RS56110B1 - Hemifumaratna so 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3 -trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline za upotrebu u tretmanu oboljenja u vezi sa limfocitima - Google Patents

Description

OPIS

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na hemifumaratnu so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksi-imino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (u kasnijem tekstu jedinjenje I), na njegovu upotrebu u medicinskom tretmanu i na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ovaj oblik soli.

Pozadina pronalaska

[0002] Značajno je da se prepoznaju oblici leka koji mogu na pogodan način da se proizvode, prevode u formulacije (formulišu) i administriraju pacijentima.

[0003] Osim toga, u proizvodnji kompozicije leka za oralnu primenu, važno je da se lek nalazi u formi koja obezbedjuje pouzdane i reproducibilne koncentracije plazme, pošto pacijenti popiju lek.

[0004] Hemijska stabilnost, stabilnost u čvrstom stanju i tzv. period trajanja supstance iz leka, takodje predstavljaju posebno značajne faktore. Supstanca iz leka, kao i kompozicije koje ga sadrže, treba u idealnom slučaju da budu pogodne za efikasno čuvanje na duži rok, bez značajnih promena u fizičko-hemijskim karakterstikama aktivne komponente (na primer, u pogledu hemijskog sastava, gustine, higroskopnosti i rastvorljivosti).

[0005] Osim toga, takodje je značajno da se lek dobije u obliku koji je što je moguće više hemijski čist.

[0006] U tom pogledu, poznato je da lekovi u amorfnom stanju mogu da predstavljaju problem. Na primer, za ove materijale je tipično da su komplikovani za korišćenje i za formulisanje, nepouzdani su u pogledu rastvorljivosti, a često su i nestabilni i sadrže hemijske nečistoće.

[0007] Stručnjak će stoga razumeti, da ukoliko se lek može lako dobiti u stabilnom kristalnom obliku, mnogi od gore navedenih problema mogu da budu rešeni. Tako, u proizvodnji komercijalno održivih, i farmaceutski prihvatljivih kompozicija za lekove, značajno je, gde god je moguće, da se dobije lek u uglavnom kristalnom i stabilnom obliku. Medjutim, može se primetiti, da taj cilj nije uvek izvodljiv. Zaista, samo na osnovu molekulske strukture, obično nije moguće da se predvidi kakvo će da bude ponašanje odredjene supstance prilikom kristalizacije, bilo same supstance kao takve ili u obliku soli. To može da se utvrdi samo empirijskim putem.

[0008] Objavljena prijava broj WO2004/103306 opisuje seriju jedinjenja sposobnih za inhibiranje EDG receptora. Objavljena prijava WO2004/103306 pokazuje da ovde opisana jedinjenja mogu da budu potencijalno korisni agensi za upotrebu u terapiji kod brojnih medicinskih stanja posredovanih limpocitima, kao što su na primer, odbacivanje transplantiranog tkiva nakon operacije, autoimuna stanja i kancer. Kompletna lista mogućih stanja je navedena po redosledu od strane 13, red 9 do strane 14, red 3 u tekstu objavljene prijave WO2004/103306. Jedno odredjeno jedinjenje opisano u objavljenoj prijavi WO2004/103306 je 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benil)-azetidin-3-karboksilna kiselina (Jedinjenje I), čija je formula prikazana niže.

Medjutim, u objavljenoj prijavi WO2004/103306 nema otkrića bilo koje soli ili kristalnih oblika iz jedinjenja formule I.

Suština pronalaska

[0009] Prema prvom aspektu pronalaska, predstavljena je hemifumaratna so jedinjenja i za lečenje ili prevenciju različitih oboljenja.

[0010] U drugom aspektu, prikazana je farmaceutska kompozicija koja obuhvata hemifumaratnu so jedinjenja I.

Kratak opis slika

[0011]

Slika 1 pokazuje reprezentativni XRPD (rengenostrukturna analiza praha)-difraktogram za kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I.

Slika 2 pokazuje XRPD-difraktogram za kristalni oblik B hemifumaratne soli jedinjenja I.

Slika 3 pokazuje XRPD-difraktogram za kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I.

Slika 4 pokazuje XRPD-difraktogram za kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I.

Slika 5 pokazuje reprezentativni FT-Ramanov spektar za kristalni oblik A hemifumaratne soli iz jedinjenja I.

