ES2631203T3

ES2631203T3 - Sal hemifumarato del ácido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidina-3-carboxílico para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por linfocitos

Info

Publication number: ES2631203T3
Application number: ES13177190.9T
Authority: ES
Inventors: Lech Ciszewski; Marilyn De La Cruz; Piotr H. Karpinski; Michael Mutz; Christian Riegert; Caspar Vogel; Ricardo Sschneeberger
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2008-12-18
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2017-08-29
Anticipated expiration: 2029-12-16
Also published as: SI2676953T1; MA32961B1; PE20120336A1; WO2010080409A1; KR20110096584A; EP2379497B1; HK1159631A1; CY1119037T1; AU2009335924A1; RU2518114C3; PT2676953T; US20210323915A1; ECSP11011210A; PL2379497T3; EP2379497A1; CA2747437C; ES2436197T3; US20240239743A1; CA2951479A1; AR112227A2

Abstract

Una sal hemifumarato del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxílico para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfocíticas, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona entre el rechazo crónico o agudo de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos o función retrasada del injerto, enfermedad de injerto contra huésped; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados a las mismas, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveitis, psoriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata; enfermedades alérgicas, preferentemente asma alérgica, dermatitis atópica, conjuntivitis/rinitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica; enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, preferentemente enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseca, lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis de contacto irritativa y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miopatía inflamatoria; miocarditis o hepatitis; lesión por isquemia/reperfusión, preferentemente infarto del miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático; linfomas de células T o leucemias de células T; enfermedades infecciosas, preferentemente choque tóxico, choque séptico, síndrome de dificultad respiratoria en adultos o infecciones víricas, por ejemplo SIDA, hepatitis vírica, infección bacteriana crónica; enfermedades musculares, preferentemente polimiositis; o demencia senil; cáncer, preferentemente cáncer de mama, o como agente antiangiogénico; neuropatías periféricas, particularmente neuropatías desmielinizantes agudas o crónicas tales como síndrome de Guillain-Barré (GBS), polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción (MMN), y neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica (PDN).

Description

5

10

15

20

25

30

35

DESCRIPCION

Sal hemifumarato del carboxllico para su uso en

Campo de la invencion

La invencion se refiere

benciloxiimino)-etil}-2-etil-bencil]-azetidina-3-carboxllico (denominado en lo sucesivo en el presente documento Compuesto I) para su uso en el tratamiento medico y a composiciones farmaceuticas que comprenden esta forma de sal.

Antecedentes de la invencion

Es importante identificar formas de un farmaco que se pueden fabricar, formular y administrar a un paciente de manera practica.

Asimismo, en la fabricacion de composiciones de farmacos orales, es importante que el farmaco este en una forma que proporcione concentraciones en plasma fiables y reproducibles despues de su administracion a un paciente.

La estabilidad qulmica, la estabilidad en estado solido y el "periodo de validez" de la sustancia farmacologica son tambien factores particularmente importantes. La sustancia farmacologica, y las composiciones que la contienen, idealmente deberlan ser capaces de ser almacenadas eficazmente durante periodos apreciables de tiempo, sin mostrar un cambio significativo en las caracterlsticas fisicoqulmicas del principio activo (por ejemplo, su composicion qulmica, densidad, higroscopicidad y solubilidad).

Ademas, tambien es importante que sea capaz de proporcionar el farmaco en una forma lo mas qulmicamente pura posible.

Se sabe que los materiales de farmacos amorfos pueden presentar algunos problemas en este sentido. Por ejemplo, tales materiales normalmente son diflciles de manipular y formular, proporcionan una solubilidad poco fiable, y a menudo se encuentra que son inestables e impuros qulmicamente.

El experto en la materia, por tanto, apreciara que, si un farmaco se puede obtener facilmente en una forma cristalina estable, muchos de los anteriores problemas se pueden resolver. Asl, en la fabricacion de composiciones de farmacos farmaceuticamente aceptables y viables comercialmente, es importante, siempre que sea posible, proporcionar el farmaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. Cabe senalar, sin embargo, que este fin no siempre se logra. De hecho, basandose solo en la estructura molecular, normalmente no es posible predecir como sera el comportamiento de cristalizacion de un compuesto, ya sea como tal o en forma de una sal. Esto solo se puede determinar emplricamente.

El documento WO2004/103306, cuyo contenido completo se incorpora al presente documento como referencia, divulga una serie de compuestos capaces de inhibir los receptores de EDG. El documento WO2004/103306 ensena que los compuestos divulgados en el mismo, son agentes potencialmente utiles para su uso en la terapia de una serie de afecciones medicas mediadas por los linfocitos, tales como, por ejemplo, el rechazo de trasplantes, afecciones autoinmunes y el cancer. Una lista completa de posibles afecciones se enumera desde la pagina 13, llnea 9 hasta la pagina 14, llnea 3 del documento WO2004/103306. Un compuesto particular divulgado en el documento WO2004/103306 es el acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)- azetidina-3-carboxllico (Compuesto I), cuya estructura se muestra a continuacion.

acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidina-3- el tratamiento de enfermedades mediadas por linfocitos.

a la forma de sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-

imagen1

Sin embargo, no hay ninguna divulgacion en el documento WO2004/103306 de ninguna sal o de ninguna forma cristalina del Compuesto l.

Sumario de la invencion

En un primer aspecto, se proporciona la sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en el tratamiento o la 5 prevencion de diversas enfermedades.

En un segundo aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende la sal hemifumarato del Compuesto I.

Sumario de las figuras

La Figura 1 muestra un difractograma de XRPD representativo de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del 10 Compuesto I.

La Figura 2 muestra un difractograma de XRPD de la forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La Figura 3 muestra un difractograma de XRPD representativo de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La Figura 4 muestra un difractograma de XRPD de la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I.

15 La Figura 5 muestra un espectro de FT-Raman representativo de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La Figura 6 muestra un espectro de FT-Raman representativo de la forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La Figura 7 muestra un espectro de FT-Raman representativo de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del 20 Compuesto I.

La Figura 8 muestra un espectro de FT-Raman representativo de la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La Figura 9 muestra un espectro de FT-Raman de la forma cristalina E de la sal hemifumarato del Compuesto I. Divulgacion de la invencion

25 Se ha encontrado ahora que la sal hemifumarato del Compuesto I es util en la terapia de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfoclticas tales como, por ejemplo, en transplantes, tales como el rechazo cronico o agudo de aloinjertos o xenoinjertos de celulas, tejidos u organos o funcion retrasada del injerto, enfermedad de injerto contra huesped; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados a las mismas, vasculitis, anemia perniciosa, slndrome de Sjoegren, 30 uveitis, psoriasis, oftalmopatla de Graves, alopecia areata y otras; enfermedades alergicas, preferentemente asma alergica, dermatitis atopica, conjuntivitis/rinitis alergica, dermatitis de contacto alergica; enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, preferentemente enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrlnseca, lesion pulmonar inflamatoria, lesion hepatica inflamatoria, lesion glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis de contacto irritativa y otras dermatitis 35 eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutaneas de trastornos mediados inmunologicamente, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miopatla inflamatoria; miocarditis o hepatitis; lesion por isquemia/reperfusion, preferentemente infarto del miocardio, apoplejla, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorragico, choque traumatico; linfomas de celulas T o leucemias de celulas T; enfermedades infecciosas, preferentemente choque toxico, choque septico, slndrome de dificultad respiratoria en adultos o infecciones vlricas, 40 por ejemplo SIDA, hepatitis vlrica, infeccion bacteriana cronica; enfermedades musculares, preferentemente polimiositis; o demencia senil. Ejemplos de trasplantes de celulas, tejidos u organos solidos incluyen los de islotes pancreaticos, celulas madre, medula osea, tejidos corneos, tejidos neuronales, corazon, pulmon, corazon-pulmon combinado, rinon, hlgado, intestino, pancreas, traquea o esofago. Para los usos anteriores la dosificacion necesaria variara, por supuesto, dependiendo del modo de administracion, la afeccion particular que se va a tratar y el efecto 45 deseado.

La sal hemifumarato del Compuesto I es util en la terapia de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfoclticas tales como las enfermedades mencionadas anteriormente, a excepcion de la esclerosis multiple.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Asimismo, la sal hemifumarato del Compuesto I es potencialmente util en la quimioterapia del cancer, particularmente para la quimioterapia del cancer de tumores solidos, preferentemente el cancer de mama, o como agente antiangiogenico.

Ademas, la sal hemifumarato del Compuesto I puede ser util en la terapia de una variedad de neuropatlas perifericas, particularmente neuropatlas desmielinizantes agudas o cronicas. La sal hemifumarato del Compuesto I, por tanto, puede ser util en la terapia de uno o mas de los siguientes: slndrome de Guillain-Barre (GBS), polirradiculoneuropatla desmielinizante inflamatoria cronica (CIDP), con bloqueo de conduccion (MMN), y neuropatla periferica desmielinizante paraproteinemica (PDN). En particular neuropatla motora multifocal, la neuropatla es la CIPD. La eficacia de los compuestos puede variar de un paciente a otro.

La sal hemifumarato del Compuesto I es potencialmente util para tratar la uveitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedades infecciosas, polirradiculoneuropatla desmielinizante inflamatoria cronica (CIDP) y la polimiositis en particular.

El uso terapeutico del compuesto puede incluir el uso profilactico para prevenir, controlar o reducir la gravedad de una neuropatla periferica que el sujeto esta en riesgo de padecer, as! como el tratamiento para controlar o reducir la gravedad de la enfermedad existente. El compuesto se puede administrar antes del inicio de los slntomas se puede administrar despues del inicio de los slntomas. Se pueden administrar a un sujeto en riesgo de padecer una neuropatla periferica.

Los tratamientos para los cuales se puede usar la sal hemifumarato del Compuesto I por tanto, pueden mejorar, mantener o retrasar el deterioro de la afeccion medica y/o aliviar a un paciente que tiene, se sospecha que tiene, o que esta en riesgo de tener una neuropatla periferica.

El termino "terapia" incluye el tratamiento para aliviar uno o mas slntomas de una neuropatla periferica o para retrasar la progresion de dicha enfermedad; tambien incluye el tratamiento para curar dicha enfermedad, para llevar un sujeto a un estado funcional y/o mantener un sujeto en un estado funcional, o para prolongar el tiempo de recalda.

La dosificacion necesaria variara, por supuesto, dependiendo del modo de administracion, la afeccion particular que se va a tratar y el efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios a nivel sistemico con dosificaciones diarias de entre aproximadamente 0,01 y 500 mg por kg de peso corporal del paciente al dla, las cuales se pueden administrar en dosis unicas o multiples. El nivel de dosificacion puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg al dla; por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg al dla. Un nivel de dosificacion apropiado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al dla, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al dla, o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg al dla. Dentro de este intervalo la dosificacion puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg al dla. Para administracion oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que comprenden de 1,0 a 1000 miligramos de principio activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 o 1000,0 miligramos del principio activo. Los compuestos se pueden administrar con una pauta de 1 a 4 veces al dla, preferentemente una vez o dos veces al dla, mas preferentemente una vez al dla. La pauta posologica se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapeutica optima.

