ES2623094T3 - Procedimientos de preparación de cristales que incluyen una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida - Google Patents
Procedimientos de preparación de cristales que incluyen una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un cristal anhidro que comprende una sal de ácido L-málico de N-[2- (dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida en el que el cristal anhidro tiene picos de difracción característicos en 13,2 y 24,2 grados dos theta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, comprendiendo el procedimiento: combinar ácido L-málico; N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida; y un disolvente; e inducir la sal a cristalizar en condiciones de cristalización que comprenden uno o más factores que comprenden: una diferencia entre las temperaturas inicial y final de la solución de cristalización máxima aproximadamente 100 ºC; una velocidad de enfriamiento máxima aproximadamente 50 ºC por hora; sin siembra; una relación de sobresaturación máxima aproximadamente 10; sin precipitante; y/o combinaciones de los mismos.
Description
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patentes de EE.UU. N.º 5.504.216 (Holohan y col), N.º 5.721.359 (Dunn y col.), N.º 5.910.588 (Wangnick y col.), N.º
6.066.647 (Douglas y col.), N.º 6.225.474 (Matsumoto y col.), N.º 6.239.141 (Allen y col.), N.º 6.251.355 (Murata y col.), N.º 6.288.057 (Harkness), N.º 6.316.672 (Stowell y col.), N.º 6.329.364 (Groleau) y las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. N.º 2001/0003752 (Talley y col.), N.º 2002/0038021 (Barton y col.) y N.º 2002/0045746 (Barton y col.).
Los materiales cristalinos se prefieren en muchas aplicaciones farmacéuticas. Generalmente las formas cristalinas son termodinámicamente más estables que las formas amorfas de la misma sustancia. Esta estabilidad termodinámica se refleja preferentemente en una menor solubilidad y una mejor estabilidad física de la forma cristalina. Preferentemente el empaquetamiento regular de las moléculas en el sólido cristalino deniega la incorporación de impurezas químicas. Por lo tanto, los materiales cristalinos poseen generalmente una mayor pureza química que sus contrapartes amorfas. Generalmente, el empaquetamiento en el sólido cristalino limita las moléculas a posiciones bien definidas en la red y reduce la movilidad molecular, que es el prerrequisito para las reacciones químicas. Por lo tanto, los sólidos cristalinos, con muy pocas excepciones notables, son químicamente más estables que los sólidos amorfos de la misma composición molecular. Preferentemente, las formas cristalinas de las sales de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida divulgadas en la presente solicitud poseen una o más de las propiedades químicas y/o físicas ventajosas divulgadas en el presente documento.
Las formas cristalinas de sales de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida divulgadas en la presente solicitud tienen preferentemente perfiles de difracción de rayos X de polvo distintos. Por ejemplo, los cristales anhidros que incluyen una sal de ácido Lmálico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida pueden distinguirse preferentemente de la otra forma cristalina que incluye una sal de ácido málico divulgada en el presente documento por la presencia de picos de difracción característicos. Los picos de difracción característicos como se usan en el presente documento son picos seleccionados de los picos más intensos del patrón de difracción observado. Preferentemente, los picos característicos se seleccionan de aproximadamente 20 de los picos más intensos, más preferentemente, de aproximadamente 10 de los picos más intensos y, más preferentemente, de aproximadamente 5 de los picos más intensos en el patrón de difracción.
Las Figuras 1 y 2 muestran los patrones de difracción de rayos X de polvo para las Formas Cristalinas I y II, respectivamente, de la sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
La Tabla 1 contiene la lista de los picos más intensos de cada patrón PXRD entre 2 y 35 grados dos theta. La base libre, la Forma Cristalina I y la Forma Cristalina II se distinguen fácilmente por sus patrones PXRD únicos.
Preferentemente un cristal anhidro que incluye una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (por ejemplo, Forma Cristalina I) tiene picos de difracción característicos a aproximadamente 13,2 y 24,2 grados dos theta, más preferentemente a aproximadamente 13,2, 19,4, 24,2 y 25,5 grados dos theta y, más preferentemente, tiene los picos de difracción característicos como se lista en la Tabla 1 para la Forma Cristalina I.
Preferentemente la Forma cristalina II de una sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida tiene picos de difracción característicos a aproximadamente 3,0 y 27,7 grados dos theta, más preferentemente, a aproximadamente 3,0, 12,1, 14,5 y 27,7 grados dos theta y, más preferentemente, tiene los picos de difracción característicos como se lista en la Tabla 1 para la Forma Cristalina II.
TABLA1: Tabla de picos de difracción de rayos X de polvo para las Formas Cristalinas I y II
- Forma Cristalina I
- Forma Cristalina II
- Dos Theta (grados)
- Intensidad relativa Dos Theta (grados) Intensidad relativa
- 11,39
- 7 3,02 100
- 11,90
- 7 5,93 12
- 13,16
- 82 7,61 18
- 15,92
- 27 9,26 7
- 16,79
- 25 12,08 32
- 17,18
- 24 14,54 42
- 19,40
- 76 17,54 19
- 20,30
- 20 19,46 28
- 21,26
- 31 23,36 54
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(continuación)
- Forma Cristalina I
- Forma Cristalina II
- Dos Theta (grados)
- Intensidad relativa Dos Theta (grados) Intensidad relativa
- 21,68
- 28 24,77 28
- 22,13
- 48 27,71 80
- 22,91
- 21
- 24,17
- 100
- 25,46
- 79
- 26,06
- 23
- 26,96
- 26
- 27,56
- 28
- 32,27
- 13
- 32,93
- 17
- 34,43
- 23
PUREZA Y ESTABILIDAD EN ESTADO SÓLIDO
La pureza de la Forma Cristalina I de una sal de ácido málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo
5 3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida se evaluó mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Los resultados mostraron un área de pureza superior a aproximadamente el 98 % con menos de aproximadamente el 2 % área de impurezas detectadas (Tabla 2).