Slika 6 pokazuje reprezentativni FT-Ramanov spektar za kristalni oblik B hemifumaratne soli iz jedinjenja I.

Slika 7 pokazuje reprezentativni FT-Ramanov spektar za kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I.

Slika 8 pokazuje reprezentativni FT-Ramanov spektar za kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I.

Slika 9 pokazuje FT-Ramanov spektar za kristalni oblik E hemifumaratne soli jedinjenja I.

Opis pronalaska

[0012] Utvrdjeno je da je hemifumaratna so jedinjenja formule I, korisna u terapiji oboljenja ili poremećaja povezanih sa limfocitnim interakcijama, kao što su, na primer, u transplantaciji, kao što je akutno i hronično odbacivanje ćelijskog, tkivnog kalema ili transplantiranog organa, ili ksenokalema ili odložena funkcija kalema, ili bolest kalem protiv domaćina, autoimunske bolesti, npr. reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Hašimotov tiroiditis, multipla skleroza, miastenija gravis, dijabet tipa I ili II, kao i poremećaji povezani sa pomenutim bolestima, vaskulitis, perniciozna anemija, Sjoergen-ov sindrom, uveitis, psorijaza, Graves-ova oftalmopatija, alopecija areata i druge; alergijske bolesti, npr. alergijska astma, atopijski dermatitis, alergijski rinitis/konjuktivitis, alergijski kontaktni dermatitis, inflamatorne bolesti koje mogu da imaju atipične reakcije u osnovi, npr. inflamatorna bolest creva, Kronova bolest ili ulcerozni kolitis, intrinzična astma, inflamatorno oštećenje pluća, inflamatorno oštećenje jetre, inflamtorno oštećenje glomerula, ateroskleroza, osteoartritis, iritirajući kontaktni dermatitis i ostali ekcemski dermatitisi, seboreični dermatitis, kutanozne manifestacije imunski posredovanih poremećaja, inflamatorna bolest očiju, keratokonjuktivitis, inflamatorna miopatija, miokarditis ili hepatitis, ishemijska/reperfuzijiona povreda, kao što je infarkt miokarda, moždani udar, ishemija creva, otkazivanje bubrega ili hemoragijski šok, traumatski šok, T-ćelijski limfomi ili T-ćelijske leukemije; infektivne bolesti, npr. toksični šok, (npr. indukovan superantigenom), septični šok, sindrom respiratornog distresa kod odraslih ili virusne infekcije, npr. SIDA, virusni hepatitis, hronična bakterijska infekcija; zatim bolesti mišića, npr. poliomiozitis; ili senilna demencija. Među primere za transplantirane čvrste organe se ubrajaju npr. pankreasna ostrvca, matične ćelije (stem cells), kostna srž, tkivo rožnjače, nervno tkivo, srće, pluća, zajedno srce i pluća, bubreg, jetra, crevo, pankreas, dušnik ili jednjak. Za upotrebu u gore pomenute svrhe, odgovarajuća doza će se naravno menjati i prilagodjavati načinu primene, specifičnoj bolesti koja se tretira, kao i delovanju koje se želi postići.

[0013] Hemifumaratna so jedinjenja I korisna je u terapiji oboljenja ili poremećaja posredovanih limfocitnim interakcijama, kao što su oboljenja pomenuta u prethodnom delu teksta, izuzev multiple skleroze.

[0014] Dalje, hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući i njene kristalne oblike od A do E) bi mogla da se koristi u hemoterapiji kod kancera, naročito u hemoterpiji solidnih tumora, npr. rak dojke, ili kao antiangiogenezno sredstvo (protiv angiogeneze)

[0015] Osim toga, hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući i njene kristalne oblike od A do E) bi mogla se koristi u terapiji brojnih perifernh neuropatija, a pogotovo kod akutnih ili hroničnih demijelinišućih neuropatija. Hemifumaratna so jedinjenja I bi mogla nađe primenu i da bude potencijalno korisna u terapiji neke od sledećih bolesti: Guillain—Barré-ov sindrom (GBS), hronična inflamatorna demijelinišuća poliradikuloneuropatija (CIDP), multifokalna motorna neuropatija (PDN). Od neuropatija posebno se odnosi na CIPD. Efikasnost delovanja jedinjenja može da bude različita kod svakog pacijenta.

