ES2627409T3 - Estabilizador del acetaminofeno - Google Patents

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ES2627409T3 ES11847424.6T ES11847424T ES2627409T3 ES 2627409 T3 ES2627409 T3 ES 2627409T3 ES 11847424 T ES11847424 T ES 11847424T ES 2627409 T3 ES2627409 T3 ES 2627409T3
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Yuko Itsuji
Mai Nomura
Hironori Nagahara
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Maruishi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Método para estabilizar el acetaminofeno, que comprende añadir glicina y por lo menos un tipo de sal de ácido sulfuroso seleccionada de entre el grupo que consiste de sulfitos e hidrogenosulfitos a una composición acuosa que contiene acetaminofeno.

Description

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DESCRIPCION
Estabilizador del acetaminofeno Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion acuosa que contiene acetaminofeno, a un agente para estabilizar el acetaminofeno en una composicion acuosa y a un metodo para estabilizar el acetaminofeno en una composicion acuosa.
Antecedentes de la tecnica
El acetaminofeno (paracetamol) es un agente antipiretico-analgesico para-aminofenol y es ampliamente utilizado para el alivio del dolor de la cefalea, la mialgia, el dolor menstrual, el dolor dental y similares, y para el alivio del dolor y la reduccion de la fiebre en la inflamacion aguda de las vfas respiratorias superiores, etc. Generalmente, el acetaminofeno se administra por via oral en forma de tableta, jarabe o similar.
Sin embargo, el acetaminofeno en solucion acuosa es inestable y susceptible de hidrolisis, que resulta en una decoloracion a naranja-marron.
Hasta hoy se han realizado varios intentos para mejorar la estabilidad del acetaminofeno en solucion acuosa. Por ejemplo, la referencia n° 1 de la literatura de patentes da a conocer que la adicion de pirosulfitos, tal como el pirosulfito sodico, a una composicion acuosa que contiene acetaminofeno mejora la estabilidad del acetaminofeno.
La referencia n° 2 de la literatura de patentes da a conocer que la decoloracion de una solucion acuosa que contiene acetaminofeno puede evitarse mediante la adicion de polioles a modo de secuestrador de radicales libres, tales como manitol, sorbitol e inositol, a la solucion acuosa.
Sin embargo, los metodos de las referencias n° 1 y n° 2 de la literatura de patentes no pueden estabilizar el acetaminofeno hasta un grado suficiente en la practica.
Aparte de dichas exposiciones, la referencia n° 3 de la literatura de patentes da a conocer que el acetaminofeno mezclado con glicina presenta una accion antipiretica mejorada.
La referencia n° 4 de la literatura de patentes da a conocer que el acido aminoacetico (glicina) mejora el efecto antipiretico-analgesico del ibuprofeno, un agente antipiretico-analgesico no esteroideo.
La referencia n° 5 de la literatura de patentes da a conocer que la estabilidad de la composicion farmaceutica del paracetamol (acetaminofeno) en una solucion acuosa depende de un secuestrador de radicales libres. La referencia n° 5 de la literatura de patentes meramente ensena que el disulfito sodico como secuestrador de radicales libres suprime la coloracion rosa de una solucion acuosa de paracetamol. La referencia n° 5 de la literatura de patentes no contiene ninguna exposicion de sulfito e hidrogenosulfito.
La referencia n° 6 de la literatura de patentes da a conocer que el paracetamol (acetaminofeno) en solucion acuosa puede experimentar hidrolisis y que el sulfito sodico, el hidrogenosulfito sodico o el pirosulfito sodico pueden anadirse a una composicion acuosa que comprende acetaminofeno con el fin de proteger al acetaminofeno frente a la degradacion. Sin embargo, la referencia n° 6 de la literatura de patentes solo da a conocer que el pirosulfito sodico suprime la hidrolisis del acetaminofeno en p-aminofenol.
Ademas, la referencia n° 6 de la literatura de patentes solo da a conocer la actividad estabilizadora del pirosulfito del acetaminofeno, ejemplificando diversos sulfitos como estabilizadores.
La referencia n° 7 de la literatura de patentes da a conocer la utilizacion de la glicina como estabilizador de una preparacion farmaceutica. Sin embargo, dicha exposicion es meramente un uso general o convencional de la glicina.
