ES2630392T3 - Síntesis asimétrica de una pirrolidina-2-carboxamida sustituida - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la producción del compuesto (I)**Fórmula** que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)**Fórmula** con un compuesto de fórmula (V)**Fórmula** en presencia de un catalizador quiral de plata o cobre; en la que R1 es un grupo alquilo no terciario o bencilo u otro grupo protector de éster.

Description

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Esquema 4

5 Se encontró que dos sistemas de catálisis quiral distintos que utilizaban plata y cobre, respectivamente, eran particularmente eficaces. Los nuevos procedimientos basados en estos sistemas de catálisis quiral son funcionalmente más simples, tienen mayor producción, mayor rendimiento global y son más robustos y reproducibles.

10 Por lo tanto, en un modo de realización, se proporciona un procedimiento para la producción del compuesto (I)

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que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

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Esquema 6

La reacción asimétrica catalizada por cobre del compuesto IV y el compuesto V dio un perfil de producto bastante diferente en comparación con la reacción que utiliza un catalizador basado en plata y rendimientos globales incluso mayores de hasta aproximadamente un 69 % del compuesto (I) basado en el compuesto (IV). La reacción generó principalmente dos isómeros, el compuesto XI y el compuesto XII. Se encontró que estos isómeros se sometieron a epimerización en las condiciones de hidrólisis para dar el compuesto I.

Puesto que el producto exo (compuesto XI) se puede obtener con alta enantiopureza y es un precursor conocido del compuesto (I), otro objetivo de la presente invención ha sido mejorar la formación de este isómero durante la etapa a) de cicloadición [3+2]. Por lo tanto, se llevaron a cabo estudios de cribado utilizando los compuestos IV y V en los que R1 es metilo y etilo. Sin embargo, la elección de cualquiera de estos grupos no tuvo impacto en las selectividades de los productos. Los datos mostrados en la tabla 1 a continuación se obtuvieron con R1 siendo etilo (Et). Para el cribado, las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno con un 1 o 2 % molar de Cu(OAc)2 como catalizador y (R)-BINAP como ligando en 6 volúmenes de los disolventes. Dado que la reducción de la temperatura de reacción a 0 ºC dio lugar a una velocidad de reacción significativamente más lenta sin ningún efecto beneficioso para las selectividades, todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente.

Los estudios de cribado comenzaron con la investigación del efecto del disolvente, y se examinaron THF, MeTHF, CPME, diclorometano y tolueno. Se obtuvo una escasa selectividad (~45 % de área) para el isómero exo en diclorometano. En CPME, MeTHF y tolueno, las reacciones dieron los aductos exo en un ~80 % de área en comparación con un ~75 % de área para las reacciones en THF. Se seleccionó MeTHF para las investigaciones posteriores, ya que la reacción es más rápida en este disolvente que en CPME y tolueno.

La reacción del compuesto (IV) con el compuesto (V) (R1 = Et, 3) transcurrió más lentamente en ausencia de base, y el análisis por HPLC mostró un nivel más alto de intermedios no identificados. La formación de estos intermedios se suprimió parcialmente con una cantidad catalítica de base. Se sometieron a prueba tres bases, trietilamina, DIPEA y DABCO, y funcionaron igualmente bien. Un equivalente de la base fue suficiente para que la reacción se completara en 24 h, y no se observó ninguna mejora adicional cuando se utilizó una cantidad en exceso de base.

Dado que tanto las sales de Cu(I) como las de Cu(II) son capaces de catalizar la cicloadición [3+2] en ausencia de un ligando, es importante preformar el complejo de metal/ligando para minimizar las reacciones de fondo. Normalmente, se mezclaron Cu(OAc)2 y (R)-BINAP en MeTHF y se agitaron durante 2 a 3 h antes de la adición de los sustratos. En estas condiciones, en la mezcla en bruto, la proporción exo:endo fue de ~10: 1. El corto periodo de envejecimiento del catalizador (por ejemplo, < 30 min) dio lugar a una reacción incompleta y a una escasa selectividad exo:endo (~3: 5). Por el contrario, un mayor periodo de envejecimiento del catalizador (por ejemplo, 20 h) dio como resultado una reacción más rápida (7 h frente a toda la noche) y una proporción exo:endo mejorada de ~ 20: 1. Sin embargo, el porcentaje total de los isómeros secundarios se mantuvo en un 10-12 % de área. La proporción exo:endo mejorada no dio lugar a un mejor rendimiento aislado para el compuesto (I) al final.

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Claims (1)

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