[0016] Hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući i njene kristalne oblike od A do E) je potencijalno korisna u lečenju multiple skleroze, uveitisa, inflamatorne bolesti crva, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, infektivnih bolesti (npr. virusne infekcije), hronične inflamatorne demijelinišuće poliradikulopatije (CIPD) i naročito polimiozitisa.

[0017] Terapijska upotreba jedinjenja može da podrazumeva profilaktičku upotrebu u cilju prevencije, kontrole ili smanjvanja ozbiljnsti-u smislu oboljevanja od blažeg oblika bolesti, periferne neuropatije od koje je ispitanik izložen riziku da oboli, kao i lečenje u smislu kontrole ili ublažavanja postojeće bolesti. Jedinjenje može da se primenjuje pre pojave prvih simptoma, takođe može da se primeni nakon pojave simptoma. Može da se primenjuje kod ispitanika koji je u riziku za dobijanje periferne neuropatije.

[0018] Lečenja za koja se hemifumaratna so jedinjenja I može koristiti, može da poboljša, održava ili odloži propadanje zdravstvenog stanja i/ili komfora pacijenta koji je oboleo, ili se sumnja da je oboleo, ili je izložen riziku da oboli, od periferne neuropatije.

[0019] Izraz „terapija“ označava tretman koji ublažava jedan ili više simptoma periferne neuropatije ili može da odloži napredovanje ovakve bolesti; takođe obuhvata tretman za lečenje ovakve bolesti, kojim bi se ispitanik vratio u funkcionalno stanje i/ili kojim bi održavali ispitanika u funkcionalnom stanju, ili može da produži vreme do relapse bolesti.

[0020] Potrebna doza će varirati u zavisnosti od načina primene, od odredjene bolesti koja se tretira i od efekta koji se želi postići. Uopšteno govoreći, indikovano je da se zadovoljavajući rezultati postižu sistemskim davanjem sa dnevnim dozama od između oko 0,01 do 500 mg po kg telesne težine pacijenta, koje se mogu primenjivati u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Doziranje može da bude oko 0,1 do oko 250 mg/kg po danu; npr. oko 0,5 do oko 100 mg/kg po danu. Odgovarajuće doziranje može da bude oko 0,01 do 250 mg/kg po danu, oko 0,05 do 100 mg/kg po danu, ili oko 0,1 do 50 mg/kg po danu. U okviru ovog opsega doziranje može da bude 0,05 do 0,5, 0,5 do 5 ili 5 do 50 mg/kg po danu. Za oralnu primenu, kompozicije mogu da budu obezbeđene u obliku tableta koje sadrže 1,0 do 1000 miligrama aktivnog sastojka, naročito 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 ili 1000,0 miligrama aktivnog sastojka. Jedinjenja mogu da se primenjuju prema režimu od 1 do 4 puta na dan, poželjno je jednom ili dvaput dnevno. Prilagodjavanjem režima doziranja omogućeno je ostvarivanje optimalanog terapijskog odgovora.

[0021] U skladu sa gore navedenim ovaj pronalazak se dalje odnosi na:

1.01 Hemifumaratna so jedinjenja formule I za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti ili oboljenja koje su posredovane limfocitima, npr. kao što su gore navedena oboljenja, kod ispitanika kojem je potrebno takvo lečenje.

1.02 Hemifumaratna so jedinjenja formule I za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti ili oboljenja, koje su posredovane limfocitima, sa izuzetkom multiple skleroze, za potrebe takvog lečenja kod ispitanika.

1.03 Hemifumaratna so jedinjenja formule I za upotrebu u prevenciji (sprečavanju) ili lečenju odbacivanja transplantata tkiva ili organa, bolest kalema protiv domaćina, autoimunske bolesti, alergijskih bolesti, inflamatornih oboljenja ili stanja, ili oboljenja mišića, kod ispitanika kojem je potreban takav tretman.

1.04 Hemifumaratna so jedinjenja formule I za upotrebu u prevenciju ili lečenju akutnog ili hroničnog odbacivanja transplantata, ili inflamacijske ili autoimunske bolesti posredovane delovanjem T-ćelija, npr. kao što je navedeno gore, kod ispitanika kojem je taj tretman potreban;

1.05 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u inhibisanju ili kontroli poremećene (deregulisane) angiogeneze, npr. sfingozin-1-fosfatom (SIP) posredovana angiogeneza, kod ispitanika kojem je potreban takav tretman.