La referencia n° 7 de la literatura de patentes ensena que la glicina y otros compuestos se anaden a una solucion acuosa que comprende acetaminofeno con el fin de suprimir el amargor. En el ejemplo de la referencia n° 7 de la literatura de patentes, que demuestra la actividad supresora del amargor de la glicina, se preparo una solucion acuosa que comprendfa acetaminofeno y glicina, y despues la solucion se administro en paneles humanos sin almacenamiento. Por lo tanto, la supresion del amargor del acetaminofeno por la glicina no se debe a la mejora de la estabilidad del acetaminofeno. De esta manera, la referencia n° 7 de la literatura de patentes no da a conocer que la glicina se utilice como estabilizador del acetaminofeno.
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Lista de referencias
Literatura de patentes
Referencia n° 1 de la Referencia n° 2 de la Referencia n° 3 de la Referencia n° 4 de la Referencia n° 5 de la Referencia n° 6 de la Referencia n° 7 de la
literatura de patentes: literatura de patentes: literatura de patentes: literatura de patentes: literatura de patentes: literatura de patentes: literatura de patentes:
JP-A2004-269363
JP-A2010-163462
JP-A2004-123712
JP-A8-34728
US6028222
WO2009098716
JP-A2004-67516
Descripcion resumida de la invencion
Problema tecnico
Un objetivo de la presente exposicion es proporcionar un agente para estabilizar el acetaminofeno en un grado suficiente en la practica. Un objetivo principal de la presente invencion es proporcionar un metodo para estabilizar el acetaminofeno en un grado suficiente en la practica y una composicion acuosa que contiene acetaminofeno estabilizado en un grado suficiente en la practica.
Solucion al problema
Los presentes inventores han llevado a cabo amplias investigaciones para conseguir el objetivo anteriormente indicado y, como resultado, han encontrado lo siguiente.
(i) La glicina anadida a una composicion acuosa que contiene acetaminofeno sirve para mantener el acetaminofeno bastante estable durante un periodo de tiempo prolongado. Espedficamente, la glicina evita la decoloracion de la composicion, la precipitacion en la composicion y la produccion de sustancias relacionadas con el acetaminofeno.
(ii) Una sal de acido sulfuroso anadida adicionalmente a la composicion mejora adicionalmente la estabilidad del acetaminofeno.
La presente invencion se completo basandose en dichos resultados y proporciona un metodo para estabilizar el acetaminofeno segun se define en la reivindicacion 1 y una composicion acuosa segun se define en la reivindicacion 6.
En la presente memoria se describe:
(1) Un agente para estabilizar el acetaminofeno en una composicion acuosa, en el que el agente comprende glicina.
(2) El agente segun (1), anteriormente, que ademas comprende una sal de acido sulfuroso.
(3) El agente segun (2), anteriormente, en el que la sal de acido sulfuroso es por lo menos un tipo seleccionado
de entre el grupo que consiste de sulfito sodico, hidrogenosulfito sodico y pirosulfito potasico.
(4) El agente segun cualquiera de (1) a (3), anteriormente, en el que la composicion acuosa se encuentra en forma de inyeccion.
(5) El agente segun cualquiera de (1) a (4), anteriormente, en el que la estabilizacion es evitar la precipitacion.
(6) Un metodo para estabilizar el acetaminofeno, que comprende anadir glicina a una composicion acuosa que contiene acetaminofeno.
(7) El metodo segun (6), anteriormente, que ademas comprende anadir una sal de acido sulfuroso.
(8) El agente segun (7), anteriormente, en el que la sal de acido sulfuroso es por lo menos un tipo seleccionado
de entre el grupo que consiste de sulfito sodico, hidrogenosulfito sodico y pirosulfito potasico.
(9) El metodo segun cualquiera de (6) a (8), anteriormente, en el que la composicion acuosa se encuentra en forma de inyeccion.
(10) El metodo segun cualquiera de entre (6) y (9), anteriormente, en el que la estabilizacion es evitar la precipitacion.
(11) Una composicion acuosa que comprende acetaminofeno, glicina y una sal de acido sulfuroso.
(12) La composicion acuosa segun (11), anteriormente, en el que la sal de acido sulfuroso es por lo menos un tipo seleccionado de entre el grupo que consiste de sulfito sodico, hidrogenosulfito sodico y pirosulfito potasico.
