ES2327286T3 - Formulacion liquida de paracetamol inyectable. - Google Patents

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Abstract

Una solución acuosa de paracetamol para uso por perfusión con un pH entre 4,5 y 6,0, caracterizada porque la solución comprende una sustancia estabilizante del paracetamol en disolución que consiste en glucosa en una concentración entre 0,4% m/v y 3,3% m/v.

Description

Formulación líquida de paracetamol inyectable.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición líquida inyectable de paracetamol de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1.
Antecedentes de la invención
El paracetamol (N-acetil-4-aminofenol) es un ingrediente activo ampliamente utilizado en las cuatro últimas décadas en preparaciones farmacéuticas debido a su actividad como analgésico y antipirético para la que fue introducido por Von Mering en 1893. Además, es bien tolerado por el ser humano y no altera el equilibrio ácido-base, por lo que es de amplia utilización para aliviar el dolor tanto en personas adultas como en niños y ancianos. Son conocidas un gran número de preparaciones farmacéuticas para ser administradas por vía oral e incluso por vía tópica. Sin embargo, es difícil obtener una preparación farmacéutica para inyección y, en particular, una solución lista para uso para perfusión por vía intravenosa, debido a que el paracetamol es poco soluble en agua y sus soluciones en medio acuoso son inestables ante la presencia de oxígeno y/o de la luz, descomponiéndose a través de una pluralidad de vías de degradación que son bien conocidas y se describen, por ejemplo, en el artículo "Stability of aqueous solutions of N-acetil-p-aminophenol", de K.T. Koshy y J.L. Lach, J. Pharmaceutical Sciences, Vol 50(2) (Febrero 1961), p. 113-118. Esta inestabilidad en medio acuoso se manifiesta por la aparición de sustancias de degradación que originan coloración en la disolución. Entre las diferentes sustancias causantes de la coloración de la solución encontramos las benzoquinoiminas que son hepatotóxicas en humanos.
Sin embargo, el desarrollo de coloración en disoluciones farmacéuticas, y muy especialmente en formulaciones inyectables que deben ser completamente transparentes supone un grave problema, puesto que la presencia de tal coloración es indicativo de la existencia de compuestos indeseados en la formulación y por tanto conduce al rechazo del producto inyectable sin haber sido utilizado.
Una de las causas de degradación del paracetamol está basada en reacciones químicas de oxidación donde el oxígeno presente en solución es el principal precursor de esta degradación. Como causa secundaria de degradación es posible encontrar la desacetilación del grupo amino originando p-aminofenol que, rápidamente, también se degrada produciendo p-benzoquinoimina. Esta desacetilación tiene lugar tanto a pH ácido como (y mucho más rápidamente) a pH básico una vez está presente la forma fenolato.
In vivo, la mayor parte del paracetamol se metaboliza a través de la formación de estos derivados de la forma fenolato, principalmente a través del derivado gluconado y del derivado sulfonado:
1
La obtención de soluciones estables de paracetamol en medio acuoso se puede resolver mediante varias actuaciones conjuntas:
1) Establecer un pH óptimo en el cual se evite o minimice la formación de 4-aminofenol. Como ha sido indicado por K. Thomas Koshy and John L. Lach en la referencia anteriormente indicada "Stability of aqueous solutions of N-Acetyl-p-aminophenol" J. of Phar. Sci. Vol 50 Nº2 (1961) 113-118, entre pH= 4,5 y pH 6,0 se minimiza la hidrólisis de grupo acetato del paracetamol.
2) Evitar la presencia de oxígeno en solución. Esta actuación se describe en la patente española Nº 2.201.316, procedente de la validación en España de la patente europea EP 858,329 B1 expedida a Pharmatop SCR. En este documento se divulga un proceso por el cual se impide la oxidación del paracetamol mediante eliminación del principal elemento activador de la reacción, el oxígeno, con borboteo de nitrógeno. Además, manteniendo la solución en un envase completamente hermético se garantiza la estabilidad del paracetamol en solución durante largos periodos de tiempo, con unos niveles de impurezas mínimos y ausencia total de coloración en la disolución. Por las características del producto de SCR Pharmatop, cabe deducir que éste se debe mantener en envases adecuados que eviten la incorporación de oxígeno en la disolución y por tanto estas soluciones no se pueden almacenar en envases individuales que sean permeables al oxígeno como son los materiales plásticos.
La actuación conjunta sobre los dos factores anteriores permite obtener una solución estable de paracetamol que no desarrolla coloración durante largo tiempo.
