ES2622864T3

ES2622864T3 - Composición termogelificable esterilizada

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Publication number: ES2622864T3
Application number: ES15742326.0T
Authority: ES
Inventors: Mickaël CHAUSSON; Renaud LECLER
Original assignee: Kiomed Pharma
Current assignee: Kiomed Pharma
Priority date: 2014-08-01
Filing date: 2015-07-31
Publication date: 2017-07-07
Anticipated expiration: 2035-07-31
Also published as: EP3016663B1; FR3024362A1; CN107073167A; PL3016663T3; EP3016663A1; WO2016016464A1; BR112017002064A2; JP2017523018A; EP3156059B1; RU2017103186A3; RU2017103186A; CA2956863A1; EP3156059A1; US20170197009A1; MX2017001226A; ES2686360T3

Abstract

Composición termogelificable esterilizada que comprende un quitosano sustituido que presenta unidades de N-acetil-D-glucosamina, unidades de D-glucosamina y unidades de D-glucosamina sustituidas distintas de las unidades de N-acetil-D-glucosamina y en su caso unidades de N-acetil-D-glucosamina sustituidas.

Description

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variable en función de la aplicación pretendida, por ejemplo de calibre 19 a 30, por ejemplo de calibre 22. Normalmente, la persona que realiza la inyección debe empujar manualmente el émbolo de la jeringa. Así pues se necesita que la resistencia a la compresión del fluido no gelificado permita la inyección más fácil posible. Una vez inyectada la composición debe gelificarse para presentar las propiedades viscoelásticas requeridas.

5 [0090] Según una variante, la fuerza necesaria para el flujo de la composición fluida en el orificio de una aguja de calibre 22 está comprendida entre 1 y 20 newtons. Preferentemente esta fuerza está comprendida entre 2 y 15 newtons. Según una variante, esta fuerza está comprendida entre 2 y 8 newtons.

10 [0091] Según una variante, la fuerza necesaria para el flujo de la composición fluida en el orificio de una aguja de calibre 25 está comprendida entre 2 y 15 newtons. Según una variante, esta fuerza está comprendida entre 2 y 10 newtons.

[0092] Según una variante, la fuerza necesaria para el flujo de la composición fluida en el orificio de una

15 aguja de calibre 27 está comprendida entre 1 y 20 newtons. Preferentemente esta fuerza está comprendida entre 2 y 15 newtons. Según una variante, esta fuerza está comprendida entre 2 y 10 newtons. La inyectabilidad se mide con ayuda de un banco de pruebas para la medida de propiedades mecánicas, por ejemplo de la marca Instron Bluehill, provisto de una celda de fuerza de 500 N. El sistema de inyección se ha diseñado específicamente para la medida de la fuerza necesaria para realizar la inyección de la solución empujando el émbolo de la jeringa, provista de la

20 aguja con el diámetro deseado. El sistema presenta un cilindro metálico de una altura de 15 cm provisto de una ranura vertical de 4 cm de anchura. Sobre el cilindro se monta una placa metálica cuadrada de 10 cm de lado. Esta placa está provista de un orificio en su medio, de 0,5 cm de radio. La jeringa, provista de una aguja de diámetro de calibre 22 se pone a la temperatura de 4 °C. Se aplica una velocidad de bajada del émbolo de la jeringa constante de 1 mm por segundo.

25 [0093] Según una variante, la composición comprende un tampón, por ejemplo un tampón de acetato o un tampón de fosfato.

[0094] Los agentes de tampón son conocidos para el experto en la materia.

30 [0095] Preferentemente, la composición comprende un azúcar reductor, por ejemplo manitol o sorbitol.

[0096] Según una variante, la presente invención se refiere a una composición termogelificable que comprende del 0,1 al 5 % en masa de quitosano sustituido, y preferentemente del 1 al 7 % de sal de poliol o de

35 azúcar, por ejemplo de glicerol fosfato, y en su caso del 0,1 al 10 % de azúcar reductor. Ventajosamente, la composición de la presente invención comprende del 0,1 al 1,9 % en masa de quitosano sustituido y del 2 al 6 % en masa de glicerol, preferentemente de glicerol fosfato, y en su caso del 0,1 al 2,5 % en masa de azúcar reductor, con respecto a la masa total de la composición.