(13) La composicion acuosa segun (11) o (12), anteriormente, en el que el pH de la composicion acuosa es de entre 4 y 7.
(14) La composicion acuosa segun cualquiera de entre (11) y (13), anteriormente, que se encuentra en forma de inyeccion.
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(15) Utilizacion de la glicina para la produccion de un agente para estabilizar el acetaminofeno en una composicion acuosa.
(16) Glicina para la utilizacion en la estabilizacion del acetaminofeno en una composicion acuosa.
Efectos ventajosos de la invencion
El agente de la presente exposicion que comprende glicina puede estabilizar eficazmente el acetaminofeno al utilizarlo como aditivo en una composicion acuosa que contiene acetaminofeno. Espedficamente, incluso en almacenamiento prolongado de dicha composicion acuosa a una temperatura relativamente elevada, el agente puede evitar eficazmente la decoloracion de la composicion acuosa, la produccion de sustancias relacionadas con el acetaminofeno (por ejemplo productos de degradacion del acetaminofeno) en la composicion acuosa y la precipitacion en la composicion acuosa. Lo anterior facilita el almacenamiento de formulaciones acuosas que contienen acetaminofeno y allana el camino para el desarrollo de nuevas formas de administracion de acetaminofeno.
Descripcion de realizaciones
A continuacion en la presente memoria se ilustra en detalle la presente invencion.
(I) Agente estabilizador
Segun la presente exposicion, el agente para estabilizar el acetaminofeno comprende glicina como un ingrediente activo. Tal como se utiliza en la presente memoria, "estabilizar" incluye evitar la decoloracion, la produccion de sustancias relacionadas con el acetaminofeno o la precipitacion. Es decir, el agente para estabilizar el acetaminofeno incluye agentes para evitar la decoloracion del acetaminofeno, la produccion de sustancias relacionadas con el acetaminofeno o la precipitacion. Entre las posibles causas de la decoloracion del acetaminofeno se incluyen la oxidacion y la hidrolisis. Entre las sustancias relacionadas con la acetaminofeno se incluyen los productos de degradacion del acetaminofeno. El agente estabilizador de la presente exposicion, que evita la decoloracion del acetaminofeno, tambien evita la decoloracion de una composicion acuosa que contiene acetaminofeno.
Acetaminofeno
El acetaminofeno (N-(4-hidroxifenil)acetamida) se encuentra listado en la Farmacopea japonesa, 15a edicion, y se encuentra disponible comercialmente.
La concentracion del acetaminofeno en una composicion acuosa puede ser, por ejemplo, de entre aproximadamente 0,1% y 5% p/v y preferentemente es de entre aproximadamente 0,1 y 2% p/v.
Glicina
El agente de la presente exposicion que comprende glicina como un ingrediente activo se utiliza como aditivo en una composicion acuosa que contiene acetaminofeno. La composicion acuosa que contiene acetaminofeno preferentemente se encuentra en forma de una inyeccion.
En el caso de que la cantidad de glicina utilizada en la composicion acuosa es suficiente para que la concentracion de glicina en la composicion acuosa sea de aproximadamente 0,01% p/v o superior, los efectos de la presente invencion pueden alcanzarse en grado suficiente. En particular, la concentracion de glicina en la composicion acuosa preferentemente es de entre aproximadamente 0,01% y 20% p/v, mas preferentemente de entre aproximadamente 0,01% y 5% p/v, todavfa mas preferentemente de entre aproximadamente 0,05% y 2% p/v, y todavfa mas preferentemente entre aproximadamente 0,1% y 1% p/v. La cantidad de glicina utilizada por cada 1 parte en peso de acetaminofeno preferentemente es de entre aproximadamente 0,01 y 5 partes en peso, mas preferentemente de entre aproximadamente 0,05 y 2 partes en peso, y todavfa mas preferentemente de entre aproximadamente 0,1 y 1 parte en peso. En el caso de que la cantidad de glicina se encuentre comprendida en el intervalo anteriormente indicado, el acetaminofeno puede estabilizarse en grado suficiente. En el caso de que la cantidad de glicina se encuentre comprendida en el intervalo anteriormente indicado, la glicina puede disolverse en grado suficiente en la composicion acuosa.
