trastornos de la piel (Miller R. L., et al., Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14). Este farmaco de molecula pequena se ha descrito como un mimetico estructural de ARNss. TLR8 se describio en primer lugar en 2000 (Du, X., et al., European Cytokine Network 2000 (sept.), 11 (3):362-371) y se adscribio rapidamente como que estaba implicado con la respuesta inmune innata a infeccion viral (Miettinen, M., et al., Genes and Immunity 2001 (cct.), 2(6):349-355).
Recientemente, se reporto que determinados compuestos imidazoquinolina que tienen actividad antiviral son ligandos de TLR7 y TLR8 (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:499). Las imidazoquinolinas son potentes activadores sinteticos de las celulas inmunes con propiedades antivirales y antitumorales. Usando macrofagos de ratones de tipo salvaje y deficientes en MyD88, Hemmi et al. reportaron 5 recientemente que dos imidazoquinolinas, imiquimod y resiquimod (R848), inducen el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-12 (IL-12) y activan NF-icB solo en celulas de tipo salvaje, lo que es consistente con la activacion a traves de un TLR (Hemmi H., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200). Los macrofagos de ratones deficientes en TLR7 pero no otros TLR no produjeron citoquinas detectables en respuesta a estas imidazoquinolinas. Ademas, las imidazoquinolinas indujeron una proliferacion dependiente de la dosis de celulas B esplenicas y la 10 activacion de cascadas de senalizacion intracelular en celulas de ratones de tipo salvaje pero no TLR7-/-. El analisis por luciferasa establecio que la expresion de TLR7 humano, pero no TLR2 o TLR4, en celulas de rinon embrionario humano resulta en la activacion de NF-KB en respuesta a resiquimod. Los descubrimientos de Hemmi et al. sugieren asf que estos compuestos imidazoquinolina son ligandos no naturales de TLR7 que pueden inducir la senalizacion a traves de TLR7. Recientemente, se reporto que R848 tambien es un ligando para TLR8 humano (Jurk M., et al. 15 (2002) Nat. Immunol. 3:499).
Los derivados de benzoazepina como moduladores de TLR se describen en US2008234251 y US2010216989. Los derivados de benzoazepina como mielosupresores se describen en EP0825186. A la vista del gran potencial terapeutico para los compuestos que modulan los receptores semejantes a toll, y a pesar del trabajo que ya se ha hecho, existe una necesidad sustancial en curso para expandir sus beneficios de uso y terapeuticos.
20 Resumen de la invencion
Las composiciones descritas en la presente memoria son utiles para modular respuestas inmunes in vitro e in vivo. Dichas composiciones encontraran uso en varias aplicaciones clfnicas, tal como en metodos para tratar o prevenir afecciones que implican actividad inmune no deseada, incluyendo trastornos inflamatorios y autoinmunes.
Especfficamente, la invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula I:
25
o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que---------- es un enlace doble o un enlace sencillo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, 30 trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2 y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen1
imagen2
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen3
n es 0, 1, 2 o 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, nitro, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida 0 sustituida, heterociclo no sustituido 0 sustituido que comprende 1 6 2 anillos de 5 6 6 miembros y 1-4
imagen4
heteroatomos seleccionados de N, O y S, y 9 . en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
alcoxicarbonilo C1-C6, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6),
monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6);
R9 es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o
-NRhRj, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Rj son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o arilo C6-C10 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxilo, o Rh y Rj, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 es H, halogeno, alquilo C1-C6 no sustituido, o-C(O)NRcRd, o -C(O)OR10;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-C6 carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y alcoxi C1-C6, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra y Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2; y
Ri esta ausente cuando------------es un enlace doble, o cuando--------------es un enlace sencillo, Ri es H, o Ri y uno
de Ra o Rb estan conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que tiene 57 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrogeno o estar ausente segun sea necesario para acomodar la insaturacion del anillo;
5 con la condicion de que:
cuando R7 es el que ambos sustituido y Re
imagen5
entonces R4 no es -COOR10 y Rd son alquilo C1-C6 no sustituido, y Ra y Rb no
R
e
en el que R10 es alquilo C1-C6, o -CONRcRd en se seleccionan ambos de H, alquilo C1-C6 no
en el que "arilo" es un radical carbocfclico aromatico monovalente que tiene un unico anillo, multiples anillos, o 10 multiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromatico, que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxi y
"heteroarilo" es un radical aromatico monovalente con anillos de 5, 6, o 7 miembros e incluye sistema de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro 15 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre.
En realizaciones, el compuesto que tiene la formula I es un compuesto de formula (II)
imagen6
o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, o R2 y R3, junto 20 con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen7
imagen8
n es 0, 1, 2 o 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida o sustituida, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende 1 o 2 anillos
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen9
de 5 6 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y alquilo Ci-Ca, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1- Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-Ca)amino, dialquil(C1-Ca)amino, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, aminoalquilo (C1-Ca), monoalquil (C1-Ca)aminoalquilo(C1-Ca) o dialquil(C1-Ca)aminoalquilo (C1-Ca);
Rg es alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido o -NRhRi, en el que cada uno de dicho alquilo C1-Ca y alcoxi C1-Ca esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-Ca que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o a miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Ri son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-Ca que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rh y Ri, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o a miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-Ca carbonilo o alcoxi C1-Ca carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1- Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 se selecciona de H, -C(O)NRcRd, -C(O)OR10, halogeno, y alquilo C1-Ca no sustituido;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 es alquilo C1-Ca sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alquenilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alquinilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-Ca carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OH, -OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, y alcoxi C1-Ca, esta sustituido opcionalmente
con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra o Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), y -N(alquilo C1-Ca)2.
En una realizacion, R7 es
imagen10
y n es 1,2 o 3.
ciyO*
En una realizacion, R7 es ® ■ En otra realizacion, al menos uno de Ra y Rb no es hidrogeno en el
compuesto de formula I o II, o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrogeno. Ademas, en otra realizacion, uno o mas de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re. En una realizacion diferente, ambos Ra y Rb son alquilo o, uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrogeno.
En una determinada realizacion, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de formula I o II no es hidrogeno, o, por ejemplo, R2 y R3 estan conectados para formar un carbociclo saturado, en el que el carbociclo saturado es ciclopropilo.
a
5
10
15
20
25
30
35
En una realizacion alternativa, R4 de formula I o II es -C(O)ORio, en el que R10 es alquilo o es etilo. En otra realizacion, R4 es -C(O)NRcRd, en el que ambos Rc y Rd son alquilo o ambos son propilo. Ademas, en determinadas realizaciones, al menos uno de Rc 0 Rd es alquilo sustituido con un -OH. Por ejemplo, uno de Rc y Rd es
OH
y el Rc 0 Rd remanente es propilo.