1.06 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju bolesti posredovanih procesima neo-angiogeneze ili povezanih sa poremećenom angiogenezom kod ispitanika kojem je potreban takav tretman.

1.07 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju kancera kod ispitanika kojem je to potrebno.

1.08 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju periferne neuropatije kod ispitanika kojem je to potrebno.

1.09 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju perifernih neuropatija odabranih medju sledećim oboljenjima: sindrom Guillain-Barré, hronična inflamatorna demijelinišuća poliradikuloneuropatija (CIPD), multifokalna motorna neuropatija sa blokom u provodljivosti, i paraproteinemijska demijelinišuća periferna neuropatija, kod ispitanika kojem je takav tretman potreban.

1.10 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju hroničnih inflamatornih demijelinišućih poliradikuloneuropatija (CIPID) kod ispitanika kojem je takav tretman poteban.

1.11 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju uveitisa kod ispitanika kojem je to potrebno.

1.12 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju inflamatornih bolesti creva, Kronove bolesti ili ulcerativnog kolitisa kod ispitanika kojem je to potrebno.

1.13 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju inflamatornih bolesti creva kod ispitanika kojem je to potrebno.

1.14 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju Kronove bolesti kod ispitanika za potrebe njegovog lečenja.

1.15 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju ulcerativnog kolitisa kod ispitanika za potrebe njegovog lečenja.

1.16 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju infektivnih bolesti (npr. bakterijskih ili virusnih infekcija) kod ispitanika za potrebe njegovog lečenja.

1.17 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju virusnih infekcija kod ispitanika za potrebe njegovog lečenja.

1.18 Hemifumaratna so jedinjenja I za upotrebu u prevenciji ili lečenju polimiozitisa kod ispitanika za potrebe njegovog lečenja.

2. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata hemifumartnu so jedinjenja I za upotrebu u bilo kojem od postupaka definisanih u paragrafima gore 1.01 do 1.18 u vezi sa farmaceutski prihvatljivim diluentom ili jnegovim nosačem.

Kombinacione terapije

[0022] Hemifumaratna so jedinjenja I može da se primenjuje kao jedini aktivni sastojak ili povezano sa, npr. kao adjuvansom uz, druge lekove npr. imunosupresive ili imunomodulatorna sredstva ili druga antiinflamatorna sredstva, npr. za lečenje ili prevenciju akutnog ili hroničnog odbacivanja alo- ili ksenokalema, ili inflamatornih ili autoimunskih bolestii, ili hemoterapijsko sredstvo, npr. sredstvo sa antiproliferativnim delovanjem na malignu ćeliju. Na primer hemifumaratna so jedinjenja I može da se koristi u kombinaciji sa inhibitorom kalcineurina, npr. ciklosporin A ili FK 506, inhibitorom mTOR receptora, npr. rapamicin, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamicin, CCI779, ABT578 ili AP23573; askomicin sa imunosupresivnim delovanjem, npr. ABT-281, ASM981, itd.; kortikosteroidima; ciklofosfamidom; azatioprenom; metotreksatom; leflunomidom; mizoribinom; mikofenolnom kiselinom; mikofenolat-mofetilom; 15-deoksispergualinom ili imunosupresivnim homologom, analogom ili njegovim derivatom; monoklonskim antitelima sa imunosupresivnim delovanjem, npr. monoklonska antitela prema leukocitnim receptorima, npr. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 ili njihovi ligandi; druga jedinjenja sa imunomodulatornim delovanjem, npr. rekombinantni vezujući molekul koji sadrži bar jedan deo ekstracelularnog domena CTLA-4 ili mutiranog oblika ovog molekula, npr. sa najmanje ekstracelularnim domenom CTLA-4 molekula ili mutanta CTLA-4 koji je spojen sa ne-CTLA-4-proteinskom sekvencom, npr. CTLA-4-Ig (npr. označen kao ATCC 5 568692) ili njegovim mutiranim oblikom, npr. LEA29Y; inhibitori adhezijskih molekula, npr. LFA-1 antagonisti, ICAM.1 ili -3 antagonisti, VCAM-4 antagonisti ili VLA-4 antagonisti; ili hemoterapijsko sredstvo.