Sal de acido sulfuroso
Resulta preferible que el agente de la presente exposicion comprenda ademas una sal de acido sulfuroso y este agente puede estabilizar mas eficazmente el acetaminofeno en una composicion acuosa.
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Entre los ejemplos de la sal de acido sulfuroso se incluyen sulfitos, hidrogenosulfitos y pirosulfitos. Entre los ejemplos de la sal se incluyen una sal sodica y una sal potasica. Entre otros resultan preferentes el sulfito sodico, el hidrogenosulfito sodico y el pirosulfito potasico. La sal de acido sulfuroso utilizada puede ser un unico compuesto o una combinacion de dos o mas compuestos. A modo de la sal de acido sulfuroso pueden utilizarse productos comerciales.
La cantidad de la sal de acido sulfuroso utilizada, es decir, la cantidad de la sal de acido sulfuroso anadida a la composicion acuosa, es suficiente para que la concentracion de la sal de acido sulfuroso en la composicion acuosa preferentemente sea de entre aproximadamente 0,01% y 0,1% p/v, mas preferentemente de entre aproximadamente 0,03% y 0,1% p/v, y todavfa mas preferentemente de entre aproximadamente 0,03% y 0,05% p/v. La cantidad de la sal de acido sulfuroso utilizada por cada 1 parte en peso de acetaminofeno preferentemente es de entre aproximadamente 0,01 y 0,1 partes en peso, mas preferentemente de entre aproximadamente 0,03 y 0,1 partes en peso, y todavfa mas preferentemente de entre aproximadamente 0,03 y 0,05 partes en peso. En el caso de que la cantidad de la sal de acido sulfuroso se encuentre comprendida en el intervalo anteriormente indicado, el acetaminofeno puede estabilizarse en grado suficiente. En el caso de que la cantidad de la sal de acido sulfuroso se encuentre comprendida en el intervalo anteriormente indicado, la sal de acido sulfuroso puede disolverse en grado suficiente en la composicion acuosa.
Agente isotonificante
El agente de la presente exposicion puede comprender un agente isotonificante.
Entre los ejemplos del agente isotonificante se incluyen azucares tales como trehalosa, glucosa, fructosa y sacarosa; alcoholes de azucar, tales como xilitol, sorbitol, inositol, manitol y eritritol, y cloruro sodico.
La cantidad del agente isotonificante utilizada, es decir, la cantidad del agente isotonificante anadida a la composicion acuosa, es suficiente para que la composicion acuosa se torne isotonica, y puede ser determinada por el experto en la materia dependiendo del tipo de agente isotonificante.
(II) Composicion acuosa
La composicion acuosa de la presente invencion comprende acetaminofeno, glicina y una sal de acido sulfuroso. El acetaminofeno, la glicina y el tipo de sal de acido sulfuroso y las cantidades de los mismos utilizadas en la composicion acuosa son las indicadas anteriormente. Preferentemente, la composicion acuosa de la presente invencion comprende ademas el agente isotonificante indicado anteriormente. El tipo y cantidad del agente isotonificante utilizado son los indicados anteriormente.
pH
El pH de la composicion acuosa de la presente invencion preferentemente es de entre aproximadamente 4 y 7, mas preferentemente es de entre aproximadamente 5 y 6, y todavfa mas preferentemente es de aproximadamente 5. En el caso de que el pH de la composicion acuosa se encuentre comprendido en el intervalo anteriormente indicado, el acetaminofeno puede ser estabilizado eficazmente.
El pH de la composicion acuosa puede ajustarse utilizando acidos organicos, tales como acido cftrico, acido malico, acido tartarico y acido lactico, asf como compuestos inorganicos, tales como NaOH, KOH, HCl y H3PO4. Entre otros preferentemente se utilizan acidos organicos, y mas preferentemente se utiliza acido cftrico.
Forma de administracion
La composicion acuosa de la presente invencion habitualmente es una composicion farmaceutica o una composicion parafarmaceutica. Entre las formas de administracion ejemplares se incluyen preparaciones orales (emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, gelatinas, etc.), inyecciones y preparaciones externas (soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, linimentos, lociones, etc.). Entre otros resultan preferentes las inyecciones.