40 [0097] Según una variante, la presente invención se refiere a una composición termogelificable que comprende del 0,1 al 5 %, y preferentemente del 0,5 al 2,5 %, en masa de quitosano sustituido, en su caso del 0,1 al 10 % de azúcar reductor, y en su caso del 0,1 al 5 %, y preferentemente del 0,5 al 2,5 %, de ácido hialurónico. Ventajosamente, la composición de la presente invención comprende del 0,1 al 2,5 % en masa de quitosano sustituido, en su caso del 0,1 al 2,5 % en masa de azúcar reductor, y en su caso del 0,1 al 5 %, y preferentemente

45 del 0,5 al 2,5 %, de ácido hialurónico, con respecto a la masa total de la composición, de manera que dicha composición no presenta preferentemente glicerol o una sal de glicerol.

[0098] Resulta ventajoso usar al menos un poliol en la composición de la invención (además de la sal de poliol como glicerol fosfato, si está presente).

50 [0099] Dichos polioles pueden elegirse por ejemplo entre el grupo que consiste en: isopropanol, sorbitol, manitol, alquilenglicol como propilenglicol, poli(alquilglicol), por ejemplo un poli(etilenglicol), fructosa, galactosa, ribosa, glucosa, xilosa, ramnulosa, sorbosa, eritrulosa, desoxirribosa, cetosa, manosa, arabinosa, fuculosa, fructopiranosa, cetoglucosa, sedoheptulosa, trehalosa, tagatosa, sacarosa, alosa, treosa, xilulosa, hexosa,

55 metiltiorribosa, metiltio-desoxirribulosa, y una cualquiera de sus mezclas.

[0100] Según una variante específica, el reactivo que permite la sustitución es anhídrido succínico. Según esta variante específica, el quitosano sustituido es un quitosano succinamida, es decir, un quitosano con grupos «succinilo» unidos de manera covalente al átomo de nitrógeno de los grupos amina de las unidades de D

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termogelificable pueden modularse con la concentración, la relación entre quitosano y ácido hialurónico y la masa molecular del ácido hialurónico.

[0161] Ventajosamente las propiedades del gel se conservan en presencia de ácido hialurónico.

5 [0162] El gel que comprende el quitosano sustituido, en su caso en mezcla con el ácido hialurónico, permite ventajosamente presentar una buena cohesión y una buena capacidad de absorción de los golpes del gel a baja frecuencia de oscilación, por ejemplo a una frecuencia similar a la impuesta al líquido sinovial de una rodilla durante la marcha (representada por el valor del módulo G’ a 0,6 Hz) y una buena capacidad de lubrificación de una

10 articulación (representada por la viscosidad en reposo).

[0163] La invención se refiere igualmente a un procedimiento de preparación de una composición termogelificable según la invención.

15 [0164] Según una variante, el procedimiento comprende normalmente:

-la disolución de un quitosano sustituido en una solución acuosa, preferentemente agua, en su caso tamponada, preferentemente a pH comprendido entre 6,2 y 8,5 y preferentemente entre 6,5 y 7,5; -el ajuste en su caso del pH a un pH fisiológico, por ejemplo por adición de un agente de tamponamiento;

20 -el ajuste en su caso de la osmolalidad de la composición; -el ajuste en su caso de la viscosidad de la composición.

[0165] Según una variante, el procedimiento comprende normalmente:

25 -la disolución de un quitosano sustituido en una solución acuosa, preferentemente agua, en su caso tamponada, preferentemente a pH comprendido entre 6,2 y 8,5 y preferentemente entre 6,5 y 7,5; -el ajuste en su caso del pH a un pH fisiológico; -la mezcla con una solución de sal de azúcar o de poliol, como por ejemplo una solución de sal de glicerol fosfato; -el ajuste en su caso del pH a un pH fisiológico, por ejemplo por adición de un agente de tamponamiento;

30 -el ajuste en su caso de la osmolalidad de la composición; -el ajuste en su caso de la viscosidad de la composición.

[0166] El procedimiento puede comprender la adición de otros componentes de la composición, si fuera necesario.

35 [0167] Según una variante la disolución del quitosano se efectúa en agua que comprende un azúcar reductor, como por ejemplo el manitol.

[0168] Según una variante, el agente de tamponamiento es un tampón de acetato. 40 [0169] Según una variante, el agente de tamponamiento es un tampón de fosfato.

[0170] Ventajosamente, el procedimiento comprende igualmente una etapa posterior de llenado de un dispositivo de inyección, como por ejemplo una jeringa, con la composición según la invención. Ventajosamente, el 45 dispositivo de inyección, como por ejemplo una jeringa puede someterse a continuación a una esterilización al vapor. Este dispositivo, por ejemplo una jeringa, puede envasarse a continuación, preferentemente de manera estéril.