De acuerdo con lo anterior, la presente invencion proporciona:

1.01 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos o

enfermedades mediadas por linfocitos tales como las indicadas anteriormente, en un sujeto que necesita tal

tratamiento;

1.02 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de trastornos o

enfermedades mediadas por linfocitos, a excepcion de la esclerosis multiple, en un sujeto que necesita tal

tratamiento;

1.03 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento del rechazo de trasplantes de organos o tejidos, enfermedad de injerto contra huesped, enfermedades autoinmunes, enfermedades alergicas, enfermedades o afecciones inflamatorias, o enfermedades musculares en un sujeto que necesita tal tratamiento;

1.04 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento del rechazo cronico o agudo de trasplantes o enfermedades autoinmunes o inflamatorias mediadas por celulas T, por ejemplo tal como se indica anteriormente, en un sujeto que necesita tal tratamiento;

1.05 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la inhibicion o el control de la angiogenesis desregulada, por ejemplo, la angiogenesis mediada por esfingosina-1-fosfato (SIP), en un sujeto que lo necesite;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1.06 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedades mediadas por un proceso de neoangiogenesis o asociadas a la angiogenesis desregulada en un sujeto que lo necesite;

1.07 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento del cancer en un sujeto que lo necesite;

1.08 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de una neuropatla periferica en un sujeto que lo necesite;

1.09 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de una neuropatla periferica seleccionada entre slndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatla desmielinizante inflamatoria cronica (CIDP), neuropatla motora multifocal con bloqueo de conduccion, y neuropatla periferica desmielinizante paraproteinemica, en un sujeto que lo necesite;

1.10 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de la polirradiculoneuropatla desmielinizante inflamatoria cronica (CIDP) en un sujeto que lo necesite;

1.11 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de la uveitis en un sujeto que lo necesite;

1.12 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, en un sujeto que lo necesite;

1.13 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria en un sujeto que lo necesite;

1.14 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de la enfermedad de Crohn en un sujeto que lo necesite;

1.15 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de la colitis ulcerativa en un sujeto que lo necesite;

1.16 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedades infecciosas (infecciones bacterianas o vlricas) en un sujeto que lo necesite;

1.17 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de infecciones vlricas en un sujeto que lo necesite;

1.18 Una sal hemifumarato del Compuesto I para su uso en la prevencion o el tratamiento de la polimiositis en un sujeto que lo necesite;

2. Una composicion farmaceutica que comprende la sal hemifumarato del Compuesto I para su uso tal como se ha definido en los parrafos 1.01 a 1.18 anteriores en asociacion con un diluyente o vehlculo para la misma farmaceuticamente aceptable.

Terapias de combinacion

La sal hemifumarato del Compuesto I se puede administrar como unico principio activo o junto con otros farmacos, por ejemplo como adyuvante para los mismos, por ejemplo, agentes inmunosupresores o inmunomoduladores u otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o la prevencion del rechazo cronico o agudo de aloinjertos o xenoinjertos o de trastornos inflamatorios o autoinmunes, o un agente quimioterapeutico, por ejemplo un agente antiproliferativo de celulas malignas. Por ejemplo, la sal hemifumarato del Compuesto I se puede usar en combinacion con un inhibidor de la calcineurina, preferentemente ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, preferentemente rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, preferentemente ABT-281, ASM981; corticoesteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; acido micofenolico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxispergualina o un homologo inmunosupresor, analogo o derivado de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, preferentemente anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, preferentemente MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o ligandos de los mismos; otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, una molecula de enlace recombinante que tiene al menos una porcion del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de los mismos, preferentemente una porcion de CTLA4 al menos extracelular o un mutante de la misma unida a una secuencia de protelna no CTLA4, por ejemplo CTLA4Ig o un mutante de la

misma, preferentemente LEA29Y; inhibidores de la molecula de adhesion, preferentemente antagonistas de LF A- I, antagonistas de ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; o un agente quimioterapeutico.

Por la expresion "agente quimioterapeutico" se entiende cualquier agente quimioterapeutico e incluye, si bien no se limita a los mismos:

5 i. un inhibidor de la aromatasa,

ii. un antiestrogeno, un antiandrogeno (especialmente en el caso de cancer de prostata) o un agonista de la gonadorelina,

iii. un inhibidor de la topoisomerasa I o un inhibidor de la topoisomerasa II,

iv. un agente activo de microtubulos, un agente alquilante, un antimetabolito antineoplasico o un compuesto de

10 platino,

v. un compuesto que dirige/disminuye una actividad de la protelna o llpido quinasa o una actividad de la protelna o llpido fosfatasa, un compuesto antiangiogenico adicional o un compuesto que induce procesos de diferenciacion celular,

vi. un receptor de la bradiquinina I o un antagonista de la angiotensina II,

15 vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de la histona desacetilasa, un inhibidor de la heparanasa (previene la degradation del heparan sulfato), preferentemente Pl-88, un modificador de la respuesta biologica, preferentemente una linfoquina o interferones, preferentemente interferon y, un inhibidor de la ubiquitinacion, o un inhibidor que bloquea las rutas anti-apoptoticas,

viii. un inhibidor de isoformas oncogenicas Ras, preferentemente H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de la farnesil

20 transferasa, preferentemente L-744,832 o DK8G557,

ix. un inhibidor de la telomerasa, preferentemente telomestatln,

x. un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz, un inhibidor de la metionina aminopeptidasa, preferentemente bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor del proteosoma, preferentemente PS-341, y/o

25 xi. un inhibidor de mTOR.

La expresion "inhibidor de la aromatasa" tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que inhibe la production de estrogenos es decir, la conversion de los sustratos androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El termino incluye, si bien no se limita a los mismos, esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente amino glutetimida, rogletimida, 30 piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. Una combination de la invention que comprende un agente quimioterapeutico que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente util para el tratamiento de tumores receptores hormonales positivos, preferentemente tumores de mama.

El termino "antiestrogeno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos al nivel de los receptores de estrogenos. El termino incluye, si bien no se limita a los 35 mismos, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapeutico que es un antiestrogeno es particularmente util para el tratamiento de tumores con receptores positivos para estrogenos, preferentemente tumores de mama.

El termino "antiandrogeno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biologicos de las hormonas androgenicas e incluye, si bien no se limita a la misma, 40 bicalutamida.

La expresion "agonista de la gonadorelina", tal como se usa en el presente documento, incluye, si bien no se limita a los mismos, abarelix, goserelina y acetato de goserelina.

La expresion "inhibidor de la topoisomerasa I", tal como se usa en el presente documento, incluye, si bien no se limita a los mismos, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular 45 PNU-166148 (compuesto A 1 en el documento WO99/17804).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

La expresion "inhibidor de la topoisomerasa II", tal como se usa en el presente documento, incluye, si bien no se limita a las antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposido y teniposido.

La expresion "agente activo de microtubulos" se refiere a los agentes estabilizantes de los microtubulos y desestabilizantes de los microtubulos que incluyen, si bien no se limitan a los mismos, taxanos, preferentemente paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, preferentemente vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas y epotilonas y derivados de las mismas, preferentemente epotilona B o un derivado de la misma.

La expresion "agente alquilante", tal como se usa en el presente documento, incluye, si bien no se limita a los mismos, busulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel®).

La expresion "antimetabolito antineoplasico" incluye, si bien no se limita a los mismos, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato.

La expresion "compuesto de platino", tal como se usa en el presente documento, incluye, si bien no se limita a los mismos, carboplatino, cis-platino y oxaliplatino.

La expresion "compuestos que dirigen/disminuyen una actividad de la protelna o llpido quinasa o compuestos antiangiogenicos adicionales", tal como se usa en el presente documento, incluye, si bien no se limita a los mismos, inhibidores de la protelna tirosina quinasa y/o serina y/o treonina quinasa o inhibidores de la llpido quinasa, preferentemente los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidermico de receptores de tirosina quinasa (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homodlmeros o heterodlmeros), la familia del factor de crecimiento endotelial vascular del receptor de tirosina quinasa (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-IR), la familia del receptor de tirosina quinasa Trk, la familia del receptor de tirosina quinasa Axl, el receptor de tirosina quinasa Ret, el receptor de tirosina quinasa KitlSCFR, miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusion genica, preferentemente BCR-Abl, miembros de la familia de la protelna quinasa C (PKC) y de la familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de la familia quinasa MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o Pl(3), o de la familia quinasa Pl(3)-quinasa-relacionada, y/o miembros de la familia quinasa dependiente de la ciclina (CDK) y compuestos antiangiogenicos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionado con la inhibicion de la protelna o llpido quinasa.

Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de VEGFR son especialmente compuestos, protelnas o anticuerpos que inhiben el receptor de tirosina quinasa de VEGF, inhiben un receptor de VEGF o se unen a VEGF, y son preferentemente 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, por ejemplo el succinato, un derivado amida del acido N-aril(tio)antranllico, preferentemente 2-[(4- piridil)metil]amino-N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]benzamida o 2-[(1-oxido-4-piridil)metil]-amino-N-[3-trifluorometil- feniljbenzamida, Angiostatin®; Endostatin®; amidas del acido antranilico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del anti-receptor de VEGF, preferentemente RhuMab.

Por anticuerpo se entiende los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespeclficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que muestren la actividad biologica deseada.

Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor del factor de crecimiento epidermico son especialmente compuestos, protelnas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia del receptor de tirosina quinasa EGF, preferentemente el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o que se unen a EGF o ligandos relacionados con EGF, o que tienen un efecto de inhibicion doble en el receptor de ErbB y VEGF quinasa y son preferentemente trastuzumab (Herpetin®), cetuximab, lressa, OS1-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3.

Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR son especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, preferentemente imatinib.

Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusion genica, por ejemplo un derivado N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410.

Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben los miembros de la familia de la actividad de protelna quinasa C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK y PDK, o Pl(3) quinasa o miembros de la familia Pl(3) quinasa-relacionada, y/o miembros de la familia quinasa dependiente de la ciclina (CDK) son los derivados de la estaurosporina, preferentemente midostaurina; UcN-OI, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosina; llmofosina RO 318220 y Ro 320432; GO

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

6976; Isis 3521; o LY333531/LY379196.

Compuestos antiangiogenicos adicionales son, preferentemente, talidomida (THALOMID) y TNP-470.

Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteina o lipido fosfatasa son, preferentemente, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, preferentemente acido okadaico o un derivado del mismo.

Los compuestos que inducen procesos de diferenciacion celular son, preferentemente, acido retinoico, a-, y- o 5- tocoferol o a-, y- o 5-tocotrienol.