En una realizacion, R4 es halogeno. Por ejemplo, R4 es Br.
En una realizacion, R4 es alquilo C1-C6 no sustituido. Por ejemplo, R4 es metilo. Por ejemplo, R4 es etilo.
imagen11
En realizaciones, el compuesto de formula I es un compuesto que tiene la formula III:
o una sal
imagen12
en el que R2' y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2' y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3' y uno de Ra' o Rb', junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R4' es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas -OH; y
Ra' y Rb' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH, o R3' y uno de Ra' o Rb' junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros.
En una realizacion, R2' y R3' son cada uno H.
En una realizacion, R2' o R3' es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido. Por ejemplo, R2' o R3' es metilo. Por ejemplo, ambos R2' y R3' son cada uno metilo.
En una realizacion, R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros. Por ejemplo, R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, la sal de los compuestos de la invencion es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula I es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula II es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula III es una sal farmaceuticamente aceptable. Ademas, el compuesto es un antagonista de TLR8.
En la presente memoria tambien se describe un kit para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 que comprende una primera composicion farmaceutica que comprende los compuestos de la invencion como se describe supra e infra; y opcionalmente instrucciones para uso. Adicionalmente, el kit incluye una segunda composicion farmaceutica, en la que la segunda composicion farmaceutica comprende un segundo compuesto para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8. El kit tambien comprende instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de dicha primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que lo necesita.
La invencion descrita en la presente memoria tambien se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de este como se describe supra e infra junto con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto de la invencion puede usarse como un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
medicamento para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un ser humano o animal, en el que el metodo para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 incluye administrar a un paciente, que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente memoria. Ademas, en determinadas realizaciones, el compuesto se usa en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion autoinmune en un ser humano o animal. En una realizacion alternativa, la invencion se refiere a un metodo para modular el sistema inmune de un paciente que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto supra e infra.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR8. Un antagonista de TLR8 se caracteriza por la capacidad para inhibir la activacion de un receptor TLR8 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR8 inhibe la activacion de un receptor TLR8 con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,05 pM, 0,01 pM, 0,005 pM, 0,001 pM, 0,0005 pM o aproximadamente 0,0002 pM.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR7. Un antagonista de TLR7 se caracteriza por la capacidad para inhibir la activacion de un receptor TLR7 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7 inhibe la activacion de un receptor TLR7 con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,01 pM, o aproximadamente 0,001 pM.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR7/8. Un antagonista de TLR7/8 se caracteriza por la capacidad para inhibir, independientemente, la activacion de ambos receptores TLR7 y TLR8 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7/8 inhibe la activacion de ambos receptores TLR7 y TLR8, independientemente, con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,01 pM, o aproximadamente 0,001 pM.
Los compuestos de la invencion pueden usarse en combinacion con otros agentes terapeuticos conocidos. De acuerdo con esto, esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion o una sal de este, en combinacion con un segundo agente terapeutico.
Esta descripcion muestra ademas metodos para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprenden poner en contacto una celula que expresa TLR7 y/o TLR8 con una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion, o una sal de este. En un aspecto, el metodo inhibe la senalizacion inmunoestimuladora mediada por TLR7 y/o TLR8.
Esta descripcion muestra ademas metodos para modular la inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un sujeto, que comprenden administrar a un paciente que tiene o esta en riesgo de desarrollar inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 un compuesto de la invencion, o una sal de este, en una cantidad efectiva para inhibir la inmunoestimulacion mediada por TLR7 y/o TLR8 en el sujeto.
Esta descripcion muestra ademas metodos para tratar o prevenir una enfermedad o afeccion mediante la modulacion de las actividades celulares mediadas por TLR7 y/o TLR8, que comprenden administrar a un animal de sangre caliente, tal como un mamffero, por ejemplo un ser humano, que tiene o esta en riesgo de desarrollar dicha enfermedad o afeccion, un compuesto de la invencion, o una sal de este.
Esta descripcion muestra ademas metodos para modular el sistema inmune de un mamffero, que comprenden administrar a un mamffero un compuesto de la invencion, o una sal de este, en una cantidad efectiva para modular dicho sistema inmune.
Ademas, se proporciona un compuesto de la invencion, o una sal de este para uso como un medicamento en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo, un ser humano, que padece dicha enfermedad o afeccion. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la invencion, una sal de este, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo un ser humano, que padece dicha enfermedad o afeccion.
Ademas, se proporciona un compuesto de la invencion, o una sal de este para uso como un medicamento en la prevencion de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo, un ser humano, expuesto a o predispuesto a la enfermedad o afeccion, pero el mamffero no experimenta o presenta todavfa sfntomas de dicha enfermedad o afeccion. Tambien se proporciona el uso de un compuesto de la invencion, una sal de este, en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo un ser humano, que padece dicha enfermedad o afeccion.
La enfermedad o afeccion se selecciona de cancer, enfermedad autoinmune, enfermedad infecciosa, trastorno inflamatorio, rechazo de trasplantes, y enfermedad de injerto frente a huesped.
Esta descripcion describe ademas kits que comprenden uno o mas compuestos de la invencion, o una sal de estos. El kit puede comprender ademas un segundo compuesto o formulacion que comprende un segundo agente farmaceutico.
Las ventajas adicionales y caracterfsticas nuevas de esta invencion se mostraran en parte en la descripcion que 5 sigue, y en parte seran evidentes para los expertos en la tecnica despues de examinar la especificacion siguiente o pueden aprenderse por la practica de la invencion. Las ventajas de la invencion pueden alcanzarse y conseguirse mediante los medios instrumentales, combinaciones, composiciones, y metodos senalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion breve de los dibujos
10 La Figura 1 es un grafico que representa la inhibicion dependiente de la dosis de la produccion de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075 despues de la administracion de determinados compuestos descritos en la presente memoria.
La Figura 2 es once graficos que representan la inhibicion dependiente de la dosis de la produccion de IL-8 en PBMC humanas estimuladas con CL075 despues de la administracion de determinados compuestos descritos en la 15 presente memoria.