Las preparaciones orales pueden prepararse mediante la disolucion o dispersion de los ingredientes activos anteriormente indicados, incluyendo la glicina, en un solvente, tal como agua, etanol, glicerina, jarabe simple y una mezcla de los mismos. Las preparaciones orales pueden contener ademas un aditivo, tal como un edulcorante, un conservante, un agente tamponador, un saborizante y un colorante.
Las inyecciones pueden obtenerse mediante la disolucion o la dispersion de los ingredientes activos anteriormente indicados, incluyendo glicina, en agua destilada para inyeccion, solucion salina fisiologica o similares. Las inyecciones pueden contener ademas un aditivo, tal como un agente tamponador, un agente estabilizador, un agente calmante y un conservante.
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Las preparaciones externas pueden prepararse mezclando los ingredientes activos anteriormente indicados, incluyendo glicina, con una base adecuada. Entre los ejemplos de la base se incluyen polfmeros, tales como alginato sodico, gelatina, almidon de mafz, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma xantano, carragenano, manano, agarosa, dextrina, carboximetil-almidon, alcohol polivimlico, poliacrilato sodico, un copolfmero de metoxietileno-antndrido maleico, eter polivimlico, polivinilpirrolidona, un polfmero carboxivinilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y pululano; hidrocarburos, tales como petrolato blanco, petrolato amarillo, parafina, cera ceresina y cera microcristalina; hidrocarburos gelificados, por ejemplo Plastibase (nombre comercial, fabricado por Bristol-Myers Squibb Company); acidos grasos superiores, tales como acido estearico; alcoholes superiores, tales como cetanol, octil-dodecano y alcohol esteanlico; polietilenglicol, por ejemplo macrogol 4000, etc.; alcoholes polilmdricos, tales como propilenglicol, glicerina, dipropilenglicol, 1,3-butilenglicol y glicerina concentrada; esteres de acido graso, tales como monoesteres de acido oleico y glicerido de acido estearico, y una solucion tampon de fosfato. Las preparaciones externas pueden contener ademas un aditivo, tal como un solubilizador, un relleno inorganico, un humectante, un conservante, un espesante, un antioxidante y un refrigerante.
En la composicion acuosa de la presente invencion, la base utilizada puede ser una base individual o una combinacion de dos o mas bases, y lo mismo sera de aplicacion al aditivo.
La "composicion acuosa" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una composicion que contiene agua, y el contenido de agua de la composicion acuosa preferentemente es de aproximadamente 20% v/v o superior, mas preferentemente de aproximadamente 50% v/v o superior, y todavfa mas preferentemente de aproximadamente 90% v/v o superior respecto al volumen total de la composicion.
(III) Metodo de estabilizacion
La presente exposicion incluye un metodo para estabilizar el acetaminofeno, que comprende anadir glicina a una composicion acuosa que contiene acetaminofeno. Tal como se utiliza en la presente memoria, "estabilizar" incluye evitar la decoloracion del acetaminofeno, la produccion de sustancias relacionadas con el acetaminofeno o la precipitacion.
Los detalles de dicho metodo son los indicados con respecto al agente estabilizador de la presente invencion. Brevemente, la concentracion del acetaminofeno en la composicion acuosa puede ser, por ejemplo, de entre aproximadamente 0,1% y 5% p/v y preferentemente de entre aproximadamente 0,1 y 2% p/v.
En el caso de que la cantidad de glicina anadida a la composicion acuosa es suficiente para que la concentracion de glicina en la composicion acuosa sea de aproximadamente 0,01% p/v o superior, los efectos de la presente invencion pueden alcanzarse en grado suficiente. En particular, la concentracion de glicina en la composicion acuosa preferentemente es de entre aproximadamente 0,01% y 20% p/v, mas preferentemente de entre aproximadamente 0,01% y 5% p/v, todavfa mas preferentemente de entre aproximadamente 0,05% y 2% p/v, y todavfa mas preferentemente entre aproximadamente 0,1% y 1% p/v. La cantidad de glicina utilizada por cada 1 parte en peso de acetaminofeno preferentemente es de entre aproximadamente 0,01 y 5 partes en peso, mas preferentemente de entre aproximadamente 0,05 y 2 partes en peso, y todavfa mas preferentemente de entre aproximadamente 0,1 y 1 parte en peso. En el caso de que la cantidad de glicina se encuentre comprendida en el intervalo anteriormente indicado, el acetaminofeno puede estabilizarse en grado suficiente. En el caso de que la cantidad de glicina se encuentre comprendida en el intervalo anteriormente indicado, la glicina puede disolverse en grado suficiente en la composicion acuosa.