La expresion "inhibidor de la ciclooxigenasa" tal como se usa en el presente documento incluye, si bien no se limita a los mismos, celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), etoricoxib, valdecoxib o un acido 5-alquil-2-arilaminofenil- acetico, preferentemente acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico.

La expresion "inhibidor de la histona desacetilasa", tal como se usa en el presente documento incluye, si bien no se limita a los mismos, MS- 275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o acido valproico.

El termino "bisfosfonatos", tal como se usa en el presente documento incluye, si bien no se limita a los mismos, acido etridonico, clodronico, tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, risedronico y zoledronico.

La expresion "inhibidor de metaloproteinasa de la matriz", tal como se usa en el presente documento incluye, si bien no se limita a los mismos, inhibidores de colageno peptidomimeticos y no peptidomimeticos, derivados de tetraciclina, preferentemente el inhibidor de hidroxamato peptidomimetico batimastat y su analogo oralmente biodisponible marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996.

La expresion "inhibidor de mTOR", tal como se usa en el presente documento incluye, si bien no se limita a los mismos, rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, preferentemente 32-deoxo-rapamicina, 16-pent-2-i niloxi- 32-deoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)- rapamicina y, mas preferentemente, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina. Otros ejemplos de derivados de la rapamicina incluyen, por ejemplo, CCI779 o 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, ABT578 o 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente 40-epi-(tetrazolil)- rapamicina, o rapalogos.

Cuando la sal hemifumarato del Compuesto I se administra junto con otra terapia inmunosupresora, inmunomoduladora, antiinflamatoria o quimioterapeutica, las dosificaciones del compuesto inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, o quimioterapeutico co-administrado variaran, naturalmente, dependiendo del tipo de co-farmaco empleado, por ejemplo, si es un esteroide o un inhibidor de la calcineurina, del farmaco especifico empleado, de la afeccion que se va a tratar, etc.

Para el tratamiento de la neuropatia periferica la sal hemifumarato del Compuesto I se puede administrar con un agente terapeutico adicional util para tratar una neuropatia periferica, por ejemplo una neuropatia periferica desmielienizante. A modo de ejemplo, un segundo agente terapeutico puede ser un inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, micofenolato de mofetilo, o 15- desoxispergualina), un esteroide (por ejemplo, prednisona o hidrocortisona), una inmunoglobulina, o interferon tipo 1. La sal hemifumarato del Compuesto I y el segundo agente se pueden administrar de forma simultanea o consecutiva.

De acuerdo con lo anterior, la presente invencion proporciona, en otro aspecto adicional:

3. Una combinacion farmaceutica, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer agente que es una sal hemifumarato del Compuesto I, tal como se divulga en el presente documento, y b) al menos un co-agente, por ejemplo un farmaco inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio o quimioterapeutico, por ejemplo tal como se ha divulgado anteriormente.

El kit puede comprender instrucciones para su administration.

La expresion "combinacion farmaceutica", tal como se usa en el presente documento, significa un producto que resulta de la mezcla o combinacion de mas de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. La expresion "combinacion fija" significa que los principios activos, por ejemplo una sal hemifumarato del Compuesto I y un co-agente, se administran ambos a un paciente simultaneamente en forma de una unica entidad o dosificacion. El termino "combinacion no fija" significa que los principios activos, por ejemplo una sal hemifumarato del Compuesto I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas

5

10

15

20

25

30

35

ya sea simultaneamente, concomitantemente, o secuencialmente sin if mites especlficos de tiempo, proporcionando dicha administracion niveles terapeuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto ultimo tambien se aplica a la terapia de coctel, por ejemplo la administracion de tres o mas principios activos.

La sal hemifumarato del Compuesto I

La sal hemifumarato del Compuesto I puede existir en forma amorfa o puede existir en una o mas formas cristalinas, tal como se describe mas adelante.

Convenientemente, la sal hemifumarato del Compuesto I es esencialmente cristalina. Por "esencialmente cristalina", los presentes inventores quieren significar que el grado de cristalinidad, tal como se determina por los datos de difraccion de rayos X en polvo, es convenientemente superior a aproximadamente un 20 %, mas convenientemente superior a un 60 %, aun mas convenientemente superior a aproximadamente un 80 %, y preferentemente superior a aproximadamente un 90 %.

Las formas cristalinas de la presente invencion se pueden caracterizar mediante difraccion de rayos X en polvo (XRPD). Tambien se puede usar otras tecnicas, tales como la espectroscopla FT-Raman, la calorimetrla diferencial de barrido (DSC) y la sorcion dinamica de vapor.

Forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion proporciona una forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente como el mostrado en la Figura 1.

Los picos de difraccion de rayos X en polvo, mas importantes para la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, se muestran en la Tabla 1:

Tabla 1 - Picos mas importantes de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I

2-Theta en grados: valor d en Angstroms Intensidad

6,9: 12,780 Media

10,1: 8,711 Media

10,6: 8,315 Media

12,1: 7,280 Media

15,7: 5,641 Media

16,2: 5,471 Baja

17,5: 5,053 Media

18,1: 4,895 Media

20,4: 4,357 Media

20,7: 4,278 Fuerte

22,1: 4,028 Media

24,0: 3,713 Media

27,3: 3,268 Media

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 20,7°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 6,9°, 17,5°, 18,1°, o 20,7°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especlficos a aproximadamente 2-theta = 6,9°, 17,5°, 18,1°, y 20,7°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 6,9°, 10,1°, 10,6°, 12,1°, 17,5°, 18,1° o 20,7°.

5

10

15

20

25

30

35

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especificos a aproximadamente 2-theta = 6,9°, 10,1°, 10,6°, 12,1°, 17,5°, 18,1° o 20,7°. De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especificos a aproximadamente los valores enumerados en la Tabla 1 anterior.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente el mismo que el patron de difraccion de rayos X en polvo mostrado en la Figura 1.

La forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza adicionalmente por tener un espectro de FT-Raman esencialmente el mismo que el mostrado en la Figura 5.

Asimismo, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona un proceso para la production de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, que comprende las etapas de:

(i) proporcionar una solution que contiene la sal hemifumarato del Compuesto I; y

(ii) someter la solucion a condiciones de temperatura y/o presion reducida durante un tiempo tal que se produzca la formation de cristales de la forma A de la sal hemifumarato del Compuesto I.

Forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion proporciona la forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente como el mostrado en la Figura 2.

La forma cristalina B posee solamente un unico pico de XRPD a 2,7° (2-theta).

Por tanto, de acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con un pico especifico a aproximadamente 2-theta = 2,7°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente el mismo que el patron de difraccion de rayos X en polvo mostrado en la Figura 2.

La forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza adicionalmente por tener un espectro de FT-Raman esencialmente el mismo que el mostrado en la Figura 6.

Forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion proporciona la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente como el mostrado en la Figura 3.

Los picos de difraccion de rayos X en polvo mas importantes para la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I se muestran en la Tabla 2:

Tabla 2 - Picos mas importantes de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I

2-Theta en grados: Intensidad

7,0: fuerte

9,5: media

11,3: media

12,5: media

15,2: media

18,0: media

5

10

15

20

25

30

2-Theta en grados: Intensidad

19,4: media

21,4: fuerte

21,8: media

24,7: media

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 7°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 21,4°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especlficos a aproximadamente 2-theta = 7° y 21,4°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especlficos a aproximadamente 2-theta = 7°, 9,5°, 12,5°, 15,2° y 21,4°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especlficos a aproximadamente los valores de 2-theta enumerados en la Tabla 2 anterior.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente el mismo que el patron de difraccion de rayos X en polvo mostrado en la Figura 3.

La forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza adicionalmente por tener un espectro de FT-Raman esencialmente el mismo que el mostrado en la Figura 7.

Asimismo, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona un proceso para la production de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I, que comprende las etapas de:

(i) proporcionar una solution que contiene la sal hemifumarato del Compuesto I; y;

(ii) someter la solucion a condiciones de temperatura y/o presion reducida durante un tiempo tal que se produzca la formation de cristales de la forma C de la sal hemifumarato del Compuesto I.

Forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion proporciona la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza porque proporciona un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente como el mostrado en la Figura 4.

Los picos de difraccion de rayos X en polvo mas importantes para la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I se muestran en la Tabla 3:

Tabla 3- Picos mas importantes de la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I

2-Theta en grados: Intensidad

3,5: media

7,1: media

10,7: fuerte

12,0: media

14,3: media

20,0: media

5

10

15

20

25

30

35

40

2-Theta en grados: Intensidad

21,5: fuerte

25,2: media

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 10,7°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 21,5°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especlficos a aproximadamente 2-theta = 10,7° y 21,5°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 7,1°, 10,7° o 21,5°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especlficos a aproximadamente 2-theta = 7,1°, 10,7° y 21,5°.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo con picos especlficos a aproximadamente los valores mostrados en la Tabla 3 anterior.

De acuerdo con la presente invencion se proporciona la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I, teniendo dicha forma cristalina un patron de difraccion de rayos X en polvo esencialmente el mismo que el patron de difraccion de rayos X en polvo mostrado en la Figura 4.

La forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza adicionalmente por tener un espectro de FT-Raman esencialmente el mismo que el mostrado en la Figura 8.

Forma cristalina E de la sal hemifumarato del Compuesto I

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion proporciona la forma cristalina E de la sal hemifumarato del Compuesto I.

La forma cristalina E de la sal hemifumarato del Compuesto I se caracteriza adicionalmente por tener un espectro de FT-Raman esencialmente el mismo que el mostrado en la Figura 9.

Las formas cristalinas de la sal hemifumarato del Compuesto I, particularmente la forma cristalina A, se ha encontrado que poseen una estabilidad particularmente buena y una baja higroscopicidad.

El termino "estabilidad", tal como se define en el presente documento incluye estabilidad qulmica y/o estabilidad del estado solido.

Por "estabilidad qulmica", los presentes inventores incluyen que los compuestos respectivos se puedan almacenar en una forma aislada, o en forma de una formulacion en la cual estos se proporcionan mezclados con vehlculos, diluyentes o adyuvantes farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, en una forma farmaceutica oral, tal como un comprimido, una capsula, etc.), en condiciones normales de almacenamiento, con un grado limitado de degradacion o descomposicion qulmica.