Descripcion detallada de la invencion
En determinados aspectos, la invencion proporciona composiciones utiles para modular la senalizacion mediada por TLR7 y/o TLR8 asf como composiciones farmaceuticas de estas y usos medicos como se define en la presente memoria. Mas especfficamente, un aspecto de esta invencion proporciona un compuesto que tiene la formula I:
20
o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que ~ es un enlace doble o un enlace sencillo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, 25 trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2 y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen13
imagen14
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
n es 0, 1, 2 o 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxi Ci-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, nitro, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida o sustituida, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende 1 6 2 anillos de 5 6 6 miembros y 1-4 heteroatomos
O
r\g
seleccionados de N, O y S, y > en el que dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo,
carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1Ca)amino, dialquil(C1-Ca)amino, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxi C1-Ca, aminoalquilo(C1-Ca), monoalquil(C1-Ca)aminoalquilo(C1-Ca) o dialquil(C1-Ca)aminoalquilo (C1-Ca);
Rg es alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido, o
-NRhRj, en el que cada uno de dicho alquilo C1-Ca y alcoxi C1-Ca esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-Ca que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o a miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Rj son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-Ca que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o arilo Ca-C10 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxilo, o Rh y Rj, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o a miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-Ca carbonilo o alcoxi C1-Ca carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1- Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 es H, halogeno, alquilo C1-Ca no sustituido, o C(O)NRcRd, o -C(O)OR10;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 se selecciona de H y alquilo C1-Ca, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alquenilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alquinilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-Ca carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, y alcoxi C1-Ca, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra y Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), y -N(alquilo C1-Ca)2; y
R1 esta ausente cuando------------es un enlace doble, 0 cuando--------------es un enlace sencillo, R1 es H, 0 R1 y uno
de Ra o Rb estan conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que tiene 57 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrogeno o estar ausente segun sea necesario para acomodar la insaturacion del anillo;
con la condicion de que:
imagen16
CONRcRd en el que ambos Rc y Rd son alquilo (inferior) C1-C6 no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo C1-C6 no sustituido y Re,
en el que "arilo" es un radical carbocfclico aromatico monovalente que tiene un unico anillo, multiples anillos, o 5 multiples anillos condensados en el que al menos un anillo es aromatico, que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxi y
"heteroarilo" es un radical aromatico monovalente con anillos de 5, 6, o 7 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro 10 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre.
En realizaciones, el compuesto de la invencion tiene la formula II:
imagen17
o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, o R2 y R3, junto 15 con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen18
imagen19
n es 0, 1, 2 o 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida o sustituida, heterociclo no sustituido o sustituido que comprende 1 o 2 anillos
5
10
15
20
25
30
35
imagen20
de 5 6 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1- C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo (C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo (C1-C6);
R9 es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido o -NRfRg, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Ri son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rh y Ri, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 se selecciona de H, -C(O)NRcRd, -C(O)OR10, halogeno, y alquilo C1-C6 no sustituido;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-C6 carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OH, -OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y alcoxi C1-C6, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra o Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2.
En una realizacion, R7 es
imagen21
y n s 1, 2 o 3.
En una realizacion, R7 no ciclopropilo.
es
imagen22
en el que n es 1 y Re es carbonilamino sustituido con
5
10
15
20
25
30
n A*
En una realizacion, R7 es u ■ En otra realizacion, al menos uno de Ra y Rb no es hidrogeno en el
compuesto de formula I o II, o, por ejemplo, uno de Ra y Rb es alquilo y el otro de Ra y Rb es hidrogeno. Ademas, en otra realizacion, uno o mas de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re. En una realizacion diferente, ambos Ra y Rb son alquilo o, uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrogeno.
En una determinada realizacion, al menos uno de R2 y R3 en el compuesto de formula I o II no es hidrogeno, o, por ejemplo, R2 y R3 estan conectados para formar un carbociclo saturado, en el que el carbociclo saturado es ciclopropilo.
En una realizacion alternativa, R4 de formula I o II es -C(O)ORio, en el que R10 es alquilo o es etilo. En otra realizacion, R4 es -C(O)NRcRd, en el que ambos son alquilo o ambos son propilo. Ademas, en determinadas realizaciones, al menos uno de Rc 0 Rd es alquilo sustituido con un -OH y al menos uno de Rc y Rd es OH
y el Rc 0 Rd remanente es propilo.
imagen23
En una realizacion, R4 es halogeno. Por ejemplo, R4 es Br.
En una realizacion, R4 es alquilo C1-C6 no sustituido. Por ejemplo, R4 es metilo. Por ejemplo, R4 es etilo.
En realizaciones, el compuesto de la invencion tiene la formula III:
o una sal
imagen24
en el que R2' y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, o R2' y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3' y uno de Ra' o Rb', junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R4' es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas -OH; y
Ra' y Rb' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH, o R3' y uno de Ra, o Rb' junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros.
En una realizacion, R2' y R3' son cada uno H.
En una realizacion, R2' o R3' es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido. Por ejemplo, R2' o R3' es metilo. Por ejemplo, ambos R2' y R3' son cada uno metilo.
En una realizacion, R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros. Por ejemplo, R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un anillo ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, la sal de los compuestos de la invencion es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula I es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula II es una sal farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la sal de un compuesto de formula III es una sal farmaceuticamente aceptable. Ademas, el compuesto es un antagonista de TLR8.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La presente descripcion describe un kit para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 que comprende una primera composicion farmaceutica que comprende los compuestos de la invencion descritos supra e infra; y opcionalmente instrucciones para uso. Adicionalmente, el kit incluye una segunda composicion farmaceutica, en el que la segunda composicion farmaceutica comprende un segundo compuesto para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8. El kit tambien comprende instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de dicha primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que lo necesita.
La invencion descrita en la presente memoria tambien se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto o sal de este como se describe supra e infra junto con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto de la invencion se usa como un medicamento para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un ser humano o animal, en el que el metodo para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 incluye administrar a un paciente, que lo necesita, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente memoria. Ademas, en determinadas realizaciones, el compuesto se usa en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion autoinmune en un ser humano o animal. En una realizacion alternativa, la invencion se refiere a un metodo para modular el sistema inmune de un paciente que incluye administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto supra e infra.
Un aspecto de la invencion se refiere a una sal de un compuesto de la invencion, en el que la sal es una sal farmaceuticamente aceptable.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR8. Un antagonista de TLR8 se caracteriza por la capacidad para inhibir la activacion de un receptor TLR8 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR8 inhibe la activacion de un receptor TLR8 con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,05 pM, 0,01 pM, 0,005 pM, 0,001 pM, 0,0005 pM o aproximadamente 0,0002 pM.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR7. Un antagonista de TLR7 se caracteriza por la capacidad para inhibir la activacion de un receptor TLR7 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7 inhibe la activacion de un receptor TLR7 con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,01 pM, o aproximadamente 0,001 pM.