Finalmente, en la publicación internacional WO2004/071502 A1, expedida a Nguyen-Xuan, se describe una formulación de paracetamol que contiene un agente tamponante de pK_{a} entre 4,5 y 6,5, un agente isotonizante y un dímero de paracetamol. La estabilidad del paracetamol en solución se atribuye a la presencia del dímero de paracetamol de fórmula I que se produce in situ por tratamiento de la disolución con una temperatura entre 100ºC y 130ºC durante, al menos, 5 minutos. Esta formulación no necesita la eliminación de oxígeno y puede ser almacenada en algunos materiales plásticos. Sin embargo, presenta los siguientes inconvenientes:
1- Al no contener factores que impidan la oxidación de paracetamol, con el tiempo se generan impurezas de polimerización, como el dímero mencionado, aportando coloración a la solución de paracetamol y convirtiéndolo en un producto inseguro en su utilización ya que, en el momento de su uso, no es posible conocer si la coloración proviene de la formación de polímeros de paracetamol o benzoquinoiminas o de otras sustancias de origen desconocido.
2- La estabilidad de estas disoluciones queda disminuida al almacenarlas en materiales plásticos tales como PVC, en cuya composición no se utilicen antioxidantes. Es decir, se deben almacenar en materiales plásticos como polipropileno, poliolefinas, polietileno, polietilen vinil acetato que contienen antioxidantes y dificultan o evitan la entrada de oxígeno a la disolución. Estos materiales plásticos contienen típicamente uno o varios de los siguientes antioxidantes:
1- - butilhidroxitolueno,
2- - pentaeritritil tetrakis[3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato];
3- - 1,3,5-tris(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibencil)-s-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona;
4- - octadecil 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)propionato;
5- - etilenbis[3,3-bis[3-(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]butanoato];
6- - disulfuro de dioctadecilo;
7- - 2,2',2',6,6',6''-hexa-terc-butil-4,4',4''-[(2,4,6-trimetil-1,3,5-bencenotriil) trismetilen]trifenol;
8- - 2,2'-bis(octadeciloxi)-5,5'-spirobi[1,3,2-dioxafosfinano];
9- - didodecil 3,3'-tiodipropionato;
10- - dioctadecil 3,3'-tiodipropionato;
11- - tris(2,4-di-terc-butilfenil)fosfito;
12- - 5 sustancias diferentes conteniendo el grupo fenil-fosfinito.
13- - Butilhidroxianisol
El documento FR-A1-2 751 875 divulga disoluciones acuosas de paracetamol para uso en perfusión con un pH entre 5 y 7. El valor de pH se mantiene mediante el uso de un sistema tampón que comprende un ácido y un metal alcalino de acetatos o fosfatos. Comprende además sustancias estabilizantes tales como derivados del grupo ácido sulfuroso, por ejemplo formaldehído sulfoxilato.
El documento FR-A1-2 809 619 describe disoluciones acuosas de paracetamol para uso en perfusión, con un pH entre 5 y 6, preferiblemente 5,5. El valor de pH se mantiene mediante un sistema tampón tal como la mezcla ácido cítrico/citrato trisódico. Comprende además sustancias estabilizantes tales como sulfito o sus derivados en una concentración entre 0,00001% - 0,1% m/v.
El documento US-A-6 028 222 divulga el uso de una disolución acuosa de paracetamol para uso en perfusión que comprende sustancias estabilizantes tales como los polioles glucosa o manitol. Sin embargo, no se menciona ningún rango de concentración para la glucosa en este documento.
Por tanto, el problema a ser resuelto por la presente invención es proporcionar una solución inyectable de paracetamol estable alternativa que evite el desarrollo con el tiempo de una coloración indeseable de la solución.
La solución a este problema se basa en que los autores han identificado que, añadiendo a la solución sustancias que sean capaces de reaccionar con la forma p-acetilaminofenolato, especie química intermedia tanto en la degradación por desacetilación como por oxidación, éstas vías de degradación del paracetamol son significativamente reducidas, obteniéndose una solución inyectable de paracetamol con una elevada estabilidad y un contenido en impurezas mínimo. El motivo de esto es que la formación de productos intermedios como los derivados gluconados o sulfonados con la forma fenolato, aunque estos puedan ser a su vez inestables en solución, sin embargo disminuye significativamente la degradación del paracetamol. Como subproductos generados por esta degradación pueden encontrarse en solución iones sulfatos, gluconatos o furfurales.