Por "estabilidad del estado solido", los presentes inventores incluyen que los compuestos respectivos se puedan almacenar en una forma solida aislada, o en forma de una formulacion solida en la cual estos se proporcionan mezclados con vehlculos, diluyentes o adyuvantes farmaceuticamente aceptables (por ejemplo en una forma farmaceutica oral, tal como un comprimido, una capsula, etc.), en condiciones normales de almacenamiento, con un grado insignificante de transformacion del estado solido (por ejemplo cristalizacion, recristalizacion, transicion de fase del estado solido, hidratacion, deshidratacion, solvatacion o desolvatacion).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Se sabe en la tecnica que se puede obtener un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene uno o mas errores de medicion, dependiendo de las condiciones de medicion (tales como el equipo, la preparacion de la muestra o la maquina utilizada). En particular, por lo general se conoce que las intensidades en un patron de difraccion de rayos X en polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medicion y la preparacion de la muestra. Por ejemplo, los expertos en la tecnica de la difraccion de rayos X en polvo se daran cuenta que la intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo, por granos con un tamano superior a 30 micrometros y proporciones de aspecto no unitarias, que pueden influir en el analisis de las muestras. El experto tambien se dara cuenta que la posicion de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa a la cual la muestra se encuentra en el difractometro y la calibracion cero del difractometro. La planaridad de la superficie de la muestra tambien puede tener un pequeno efecto. Por tanto, un experto en la tecnica apreciara que los datos del patron de difraccion presentados en el presente documento no deben ser interpretados como absolutos (para informacion adicional vease Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons, 1996). As! pues, se entendera que las formas cristalinas de la sal hemifumarato del Compuesto I de la presente invencion no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difraccion de rayos X en polvo identicos a los patrones de difraccion de rayos X en polvo mostrados en las Figuras adjuntas y cualquiera de los cristales que proporcionan patrones de difraccion de rayos X en polvo esencialmente iguales que los mostrados en las Figuras caen dentro del alcance de la presente invencion. Un experto en la tecnica de la difraccion de rayos X en polvo es capaz de juzgar la identidad esencial de los patrones de difraccion de rayos X en polvo.

En los parrafos anteriores que definen los picos de difraccion de rayos X en polvo para las formas cristalinas de la sal hemifumarato del Compuesto I, la expresion "a aproximadamente" se usa en la expresion "...a aproximadamente 2-theta =..." para indicar que la posicion precisa de los picos (es decir, los valores del angulo de 2-theta enumerados) no deben interpretarse como valores absolutos. Tambien se indica en los parrafos anteriores que las formas cristalinas de la sal hemifumarato del Compuesto I proporcionan los patrones de difraccion de rayos X en polvo "esencialmente" iguales que los patrones de difraccion de rayos X en polvo mostrados en las figuras adjuntas. Se apreciara que el uso del termino "esencialmente" en este contexto tambien pretende indicar que los valores del angulo 2-theta de los patrones de difraccion de rayos X en polvo puede variar ligeramente como consecuencia de las variaciones experimentales inherentes que se pueden producir con estas mediciones En consecuencia, los trazos de los picos mostrados en las Figuras no pueden ser interpretados como absolutos.

Generalmente, un error de medicion de un angulo de difraccion en un difractograma de rayos X en polvo es aproximadamente 2-theta = 0,2° o inferior, y tal grado de un error de medicion se debe tener en cuenta, cuando se consideran los datos del patron de difraccion de rayos X en polvo descritos en el presente documento. Por tanto, cuando se indica, por ejemplo, que la forma cristalina tiene un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especlfico a aproximadamente 2-theta = 15,2 ° esto se puede interpretar entonces que es 2-theta = 15,2° mas o menos 0,2°.

Del mismo modo, la intensidad de picos individuales en un espectro de FT-Raman tambien puede cambiar ligeramente dependiendo de la muestra en cuestion y las condiciones de medicion, aunque un experto en la tecnica sera capaz de determinar si dos espectros de FT-Raman son esencialmente iguales.

Proceso de preparacion

De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un metodo para la preparacion de una sal hemifumarato del Compuesto I, comprendiendo dicho metodo la etapa de reaccion de la base libre del Compuesto I con acido fumarico en la presencia de un disolvente adecuado.

La base libre del Compuesto I se puede preparar de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo 3 del documento WO2004/103306.

Se puede usar cualquier disolvente adecuado para formar la sal hemifumarato del Compuesto I, si bien el disolvente y las condiciones experimentales utilizadas pueden influir en la forma de estado solido de la sal hemifumarato que se obtiene.

El experto en la tecnica sera capaz de seleccionar los tiempos y condiciones de reaccion apropiados para llevar a cabo la reaccion de formacion de la sal.

Convenientemente, la base libre del Compuesto I se disuelve junto con el acido fumarico en un disolvente adecuado (tal como los descritos en los ejemplos adjuntos). De modo alternativo, una solucion de base libre del Compuesto I se puede disolver en un disolvente apropiado y mezclar con una solucion de acido fumarico (que se disuelve bien en el mismo disolvente o bien en un disolvente compatible). De modo adecuado, la solucion se agita para facilitar la mezcla de la base libre del Compuesto I y el acido fumarico. La solucion se puede mezclar a temperatura ambiente aunque el procedimiento tambien se puede realizar a temperaturas superiores.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

La forma de sal hemifumarato del Compuesto I de la invencion se puede aislar utilizando tecnicas que son bien conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo decantacion, filtracion o centrifugacion. Convenientemente, la sal se recoge mediante filtracion.

El metodo puede comprender tambien las etapas adicionales de lavado de la sal hemifumarato del Compuesto I con un disolvente apropiado; y el secado de la sal. Preferentemente la sal lavada se seca al vaclo. El experto apreciara que la temperatura de secado y el tiempo de secado pueden influir en las propiedades de estado solido de los compuestos que estan en forma de solvatos (por ejemplo, la desolvatacion puede ocurrir a temperaturas elevadas y/o a presion reducida).

Las formas cristalinas A a E particulares de la sal hemifumarato del Compuesto I se pueden formar mediante la cristalizacion de la sal hemifumarato a partir de diferentes sistemas de disolventes y en diferentes condiciones, tal como se describe adicionalmente en los ejemplos adjuntos.

En algunos casos, se puede formar una forma cristalina particular de la sal hemifumarato del Compuesto I mediante la reaccion de la base libre del Compuesto I con el acido fumarico, en condiciones especlficas. En otros casos, se puede preparar una forma cristalina particular mediante la recristalizacion de la sal hemifumarato del Compuesto I, en ciertas condiciones especlficas.

La invencion tambien proporciona un proceso para la preparacion de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I, que comprende las etapas de:

(i) proporcionar una solucion que contiene la sal hemifumarato del Compuesto I; y;

(ii) someter la solucion a condiciones de temperatura y/o presion reducida durante un tiempo tal que se produzca la formacion de cristales de la forma C de la sal hemifumarato del Compuesto I.

En el metodo anterior, la solucion de la etapa (i), se puede proporcionar disolviendo la sal hemifumarato en un disolvente adecuado. La seleccion de un disolvente adecuado esta dentro de la capacidad de un experto en la tecnica. Un ejemplo de un disolvente adecuado para la preparacion de la forma C de la sal hemifumarato es un alcohol, por ejemplo, etanol.

La solucion de la etapa (i) se puede proporcionar a una temperatura elevada, es decir, a una temperatura por encima de las condiciones ambientales (por ejemplo, 25 °C). La temperatura elevada es preferentemente inferior a 70 °C, tal como inferior a 60 °C, por ejemplo, inferior a 50 °C o inferior a 45°C.

A partir de un perfil de temperaturas de solubilidad generado para las formas cristalinas A y C, se observa que ambas formas muestran un perfil de solubilidad similar en etanol a temperaturas por debajo de 50 °C (con la forma C mostrando una solubilidad mayor a temperaturas superiores a 50 °C). Sin embargo, sorprendentemente, es posible obtener altos rendimientos de la forma C (por ejemplo superiores al 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 %) a temperaturas inferiores a 50 °C, utilizando el metodo anterior. Sin desear quedar ligado a una teorla, se cree que este sorprendente resultado se debe a la forma C que muestra una cinetica de precipitacion mas rapida que la forma A.

Cuando se somete la solucion a condiciones de temperatura y/o presion reducida, se puede reducir la temperatura, la presion o ambas. En realizaciones preferentes, se reduce tanto la temperatura como la presion, por ejemplo reduciendo la temperatura y despues reduciendo la presion.

Despues de la etapa de someter la solucion a condiciones de temperatura y/o presion reducida, la solucion se puede someter a una etapa de filtracion con el fin de recuperar los cristales de la forma C, formados en el proceso.

En realizaciones en las que se reduce la temperatura, la reduccion de la temperatura puede ser superior a 5 °C. La reduccion de la temperatura tambien puede ser inferior a 30 °C, por ejemplo inferior a 20 °C o inferior a 15 °C. En un aspecto, la reduccion de la temperatura esta en el intervalo de 8-12 °C, por ejemplo, aproximadamente 10 °C.

En realizaciones en las que se reduce la temperatura, la presion se puede reducir hasta un valor inferior a 20 kPa (200 mbar), por ejemplo, inferior a 10 kPa (100 mbar) o inferior a 5 kPa (50 mbar). Cuando se reduce, la presion generalmente sera superior a 1 kPa (10 mbar). En un aspecto, la presion se reduce a un valor en el intervalo de 13 kPa (10-30 mbar), por ejemplo, de aproximadamente 2 kPa (20 mbar).

El tiempo requerido para la formacion de cristales del polimorfo C en solucion durante y/o despues de la etapa de reduccion de la temperatura y/o la presion de la sal hemifumarato (por ejemplo antes del aislamiento de los cristales a partir de la solucion, por ejemplo mediante filtracion) dependera de las condiciones de reaccion. En general, para evitar una perdida significativa de cristales de la forma C una vez formados (por ejemplo mediante conversion a cristales de la forma A) en solucion, el tiempo sera inferior a 4 horas, por ejemplo inferior a 3 horas, tal como inferior

a 2 horas o inferior a 90 minutos, por ejemplo de aproximadamente una hora.

Con el fin de maximizar el rendimiento de los cristales de la forma C a partir de la solucion, el tiempo requerido para la formacion de cristales de polimorfo C en solucion durante y/o despues de la etapa de reduccion de la temperatura y/o la presion de la sal hemifumarato (por ejemplo, antes del aislamiento de los cristales a partir de la solucion, por 5 ejemplo mediante filtracion) generalmente sera superior a 1 minuto, por ejemplo superior a 5 minutos o superior a 15 minutos tal como superior a 30 minutos.

A fin de optimizar la formacion de la forma C, es decir, maximizar su formacion a partir de la solucion y minimizar su perdida debido a la conversion a otras formas, el tiempo puede estar en el intervalo de 30-90 minutos, por ejemplo, 45-75 minutos, por ejemplo de aproximadamente una hora.

10 La invencion tambien proporciona un proceso para la preparacion de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, que comprende las etapas de:

(i) proporcionar un disolvente que contiene la sal hemifumarato del Compuesto I; y;

(ii) someter el llquido a condiciones de temperatura y/o presion reducida durante un tiempo tal que se produzca la formacion de cristales de la forma A de la sal hemifumarato del Compuesto I.