Por ejemplo, un compuesto de la invencion es un antagonista de TLR7/8. Un antagonista de TLR7/8 se caracteriza por la capacidad para inhibir, independientemente, la activacion de ambos receptores TLR7 y TLR8 con una CI50 de 25 pM o menos. Por ejemplo, un antagonista de TLR7/8 inhibe la activacion de ambos receptores TLR7 y TLR8, independientemente, con una CI50 de aproximadamente 25 pM, 15 pM, 10 pM, 7,5 pM, 5 pM, 2,5 pM, 1,5 pM, 1 pM, 0,5 pM, 0,25 pM, 0,1 pM, 0,01 pM, o aproximadamente 0,001 pM.
La presente descripcion tambien describe un kit para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende:
a) una primera composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion o sal de este; y
b) opcionalmente, instrucciones para uso.
La presente descripcion tambien describe un kit que comprende ademas (c) una segunda composicion farmaceutica, en el que la segunda composicion farmaceutica comprende un segundo compuesto para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8. En una realizacion, el kit comprende ademas instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o separada de dicha primera y segunda composiciones farmaceuticas a un paciente que lo necesita.
Un aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de la invencion o sal de este, junto con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Un aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de la invencion para uso como un medicamento para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8 en un ser humano o animal. En una realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de la invencion o sal de este, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una afeccion de crecimiento celular anormal en un ser humano o animal.
La presente descripcion tambien describe un metodo para tratar una afeccion mediada por TLR7 y/o TLR8, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion o sal de este.
La presente descripcion tambien describe un metodo para modular el sistema inmune de un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion o sal de este.
La invencion incluye uno o mas compuestos de formula II seleccionados de los compuestos listados en la Tabla 1 y sales de estos.
Tabla 1.
3010
3009
imagen25
3058
2937
2882
3096
3141
3287
3272
3162
3264
3267
3098
imagen26
imagen27
imagen28
2-metilfenilo
2-i-Pr-fenilo
3-metilfenilo
4-metilfenilo
2,6 -dimetilfenilo
2-metoxifenilo
3-metoxifenilo
4-metoxifenilo
COOH
H, H
CONH-i-Pr
H, H
COOEt
H, H
H
H
H
COOEt
H, H
H
COOEt
H, H
H
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3127
3155
3102
3294
3386
3126
3059
3101
3156
2-clorofenilo
2,3-diclorofenilo
3,4-diclorofenilo
2-cloro-3-metilfenilo
2-cloro-3-metoxifenilo
2-trifluorometilfenilo
3-trifl uorometi lfen ilo
4-etoxicarbonilfenilo
4-nitro
3055
3119
3322
3190
3198
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3199
imagen34
COOEt
H, H
3261
imagen35
COOEt
H, H
3300
imagen36
COOEt
H, H
3387
imagen37
COOEt
H, H
3290
imagen38
COOEt
H, H
3343
imagen39
imagen40
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3342
imagen41
imagen42
H, H
3336
imagen43
imagen44
H, H
2946
imagen45
COOEt
H, H
3128
imagen46
COOEt
H, H
3125
imagen47
COOEt
H, H
3046
imagen48
COOEt
H, H
3093
imagen49
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3057
imagen50
COOEt
H, H
H
H
o
3197
3094
3095
imagen51
COOEt
H, H
H
H
COOEt
H, H
H
H
COOEt
H, H
H
H
La invencion tambien incluye uno o mas compuestos seleccionados de los compuestos listados en la Tabla 1A y sales de estos.
Tabla 1A.
764
2882
2935
imagen52
imagen53
imagen54

Claims (21)

1. Un compuesto que tiene la formula I:
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
5 en el que---------- es un enlace doble o un enlace sencillo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2 y R3, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3 y uno de Ra o Rb, junto con los atomos a los que estan 10 unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen2
imagen3
15 cada Re se selecciona, independientemente, de alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halogeno, trihalometilo, alcoxicarbonilo C1-C6 no sustituido o sustituido, nitro, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida 0 sustituida, heterociclo no sustituido 0 sustituido que comprende 1 6 2 anillos de 5 6 6 miembros y 1-4
o
imagen4
r\g
heteroatomos seleccionados de N, O y S, y > en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6, alcoxi
C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con 20 halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Rg es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, o -NRhRj, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, o alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Rj son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o arilo C6-C10 que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxilo, o Rh y Rj, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 o 2 anillos de 5 o 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho alquil C1-C6 carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1- C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 es H, halogeno, alquilo C1-C6 no sustituido, o-C(O)NRcRd, o -C(O)OR10;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alquenilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-C6 carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, y alcoxi C1-C6, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo
C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra y Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-C6), y -N(alquilo C1-C6)2; y
R1 esta ausente cuando-----------es un enlace doble, 0 cuando--------------es un enlace sencillo, R1 es H, 0 R1 y uno
de Ra o Rb estan conectados para formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado, o insaturado que tiene 57 miembros en el anillo y el otro de Ra o Rb puede ser hidrogeno o estar ausente segun sea necesario para acomodar la insaturacion del anillo;
con la condicion de que:
imagen5
-CONRcRd en el que ambos Re y Rd son alquilo C1-C6 no sustituido, y Ra y Rb no se seleccionan ambos de H, alquilo C1-C6 no sustituido y Re,
en el que "arilo" es un radical carbocfclico aromatico monovalente que tiene un unico anillo, multiples anillos, o multiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromatico, que esta sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, arilo, heteroarilo, e hidroxi y
"heteroarilo" es un radical aromatico monovalente con anillos de 5, 6, o 7 miembros e incluye sistema de anillos fusionados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto tiene la formula II
5
10
15
20
25
imagen6
o una sal farmaceuticamente aceptable de este,
en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en:
imagen7
imagen8
n es 0, 1,2 0 3;
cada Re se selecciona, independientemente, de alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido, halOgeno, trihalometilo, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilamino no sustituido o sustituido, sulfonamida no sustituida 0 sustituida, heterociclo no sustituido 0 sustituido que comprende 1 6 2 anillos
o
rvq
de 5 6 6 miembros y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y = en el que cada uno de
dicho alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 carbonilo, carbonilamino, y sulfonamida esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halOgeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1- C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; y dicho heterociclo esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halOgeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo (C1-C6), monoalquil (C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo (C1-C6);