El metodo de la presente exposicion preferentemente comprende anadir una sal de acido sulfuroso, asf como glicina, a una composicion acuosa que contiene acetaminofeno y dicho metodo puede estabilizar mas eficazmente el acetaminofeno.
Entre los ejemplos de la sal de acido sulfuroso se incluyen sulfitos, hidrogenosulfitos y pirosulfitos. Entre los ejemplos de la sal se incluyen una sal sodica y una sal potasica. Entre otros resultan preferentes el sulfito sodico, el hidrogenosulfito sodico y el pirosulfito potasico. La sal de acido sulfuroso utilizada puede ser un unico compuesto o una combinacion de dos o mas compuestos.
La cantidad de la sal de acido sulfuroso anadida a la composicion acuosa es suficiente para que la concentracion de la sal de acido sulfuroso en la composicion acuosa preferentemente sea de entre aproximadamente 0,01% y 0,1% p/v, mas preferentemente de entre aproximadamente 0,03% y 0,1% p/v, y todavfa mas preferentemente de entre aproximadamente 0,03% y 0,05% p/v. La cantidad de la sal de acido sulfuroso utilizada por cada 1 parte en peso de acetaminofeno preferentemente es de entre aproximadamente 0,01 y 0,1 partes en peso, mas preferentemente de entre aproximadamente 0,03 y 0,1 partes en peso, y todavfa mas preferentemente de entre aproximadamente 0,03 y 0,05 partes en peso. En el caso de que la cantidad de la sal de acido sulfuroso se encuentre comprendida en el intervalo anteriormente indicado, el acetaminofeno puede estabilizarse en grado suficiente. En el caso de que la
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cantidad de la sal de acido sulfuroso se encuentre comprendida en el intervalo anteriormente indicado, la sal de acido sulfuroso puede disolverse en grado suficiente en la composicion acuosa.
La composicion acuosa habitualmente es una composicion farmaceutica o una composicion parafarmaceutica. Entre las formas de administracion ejemplares se incluyen preparaciones orales (emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, gelatinas, etc.), inyecciones y preparaciones externas (soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, linimentos, lociones, etc.). Entre otros resultan preferentes las inyecciones.
Ejemplos
En lo sucesivo en la presente memoria, la presente invencion se ilustra en mayor detalle mediante Ejemplos, aunque no se encuentra limitada a los mismos.
(1) Estabilidad bajo condiciones de alta temperatura y alta presion
Las composiciones acuosas que conteman glicina a las concentraciones indicadas en la Tabla 1, posteriormente, acetaminofeno al 1% p/v, xilitol al 5% p/v y acido fosforico (c.s.) y que presentaban un pH de 5 se trataron por calor a 121°C durante 1 hora y posteriormente se observaron visualmente en terminos de tono de color (grado de decoloracion) y de presencia de precipitados.
Ademas, se determino mediante HPLC la concentracion de las sustancias relacionadas con el acetaminofeno en cada composicion acuosa. Las condiciones de la HPLC eran las siguientes.
<Condiciones de la HPLC>
El analisis se llevo a cabo utilizando cromatograffa lfquida tal como se indica en el ensayo de pureza de acetaminofeno (sustancias relacionadas) prescrito en el manual de la Farmacopea japonesa, 15a edicion. Es decir, cada solucion se sometio a HPLC utilizando una columna de gel de octadecil-sflice y una fase movil preparada mediante la mezcla de metanol y una solucion de dihidrogenofosfato potasico; se determinaron las areas de pico a la longitud de onda de deteccion de 225 nm mediante un metodo de integracion automatica y se calculo el porcentaje de las areas de pico de las sustancias relacionadas respecto al area total de todos los picos (cantidad total de sustancias relacionadas (%)).
Se muestran resultados en la Tabla 1, a continuacion.