15 En el metodo anterior, la solucion de la etapa (i), se puede proporcionar disolviendo la sal hemifumarato en un disolvente adecuado. La seleccion de un disolvente adecuado esta dentro de la capacidad de un experto en la tecnica. Un ejemplo de un disolvente adecuado para la preparacion de la forma A de la sal hemifumarato es un alcohol, por ejemplo, etanol. El disolvente tambien puede ser una mezcla de alcohol (por ejemplo, etanol) con acido (por ejemplo, acido fumarico) y opcionalmente agua, por ejemplo, una mezcla de etanol, acido fumarico y agua, por 20 ejemplo, una solucion saturada al 4,35 % de acido fumarico en una mezcla 80 %:20 % de etanol:agua.

El llquido que contiene la sal hemifumarato del Compuesto I tambien se puede proporcionar mediante la siembra de un disolvente (por ejemplo, cualquiera de los disolventes mencionados anteriormente) con la sal hemifumarato del Compuesto I en forma cristalina, por ejemplo, para dar una solucion que contiene cristales de la sal hemifumarato del Compuesto I, por ejemplo, cristales de la forma A.

25 La solucion de la etapa (i) se puede proporcionar a una temperatura elevada, es decir, a una temperatura por encima de las condiciones ambientales (por ejemplo, 25 °C). La temperatura elevada es preferentemente inferior a 70 °C, tal como inferior a 60 °C o inferior a 55 °C. La temperatura elevada tambien puede ser superior a 30 °C, por ejemplo superior a 40 °C o 45 °C. En un aspecto, la temperatura elevada es de aproximadamente 50 °C.

Tras la etapa (i), en los casos en los que la solucion contiene cristales de la sal hemifumarato del Compuesto I, la 30 solucion se puede someter a un ciclo de cristalizacion mediante un ciclo de temperatura durante el cual la temperatura de la solucion se eleva a un nivel por encima de la temperatura elevada (por ejemplo, un nivel en el cual mas del 80 %, por ejemplo, mas del 90 %, por ejemplo, mas del 99 %, por ejemplo, sustancialmente la totalidad de los cristales presentes en solucion estan en la forma A) y despues se reduce a un nivel por debajo de la temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura a la cual mas del 80 %, por ejemplo, mas del 90 %, por ejemplo, mas del 35 99 %, por ejemplo, sustancialmente la totalidad de los cristales presentes en solucion estan en la forma C) antes de

elevar la temperatura de nuevo a un valor superior al de la temperatura elevada. Esta etapa de ciclo de cristalizacion asegura que los cristales esten predominantemente en la forma A requerida antes de la etapa de someter la solucion a condiciones de temperatura y/o presion reducida de la etapa (ii) anterior. Ademas, la transformacion de los cristales de la forma A a la C y luego al contrario, sirve tambien para reducir el nivel de impurezas dentro de los 40 cristales. La solucion se puede someter a un ciclo de cristalizacion tal como se describe anteriormente una o mas veces, por ejemplo, 2 o mas; 3 o mas o 4 o mas veces. La solucion se puede someter a un ciclo de cristalizacion 10

0 menos veces, por ejemplo, 8 o menos veces, tal como 6 o menos veces. En un aspecto, la solucion se somete a un ciclo de cristalizacion 1-3 veces, por ejemplo, dos veces.

En un aspecto, la temperatura se eleva por encima de la temperatura elevada en aproximadamente 20 °C o menos, 45 por ejemplo, aproximadamente 15 °C o menos o aproximadamente 10 °C o menos, por ejemplo, aproximadamente 5 °C o menos. La temperatura se puede elevar tambien por encima de la temperatura elevada en aproximadamente

1 °C o mas, por ejemplo, aproximadamente 2 °C o mas, tal como 3 °C o mas. En un aspecto, la temperatura se

eleva por encima de la temperatura elevada en aproximadamente 3-10 °C, por ejemplo, aproximadamente 4-10 °C tal como 5-10 °C, por ejemplo, aproximadamente 5 °C.

50 En un aspecto, la temperatura se reduce por debajo de la temperatura elevada en aproximadamente 20 °C o menos, por ejemplo, aproximadamente 15 °C o menos o aproximadamente 10 °C o menos, por ejemplo, aproximadamente 5 °C o menos. La temperatura se puede reducir tambien por debajo de la temperatura elevada en aproximadamente

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

reduce por debajo de la temperatura elevada en aproximadamente 3-10 °C, por ejemplo, aproximadamente 4-10 °C tal como 5-10 °C, por ejemplo, aproximadamente 5 °C.

Durante el ciclo, el aumento de temperatura puede ser igual o diferente a la reduccion de temperatura, por ejemplo, igual. En un aspecto, la temperatura se eleva por encima de la temperatura elevada y despues se reduce por debajo de la temperatura elevada en aproximadamente 20 °C o menos, por ejemplo, aproximadamente 15 °C o menos, o aproximadamente 10 °C o menos, por ejemplo, aproximadamente 5 °C o menos, por ejemplo, aproximadamente 5 °C. Como alternativa o adicionalmente, la temperatura se eleva por encima de la temperatura elevada y despues se reduce por debajo de la temperatura elevada en aproximadamente 3-10 °C, por ejemplo, aproximadamente 410 °C tal como 5-10 °C, por ejemplo, aproximadamente 5 °C.

Cuando se somete la solucion a condiciones de temperatura y/o presion reducida, se puede reducir la temperatura, la presion o ambas. En realizaciones preferentes, se reduce tanto la temperatura como la presion. La temperatura se puede reducir bien simultaneamente, bien secuencialmente (por ejemplo, reduciendo la temperatura y despues reduciendo la presion, o viceversa) o bien en etapas (por ejemplo, reduciendo la temperatura, reduciendo la presion y despues reduciendo adicionalmente la temperatura).

En realizaciones en las que la temperatura y la presion se reducen en etapas, preferentemente la temperatura se reduce inicialmente a una temperatura de 25 °C o superior antes de someter la solucion a condiciones de presion reducida, esta temperatura inicial es tambien preferentemente inferior a 35 °C, por ejemplo, aproximadamente 30 °C. A continuacion, la solucion se puede someter a condiciones de presion reducida.

Despues de la etapa de someter la solucion a condiciones de temperatura y/o presion reducida, la solucion se puede someter a una etapa de filtracion con el fin de recuperar los cristales de la forma A, formados en el proceso.

En realizaciones en las que se reduce la temperatura, la reduccion total de la temperatura puede ser superior a 5 °C, por ejemplo, superior a 10 °C, superior a 15 °C, superior a 20 °C o superior a 25 °C. La reduccion de la temperatura tambien puede ser inferior a 40 °C, por ejemplo inferior a 30 °C o inferior a 20 °C. En un aspecto, la reduccion de la temperatura esta en el intervalo de 35-25 °C, por ejemplo, aproximadamente 30 °C.

A fin de maximizar la cantidad de forma cristalina A, preferentemente la reduccion de la temperatura se efectua lentamente, por ejemplo, a una velocidad de 10 °C/hora o inferior, por ejemplo, 8 °C/hora o inferior, 6 °C/hora o inferior, o 4 °C/hora o inferior. La temperatura tambien se puede reducir a una velocidad superior a 1 °C/hora, por ejemplo superior a 2 °C/hora.

En realizaciones en las que se reduce la presion, la presion se puede reducir hasta un valor inferior a 30 kPa (300 mbar), por ejemplo, inferior a 20 kPa (200 mbar) o inferior a 10 kPa (100 mbar). Cuando se reduce, la presion generalmente sera superior a 3 kPa (30 mbar). En un aspecto, la presion se reduce a un valor de aproximadamente 10 kPa (100 mbar). La reduccion de la presion generalmente se utilizara para reducir el nivel de disolvente por ejemplo en mas del 5 %, por ejemplo, mas del 10 %, tal como mas del 15 %. El nivel de disolvente se puede reducir en menos del 50 %, por ejemplo, menos del 40 % tal como menos del 30 % o menos del 20 %.

El tiempo requerido para la formacion de cristales del polimorfo A en solucion durante y/o despues de la etapa de reduccion de la temperatura y/o la presion de la sal hemifumarato (por ejemplo, antes del aislamiento de los cristales a partir de la solucion, por ejemplo mediante filtracion) dependera de las condiciones de reaccion. En general, para promover la formacion de cristales de la forma A, el tiempo puede ser superior a 2 horas, por ejemplo, superior a 3 horas, por ejemplo, superior a 4 o superior a 5 o 6 horas. El tiempo tambien puede ser inferior a 36 horas, por ejemplo, inferior a 24 horas, por ejemplo, inferior a 12 o 8 horas.

En un aspecto preferente, se proporciona un proceso para la preparacion de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, que comprende las etapas de:

(i) proporcionar un disolvente que contiene la sal hemifumarato del Compuesto I, en el que la solucion se proporciona a temperatura elevada y contiene la sal hemifumarato en forma cristalina; y

(ii) someter el llquido a condiciones de temperatura y/o presion reducida durante un tiempo tal que se produzca la formacion de cristales de la forma A de la sal hemifumarato del Compuesto I,

en el que, antes de la etapa (ii), la solucion se somete un ciclo de cristalizacion mediante un ciclo de temperatura durante el cual la temperatura de la solucion se eleva a un nivel por encima de la temperatura elevada y despues se reduce a un nivel por debajo de la temperatura elevada antes de elevar de nuevo la temperatura a un valor superior al de la temperatura elevada.

En este aspecto, la temperatura elevada puede ser de aproximadamente 50 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

En este aspecto, la temperatura se puede elevar por encima de la temperatura elevada y despues reducir por debajo de la temperatura elevada en aproximadamente 3-10 °C, por ejemplo, aproximadamente 4-10 °C.

En este aspecto, en la etapa (ii), la reduccion de la temperatura se puede efectuar en etapas, es decir, la temperatura se reduce, la presion se reduce y, despues, la temperatura se reduce de nuevo. La temperatura se puede reducir inicialmente a un valor de 25-35 °C, por ejemplo, de aproximadamente 30 °C, antes de reducir la presion. La temperatura se puede reducir entonces a aproximadamente 20-25 °C, por ejemplo, a aproximadamente 20 °C.

Detalles experimentales adicionales se proporcionan en los Ejemplos.

Preparaciones farmaceuticas

De acuerdo con la invencion, la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E, tal como se definen en el presente documento) se puede administrar por via oral, intravenosa, subcutanea, bucal, rectal, dermica, nasal, traqueal, bronquial, o por cualquier otra via parenteral, o mediante inhalacion, en forma de una preparation farmaceutica que comprende la sal, o una de sus formas cristalinas A a E, en una forma farmaceutica farmaceuticamente aceptable.