R9 es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido o -NRhRi, en el que cada uno de dicho alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 esta sustituido opcionalmente, independientemente, con halOgeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
Rf y Rg son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halOgeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rf y Rg, junto con el atomo de nitrOgeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 O 2 anillos de 5 O 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
Rh y Ri son cada uno, independientemente, H, o alquilo C1-C6 que esta sustituido opcionalmente con halOgeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o Rh y Ri, junto con el atomo de nitrOgeno al que estan unidos, forman un heterociclo que comprende 1 O 2 anillos de 5 O 6 miembros y opcionalmente 1-3 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S;
R11 es H, alquil C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, alcoxi C1-C6 carbonilo no sustituido o sustituido, carbonilo sustituido con carbociclo de 3-7 miembros, o carbonilo sustituido con heterociclilo de 5-7 miembros, en el que dicho
5
10
15
20
25
30
alquil Ci-Ca carbonilo o alcoxi C1-C6 carbonilo esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi Ci- Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo;
R4 se selecciona de H, -C(O)NRcRd, -C(O)OR10, halogeno, y alquilo C1-Ca no sustituido;
Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con aminocarbonilo o hidroxilo;
R10 es alquilo C1-Ca sustituido opcionalmente con uno o mas -OH;
Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-Ca no sustituido o sustituido, alquenilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alquinilo C2-Ca no sustituido o sustituido, alcoxi C1-Ca no sustituido o sustituido, amino sustituido con alcoxi C1-Ca carbonilo, y Re, en el que el alquilo C1-Ca esta sustituido opcionalmente con uno o mas - OH, -OR10 o Re, y cada uno de dicho alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, y alcoxi C1-Ca, esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca, ceto, amino, alquil C1-Ca amino, di(alquil C1-Ca)amino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo; o R3 y uno de Ra o Rb junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
Re se selecciona de -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), y -N(alquilo C1-Ca)2.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, en el que R4 es H, halogeno, alquilo C1-Ca no sustituido, C(O)OR10 en el que R10 es alquilo, o -C(O)NRcRd en el que ambos Rc y Rd son alquilo, o en el que al menos uno de Rc o Rd es alquilo sustituido con un -OH.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R4 es -C(0)ORio en el que R10 es etilo; 0 R4 es
Of jO‘ i
-C(0)NRcRd en el que ambos Rc y Rd son propilo, 0 uno de Rc y Rd es y el otro es propilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R4 es Br, metilo o etilo.
a. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 3.
en el que R7 es
imagen9
y n es 1, 2, o
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones
1-5, R7 es
imagen10
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que al menos uno de Ra y Rb no es hidrogeno; o uno de Ra y Rb es alquilo y el otro es hidrogeno; o uno o mas de Ra y Rb es alquilo sustituido con Re; o ambos Ra y Rb son alquilo; o uno de Ra y Rb es Re y el otro de Ra y Rb es hidrogeno.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que al menos uno de R2 y R3 no es hidrogeno; o R2 y R3 estan conectados para formar un carbociclo saturado, preferiblemente el carbociclo saturado es ciclopropilo.
10. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que el compuesto tiene la formula III:
imagen11
o una sal de este
en el que R2' y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo C1-C6 esta sustituido opcionalmente con halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ceto, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometilo, arilo, heteroarilo o hidroxilo, o R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan 5 unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, o R3' y uno de Ra' o Rb', junto con los atomos a los que estan unidos, forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros;
R4' es alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con uno o mas -OH; y
Ra' y Rb' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido, en el que el alquilo esta sustituido opcionalmente con uno o mas -OH, o R3' y uno de Ra' o Rb' junto con los atomos a los que estan unidos, 10 forman un anillo heterocfclico de 5-7 miembros.
11. El compuesto de la reivindicacion 10, en el que R2' y R3' son cada uno H; o R2' o R3' es alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido; o R2' o R3' es metilo; o ambos R2' y R3' son cada uno metilo; o R2' y R3', junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un carbociclo saturado que tiene de 3 a 7 miembros, preferiblemente un anillo ciclopropilo.
12. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una 15 sal farmaceuticamente aceptable de este y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
13. El compuesto de la reivindicacion 2 en el que R7, R4, R2, R3, Ra y Rb son como se muestra en la Tabla 1:
Tabla 1
No. de compuesto
3010
3009
3058
2937
2882
R7
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
R4
R2, R3
Ra
Rb
COOH
H, H
CONH-i-Pr
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
No. de compuesto
R7 R4 R2, R3 Ra Rb
3096
2-metilfenilo COOEt H, H H H
3141
2-i-Pr-fenilo COOEt H, H H H
3287
3-metilfenilo COOEt H, H H H
3272
4-metilfenilo COOEt H, H H H
3162
2,6-dimetilfenilo COOEt H, H H H
3264
2-metoxifenilo COOEt H, H H H
3267
3-metoxifenilo COOEt H, H H H
3098
4-metoxifenilo COOEt H, H H H
3127
2-clorofenilo COOEt H, H H H
3155
2,3-diclorofenilo COOEt H, H H H
3102
3,4-diclorofenilo COOEt H, H H H
3294
2-cloro-3-metilfenilo COOEt H, H H H
3386
2-cloro-3-metoxifenilo COOEt H, H H H
3126
2-trifluorometilfenilo COOEt H, H H H
3059
3-trifluorometilfenilo COOEt H, H H H
3101
4-etoxicarbonilfenilo COOEt H, H H H
3156
4-nitro COOEt H, H H H
3055
- /T1 COOEt H, H H H
3119
COOEt H, H H H
3322
COOEt H, H H H
imagen16
3198
imagen17
COOEt
H, H
3199
imagen18
COOEt
H, H
3261
imagen19
COOEt
H, H
3300
imagen20
COOEt
H, H
3387
imagen21
COOEt
H, H
3290
imagen22
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
imagen23
imagen24
3342
imagen25
imagen26
H, H
H
3336
2946
3128
3125
imagen27
imagen28
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
H
H
H
H
3046
imagen29
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
imagen30
3057
3197
imagen31
3094
3095
imagen32
COOEt
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
COOEt
H, H
H
H
H
H
H
H
H
H
14. Un compuesto de la reivindicacion 2 seleccionado de uno de los compuestos de la Tabla 1A: Tabla 1A
2882
2935
imagen33
imagen34
3036
3142
3202
imagen35
3097
imagen36
3444
imagen37
o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
15. Un compuesto seleccionado de compuesto
764
oxOcJ-'~ h"o
,
2895
• C02Et C"
,
2997
0 H
,
3054
0 Cl H
,
3062
o o/tf o
,
3228
0 y-OMe 0 ,
2881
0 , y
2988
0
o una sal farmaceuticamente aceptable de este.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y 13-15 para uso en el tratamiento de una afeccion seleccionada de cancer, una enfermedad asociada con complejos inmunes, enfermedad autoinmune, enfermedad 5 infecciosa, trastorno inflamatorio, inmunodeficiencia, rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto frente a huesped, alergia, enfermedad cardiovascular, enfermedad fibrotica, asma, y sepsis.