Tabla 1
<Estabilidad de diversas concentraciones de glicina bajo condiciones de alta temperatura y alta presion (121°C,
tratamiento de 1 hora)>
0% p/v
0,14% p/v
0,28% p/v
0,56% p/v
Tono de color
Precipitacion
Cantidad total de sustancias relacionadas (%)
0,33
0,03
0,01
Los sfmbolos y los valores numericos en las tablas de la presente descripcion representan lo siguiente. Tono de color:
+++: marron oscuro
++: marron ligeramente oscuro
+: marron palido
±: muy poca decoloracion
-: ninguna decoloracion
Precipitacion:
+: precipitados visibles -: Ningun precipitado
Cantidad total de sustancias relacionadas (%): porcentaje del sumatorio de areas de pico de sustancia relacionadas respecto al area total de todos los picos________________________________________
0
(2) Estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo bajo condiciones extremas
Se prepararon las soluciones acuosas que conteman acetaminofeno indicadas posteriormente, se autoclavaron a 121°C durante 20 minutos y se almacenaron a 60°C durante 21 dfas. A continuacion, se observaron visualmente las soluciones acuosas en terminos del tono de color (el grado de decoloracion) y la presencia de precipitados. Ademas, se determino mediante HPLC la concentracion de las sustancias relacionadas con el acetaminofeno en cada solucion acuosa.
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Una solucion de glicina contiene glicina como agente estabilizador; la solucion salina fisiologica no contiene glicina y el Perfalgan (marca comercial registrada) es una inyeccion comercial que contiene acetaminofeno, que contiene hidrocloruro de cistema.
Solucion salina fisiologica:
acetaminofeno al 1% p/v, NaCl al 0,9% p/v, pH=5,75 Solucion de glicina:
acetaminofeno al 1% p/v, NaCl al 0,9% p/v, glicina al 0,56% p/v, pH=5,88 Perfalgan:
acetaminofeno al 1% p/v, monohidrato de hidrocloruro de cistema al 0,025% p/v, dihidrato de hidrogenofosfato disodico al 0,01% p/v, manitol al 3,85% p/v, NaOH y HCl c.s.
Se muestran los resultados en la Tabla 2, a continuacion.
Tabla 2
<Comparacion de la estabilidad bajo condiciones extremas (60°C, almacenamiento durante 21 dfas) entre la solucion de glicina y el producto extranjero>
Solucion salina fisiologica Solucion de glicina Perfalgan*
Tono de color
+ + + +
Precipitacion
+ - +
Cantidad total de sustancias relacionadas (%)
3,2 0,07 0,04
* Se abrio un vial nuevo de Perfalgan comercial y se prepararon aftcuotas y se utilizaron almacenamiento bajo condiciones extremas.
para el ensayo de
En la solucion de glicina, se evito la precipitacion y se mantuvo baja la cantidad total de sustancias relacionadas incluso bajo condiciones extremas (60°C). Ademas, en la solucion de glicina, se observo decoloracion tras 21 dfas de almacenamiento aunque el tono de color era mas palido que el del Perfalgan.
(3) Estabilidad en presencia de sulfito sodico en el almacenamiento a largo plazo bajo condiciones extremas
Se prepararon las soluciones acuosas que conteman acetaminofeno indicadas posteriormente, se autoclavaron a 121°C durante 20 minutos y se almacenaron a 60°C durante 21 dfas. A continuacion, se observaron visualmente las soluciones acuosas en terminos del tono de color (el grado de decoloracion) y la presencia de precipitados. Ademas, se determino mediante HPLC la concentracion de las sustancias relacionadas con el acetaminofeno en cada solucion acuosa. Solucion de glicina + acido dtrico (pH=6):
acetaminofeno al 1% p/v, glicina al 0,56% p/v, acido cftrico al 0,22% p/v, NaCl al 0,95% p/v, NaOH c.s., pH=6,0
Solucion de glicina + acido dtrico + sulfito sodico (pH=6):
acetaminofeno al 1% p/v, glicina al 0,56% p/v, acido dtrico al 0,22% p/v, sulfito sodico al 0,3% p/v, NaCl al 0,9% p/v, NaOH c.s., pH=6,0
Se muestran los resultados en la Tabla 3, a continuacion.