Normalmente, por tanto, la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) de la invencion se puede administrar por via oral o parenteral ("parenteral", tal como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administration que incluyen la inyeccion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular, y la infusion) a un huesped. En el caso de animales mas grandes, tales como humanos, la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) se puede administrar sola como una alternativa a la administracion en forma de composiciones en combination con diluyentes, excipientes o vehlculos farmaceuticamente aceptables.

Dependiendo del trastorno, y del paciente que va a ser tratado, as! como de la via de administracion, la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) se puede administrar en dosis variables (vease a continuation).

La sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) se puede procesar adicionalmente antes de su formulation en una formulation farmaceutica adecuada, por ejemplo, se puede moler o triturar en partlculas mas pequenas.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composition farmaceutica que comprende la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E), tal como se define en el presente documento, mezclada con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.

La cantidad de la sal hemifumarato del Compuesto I de la invencion que se emplea en tal composicion dependera de la afeccion y del paciente que va a ser tratado, as! como de la forma o formas cristalinas que se emplean, si bien esto se puede determinar de forma no inventiva.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para inyeccion parenteral comprenden apropiadamente soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones esteriles farmaceuticamente aceptables, as! como polvos esteriles para su reconstitution en dispersiones o soluciones inyectables esteriles justo antes de su uso. Ejemplos de vehlculos, diluyentes, disolventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partlcula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevention de la action de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol o acido fenol sorbico. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos tales como azucares o cloruro de sodio, por ejemplo. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se puede producir mediante por la inclusion de agentes que retrasan la absorcion (por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina).

En algunos casos, a fin de prolongar el efecto del farmaco, es deseable ralentizar la absorcion del farmaco a parti r de una inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension llquida de un material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Alternativamente, la absorcion retardada de una forma farmaceutica administrada por via parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehlculo oleoso.

Las formas de deposito inyectables se producen apropiadamente formando matrices microencapsuladas del farmaco en pollmeros biodegradables, por ejemplo polilactido-poliglicolido. Dependiendo de la proporcion de farmaco respecto al pollmero y de la naturaleza del pollmero particular empleado se puede controlar la velocidad de liberacion del farmaco. Los ejemplos de otros pollmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhldridos). Las formulaciones de deposito inyectables tambien se pueden preparar atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias o mediante la incorporacion de agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que se pueden disolver o dispersar en agua esteril u otros medios inyectables esteriles justo antes de su uso.

Las formas farmaceuticas solidas para administration oral incluyen capsulas, comprimidos, plldoras, polvos y granulos. En tales formas farmaceuticas solidas, la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E), se mezcla normalmente con al menos un excipiente o vehlculo inerte farmaceuticamente aceptable tal como citrato sodico o fosfato dicalcico y/o uno o mas: a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido sillcico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arabiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o de tapioca, acido alglnico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la solution tales como parafina; f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetllico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolln y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato sodico y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y plldoras, la forma farmaceutica tambien puede comprender agentes de tamponado. Tambien se pueden emplear composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina blandas y duras rellenas usando excipientes tales como lactosa o azucar lacteo as! como polietilenglicol de elevado peso molecular, por ejemplo.

Convenientemente, las formulaciones orales contienen un adyuvante de disolucion. El adyuvante de disolucion no esta limitado en cuanto a su identidad siempre que sea farmaceuticamente aceptable. Ejemplos incluyen agentes tensioactivos no ionicos, tales como esteres de acidos grasos de sacarosa, esteres de acidos grasos de glicerol, esteres de acidos grasos de sorbitan (por ejemplo, trioleato de sorbitan), polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, esteres de acidos grasos de sorbitan polioxietilenado, alquil eteres de polioxietileno, alquil eteres de metoxipolioxietileno, alquilfenil eteres de polioxietileno, esteres de acidos grasos de polietilenglicol, alquilaminas de polioxietileno, alquil tioeteres de polioxietileno, copollmeros de polioxietileno-polioxipropileno, esteres de acidos grasos de glicerol polioxietilenado, esteres de acidos grasos de pentaeritritol, monoesteres de acidos grasos de propilenglicol, monoesteres de acidos grasos de polioxietileno-propilenglicol, esteres de acidos grasos de sorbitol polioxietilenado, alquilolamidas de acidos grasos, y oxidos de alquilamina; acidos biliares y sales de los mismos (por ejemplo, acido quenodesoxicolico, acido colico, acido desoxicolico, acido deshidrocolico y sales de los mismos, y conjugados de glicina o taurina de los mismos); agentes tensioactivos ionicos, tales como laurilsulfato sodico, jabones de acidos grasos, alquilsulfonatos, alquilfosfatos, eter fosfatos, sales de acidos grasos de aminoacidos basicos; jabon de trietanolamina, y sales de alquil amonio cuaternario; y agentes tensioactivos anfoteros, tales como betalnas y sales de acido aminocarboxllico.

Las formas farmaceuticas solidas de comprimidos, grageas, capsulas, plldoras, y granulos se puede preparar con recubrimientos y cubiertas tales como revestimientos entericos y otros revestimientos bien conocidos en la tecnica de la formulation farmaceutica. Estos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composition tal que liberen el o los ingredientes activos solamente o, preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, y/o de forma retardada. Ejemplos de composiciones de inclusion incluyen ceras y sustancias polimericas.

La sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) tambien puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes mencionados anteriormente.

La sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) puede estar en forma finamente dividida, por ejemplo puede estar micronizada.

Las formas farmaceuticas llquidas para administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E), las formas farmaceuticas llquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comunmente en la tecnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etllico, alcohol isopropllico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencllico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodon, cacahuete, malz, germen, oliva, ricino, y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurllico, polietilenglicoles y esteres de acidos

grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspension, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes. Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension tales como alcoholes isoesterllicos etoxilados, polioxietileno sorbitol y esteres de sorbitan, 5 celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y goma de tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las composiciones para administracion rectal o vaginal preferentemente son supositorios que se pueden preparar mezclando la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) de la presente invention con excipientes o vehlculos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol 10 o una cera de supositorio que es solida a temperatura ambiente pero llquida a temperatura corporal y que, por consiguiente, se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.

La sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) tambien se puede administrar en la forma de liposomas. Tal como se conoce en la tecnica, los liposomas por lo general se obtienen de fosfollpidos u otras sustancias lipldicas. Los liposomas se forman mediante cristales llquidos hidratados mono- o 15 multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier llpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los llpidos preferentes son los fosfollpidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), ambos naturales y sinteticos. En la tecnica se conocen metodos para formar liposomas, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen 20 XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pag. 33 y sig.

Ventajosamente, la sal hemifumarato del Compuesto I (incluyendo cualquiera de sus formas cristalinas A a E) de la invencion puede ser activa por via oral, tener un rapido inicio de la actividad y una baja toxicidad.

Los niveles de dosificacion reales de la sal hemifumarato del Compuesto I en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden variar de modo que se obtenga una cantidad del farmaco activo que sea eficaz para 25 lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente, unas composiciones, y un modo de administracion particulares. El nivel de dosificacion seleccionado dependera de la actividad del compuesto, de la via de administracion, la gravedad de la afeccion que se va a tratar y de la condition y la historia medica previa del paciente que se va a tratar. Sin embargo, esta dentro de la experiencia de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente 30 la dosificacion hasta lograr el efecto deseado.

Ejemplos

La invencion es ilustrada, aunque de ninguna manera limitada, por los siguientes Ejemplos y con referencia a las Figuras adjuntas.

Procedimientos generales

35 Difraccion de rayos X en polvo

El analisis de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) se efectuo sobre muestras preparadas de acuerdo con metodos convencionales, por ejemplo, los descritos en Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, 40 Londres; o Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, Nueva York. Los analisis de rayos X se llevaron a cabo utilizando un difractometro de rayos X en polvo Bruker D8 Advance. Las muestras se analizaron en forma de polvo y se colocaron en forma de polvo sobre el soporte de muestras.

Los angulos de difraccion de XRPD (2-theta) pueden variar en el intervalo de ± 0,2° (2-theta).

En algunos de los siguientes Ejemplos, se prepara la misma forma cristalina mediante procesos diferentes. En tales 45 casos, se hace referencia a los mismos datos de caracterizacion representativos, ya que cada proceso producla la misma forma cristalina que tiene "esencialmente" el mismo patron de difraccion XRPD. En otras palabras, era evidente a partir de los patrones relevantes que se habla preparado la misma forma cristalina (permitiendo errores experimentales).

Calorimetria diferencial de barrido

50 La calorimetria diferencial de barrido (DSC) se efectuo usando un instrumento Perkin Elmer DSC7, de acuerdo con metodos convencionales, por ejemplo, los descritos en Hohne, G. W. H. et al. (1996), Differential Scanning

Calorimetry, Springer, Berlin.

Sorcion dinamica de vapor

Las mediciones de sorcion dinamica de vapor se efectuaron usando un analizador de sorcion de vapor de agua DVS-1 (Surface Measurement Systems Ltd.) o un dispositivo Projekt Messtechnik SPS11-100n. La muestra se dejo 5 equilibrar al 50 % de h.r. antes de iniciar un programa de humedad pre-definida (50-0-95-50 % h.r., explorando con un 5 % de A h.r. hora-1 y con varios periodos de equilibado de isohumedad).

Espectroscopia Raman con Transformada de Fourier

Las mediciones de espectroscopia FT-Raman se llevan a cabo en un dispositivo Bruker RFS100.

Preparacion de los materiales de partida

10 A menos que se describa lo contrario en el presente documento, la forma de base libre del Compuesto I se puede preparar tal como se describe en el Ejemplo 3 del documento WO2004/103306.

Abreviaturas EtOH etanol

NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio

NaOH hidroxido sodico

MEK 2-butanona

2PrOH 2-propanol

THF tetrahidrofurano

Ejemplo 1 - Preparacion de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil- benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxflico (Compuesto I)

15 Se prepararon 30 g del Compuesto I usando el metodo del Ejemplo 3 del documento WO2004/103306.

La sal hemifumarato de la invencion se preparo despues haciendo reaccionar una suspension de 30,0 g del Compuesto I y 20 g de acido fumarico (5 % de conc.) en 200 g de etanol absoluto (> 99,9 %) a temperatura ambiente (25 °C).

La estabilidad de la solucion de sal hemifumarato con respecto a la solucion de base libre se ensayo sometiendo 20 ambas soluciones a condiciones de temperatura elevada (40 °C, 50 °C y 60 °C) durante un periodo de una semana. La sal hemifumarato exhibla una estabilidad superior en las condiciones ensayadas.