Por tanto, las soluciones acuosas de paracetamol para su uso por perfusión de la invención comprenden una sustancia capaz de reaccionar con fenolatos convirtiéndolos en sus O-derivados o compuestos de coordinación. En una realización preferida de la invención tales agentes se seleccionan del grupo que consiste en azúcares reductores tales como glucosa, galactosa, fructosa; las formas ácidas de estos azúcares o sus sales, como gluconato, glucuronato, glucoheptanoato, galactato; especies químicas que contienen azufre en estado de oxidación inferior a +6, formaldehído sulfoxilato sódico, sulfitos o tiourea o cualquier combinación de los anteriores. Estas composiciones producen una solución con niveles de impurezas muy reducidos y ausencia de color en la solución durante largos periodos de tiempo, pudiéndose almacenar en materiales plásticos libres de antioxidantes.
En la técnica anterior es posible encontrar formulaciones acuosas de paracetamol para perfusión que contienen antioxidantes. Sin embargo, en ningún documento conocido se hace estudio alguno acerca del diferente poder antioxidante de diferentes sustancias a través de la reactividad del fenolato en solución acuosa ni de sus posibles consecuencias prácticas. Ahora los autores han encontrado que la actuación sobre este producto intermedio en el proceso de hidrólisis/oxidación del paracetamol permite aportar diferentes grados de protección al paracetamol frente a la oxidación en las mismas condiciones de pH, de modo que seleccionando adecuadamente el antioxidante o sustancia que pueda reaccionar con la forma intermedia fenolato y las condiciones de pH de la disolución es posible obtener una solución con las ventajas antes mencionadas.
Un factor muy importante a tener en cuenta es que se debe conseguir un equilibrio entre coloración de la disolución/impurezas de degradación del paracetamol e impurezas de degradación de las sustancias utilizadas como estabilizantes: Si bien en la técnica anterior se han descrito soluciones acuosas de paracetamol para perfusión que comprenden glucosa como isotonizante, sin embargo para proporcionar isotonicidad a la solución es preciso emplear cantidades del orden del 5% m/v, con las que se obtiene una solución coloreada a los pocos meses de su producción, por lo que estas soluciones no serían adecuadas en la presente invención. Por ello, es preciso utilizar para cada compuesto estabilizante la cantidad adecuada para que dicho compuesto muestre su efecto estabilizante sin desarrollar coloración sustancial alguna con el tiempo. En las disoluciones de paracetamol de la invención, esto se consigue añadiendo al menos una sustancia estabilizadora del paracetamol en disolución seleccionada del grupo que consiste en glucosa, fructosa o gluconato en una concentración entre 0,4% m/v - 3,3% m/v y formaldehído sulfoxilato sódico, sulfito sódico o ditionito sódico en una concentración entre 0,0008 - 0,02% m/v. La adición de las citadas sustancias estabilizantes no se pretende que proporcione isotonicidad a las disoluciones de la invención y, es más, sería insuficiente para ese propósito. Al contrario, su adición se pretende que proporcione el efecto técnico descrito, es decir, estabilizar el paracetamol en disolución, retrasando por tanto el desarrollo de una coloración en la disolución con el tiempo. Este efecto no es obvio ni podría ser esperado a partir de las divulgaciones de la técnica anterior.
Un último factor a tener en cuenta es que la solubilidad del paracetamol en medio acuoso es del orden de 12 mg/ml a la temperatura de 20ºC y 8 mg/ml a 4ºC, de manera que el proceso o la composición de la solución debe evitar la cristalización del paracetamol. Este efecto se soluciona mediante la filtración de la solución por 0,45 micras o inferior tamaño de poro, o añadiendo un agente solubilizante como se describe en la publicación internacional WO03033026 expedida a BIOREN S.A., que divulga una disolución acuosa de paracetamol obtenida mediante la mezcla de paracetamol y propilenglicol en medio citrato a pH comprendido entre 4,5 y 6,5 calentando dicha disolución a una temperatura entre 70ºC - 130ºC.
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Ejemplos
Para estudiar el efecto protector de diferentes sustancias que pueden tener una actividad antioxidante, proporcionando estabilidad a la solución de paracetamol, se han realizado soluciones de composición variable, todas ellas en presencia de oxígeno y sin desoxigenación previa del medio disolvente, y se han almacenado en vidrio y materiales de PVC (poli(cloruro de vinilo)) para, posteriormente, someterlas a esterilización por calor húmedo, que es el proceso más seguro actualmente admitido para soluciones inyectables.