[0171] Resulta ventajoso usar un quitosano que presenta un grado de pureza suficiente para la aplicación planteada.

50 [0172] La presente invención se refiere más en particular a una composición inyectable que comprende o consiste en una composición termogelificable según la invención.

[0173] Según una variante, la composición según la invención se usa como composición farmacéutica 55 inyectable o dispositivo médico inyectable o implantable.

[0174] La presente invención se refiere más en particular a una composición según la invención para un uso en un tratamiento terapéutico, que comprende por ejemplo la inyección por vía subcutánea, intradérmica, intraocular

o intraarticular, de dicha composición, por ejemplo para la reparación o el relleno de al menos un tejido corporal que

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necesita una reparación o un relleno.

[0175] Según una variante, el tejido corporal se elige entre los tejidos que pertenecen a las cuerdas vocales, músculos, ligamentos, tendones, cartílagos, órganos sexuales, huesos, articulaciones, ojos, dermis, epidermis, una o 5 varias capas de la piel, mesodermo o una cualquiera de sus combinaciones, y más en particular a las uniones articulares.

[0176] La presente invención se refiere más en particular a una composición según la invención para el tratamiento de una osteoartrosis, o la reparación de un defecto de cartílago, por ejemplo mediante inyección en el

10 líquido sinovial o después de la mezcla con la sangre e implantación en el cartílago.

[0177] La presente invención se refiere más en particular a un dispositivo médico, por ejemplo un implante médico, caracterizado porque comprende o consiste en una composición según la invención.

15 [0178] La presente invención puede igualmente comprender uno o varios aditivos o excipientes que permiten modular sus propiedades. Según una variante específica la composición de la invención comprende una suspensión de partículas, por ejemplo partículas sólidas o de gel.

[0179] La presente invención se refiere igualmente a una composición según la invención para un uso en un

20 procedimiento de tratamiento o de estética mediante relleno dérmico («dermal filling»). Se trata especialmente por ejemplo de inyectar una composición según la invención de forma subcutánea o intradérmica.

[0180] La presente invención se refiere igualmente a una composición según la invención para un uso en un procedimiento de tratamiento superficial de la piel por inyección múltiple por vía intradérmica. Dichas composiciones

25 pueden usarse normalmente en dermatología, como tratamientos estéticos. Dicho procedimiento tiene por objeto por ejemplo esponjar la piel para hacerle perder un aspecto arrugado (tratamiento de las arrugas grandes y/o pequeñas). Dicho tratamiento puede aplicarse a un sujeto que desee dar a su piel un aspecto rejuvenecido.

[0181] La presente invención se refiere igualmente a una composición según la invención para un uso en un

30 procedimiento terapéutico o estético en la que la composición es un agente de viscosuplemento. Se trata en este caso por ejemplo de inyectar de forma intraarticular la composición de la invención especialmente para limitar el rozamiento de la membrana sinovial situada a ambas partes de la articulación.

[0182] La presente invención se refiere igualmente a una composición según la invención para un uso como

35 vector celular, de uno o varios tipos celulares, y/o uno o varios agentes activos. Puede tratarse de agentes activos desde un punto de vista farmacéutico o biológico. La composición de la invención puede ser compatible en la práctica con la presencia de células, preferentemente de células vivas. Entre las células vivas de interés, se puede citar por ejemplo: condrocitos (cartílago articular), fibrocondrocitos (menisco), fibroblastos del ligamento (ligamento), fibroblastos de la piel (piel), tenocitos (tendones), miofibroblastos (músculo), células madre mesenquimatosas,

40 glóbulos rojos (sangre) y queratinocitos (piel). La composición de la invención puede concebirse igualmente como vector terapéutico para el suministro guiado y/o de liberación controlada de al menos un agente terapéutico.

[0183] Según una variante, se añade sangre, o plasma, o un lisado plaquetario, o plasma rico en plaquetas, o cualquier fluido biológico de manera que la composición de la invención permite por ejemplo aumentar los

45 rendimientos del producto.

[0184] Según una variante, la composición según la invención se formula en una forma sólida (por ejemplo, una película o una espuma porosa), que se solubiliza una vez implantada.

50 [0185] Según una variante, la composición se formula en forma de una composición nebulizable (spray).

[0186] La presente invención se refiere igualmente a una composición según la invención para un uso en un procedimiento terapéutico o estético de uno o varios tejidos u órganos afectados por una temperatura excesiva, como en el caso de una quemadura.