Ejemplo 2 - Preparacion de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3- trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxflico (Compuesto I)

Metodo 1

25 Se suspendieron 4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-benzaldehldo (4,32 g) y acido azetidina- 3-carboxllico (1,42 g) en 75 ml de metanol y se agito a una temperatura de 23-27 °C durante 15-30 minutos. Se anadio NaBH(OAc)3 (3,81 g) en porciones durante un periodo de 1-2 horas a 23-27 °C. Una vez completada la reaccion, el metanol se elimino mediante destilacion. Se anadieron 50 ml adicionales de acetato de etilo y despues se elimino mediante destilacion. En la etapa siguiente, se anadieron 50 ml de acetato de etilo, 2,55 ml de metanol y 30 25 ml de agua al residuo de destilacion y la mezcla se agito hasta que se obtuvieron dos fases transparentes. El pH

se ajusto a pH 6 mediante la adicion de NaOH 2 N y las fases se separaron. La fase organica se extrajo con 10 ml de agua y se concentro al 50 % del volumen original. Se anadio despues etanol absoluto para volver al volumen original. Estas etapas de concentracion/destilacion y adicion de etanol absoluto se repitieron dos veces. A continuacion se anadieron carbon vegetal (0,43 g) y Cellflock (0,43 g) y la mezcla se agito durante 30 minutos a una 35 temperatura de 25 °C, y despues se filtro. El filtrado se concentro despues hasta aproximadamente 50 g y se anadieron 0,87 g de acido fumarico en forma solida a una temperatura de 45 °C. Una vez que se hubo disuelto todo, la solucion se sembro con 60 mg de acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)- azetidina-3-carboxllico, acido (E)-but-2-enodioico. La cristalizacion se completo agitando durante 1 hora a una

5

10

15

20

25

30

35

40

45

temperatura de 40-45 °C, seguido de enfriamiento a 20-25 °C en un periodo de 1-2 horas y agitacion a 20-25 °C durante 15-20 horas adicionales. El producto resultante se recogio mediante filtracion y se lavo para dar 4,9 g de acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxllico, acido (E)-but- 2-enodioico en forma de un polvo blanco.

Metodo 2

Se anadieron la base libre del Compuesto I (400 mg) y acido fumarico (89 mg) a 2 ml de EtOH. La mezcla se calento hasta 50 °C durante 2 horas y despues se enfrio hasta temperatura ambiente con agitacion constante. Seguidamente se mantuvo frla en un refrigerador durante 72 horas y despues se filtro al vacio para recoger los solidos blancos.

Metodo 3

Se anadieron la base libre del Compuesto I (100 mg) y 1,5 ml de acido fumarico 0,125 mM a 1 ml de EtOH. La solucion se calento despues hasta 40 °C y se dejo evaporar a sequedad. Se anadio acetonitrilo (2 ml) y se agito la mezcla. Los solidos blancos se recogieron mediante filtracion al vacio usando un papel de filtro cualitativo.

Metodo 4

Se anadieron la base libre del Compuesto I (100 mg) y acido fumarico (22,4 mg) a 2 ml de acetonitrilo. La solucion se agito durante la noche y la mezcla se filtro para recoger el precipitado solido blanco.

Metodo 5 - Metodo de suspension

Se anadieron la base libre del Compuesto I (400 mg) y acido fumarico (89 mg) a 10 ml de acetonitrilo. La solucion se sometio a ultrasonidos y se calento hasta 40 °C durante 30 minutos y despues se enfrio hasta temperatura ambiente. La solucion se agito durante 2 horas adicionales con la adicion de 2 ml mas de acetonitrilo. A continuacion la solucion se transfirio a un refrigerador durante 72 horas y despues los solidos blancos se recogieron mediante filtracion al vacio.

Metodo 6

La forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I (33,9 mg) se disolvio en 3 ml de MEK a 70 °C. La solucion transparente, ligeramente amarillenta, se almaceno despues directamente en el refrigerador. Al cabo de 2 dias de almacenamiento en el refrigerador, se recogio el precipitado blanco mediante filtracion sobre un filtro de vidrio P4 y se aspiro aire a traves de la muestra durante aproximadamente 3 minutos.

Metodo 7

La forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I (34,6 mg) se disolvio en 5 ml de acetona a 50 °C y la solucion transparente incolora resultante se almaceno directamente en el refrigerador. Al cabo de 1 dia de almacenamiento, el precipitado blanco se filtro sobre un filtro de vidrio P4 y se aspiro aire a traves de la muestra durante aproximadamente 3 minutos.

Metodo 8

Se anade acido fumarico presente en forma de una solucion saturada al 4,35 % en una mezcla 80:20 de etanol:agua a un recipiente de reaccion en forma de una solucion saturada al 4,35 % y a una temperatura de entrada de 50 °C en dos porciones. Primero se anade un 10 % del acido fumarico, a continuacion la solucion se siembra con la forma cristalina A (obtenible por los metodos 1-7 anteriores) a una temperatura de entrada de 50 °C, despues de lo cual se anade la segunda porcion del acido fumarico (una cantidad del 90 %) durante 2 horas a una temperatura de entrada de 50 °C.

A continuacion, la suspension de precipitado blanco se calienta hasta 55 °C y se enfria hasta 45 °C dos veces a fin de estabilizar la forma polimorfica A.

Despues la cristalizacion se completa enfriando lentamente hasta una temperatura de camisa de 30 °C durante 5 horas. La suspension se reduce despues mediante destilacion a una temperatura de camisa de 30 °C y una presion de 10 kPa (100 mbar) para eliminar el 20 % de la cantidad de suspension durante 2 horas, y se enfria luego a una temperatura interna de 20 °C durante 1 hora. Por ultimo, la forma A de la sal hemifumarato se aisla mediante filtracion y se lava con ALANP antes de secarla a una temperatura de camisa de 40 °C al vacio durante la noche.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Analisis de la forma cristalina A:

El analisis por XRPD indicaba que los productos del Metodo 1 a 8 eran la forma cristalina A de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxllico (Compuesto I), que tiene los picos enumerados en la Tabla 1 anterior y un trazo de XRPD que es el mismo, o esencialmente el mismo, que el trazo representativo mostrado en la Figura 1. La forma cristalina A producida por los metodos 1 a 8 proporciona tambien un espectro de FT-Raman que es el mismo, o esencialmente el mismo, que el trazo representativo mostrado en la Figura 5.

Las mediciones de sorcion dinamica de vapor indicaban que la forma cristalina A tiene una baja higroscopicidad.

La forma cristalina A tambien se ensayo para determinar su estabilidad a la presion exponiendo unos pocos miligramos de esta forma a una presion de 10 toneladas durante 5 minutos. Las muestras inicial y resultante se analizaron en un microscopio Raman, no se observo ningun cambio en la forma.

Ejemplo 3 - Preparacion de la forma cristalina B de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3- trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxflico (Compuesto I)

Se disolvieron 49,7 mg de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I en 10 ml de EtOH y la solucion transparente incolora se filtro a traves de un filtro de PTFE de 0,2 pm y se dejo evaporar en condiciones ambientales en un cristalizador de 9 cm de diametro. Al cabo de 2 dlas se observo un residuo incoloro y se desprendio mediante raspado del cristalizador. El polvo blanco fino resultante se obtuvo y se analizo.

Analisis de la forma cristalina B:

El analisis por XRPD indicaba que el producto era la forma cristalina B de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)- 4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxllico (Compuesto I), que tiene un pico unico a 2,7° (2-theta) y un trazo de XRPD como el mostrado en la Figura 2. Se encontro tambien que la forma cristalina B tenia un espectro Raman-TF como el mostrado en la Figura 6.

Ejemplo 4 - Preparacion de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3- trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxflico (Compuesto I)

Metodo 1

Se disolvieron 103,9 mg de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I en 2 ml de acetona / agua 1:1 a 70 °C y la solucion transparente incolora se almaceno directamente en el refrigerador. Al cabo de 1 dla de almacenamiento en el refrigerador, el precipitado blanco se filtro sobre un filtro de vidrio P4 y se aspiro aire a traves de la muestra durante aproximadamente 3 minutos.

Metodo 2

Se disolvieron 35,0 mg de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I en 1 ml de 2PrOH a 75 °C y la solucion transparente incolora formada se almaceno directamente en el refrigerador. Al cabo de 1 dla de almacenamiento, el precipitado blanco se filtro sobre un filtro de vidrio P4 y se aspiro aire a traves de la muestra durante aproximadamente 3 minutos. El polvo blanco fino resultante se analizo mediante espectrocospla FT-Raman y XRPD.

Metodo 3

Una suspension de 30,0 g del Compuesto I en solucion y 20 g de acido fumarico (5 % de conc.) en etanol absoluto (> 99,9 %) se calento a una temperatura de camisa de 40 °C. La temperatura de 40 °C se mantiene durante 1 h a una velocidad de agitacion de 200 r.p.m. Tras esto, la solucion se enfrla hasta 30 °C y la solucion de etanol se destila a 20 kPa (200 mbar) hasta que precipita la solucion. Los cristales se recogen filtrando directamente la suspension, despues se secan durante 8 h a 40 °C y 1 kPa (10 mbar).

Se obtiene un rendimiento del 80 % (es decir, 5,5 g).

Analisis de la forma cristalina C:

El analisis por XRPD realizado sobre los solidos blancos obtenidos mediante los metodos 1 y 2 anteriores indicaba que el producto era la forma cristalina C de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil- benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxllico (Compuesto I), que tiene los picos enumerados en la Tabla 2 anterior y un trazo de XRPD que es el mismo, o esencialmente el mismo, que el trazo representativo mostrado en

5

10

15

20

25

30

la Figura 3. Se encontro tambien que la forma cristalina C tenia un espectro de FT-Raman que era el mismo, o esencialmente el mismo, que el mostrado en la Figura 7.

Las mediciones de sorcion dinamica de vapor indicaban que la forma cristalina C no era higroscopica.

Ejemplo 5 - Preparacion de la forma cristalina D de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3- trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxflico (Compuesto I)

Se disolvieron 100,6 mg de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I en 4,5 ml de THF y se obtuvo una solucion transparente incolora. Se anadio agua como antidisolvente (5,1 ml:8,2 ml) y se obtuvo un tipo de emulsion. La mezcla se agito durante 20 minutos y se anadieron 2,5 ml de agua, y la solucion se almaceno en el refrigerador. Al cabo de 2 dlas se formo un precipitado blanco que se aislo sobre un filtro de vidrio P4. La solucion no se filtro bien. Se aspiro aire a traves de la muestra durante aproximadamente 2 minutos y el solido blanco se analizo mediante espectrocospla FT-Raman y XRPD. Al cabo de 6 dlas la muestra se seco durante 15 minutos adicionales al vaclo y se analizo mediante espectrocospla FT-Raman y XRPD.

Analisis de la forma cristalina D:

El analisis por XRPD realizado sobre el precipitado blanco indicaba que el producto era la forma cristalina D de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3- carboxilico (Compuesto I), que tiene los picos enumerados en la Tabla 2 anterior y un trazo de XRPD como el mostrado en la Figura 4.

Se encontro tambien que la forma cristalina D tenia un espectro de FT-Raman que era el mismo, o esencialmente el mismo, que el mostrado en la Figura 8.