1) Soluciones almacenadas en recipientes de vidrio
Como rango de pH se ha corroborado que el más estable para las soluciones de 0,1% m/v de paracetamol está entre 4,5 y 6,0 y éste ha sido el rango de pH utilizado para los ensayos realizados, siendo más favorables los agentes tamponantes con pKa cercano a este rango de pH ya que permiten mantener de forma más constante el valor de pH óptimo. Para ello, es posible utilizar agentes tamponantes basados en citratos, malatos, acetatos, lactatos, gluconatos; y son más favorables los que muestran actividad sinérgica antioxidante como los que contienen cítrico o málico.
Como pruebas de evaluación de la estabilidad de la disolución se han realizado las siguientes:
- Aspecto visual.
- Medida de la absorbancia a 320 nm y 500 nm en celdas de cuarzo de 10 mm de espesor.
- Contenido en impurezas mediante cromatografía de líquidos basado en las condiciones cromatográficas de Farmacopea Europea 5ªEd., comparando el área relativa con un estándar externo de paracetamol de concentración conocida.
Las disoluciones obtenidas, después de esterilizarlas por calor húmedo, se han sometido a tratamiento térmico a 100ºC para las soluciones envasadas en vidrio y a 70ºC para las soluciones almacenadas en material plástico.
Mediante la observación de las características de las disoluciones sometidas a estos tratamientos térmicos en diferentes tiempos se puede predecir cual será la estabilidad de la disolución en condiciones ambientales de temperatura de almacenamiento del producto (25ºC), ya que, como ha indicado K. Thomas Koshy, la cinética de degradación sigue la ley de Arrhenius dependiendo de la temperatura/tiempo.
Las tres características estudiadas: aspecto visual, absorbancia a diferentes longitudes de onda y contenido en impurezas, están relacionadas entre sí. La absorbancia a 350 nm (color amarillo) está producida por p-aminofenol, productos de polimerización, impurezas relacionadas con la síntesis del paracetamol y benzoquinoiminas; la absorbancia a 500 nm (color pardo rosáceo) está producida por benzoquinoiminas y su polimerización. En la Tabla 1 se indican los valores máximos para la impureza correspondiente al área del pico cromatográfico de mayor valor, expresado en % respecto al paracetamol. La suma de todas las impurezas se indica como valor en % total impurezas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
2 
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Se puede observar que todos los antioxidantes no estabilizan de igual modo la disolución. Después de la esterilización, ya visualmente, ni ascorbatos ni nitritos protegen al paracetamol. La solución sin antioxidantes mantiene su aspecto incoloro; sin embargo, entre las soluciones que no presentan coloración, la que no contiene antioxidante es la que mayores valores de impurezas contiene. Obviamente, el efecto de éstas sustancias como antioxidante tal cual no es suficiente para estabilizar la disolución.
A las 16 horas de tratamiento a 100ºC observamos que las soluciones que contienen ditionito, glucosa o formaldehído sulfoxilato sódico son las que menos coloración presentan, mostrando valores de absorbancia a 350 nm menores de 0,100 unidades de absorbancia y a 500 nm inferiores a 0,020 unidades de absorbancia.
Después de 24 horas a 100ºC, se puede observar que la formulación que contiene oxígeno en el medio acuoso y sulfoxilato sódico en concentración de 0,02% m/V puede igualar la estabilidad de la formulación comercial Perfalgan® (obtenida según el procedimiento descrito en la patente de SCR Pharmatop), la cual, mantenida en su envase original de vidrio durante 24 horas a 100ºC, permanece incolora con absorbancias a 350 nm y 500 nm prácticamente nulas.
2) Soluciones almacenadas en material plástico
Si observamos la evolución de la solución de paracetamol en material plástico podemos obtener las mismas conclusiones:
TABLA 2
3
Tanto el color como el contenido en impurezas son significativamente inferiores en las disoluciones de paracetamol que contienen oxígeno cuando se incluye un antioxidante adecuado. Estos antioxidantes adecuados lo son no tanto por su actividad antioxidante sino porque neutralizan la degradación de paracetamol a través de la vía del p-acetaminofenolato, que aunque en medios ácidos su presencia es mínima, sin embargo su reactividad es significativamente más alta.
Las composiciones estudiadas presentan una estabilidad mucho mayor que la de Perfalgan® cuando es almacenada en material plástico. Así, la disolución de Perfalgan® en PVC presenta intenso color pardo grisáceo después de mantenerla 67 horas a 70ºC con una absorbancia de 0,267 UA a 350 nm y de 0,38 UA a 500 nm.
3) Comparación de soluciones almacenadas en distintos tipos de materiales
En el siguiente ejemplo se observa el efecto en el color de la misma composición química según su almacenamiento en diferentes materiales plásticos (poliolefinas y PVC) en el cual se ve favorecido el policloruro de vinilo.