[0023] Izraz „hemoterapijsko sredstvo“ podrazumeva svako hemoterapijsko sredstvo i uključuje pored ostalog,

i. inhibitor aromataze,

ii. antiestrogen, antiandrogen (naročito za kancer prostate) ili agonistu gonadorelina,

iii. inhibitor topoizomeraze I ili inhibitor topizomeraze II

iv. sredstvo koje ispoljava delovanje na organizaciju mikrotubula, alkilirajuća sredstva, antineoplastici antimetabolici ili jedinjenja platine,

v. jedinjenje koje usmereno deluje na/smanjuje aktivnost proteinske ili lipidne kinaze ili aktivnost proteinske ili lipidne fosfataze, dalje antiangiogena (koja sprečavaju vaskularizaciju) jedinjenja ili jedinjenje koje indukuje procese ćelijske diferencijacije,

vi. receptor za bradikinin I ili antagonista angiotenzina II,

vii. inhibitor ciklooksigenaze, bisfosfonat, inhibitor histon-deacetilaze, inhibitor heparinaze (sprečava razgradnju heparan-sulfata), npr. PI-88, modulator biološkog odgovora, poželjno je limfokin ili interferoni, npr. interferon-γ, inhibitor ubikvitinacije, ili inhibitor koji blokira antiapoptotske puteve,

viii. inhibitor onkogenih izoformi Ras-a, npr. H-Ras, K-Ras ili N-Ras, ili inhibitor farneziltransferaze, npr. L- 744,832 ili DK8G557,

ix. inhibitor telomeraze, npr. telomestatin,

x. inhibitor proteinaze, inhibitor matriksne metaloproteinaze, inhibitor metionin-aminopeptidaze, npr. bengamid ili njegov derivat, inhibitor proteozoma, npr. PS-341, i/ili

xi. inhibitor mTOR receptora

[0024] U ovom tekstu, izraz “ inhibitor aromataze ” ovde se odnosi na jedinjenje koje inhibira produkciju estrogena, odnosno konverziju supstrata androstendiona u estron i testosterona u estradiol. Pojam uključuje ali nije ograničen na steroide, posebno atamestan, eksemestan i fonestan i, posebno na nesteroide, naročito amino glutetimid, rogletimid, piridoglutetimid, trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol i letrozol. Kombinacija ovog pronalaska koja sadrži hemoterapijsko sredstvo koje je inhibitor aromataze je posebno korisna u lečenju tumora koji ispoljavaju receptor za hormon, poželjno tumora dojke.

[0025] U ovom tekstu, izraz“anti-estrogen” ovde se odnosi na jedinjenja koja antagonizuju efekte estrogena na nivou receptora za estrogen. Pojam obuhvata, ali nije ograničen na tamoksifen, fulvestrant, raloksiifen i raloksiifen hidrohlorid. Kombinacija iz pronalaska koja obuhvata hemioterapijske agense koji deluju kao antiestrogeni je naročito korisna u tretiranju tumora koji ispoljavaju receptore za estrogen (estrogen receptor pozitivni tumori) kao što su tumori dojke.

[0026] U ovom tekstu, izraz “anti-androgen” odnosi se na bilo koju supstancu koja je sposobna da inhibira biološke efekte androgenih hormona koja obuhvata, bez ograničenja, bikalutamid.

[0027] U ovom tekstu, izraz “gonadorelinski agonist” odnosi se, bez ograničenja na abareliks, goserelin i goserelin acetat.

[0028] U ovom tekstu, izraz “inhibitor topoizomeraze I” se odnosi bez ograničenja na, topotekan, irinotekan, 9-nitrokamptotecin i makromolekularni kamptotecin konjugat PNU-166148 (jedinjenje A1 u objavljenoj prijavi WO99/ 17804).

[0029] U ovom tekstu, izraz “inhibitor topoizomeraze II” odnosi se, bez ograničenja na antracikline kao što je doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin i nemorubicin, antrahinone mitoksantron i losoksantron, i podofilotoksine etoposid i teniposid.

[0030] U ovom tekstu, izraz “aktivno sredstvo koje ispoljava delovanje na organizaciju mikrotubula” odnosi se na sredstva koja stabilizuju i destabilizuju mikrotubule, koji obuvata, ali nije ograničen na taksane, na primer pakliteksel i dokateksel, vinka alkaloide, na primer vinblastin, posebno vinblastin sulfat, vinkristin posebno vinkristin sulfat i vinorelbin, diskodermolid, kohicin i epotilone i njihove derivate, na primer epotilon B ili njihove derivate.