CD
CD
imagen38
imagen39
O ILtOO 3.E-W l.L-'JV 3.E-UHS I.E-07 J.E-07 I .E-Oh
W.E^lU } E-<W I.E-U8 J.E-00 I.E-07 3.E-07 I E-06
Compuesto 3348
3E-O0 3E.D9 1.E4M l.E-0% 1.1.07 31.37 1E--D6
0 E-MJU I E-Oa 3 E-O* I .E-07 3 E-07 I E-<16 3.E-06
100.0
i: ::.;i
" * *-■ 1
n m rB IB
IMfl Ml 3.E-0I I.E-07 .I.E-07 l.E-06 3.E-06
DE4«0 1 F.-OX 1E-0I I.E-07 J E 07 l.E-06 3.6 06
Compuesto 2987
Compuesto 3119
100.0
ioo.o
60.0
*0.0
IBM 3.E-Q9 l.E-OI 3 E-0? 1 E-07 3.E-07 I E-06
Q.EtQO 3.64* I.E-W 3E4B l 6-07 J.6-07 I E46
Compuesto 3387
Compuesto 3261
‘I
<?u.u
Compuesto 3448
Compuesto 3386
100.0
100.0
OE*OQ 3 E-1W I h-::s i K-i:v i f-:i7 i k-«o
J EKK) | E-«a ie-0« I.E-07 VE-07 I E-06 31-06
Compuesto 3197
ioo.o
100.0
Compuesto 3202
O.E«OG I F-!)K VF OH I.E-07 VF.-CJ7 I F.-Oft J F.-<J6
Figura 2
ES12734770.6T 2011-01-12 2012-01-12 Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll Active ES2620606T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161432068P 2011-01-12 2011-01-12
US201161432068P 2011-01-12
PCT/US2012/021110 WO2012097173A2 (en) 2011-01-12 2012-01-12 Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2620606T3 true ES2620606T3 (es) 2017-06-29

Family

ID=46507672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12734770.6T Active ES2620606T3 (es) 2011-01-12 2012-01-12 Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9718796B2 (es)
EP (2) EP3208263A1 (es)
JP (2) JP5985509B2 (es)
CN (2) CN106749023A (es)
AU (1) AU2012205486B2 (es)
BR (1) BR112013017943A2 (es)
CA (1) CA2824779C (es)
DK (1) DK2663550T3 (es)
ES (1) ES2620606T3 (es)
HR (1) HRP20170401T1 (es)
HU (1) HUE032036T2 (es)
MX (1) MX346387B (es)
PL (1) PL2663550T4 (es)
PT (1) PT2663550T (es)
WO (1) WO2012097173A2 (es)

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2336117A1 (en) 2005-05-26 2011-06-22 Neuron Systems, Inc Heterocyclic compounds for treating retinal diseases
WO2011072141A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Neuron Systems, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
ES2620605T3 (es) * 2011-01-12 2017-06-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll
HK1217325A1 (zh) 2012-12-20 2017-01-06 奥尔德拉医疗公司 迫位原醇
CA2898631C (en) * 2013-01-23 2023-06-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. Toxic aldehyde related diseases and treatment
HK1217490A1 (zh) 2013-01-25 2017-01-13 Aldeyra Therapeutics, Inc. 黃斑變性治療中的新穎捕獲劑
EP3233835B1 (en) * 2014-12-18 2019-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine sulfonamide compounds
DK3097102T3 (en) 2015-03-04 2018-01-22 Gilead Sciences Inc TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATING 4,6-DIAMINO-PYRIDO [3,2-D] PYRIMIDINE COMPOUNDS
CN108135907A (zh) 2015-08-21 2018-06-08 奥尔德拉医疗公司 氘化化合物和其用途
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
JP2018527366A (ja) 2015-09-15 2018-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター
CN108055842B (zh) * 2015-09-17 2021-06-29 豪夫迈·罗氏有限公司 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬
PL3390441T3 (pl) 2015-12-15 2022-01-10 Gilead Sciences, Inc. Przeciwciała neutralizujące ludzki wirus niedoboru odporności
RS63116B1 (sr) * 2016-05-06 2022-05-31 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd Derivat benzazepina, postupak za dobijanje, farmaceutska kompozicija i njegova upotreba
US11129823B2 (en) 2016-05-09 2021-09-28 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
JP6918838B2 (ja) * 2016-05-23 2021-08-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
JP7022702B2 (ja) * 2016-05-23 2022-02-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
JP7012668B2 (ja) 2016-06-12 2022-02-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
MX391344B (es) 2016-07-30 2025-03-21 Bristol Myers Squibb Co Compuestos indol sustituidos con dimetoxifenilo como inhibidores de receptores tipo toll 7, 8 o 9 (tlr7, tlr8 o tlr9).
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
JP7028861B2 (ja) 2016-09-09 2022-03-02 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジル置換のインドール化合物
FI3526323T3 (fi) 2016-10-14 2023-06-06 Prec Biosciences Inc Hepatiitti B -viruksen genomissa oleville tunnistussekvensseille spesifisiä muokattuja meganukleaaseja
EA037488B1 (ru) * 2017-01-24 2021-04-02 Шанхай Де Ново Фарматек Ко., Лтд. Производное бензазепина, способ получения, фармацевтическая композиция и его применение
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
UY37581A (es) 2017-02-02 2018-08-31 Gilead Sciences Inc Compuestos para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis b
SG10202110184XA (en) 2017-03-15 2021-10-28 Silverback Therapeutics Inc Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
US10414732B2 (en) 2017-03-16 2019-09-17 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
CN110997656B (zh) 2017-08-04 2023-04-14 百时美施贵宝公司 用作tlr7/8/9抑制剂的取代的吲哚化合物
ES2921020T3 (es) 2017-08-04 2022-08-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol sustituidos con [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
MX2020003425A (es) 2017-10-10 2020-07-29 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de trastornos inflamatorios.