TABLA 3
5
En la estabilización de la disolución la concentración del antioxidante juega un papel importante ya que la degradación de éste a su vez origina impurezas que aportan coloración a la solución. En el caso de los azúcares pueden producir otros derivados gluconados y furfurales; en el caso de las sustancias reductoras con azufre pueden producir derivados sulfonados del paracetamol que, a su vez, también aportan coloración a la solución, o la forma inorgánica de sulfatos. Dependiendo del tipo de sustancia estabilizante de la solución, su concentración optima varia: En una realización preferida de la invención, las formulaciones comprenden al menos una sustancia estabilizante del paracetamol en disolución que es la glucosa en una concentración entre 0,4% y 3,3% m/v; en una realización más preferida de la invención, la formulación comprende glucosa en una concentración entre 0,5% y 3,0% m/v; en la realización más preferida de la invención, la formulación comprende glucosa en una concentración entre 1,0% y 3,0%.
Cuando la sustancia estabilizante del paracetamol en disolución utilizada es el formaldehído sulfoxilato sódico, en una realización preferida de la invención las formulaciones de la invención comprenden formaldehído sulfoxilato sódico en una concentración entre 0,0008% y 0,02%; en una realización más preferida de la invención la formulación comprende formaldehído sulfoxilato sódico en una concentración entre 0,001% y 0,02%.
También se observa que la utilización de la forma ácida de la glucosa también evita la aparición de color cuando la disolución ha sido obtenida en presencia de oxígeno.
En consecuencia, es posible obtener una solución de paracetamol estable mediante la incorporación a la solución de sustancias antioxidantes capaces de reaccionar con p-aminofenolatos dando lugar a sus O-derivados o compuestos de coordinación, preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en azúcares reductores tales como glucosa, galactosa, fructosa; formas ácidas de los azúcares o sus sales como lactobionato, gluconato, glucuronato, glucoheptanoato, galactato, lactobionato o lactonas tales como gluconolactonas; especies químicas que contienen azufre en estado de oxidación inferior a +6, formaldehído sulfoxilato sódico, sulfitos o tiourea y que estas sustancias puedan producir derivados con la forma fenolato del paracetamol. De este modo se obtienen soluciones inyectables de paracetamol con un contenido en impurezas inferior a 0,1%. Además, las soluciones de la invención tienen la ventaja de que pueden ser contenidas en envases de vidrio y todo tipo de materiales plásticos, incluido el PVC, y son esterilizables por calor o filtración.
La cantidad de paracetamol presente en disolución es también un factor decisivo, ya que el contenido en impurezas con respecto al contenido en paracetamol es constante, independientemente de la concentración de paracetamol; sin embargo la intensidad de la coloración aumenta proporcionalmente con su concentración para el mismo contenido en impurezas (véase la Tabla 4).
TABLA 4
6
A la concentración máxima ensayada de 0,15%, la disolución es estable en las condiciones de refrigeración de
2-8ºC, no observándose cristalización.
Se obtuvieron valores de coloración inferiores al disminuir la concentración de paracetamol en disolución.

Claims (10)

1. Una solución acuosa de paracetamol para uso por perfusión con un pH entre 4,5 y 6,0, caracterizada porque la solución comprende una sustancia estabilizante del paracetamol en disolución que consiste en glucosa en una concentración entre 0,4% m/v y 3,3% m/v.
2. Una solución acuosa de paracetamol para uso por perfusión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la glucosa está presente en una concentración entre 0,5% m/v y 3,0% m/v.
3. Una solución acuosa de paracetamol para uso por perfusión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la glucosa está presente en una concentración entre 1,0% m/v y 3,0% m/v.
4. Una solución acuosa de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH está entre 4,7 y 5,5, y la solución está tamponada con una composición tampón seleccionada de al menos una de la forma ácida y la forma ionizada de los ácidos cítrico, málico, succínico, acético, sórbico, fosfórico, fumárico, láctico, glucónico y tartárico o una mezcla de ellos.
5. Una solución acuosa de paracetamol para perfusión de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el tampón es citrato-acetato sódico.
6. Una solución acuosa de paracetamol para perfusión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente quelante.
7. Una solución acuosa de paracetamol para perfusión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además derivados de ácidos sacáricos o sulfatos o furfurales.
8. Una solución acuosa de paracetamol para perfusión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es esterilizable por calor o por filtración.
9. Una solución acuosa de paracetamol para perfusión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de paracetamol está entre 0,25% y 1,5% m/v.
10. Una solución acuosa de paracetamol para perfusión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración de paracetamol está entre 0,5% y 1,5% m/v.
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