[0031] U ovom tekstu, izraz “alkilirajuće sredstvo” obuhvata ali nije ograničen na, busulfan, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan ili nitrozoureu (BCNU ili Gliadel<TM>).

[0032] U ovom tekstu, izraz “ antineoplastični antimetabolit ” obuhvata, ali nije ograničen na, 5-Fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin, citarabin, fludarabin, tioguanin, metotreksat i edatreksat.

[0033] U ovom tekstu, izraz “ jedinjenje platine ” obuhvata, ali nije ograničen na karboplatin, cisplatin, cisplatin i oksaliplatin.

[0034] U ovom tekstu, izraz “jedinjenja koja deluju na/smanjuju aktivnost proteinske ili lipidne kinaze ili dalje antiangiogena jedinjenja“obuhvata, ali nije ograničen na, inhibitore protein tirozinkinaze i/ili treonin-kinaze ili inhibitore lipidne kinaze, npr. jedinjenja koja deluju na, smanjuju ili inhibišu receptorske tirozin-kinaze iz familije receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 kao homo- ili heterodimere), receptorske tirozin-kinaze iz familije receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR), receptore za faktor rasta iz trombocita (PDGFR), receptore fibroblastnog faktora rasta (FGFR), receptor-1 za insulinu-slični faktor rasta (IGF-1R), tirozin-kinazne receptore iz Trk familije, tirozin-kinazne receptore Axl familije, receptorsku tirozin-kinazu Ret, receptorsku tirozin-kinazu KitISCFR, članove familije c-Abl kao i produkte fuzije sa njima (npr. BCR-Abl), članove proteinske kinaze C (PKC) i Raf familije serin/treonin kinaza, članove kinaznih familija MEK, SRC, JAK, FAK, PDK ili PI(3), ili kinazne familije koja je srodna PI(3)-kinazi, i/ili članove ciklin zavisne kinazne familije (CDK) i antiangiogena jedinjenja koja imaju različit mehanizam delovanja na njihove aktivnosti, npr. nevezano za inhibisanje proteinske ili lipidne kinaze.

[0035] Jedinjenja koja deluju na/smanjuju ili inhibišu aktivnost VEGFR su posebno jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibišu receptorsku tirozin-kinazu receptora za VEGF, inhibišu receptor za VEGF ili se vezuju za VEGF, i to su po mogućstvu npr. 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljiva so ovog jedinjenja, npr. sukcinat, npr. derivat amida-N-aril(tio) antranilne kiseline npr.2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metoksi-5-(trifluorometil) fenil]-benzamid ili 2-[(1-oksido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil]-benzamid, Angiostatin<TM>, Endostatin ™, amidi anthranilne kiseline; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; ili anti-VEGF antiela ili antitela prema receptoru za VEGF, npr. RhuMab.

[0036] Pod antitelom se podrazumevaju intaktna monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela formirana od najmanje dva intaktna antitela, i fragmenti antitela dok god imaju potrebnu biološku aktivnost.

[0037] Jedinjenja koja targetuju/ smanjuju ili inhibiraju aktivnost familije tirozin-kinaznih receptora epidermalnog faktora rasta, posebno predstavljaju jedinjenja, proteine ili antitela, koje inhibiraju aktivnost članova familije tirozin-kinaznih receptora za EGF, na primer EGF receptor, ErbB2, ErbB3, ErbB4 ili se vezuju za EGF ili EGF slične ligande, ili koji imaju dvostruki inhibirajući efekat na ErbB i i receptor kinaze za VEGF

i po mogućstvu predstavljaju

trastuzumab (Herpentin(reg. žig)), cetuksimab, Iressa, Tarceva, OSI-77, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ili E7.6.3.

[0038] Jedinjenja koja deluju na/ smanjuju ili inhibiraju aktivnost PDGFR, su naročito jedinjenja koja inhibiraju PDGF receptor, na primer derivat N-fenil-2-pirimidin-amina, kao što je na primer, imatinib.