CN109694351B (zh) * 2017-10-23 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
WO2019099336A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds
KR20200100113A (ko) 2017-12-15 2020-08-25 실버백 테라퓨틱스, 인크. 간염 치료용 항체 구조물-약물 접합체
AU2018386201A1 (en) 2017-12-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole ether compounds
JP7289301B2 (ja) 2017-12-18 2023-06-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ４－アザインドール化合物
SG11202005704RA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co 6-azaindole compounds
CN111511730B (zh) 2017-12-19 2023-07-25 百时美施贵宝公司 可用作tlr抑制剂的被酰胺取代的吲哚化合物
US11878975B2 (en) 2017-12-19 2024-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole compounds useful as TLR inhibitors
KR102730859B1 (ko) 2017-12-20 2024-11-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 및 헤테로아릴 치환된 인돌 화합물
SG11202005694RA (en) 2017-12-20 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Amino indole compounds useful as tlr inhibitors
KR102492187B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 3'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
CA3085937A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Diazaindole compounds
KR102708681B1 (ko) 2018-02-13 2024-09-26 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN111836805B (zh) 2018-02-15 2023-07-14 吉利德科学公司 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途
TWI745652B (zh) 2018-02-16 2021-11-11 美商基利科學股份有限公司 用於製備有療效化合物之方法及中間物
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
EP4600247A3 (en) 2018-04-19 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
HUE071524T2 (hu) 2018-07-03 2025-09-28 Gilead Sciences Inc HIV GP120-at célzó antitestek és alkalmazási eljárások
CA3104398A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN112384505B (zh) 2018-07-06 2025-05-27 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
UA126421C2 (uk) 2018-07-13 2022-09-28 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
US11944611B2 (en) 2018-07-16 2024-04-02 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
EP3833660A4 (en) 2018-08-06 2022-05-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND THEIR USES
JP2022500414A (ja) 2018-09-12 2022-01-04 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 免疫刺激性コンジュゲートにより疾患を処置する方法および組成物
JP2022500404A (ja) * 2018-09-12 2022-01-04 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 置換ベンゾアゼピン化合物、そのコンジュゲートおよび使用
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
WO2020086503A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and indazole compounds
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11998537B2 (en) 2018-10-24 2024-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole dimer compounds
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
BR112021015577A8 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Research & Business Found Sungkyunkwan Univ Complexo-colesterol agonista do receptor toll-like 7/8, composição de nanopartícula, composição adjuvante, composição de vacina, composição para regular uma função imunológica, composição farmacêutica e uso do complexo
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
IL286328B1 (en) 2019-03-22 2026-04-01 Gilead Sciences Inc Tricyclic bridging compounds of carbamoylpyridone and their pharmaceutical use
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CA3137301A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
KR102904576B1 (ko) 2019-05-09 2025-12-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 벤즈이미다졸론 화합물
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
KR20220035908A (ko) 2019-06-19 2022-03-22 실버백 테라퓨틱스, 인크. 항-메소텔린 항체 및 이의 면역접합체
AU2020301161B2 (en) 2019-06-25 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. FLT3L-Fc fusion proteins and methods of use
AU2020315598B2 (en) 2019-07-16 2024-12-12 Gilead Sciences, Inc. HIV vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
JP2022544543A (ja) 2019-08-15 2022-10-19 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ベンザゼピンコンジュゲートの製剤およびその使用
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4458975A3 (en) 2019-09-30 2025-02-12 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021067326A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
ES2965164T3 (es) 2019-10-04 2024-04-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de carbazol sustituidos
KR102902719B1 (ko) 2019-10-18 2025-12-24 포티 세븐, 엘엘씨 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 조합 치료
CA3153636A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Forty Seven, Inc. Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
EP4643882A3 (en) 2019-11-26 2026-01-14 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
ES3022990T3 (en) 2019-12-06 2025-05-29 Prec Biosciences Inc Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
EP4445902A3 (en) 2019-12-24 2024-12-18 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN117964757A (zh) 2020-02-14 2024-05-03 吉利德科学公司 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
EP4115901A4 (en) 2020-03-02 2024-04-10 Progeneer Inc. Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
US12110294B2 (en) 2020-05-01 2024-10-08 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
WO2021231792A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
JP7520162B2 (ja) 2020-06-25 2024-07-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの治療のためのカプシド阻害剤
AU2021300362A1 (en) 2020-07-01 2023-02-23 ARS Pharmaceuticals, Inc. Anti-ASGR1 antibody conjugates and uses thereof
WO2022031021A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적 제어가 가능한 아주번트를 포함하는 mrna 백신
EP4194008A4 (en) 2020-08-04 2025-01-08 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble
EP4194010A4 (en) 2020-08-04 2025-03-26 Progeneer Inc. Conjugate of a functional drug and a toll-like receptor 7 or 8 agonist with a temporarily inactivated drug site, and use thereof
ES3054072T3 (en) 2020-08-07 2026-01-29 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
JP7659628B2 (ja) 2020-11-11 2025-04-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ｇｐ１２０ ＣＤ４結合部位指向性抗体による治療に感受性のＨＩＶ患者を特定する方法
CN112569239B (zh) * 2020-12-18 2021-12-28 北京鑫开元医药科技有限公司 作为tlr8激动剂的药物组合物、其制备方法及其用途
EP4319820A1 (en) 2021-04-10 2024-02-14 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
JP7742892B2 (ja) 2021-04-23 2025-09-22 ジェンマブ エー／エス 抗ｃｄ７０抗体、そのコンジュゲートおよびこれを使用する方法
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271650A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
AU2022375782B2 (en) 2021-10-28 2026-02-26 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
AU2022376954B2 (en) 2021-10-29 2026-04-23 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
JP7765637B2 (ja) 2021-12-03 2025-11-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物
PT4440702T (pt) 2021-12-03 2025-08-13 Gilead Sciences Inc Compostos terapêuticos para a infecção pelo vírus do hiv
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
AU2022419982B2 (en) 2021-12-22 2026-04-16 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
EP4493554A1 (en) 2022-03-17 2025-01-22 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023183817A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