Se realizó también un estudio de estabilidad en estado sólido de la Forma Cristalina I de la sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (Tabla
10 2). Los datos de cuatro semanas después de un envejecimiento a 60 ºC/humedad relativa ambiente, 60 ºC/75 % de humedad relativa y 80 ºC/humedad relativa ambiente no mostraron ninguna degradación significativa. La difracción de rayos X de polvo correspondiente a las muestras de dos semanas tampoco indicó ningún cambio en la forma cristalina.
TABLA 2: Estabilidad de la Forma Cristalina I en base a un análisis HPLC
- Condición
- Pureza (% área) Impurezas totales (% área)
- Inicial
- 99,7 1,5
- 2 semanas a 60 ºC/HR ambiente*
- 98,2 1,1
- 2 semanas a 60 ºC/75 % de HR
- 99,6 1,2
- 2 semanas a 80 ºC/HR ambiente
- 99,5 1,2
- 4 semanas a 60 ºC/HR ambiente
- 100,4 1,2
- 4 semanas a 60 ºC/75 % de HR
- 100,1 2,2
- 4 semanas a 80 ºC/HR ambiente
- 98,0 3,1
- *Humedad relativa (HR)
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DATOS DE ABSORCIÓN DE HUMEDAD
Los datos de absorción de humedad a 25 ºC para las Formas cristalinas I y II de la sal de ácido L-málico de N-[2(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida se muestran en la Figura 3. La Forma Cristalina I, más polimorfa y cristalina, es de baja higroscopicidad, absorbiendo
20 menos del 0,5 % de agua en todo el intervalo de humedad relativa 0-90 %. La Forma Cristalina II, menos polimorfa y cristalina, es muy higroscópica y absorbe más del 15 % de agua en todo el intervalo de humedad relativa 0-90 %.
DATOS TÉRMICOS
Los datos de calorimetría diferencial de barrido se muestran en la Figura 4. La Forma Cristalina I anhidra de sal de ácido L-málico de N-[2-(dietilamino)etil]5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-325 carboxamida se funde a aproximadamente 196 ºC, mientras que la Forma Cristalina II se funde a aproximadamente 181 ºC. Los eventos observados después de la fusión inicial sugieren que es probable que haya cierta
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enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto bajo tratamiento.
La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de las personas con conocimientos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento.
Para cualquiera de los cristales de la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos usados en los procedimientos de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. A continuación, la dosificación puede ser formulada para su uso en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración circulante que incluye el valor IC50 según se determina en el cultivo celular (es decir, la concentración de los cristales de la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos que consigue una inhibición del 50 % con respecto a la máxima actividad PK). A continuación, dicha información puede ser usada para determinar más exactamente las dosis útiles en seres humanos.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de un cristal de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, mediante la determinación de los valores CI50 y DL50 (ambos de los cuales se describen en otro lugar en el presente documento) para un cristal objeto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivo celular y estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden seleccionarse por el médico individual en vista del estado del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl, y col., 1975, en " The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 p. 1).
La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de las especies activas que son suficientes para mantener los efectos moduladores de quinasa. Estos niveles plasmáticos se denominan concentraciones eficaces mínimas (CEM). La CEM variará para cada cristal de la presente invención o composición farmacéutica del mismo, pero puede estimarse a partir de datos in vitro, por ejemplo, la concentración necesaria para alcanzar una inhibición del 50-90 % de una quinasa puede determinarse usando los ensayos descritos en el presente documento. Las dosificaciones necesarias para conseguir la CEM dependerán de las características del individuo y la vía de administración. Pueden usarse ensayos HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones plasmáticas.
Los intervalos de dosificación pueden determinarse también usando el valor CEM. Un cristal de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo deben administrarse usando un régimen que mantenga los niveles plasmáticos por encima de la CEM durante el 10-90 % del tiempo, preferentemente entre el 30-90 % y, más preferentemente, entre el 50-90 %.
En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática y pueden emplearse otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar la cantidad y el intervalo de dosis correctos.
Por supuesto, la cantidad de una composición administrada dependerá del sujeto a tratarse, la gravedad de la aflicción, la manera de administración, la opinión del médico, etc.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un envase o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase puede incluir, por ejemplo, una lámina metálica o de plástico, tal como un envase blíster. El envase
- o dispositivo dispensador puede ir acompañado por instrucciones para la administración. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado también de una notificación relacionada con el envase en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuya notificación es un reflejo de la aprobación por parte de la agencia de la forma de las composiciones o de la administración humana
- o veterinaria. Tal notificación, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para medicamentos recetados o un prospecto de producto aprobado. Las composiciones que incluyen un cristal de la presente invención, formuladas en un vehículo farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un envase apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. Las condiciones adecuadas indicadas en la etiqueta pueden incluir el tratamiento de un tumor, la inhibición de angiogénesis, el tratamiento de fibrosis, diabetes y similares.
También es un aspecto de la presente invención que un cristal de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo, puedan combinarse con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. Por ejemplo, un cristal de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo podrían combinarse con agentes alquilantes, tales como fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación adicional con leucovorina; u otros agentes alquilantes tales como, sin limitación, otros análogos de pirimidina tales como UFT, capecitabina, gemcitabina y citarabina, los sulfonatos de alquilo, por ejemplo, busulfán (usado en el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica), improsulfan y piposulfan; aziridinas, por ejemplo, benzodepa, carboquona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilmelaminas, por ejemplo,
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-
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