[0039] Jedinjenja koja ciljano deluju na/ smanjuju ili inhibiraju aktivnost članova familije c-AbI i njihovih produkata nastalih fuzionisanjem gena, kao što su na primer derivati N-fenil-2-pirimidinamina, na primer imatinib; PD180970; AG957; ili NSC 680410.

[0040] Jedinjenja koja targetuju/ smanjuju ili inhibiraju aktivnost članova familija protein kinaze C, Raf, MEK, SRC, JAK, FAK i članove familije PDK, ili PI(3)kinaze ili članove familije koji su u vezi sa PI(3) kinazom, i/ili članove familije ciklin-zavisnih kinaza (CDK)

predstavljaju derivate staurosporina, po mogućstvu midostaurin; UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatin 1, Perifosin; limofosin; RO 318220 i RO 320432; GO 6976; Isis 3521; ili LY333531/LY379196.

[0041] Ostala anti-angiogena jedinjenja su na primer, talidomid (THALOMID) i TNP-470.

[0042] Jedinjenja koja targetuju/ smanjuju ili inhibiraju aktivnost proteinskih ili lipidnih fosfataza su na primer, inhibitori fosfataze 1, fosfataze 2A, PTEN ili CDC25, na primer okadaična kiselina ili njen derivat.

[0043] Jedinjenja koja izazivaju procese ćelijske diferencijacije su na primer, retinolska kiselina, α- γ- ili δ-tokoferol ili α- γ- ili δ-tokotrienol.

[0044] U ovom tekstu, izraz inhibitor ciklooksigenaze, odnosi se, ali ne isključivo, na celekoksib (CELEBREX (reg. Žig)), rofekoksib (VIOXX (reg. žig.), etorikoksib, valdekoksib ili 5-alkil-2-arilaminofenilacetatnu kiselinu, po mogućstvu, 5-metil-2-(2’-hloro-6’-fluoroanilino) fenil acetatnu kiselinu.

[0045] U ovom tekstu, izraz « inhibitor histon deacetilaze « obuhvata, ali nije ograničen na, MS-275, SAHA, piroksamid, FR-901228 ili valproinsku kiselinu.

[0046] Pojam “bisfosfonati” ovde se odnosi, ali nije ograničen na, etridoničnu, hlodroničnu, tiludroničnu, pamidroničnu, alendroničnu, ibandroničnu, risedroničnu i zoledroničnu kiselinu.

[0047] U ovom tekstu, izraz “inhibitor matriks metaloproteinaze” obuhvata, ali nije ograničen na, kolagen peptidomimetske i nepeptidomimetske inhibitore, derivate tetraciklina kao što su po mogućstvu, hidroksamat peptidomimetski inhibitor batimastat i njihov bioraspoloživi analog koji se može primeniti oralnim putem, marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 ili AAJ996.

[0048] U ovom tekstu, izraz “mTOR inhibitor” obuhvata, ali nije ograničen na rapamicin (sirolimus) ili na njegove derivate, na primer 32-deoksorapamicin, 16-pent-2-iniloksi-32-deoksorapamicin, 16-pent-2-iniloksi-32(S)-dihidro-rapamicin, 16-pent-2-iniloksi-32(S)-dihidro-40-0-(2-hidroksietil)-rapamicin i najbolje, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamicin. Dalji primeri za rapamicinske derivate obuhvataju na primer, CCI779 ili 40-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropanoat]-rapamicin ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, ABT578 ili 40-(tetrazolil)-rapamicin, naročito 40-epi-(tetrazolil)-rapamicin, ili rapaloge.

[0049] Kada se hemifumaratna so jedinjenja I primenjuje u sprezi sa drugom imunosupresivnom, imunomodulatorskom, anti-inflamatornom ili hemoterapeutskom terapijom, doziranje koadministriranih imunosupresanta, imunomodulatora, anti-inflamatora, ili hemoterapeutskog jedinjenja u kombinaciji će naravno zavisiti od vrste leka iz kombinacije koji se primenjuje, na primer da li se kao specifičan lek primenjuje steroid ili inhibitor kalcineurina, od stanja koje se tretira i tako dalje.