55 [0187] La presente invención se refiere igualmente a una composición en forma de líquido sinovial artificial que comprende o consiste en la composición termogelificable según la invención.

[0188] La composición según la presente invención permite imitar un líquido sinovial sano o mejorar un

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lugar antes y/o después de la esterilización.

[0235] La invención cubre además una composición de la invención en una forma seca, especialmente en una forma liofilizada. 5 [0236] En particular se puede (re)dispersar esta composición liofilizada antes de su uso.

[0237] La presente invención cubre igualmente una composición termogelificable esterilizada para su uso en un procedimiento de tratamiento terapéutico que comprende la inyección de dicha composición.

10 [0238] La presente invención cubre igualmente el uso de una composición según la invención para la preparación de una composición farmacéutica, en particular para un tratamiento terapéutico, por ejemplo tal como se define más específicamente por la invención.

15 [0239] La presente invención cubre igualmente un procedimiento de estética, en otros términos no terapéutico, que comprende el uso o la inyección de una composición según la invención. Se trata por ejemplo del relleno de arrugas o del relleno de una o varias zonas de tejido visible dañadas, por ejemplo a consecuencia de un accidente o de una intervención quirúrgica, con fines estéticos.

20 [0240] Un tejido es un conjunto de células semejantes y del mismo origen, agrupadas en conjunto funcional, es decir, que participan en una misma función. Entre los tejidos se puede citar: el tejido epitelial, el tejido conjuntivo, el tejido muscular y el tejido nervioso.

[0241] Por «composición según la invención» o términos equivalentes se entiende una composición definida

25 tal como se indica en la presente invención, lo que comprende según una cualquiera de las variantes, realizaciones particulares o específicas, independientemente o según una cualquiera de sus combinaciones, lo que comprende según las características preferidas.

[0242] En las figuras:

30 La figura 1 representa un espectro de resonancia magnética nuclear del protón de un quitosano succinamida de la invención.

[0243] A partir de la lectura de la descripción explicativa que hace referencia a ejemplos que se proporcionan 35 exclusivamente a título ilustrativo y que no limitarían en ningún modo el alcance de la invención, el experto en la materia deducirá claramente otros objetos, características y ventajas de la invención.

[0244] Los ejemplos forman parte integral de la presente invención y cualquier característica que parezca novedosa con respecto a un estado de la técnica anterior cualquiera a partir de la descripción tomada en su 40 conjunto, incluidos los ejemplos, forma parte integral de la invención en su función y en su generalidad.

[0245] Así, todos los ejemplos tienen un alcance general.

[0246] Por otra parte, en los ejemplos, todos los porcentajes se expresan en masa, salvo que se indique lo 45 contrario, y la temperatura se expresa en grados Celsius salvo que se indique lo contrario, y la presión es la presión atmosférica, salvo que se indique lo contrario.

Ejemplos

50 [0247] Los quitosanos precursores de los quitosanos sustituidos según la invención presentan masas moleculares medias en viscosidad (Mv, determinadas por viscosimetría capilar) y grados de acetilación (GA, proporción de unidad N-acetil-glucosamina, determinada por valoración potenciométrica) comprendidos en los intervalos de la tabla 1. La masa molecular de un quitosano puede definirse igualmente por medio de la viscosidad dinámica de una solución de concentración al 1 % (m/m) en quitosano en el ácido acético de concentración al 1 %

55 (v/v), medida por viscosimetría móvil rotatoria, por ejemplo con un viscosímetro Brookfield, tal como se describe anteriormente.

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[0288] La tabla 16 contiene la lista de las formulaciones a base de quitosano sustituido descritas en los ejemplos 12 a 22.

Tabla 16 -Formulaciones a base de quitosano sustituido

Formulación (referencia): Quitosano sustituido Ácido hialurónico GP Azúcar

Ref.: Concentración (%, m/m) Ref. Concentración (%, m/m) Manitol o sorbitol Concentración (%, m/m)