Ejemplo 6 - Preparacion de la forma cristalina E de la sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3- trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxflico (Compuesto I)

Se suspendieron 100,8 mg de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I en 1 ml de THF /agua 1:1 y se filtro a traves de un filtro de PTFE de 0,2 pm, y se obtuvo una solucion transparente ligeramente amarillenta. Se anadio 1 ml de n-hexano como antidisolvente y aparecio un precipitado blanco. Seguidamente, la mezcla se agito durante 5 minutos adicionales y se filtro despues a traves de un filtro de centrifuga PTFE de 0,45 pm y todo el solido paso a traves del filtro. La suspension se volvio a filtrar sobre un filtro de centrifuga PTFE de 0,45 pm durante un tiempo mas corto y el sobrenadante se decanto para permitir el aislamiento del polvo blanco. La torta humeda se analizo mediante espectrocospla FT-Raman y mostro el patron de la forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I.

Despues el solido se dejo secar en condiciones ambientales en el soporte de muestras de FT-Raman. La muestra se analizo posteriormente mediante espectrocospla FT-Raman y mostro el espectro de la forma cristalina E, que se muestra en la Figura 9.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxflico para su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfocfticas, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona entre el rechazo cronico o agudo de aloinjertos o xenoinjertos de celulas, tejidos u organos o funcion retrasada del injerto, enfermedad de injerto contra huesped; artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados a las mismas, vasculitis, anemia perniciosa, sfndrome de Sjoegren, uveitis, psoriasis, oftalmopatfa de Graves, alopecia areata; enfermedades alergicas, preferentemente asma alergica, dermatitis atopica, conjuntivitis/rinitis alergica, dermatitis de contacto alergica; enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, preferentemente enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrfnseca, lesion pulmonar inflamatoria, lesion hepatica inflamatoria, lesion glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis de contacto irritativa y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutaneas de trastornos mediados inmunologicamente, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miopatfa inflamatoria; miocarditis o hepatitis; lesion por isquemia/reperfusion, preferentemente infarto del miocardio, apoplejfa, isquemia intestinal, insuficiencia renal o choque hemorragico, choque traumatico; linfomas de celulas T o leucemias de celulas T; enfermedades infecciosas, preferentemente choque toxico, choque septico, sfndrome de dificultad respiratoria en adultos o infecciones vfricas, por ejemplo SIDA, hepatitis vfrica, infeccion bacteriana cronica; enfermedades musculares, preferentemente polimiositis; o demencia senil; cancer, preferentemente cancer de mama, o como agente antiangiogenico; neuropatfas perifericas, particularmente neuropatfas desmielinizantes agudas o cronicas tales como sfndrome de Guillain-Barre (GBS), polirradiculoneuropatfa desmielinizante inflamatoria cronica (CIDP), neuropatfa motora multifocal con bloqueo de conduccion (MMN), y neuropatfa periferica desmielinizante paraproteinemica (PDN).
2. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxflico para su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfocfticas de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la enfermedad o trastorno es la polimiositis.
3. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxflico para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 a 2, en el que dicha sal tiene un grado de cristalinidad superior a aproximadamente un 20 %, preferentemente superior a aproximadamente un 90 %.
4. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxflico para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha sal comprende una forma cristalina A, teniendo la forma cristalina A un patron de difraccion de rayos X en polvo con al menos un pico especffico a aproximadamente 2-theta = 6,9°, 10,1°, 10,6 °, 12,1°, 17,5°, 18,1° o 20,7°.
5. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxflico para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha sal comprende una forma cristalina A, teniendo la forma cristalina A el siguiente espectro de FT-Raman:

imagen1
6. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxflico para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha sal comprende una forma cristalina B, teniendo la forma cristalina B el siguiente espectro de FT-Raman:

5

imagen2
7. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxflico para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha sal comprende una forma cristalina C, teniendo la forma cristalina C el siguiente espectro de FT-Raman:

imagen3
8. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxflico para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha sal comprende una forma cristalina D, teniendo la forma cristalina D el siguiente espectro de FT-Raman:

5

10

imagen4
9. Una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina- 3-carboxllico para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha sal comprende una forma cristalina E, teniendo la forma cristalina E el siguiente espectro de FT-Raman:

imagen5
10. Una composition farmaceutica para su uso en el tratamiento o la prevention de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfoclticas de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxllico mezclada con un adyuvante, diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
11. Una combination farmaceutica para su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfoclticas de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una sal hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxllico en combinacion con un agente inmunosupresor, un agente inmunomodulador, u otros agentes antiinflamatorios.
12. Una combinacion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en combinaciones con uno o mas de:

i. un inhibidor de la aromatasa,

ii. un antiestrogeno, un antiandrogeno (especialmente en el caso de cancer de prostata) o un agonista de la gonadorelina,

iii. un inhibidor de la topoisomerasa I o un inhibidor de la topoisomerasa II,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

iv. un agente activo de microtubulos, un agente alquilante, un antimetabolito antineoplasico o un compuesto de platino,

v. un compuesto que dirige/disminuye una actividad de la proteina o Kpido quinasa o una actividad de la proteina o lipido fosfatasa, un compuesto antiangiogenico adicional o un compuesto que induce procesos de diferenciacion celular,

vi. un receptor de la bradiquinina I o un antagonista de la angiotensina II,

vii. un inhibidor de la ciclooxigenasa, un bisfosfonato, un inhibidor de la histona desacetilasa, un inhibidor de la heparanasa, preferentemente Pl-88, un modificador de la respuesta biologica, preferentemente una linfoquina o interferones, preferentemente interferon y, un inhibidor de la ubiquitinacion, o un inhibidor que bloquea las rutas anti- apoptoticas,

iii. un inhibidor de isoformas oncogenicas Ras, preferentemente H-Ras, K-Ras o N-Ras, o un inhibidor de la farnesil transferasa, preferentemente L-744,832 o DK8G557,

ix. un inhibidor de la telomerasa, preferentemente telomestatin,

x. un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz, un inhibidor de la metionina aminopeptidasa, preferentemente bengamida o un derivado de la misma, o un inhibidor del proteosoma, preferentemente PS- 341, y/o

xi. un inhibidor de mTOR.
13. Una combinacion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11 o 12, que comprende uno o mas de:

un inhibidor de la calcineurina, preferentemente ciclosporina A o FK 506; un inhibidor de mTOR, preferentemente rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578 o AP23573; una ascomicina que tiene propiedades inmunosupresoras, preferentemente ABT-281, ASM981; corticoesteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; acido micofenolico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxispergualina o un homologo inmunosupresor, analogo o derivado del mismo; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, preferentemente anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, preferentemente MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 o ligandos de los mismos; otros compuestos inmunomoduladores, preferentemente una molecula de enlace recombinante que tiene al menos una porcion del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma, preferentemente una porcion de CTLA4 al menos extracelular o un mutante de la misma unida a una secuencia de proteina no CTLA4, preferentemente CTLA4Ig o un mutante de la misma, preferentemente LEA29Y; inhibidores de la molecula de adhesion, preferentemente antagonistas de LF A-I, antagonistas de ICAM-1 o -3, antagonistas de VCAM-4 o antagonistas de VLA-4; esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente amino glutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol; tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno; bicalutamida; abarelix, goserelina y acetato de goserelina; topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148; las antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposido y teniposido; taxanos, preferentemente paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, preferentemente vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas y epotilonas y derivados de las mismas, preferentemente epotilona B o un derivado de la misma; busulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea; 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, fludarabina, tioguanina, metotrexato y edatrexato; carboplatino, cis-platino y oxaliplatino; inhibidores de la proteina tirosina quinasa y/o serina y/o treonina quinasa o inhibidores de la Kpido quinasa, preferentemente los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del factor de crecimiento epidermico de la familia de receptores tirosinas quinasas (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homodimeros o heterodimeros), la familia del factor de crecimiento endotelial vascular del receptor de tirosina quinasas (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-IR), la familia del receptor de tirosina quinasa Trk, la familia del receptor de tirosina quinasa Axl, el receptor de tirosina quinasa Ret, el receptor de tirosina quinasa KitlSCFR, miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusion genica, preferentemente BCR-Abl, miembros de la familia de la proteina quinasa C (PKC) y de la familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de la familia quinasa MEK, SRC, JAK, FAK, PDK o Pl(3), o de la familia quinasa Pl(3)-quinasa-relacionada, y/o miembros de la familia quinasa dependiente de la ciclina (CDK) y compuestos antiangiogenicos que tienen otro mecanismo para su actividad, preferentemente no relacionado con la inhibicion de la proteina o Kpido quinasa; 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, un derivado amida del acido N-aril(tio)antramlico, preferentemente 2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metoxi-5-

5

10

15

20

25

(trifluorometil)fenil]benzamida o 2-[(1-oxido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluoro-metilfenil]benzamida, Angiostatin; Endostatin; amidas del acido antranilico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del anti-receptor de VEGF, preferentemente RhuMab; anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespeclficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que muestren la actividad biologica deseada; compuestos, protelnas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia del receptor de tirosina quinasa EGF, preferentemente el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o que se unen a EGF o ligandos relacionados con EGF, o que tienen un efecto de inhibicion doble en el receptor de ErbB y VEGF quinasa y son preferentemente trastuzumab, cetuximab, lressa, OS1-774, CI-1033, EKB- 569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3; un derivado N-fenil-2-pirimidina-amina, preferentemente imatinib; un derivado N-fenil-2-pirimidina-amina, preferentemente imatinib; PD180970; AG957; o NSC 680410; derivados de la estaurosporina, preferentemente midostaurina; UCN-OI, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosina; llmofosina RO 318220 y RO 320432; GO 6976; lsis 3521; o LY333531/LY379196; talidomida y TNP-470; inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, PTEN o CDC25, preferentemente acido okadaico o un derivado del mismo; acido retinoico, a-, y- o 5-tocoferol o a-, y- o 5-tocotrienol; celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib o un acido 5-alquil-2-arilaminofenilacetico, preferentemente acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico; MS-275, SAHA, piroxamida, FR-901228 o acido valproico; acido etridonico, clodronico, tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, risedronico y zoledronico; inhibidores de colageno peptidomimeticos y no peptidomimeticos, derivados de tetraciclina, preferentemente el inhibidor de hidroxamato peptidomimetico batimastat y su analogo oralmente biodisponible marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 o AAJ996; rapamicina (sirolimus) o un derivado de la misma, preferentemente 32-deoxo-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32-deoxo-rapamicina, 16-pent-2- iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina, 16-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina y, mas preferentemente, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina; CI779 o 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]- rapamicina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, ABT578 o 40-(tetrazolil)-rapamicina, particularmente 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, o rapalogos.
14. Una combination farmaceutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que la combinacion es una combinacion fija que se administra como una dosificacion individual.