Tabla 3
<Comparacion de la estabilidad bajo condiciones extremas (60°C, almacenamiento durante 21 dfas) entre soluciones de glicina (con o sin sulfito sodico)>
Solucion de glicina + acido cftrico (pH 6) Solucion en la columna izquierda + sulfito sodico (pH 6)
Tono de color
+ -
Precipitacion
- -
Cantidad total de sustancias relacionadas (%)
0,05 0,01
En presencia de tanto glicina como sulfito sodico, se evito la decoloracion.
(4) Efectos del pH
Se prepararon soluciones acuosas con los pH mostrados en la Tabla 4 mediante la mezcla de acetaminofeno al 1% p/v, glicina al 0,56% p/v, acido cftrico al 0,22% p/v, NaCl al 0,9% p/v y NaOH o H3PO4 (c.s.). Se autoclavaron las 5 soluciones acuosas a 121°C durante 20 minutos y despues se almacenaron a 60°C durante 21 d^as. A continuacion, se observaron visualmente las soluciones acuosas en terminos del tono de color (el grado de decoloracion) y la presencia de precipitados. Ademas, se determino mediante HPLC la concentracion de las sustancias relacionadas con el acetaminofeno en cada solucion acuosa.
10 Se muestran los resultados en la Tabla 4, a continuacion.
Tabla 4
<Efectos del pH bajo condiciones extremas (60°C, almacenamiento durante 21 dfas)>
pH
2 3 4 5 6 7 8
Tono de color
+ + + + + ± ± + + + + + +
Precipitacion
+ + + - - - +
Cantidad total de sustancias relacionadas (%)
12,18 5,44 0,8 0,05 0,05 0,06 0,07
Los resultados demuestran que el pH optimo para la estabilizacion del acetaminofeno era de entre 4 y 7, y en 15 particular de entre 5 y 6.
Aplicabilidad industrial
La glicina evita eficazmente la degradacion, la oxidacion y otras modificaciones del acetaminofeno en una 20 composicion acuosa, la decoloracion de la composicion acuosa y la precipitacion en la composicion acuosa.

Claims (12)

  2. 2.
  3. 3.
    10
  4. 4.
    15 5.
  5. 6.
    20 7.
  6. 8.
    25
  7. 9.
  8. 10. 30
  9. 11.
    35
  10. 12.
  11. 13. 40
  12. 14.
    REIVINDICACIONES
    Metodo para estabilizar el acetaminofeno, que comprende anadir glicina y por lo menos un tipo de sal de acido sulfuroso seleccionada de entre el grupo que consiste de sulfitos e hidrogenosulfitos a una composicion acuosa que contiene acetaminofeno.
    Metodo segun la reivindicacion 1, en el que la sal de acido sulfuroso es una sal sodico o una sal potasica.
    Metodo segun la reivindicacion 2, en el que la sal de acido sulfuroso es por lo menos un tipo seleccionado de entre el grupo que consiste de sulfito sodico e hidrogenosulfito sodico.
    Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composicion acuosa se encuentra en forma de inyeccion.
    Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la estabilizacion es evitar la precipitacion.
    Composicion acuosa que comprende acetaminofeno, glicina y por lo menos un tipo de sal de acido sulfuroso seleccionada de entre el grupo que consiste de sulfitos e hidrogenosulfitos.
    Composicion acuosa segun la reivindicacion 6, en la que la sal de acido sulfuroso es por lo menos un tipo seleccionado de entre el grupo que consiste de sulfito sodico e hidrogenosulfito sodico.
    Composicion acuosa segun la reivindicacion 6 o 7, en la que el pH de la composicion acuosa es de entre 4 y 7.
    Composicion acuosa segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que se encuentra en forma de inyeccion.
    Utilizacion combinada de glicina y por lo menos un tipo de sal de acido sulfuroso seleccionada de entre el grupo que consiste de sulfitos e hidrogenosulfitos para estabilizar el acetaminofeno en una composicion acuosa.
    Utilizacion combinada segun la reivindicacion 10, en la que la sal de acido sulfuroso es una sal sodica o una sal potasica.
    Utilizacion combinada segun la reivindicacion 10, en la que la sal de acido sulfuroso es por lo menos un tipo seleccionado de entre el grupo que consiste de sulfito sodico e hidrogenosulfito sodico.
    Utilizacion combinada segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que la composicion acuosa se encuentra en forma de inyeccion.
    Utilizacion combinada segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en la que la estabilizacion es evitar la precipitacion.
    45
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