Quitosano succinamida

17-008: CSS29 2 % / / / Sorbitol 0,5 %

16-27A: 1,75 % / / / Sorbitol 0,5 %

16-27B: 1,5 % / / / Sorbitol 0,5 %

8-147D: CSS2 2 % / / / Manitol 0,5 %

17-032-1: CSS26 2 % / / / Sorbitol 0,5 %

17-032-2: 1,25 % / / / Sorbitol 0,5 %

17-033C-1: CSS27 2 % / / / Sorbitol 0,5 %

17-033C-2: 1,25 % / / / Sorbitol 0,5 %

17-033B-1: CSS28 2 % / / / Sorbitol 0,5 %

17-033B-2: 1,25 % / / / Sorbitol 0,5 %

8-145A: CSS25 2 % / / / Manitol 0,5 %

8-147B: 2 % / / / Manitol 0,5 %

8-147C: 2 % / / / Manitol 0,5 %

16-008A: CSS23 2 % / Sorbitol 0,5 %

16-008B: 2 % / / Sí Sorbitol 0,5 %

14-084: CSS29 1 % H34 1 % / / /

14-49A1: CSS25 0,33 % H34 1,67 % / / /

14-49A3: 0,5 % 1,5 % / / /

14-49A2: 0,67 % 1,33 % / / /

14-49A4: 1,0 % 1,0 % / / /

14-49A5: 0,5 % H22 1,5 % / / /

14-49A6: 1,0 % 1,0 % / / /

013-009: CSS21 1 % / / Sí / /

13-006E4: 1,3 % / / Sí / /

13-010: 1,5 % / / Sí / /

Ejemplo 12 -Carácter termogelificante de las formulaciones a base de quitosano succinamida

[0289] Se realiza un barrido en temperatura con el fin de seguir la evolución de los módulos de elasticidad

10 (G’) y de pérdida (G") de diferentes formulaciones a base de quitosano succinamida en función de la temperatura (tabla 17), con ayuda del reómetro «Discovery Hybrid DHR-2» (TA Instrument) equipado con un Peltier y una geometría de tipo placas paralelas de acero de 25 mm, con una distancia de 0,7 mm. El aumento de temperatura está precedido por una precizalla para estandarizar las diferencias entre las muestras durante la colocación de la muestra en el reómetro. La deformación, la velocidad del aumento de la temperatura y la frecuencia se ajustan en

15 función de cada muestra sometida a ensayo (tabla 17).

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Tabla 17 - Módulo de elasticidad (G’) y módulo de pérdida (G") de formulaciones a base de quitosano succinamida a diferentes temperaturas

G’; G" (Pa)

Referencia(formulación): Precizalla (frecuencia, duración) Deformación (%) Frecuencia(rad/s) Aumento de temperatura( °C/min) 5 °C 10 °C 20 °C 25 °C 37 °C

17-008: 10 rad/s 30 s 250 % 2,5 5 G’=29G"=23 G’=34G"=32 G’=43G"=23 G’=47G"=25 G’=54G"=36

16-27A: 25 rad/s 90 s 160 % 3 5 G’=9G"=7 G’=10G"=7 G’=14G"=6 G’=16G"=6 G’=23G"=7

16-27B: 25 rad/s 90 s 160 % 3 5 G’=6G"=7 G’=8G"=7 G’=11G"=6 G’=13G"=5 5G’=21G"=5

14-084: 20 rad/s 120 s 25 % 0,1 1,5 G’=46G"=51 G’=51G"=50 G’=52G"=48 G’=52G"=47 G’=62G"=42

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Tabla 23 - Propiedades reológicas del líquido sinovial de la rodilla de cuatro pacientes afectados de osteoartrosis, y formulaciones de quitosano succinamida o deviscosuplementos comerciales, antes y después de la mezcla con el líquido sinovial a un proporción en volumen de 50/50 (v/v).

Formulación en solitario: Formulación mezclada con líquido sinovial

Formulación(referencia): G’ a la frecuencia0,6 Hz (Pa) Viscosidad enreposo (Pa.s) SF (referencia) G’>G" afrecuencia 0,6 Hz G’ a frecuencia0,6 Hz (Pa) Viscosidad enreposo (Pa.s) Frecuencia decrossover (Hz)

/
/
/: SF1 Sí 3 ND 0,04 Hz

/
/
/: SF2 Sí 1 ND 0,3 Hz

/
/
/: SF3 Sí 0,8 7 0,4 Hz

/
/
/: SF4 Sí 1 1 0,6 Hz

VS1: 115 210 SF2 No 10 20 1,9 Hz

VS2: 0 7 SF2 No 0 20 0,8 Hz

VS3: 115 830 SF2 Sí 9 90 Sin cruzamiento

8-147D: 130 2580 SF2 Sí 89 11100

14-63B7: 150 5400 SF4 Sí 41 1400

8-145D: 30 4200 SF1 Sí 12 1500 Sin cruzamiento

8-145C: 60 5600 SF1 Sí 55 6650

8-145A: 520 8200 SF1 Sí 450 64500

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Claims

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