TWI876305B (zh) 2022-04-05 2025-03-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CR20240451A (es) 2022-04-21 2024-12-04 Gilead Sciences Inc Compuestos de modulación de kras g12d
PE20250758A1 (es) 2022-07-01 2025-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73
EP4547659A1 (en) 2022-07-01 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
KR20250036855A (ko) 2022-07-12 2025-03-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 면역원성 폴리펩타이드 및 백신, 및 이들의 용도
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024064668A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
CN120225509A (zh) 2022-12-22 2025-06-27 吉利德科学公司 Prmt5抑制剂及其用途
AU2024252725A1 (en) 2023-04-11 2025-11-06 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
AR132464A1 (es) 2023-04-19 2025-07-02 Gilead Sciences Inc Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside
PE20260121A1 (es) 2023-04-21 2026-01-16 Gilead Sciences Inc Inhibidores de prmt5 y usos de los mismos
EP4719608A1 (en) 2023-05-31 2026-04-08 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
AU2024281548A1 (en) 2023-05-31 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of compounds useful in the treatment of hiv
AU2024306338A1 (en) 2023-06-30 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2025024811A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
KR20260046403A (ko) 2023-07-26 2026-04-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Parp7 저해제
KR20260046169A (ko) 2023-07-28 2026-04-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료 및 예방을 위한 레나카파비르 주간 투여 레지먼
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
US20250101042A1 (en) 2023-09-08 2025-03-27 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
AU2024337913A1 (en) 2023-09-08 2026-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine-containing polycyclic derivatives as kras g12d modulating compounds
WO2025072406A1 (en) 2023-09-26 2025-04-03 Profoundbio Us Co. Ptk7 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
AU2024360779A1 (en) 2023-10-11 2026-04-16 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202515549A (zh) 2023-10-11 2025-04-16 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CN122055369A (zh) 2023-10-11 2026-05-15 吉利德科学公司 桥连三环氨基甲酰基吡啶酮化合物及其用途
US20250154172A1 (en) 2023-11-03 2025-05-15 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
US20250230163A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
TW202547866A (zh) 2024-01-10 2025-12-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｓｌｉｔｒｋ６結合劑、其共軛物及使用彼之方法
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250296932A1 (en) 2024-03-01 2025-09-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
WO2025245003A1 (en) 2024-05-21 2025-11-27 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2026039365A1 (en) 2024-08-12 2026-02-19 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
WO2026076265A1 (en) 2024-10-03 2026-04-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and p-glycoprotein inhibitors
WO2026089992A1 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5407686A (en) 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US5736152A (en) 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
DE69711996T2 (de) * 1996-08-16 2002-08-22 Pfizer Inc., New York 2-Aminobenzazepin-Derivate und ihre Verwendung für die Behandlung von Immunosuppression
TWI404537B (zh) * 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
JP5600104B2 (ja) 2008-08-01 2014-10-01 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト処方物およびその使用
WO2010054215A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
AU2009333559B2 (en) * 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
WO2010093436A2 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Carson Dennis A Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
PL2467377T3 (pl) 2009-08-18 2017-10-31 Ventirx Pharmaceuticals Inc Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora toll-podobnego
RU2580320C2 (ru) 2009-08-18 2016-04-10 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
ES2620605T3 (es) * 2011-01-12 2017-06-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo Toll

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012097173A3 (en) 2012-09-20
PL2663550T3 (pl) 2017-07-31
HRP20170401T1 (hr) 2017-05-19
CN103562186B (zh) 2017-02-15
JP5985509B2 (ja) 2016-09-06
EP3208263A1 (en) 2017-08-23
PT2663550T (pt) 2017-03-22
HUE032036T2 (en) 2017-08-28
MX346387B (es) 2017-03-02
US20140066432A1 (en) 2014-03-06
AU2012205486B2 (en) 2017-02-02
CN106749023A (zh) 2017-05-31
CA2824779C (en) 2020-01-14
AU2012205486A1 (en) 2013-08-29
CN103562186A (zh) 2014-02-05
US9718796B2 (en) 2017-08-01
JP2017002070A (ja) 2017-01-05
PL2663550T4 (pl) 2017-07-31
EP2663550B1 (en) 2016-12-14
EP2663550A2 (en) 2013-11-20
EP2663550A4 (en) 2014-07-16
JP2014505692A (ja) 2014-03-06
WO2012097173A2 (en) 2012-07-19
BR112013017943A2 (pt) 2018-12-18
MX2013008219A (es) 2014-01-08
CA2824779A1 (en) 2012-07-19
DK2663550T3 (en) 2017-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2327659T3 (es) Uso de k-252a e inhibidores de quinasas para la prevencion o el tratamiento de patologias asociadas a hmgb1.
ES2306195T3 (es) Agentes terapeuticos para el tratamiento de patologias relacionas con hmgb1.
ES2857549T3 (es) Ligandos de receptores de opioides y métodos para utilizar y obtener los mismos
KR102674630B1 (ko) 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
KR20100024951A (ko) 세포를 자극하기 위한 방법 및 조성물
TW201022270A (en) Azepino[4,5-b]indoles and methods of use
KR20070007055A (ko) Ｔｇｆ-베타 억제제를 이용한 악성 신경교종의 치료법
US20100197721A1 (en) PYRROLO [3, 4-h] ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING GATED ION CHANNELS
AR040580A1 (es) Derivados de pirazol heterobiciclico como inhibidores de la quinasa
IL283682B1 (en) Combinations of carriers and therapeutic units linked by novel connectors and pharmaceutical compositions containing them
Alper et al. Discovery of potent, orally bioavailable in vivo efficacious antagonists of the TLR7/8 pathway
EP3405468A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of cryptosporidiosis
EP3818056A1 (en) Methods and compounds for the treatment of genetic disease
ES2931104T3 (es) Uso de 2-fenil-6-(1H-imidazol-1-il)quinazolina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, preferentemente la enfermedad de Alzheimer
KR20230074199A (ko) 신규 화합물
ES2358845T3 (es) Péptidos inmunomodulares y antitumorales.
JP2024535019A (ja) ２－アリール又はヘテロアリール－３－オキソ－４－カルバミド－６－環状－ジヒドロピラジンアリール炭化水素受容体モジュレータ並びに疾患及び障害の治療におけるそれらの使用
KR20090034861A (ko) 이미다조[1,2-ａ]피리딘-2-카르복스아미드 유도체의 치료 용도
ES2372004T3 (es) Usos de derivados de metilfenidato.
WO2015050957A2 (en) Treatments for systemic lupus erythematosus
KR20220142363A (ko) 선택적 mTORC2 저해제 및 이의 용도
KR100845770B1 (ko) 피라졸로디아제핀계 화합물 및 그의 제조방법
WO2012062953A1 (es) PÉPTIDO INHIBIDOR DE p38 Y APLICACIONES
KR102513463B1 (ko) 엔도솜 톨-유사 수용체를 제어하는 신규 소분자 화합물 및 이를 이용한 자가면역질환 치료제
WO2022223544A1 (en) COMBINATION THERAPY OF NUCANT AND mTOR INHIBITORS FOR TREATING CANCER