[0050] Za lečenje periferalne neuropatije, hemifumaratna so jedinjenja I, može da se primenjuje sa ostalim terapeutskim sredstvima koja su korisna za lečenje periferalne neuropatije, na primer demijelinizovane periferne neuropatije. Na primer, drugo terapeutsko sredstvo može da bude imunosupresant (na primer, ciklosporin A, ciklosporin G, FK- 506, ABT-281, ASM981, rapamicin, 40-O-(2-hidroksi)etil-rapamicin, kortikosteroidi, ciklofosfamid, azatioprin, metotreksat, leflunomid, mizoribin, mikofenolat mofetil, ili 15-deoksispergualin), steroid (na primer, prednison ili hidrokortizon), imunoglobulin, ili interferon tipa 1. Hemifumaratna so jedinjenja I i drugo sredstvo mogu da se primenjuju istovremeno ili konsekutivno.

[0051] U skladu sa gore pomenutim, ovaj pronalazak se prema daljem aspektu odnosi na:

3. Farmaceutsku kombinaciju kao što je na primer, kit, koja obuhvata a) prvo sredstvo koje predstavlja hemifumaratnu so jedinjenja I, opisanu u ovom tekstu i b) najmanje jedno ko-sredstvo, na primer imunosupresant, imunomodulator, anti-inflamatorni ili hemoterapijski lek.

[0052] Kit može da sadrži uputstva za primenu.

[0053] U ovom tekstu izraz „farmaceutska kombinacija“ označava proizvod koji nastaje mešanjem ili kombinovanjem više od jednog aktivnog sastojka i uključuje kako (fiksne) utvrdjene tako i nefiksne (neutvrdjene) kombinacije aktivnih sastojaka. Izraz „fiksna kombinacija“ označava da se aktivni sastojci, npr., hemifumaratna so jedinjenja sa formulom I i kombinaciono sredstvo, oba primenjuju istovremeno kod pacijenta, u jedinstvenom obliku ili dozi. Izraz „ne-fiksna kombinacija“ označava da se aktivni sastojci, npr., hemifumaratna so jedinjenja formule I i kombinaciono sredstvo, oba primenjuju kao odvojene partije, ili simultano, paralelno ili jedno iza drugog bez posebnih vremenskih ograničenja, gde takva primena omogućava postizanje terapijski efikasnih nivoa dva jedinjenja u organizmu pacijenta. Ovo poslednje se takodje odnosi na koktel terapiju, npr., primenu tri ili više aktivnih sastojaka.

Hemifumaratna so jedinjenja I

[0054] Hemifumaratna so jedinjenja I, javlja se u amorfnom obliku ili može da postoji u u jednom ili više kristalnih oblika, kao što je opisano kasnije u tekstu.

[0055] Povoljna je okolnost da hemifumaratna so jedinjenja I predstavlja uglavnom kristalni oblik. Pod pojmom " uglavnom kristalni oblik", označavamo stepen kristaliniteta, kako je odredjeno na osovu podataka za difrakciju rentgentskog zračenja (dijagram praha), koji je poželjno veći od 20%, još poželjnije od 60%, čak i više od 80%, i najbolje iznad 90%.

[0056] Kristalni oblici iz datog pronalaska karakterišu se difrakcijom rentgenskih zraka (XRPD). Ostale tehnike, kao što su FT-Ramanova spektroskopija (Ramanovi spektri), diferencijalna skaning kalorimetrija (DSC) i dinamička sorpcija mogu takodje da se koriste.

Kristalni oblik A hemifumaratne soli iz jedinjenja I

[0057] Prema daljem aspektu, dati pronalazak prikazuje kristalni oblik A za hemifumaratnu so jedinjenja I.

[0058] Kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I okarakterisan je time, da obezbedjuje difrakciju rendgentskih zraka kako je prikazano na slici 1.

[0059] Najistaknutiji pikovi kod difrakcije rentgenskih zraka za kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I prikazani su u tabeli 1:

Tabela 1 – Najistaknutiji pikovi za kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I

________________________________________________________________________

2-Teta u deg d vrednost u Angstremima Intenzitet

__________________________________________________________ (pika)_______

6.9 12.780 srednji

10.1 8.711 srednji

10.6 8.315 srednji

12.1 7.280 srednji

15.7 5.641 srednji

16.2 5.471 mali

17.5 5.053 srednji

18.1 4.895 srednji

20.4 4.357 srednji

20.7 4.278 jak

22.1 4.028 srednji

24.0 3.713 srednji

27.3 3.268 srednji

________________________________________________________________________

[0060] Prema datom pronalasku predstavljen je kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgentskog zračenja sa najmanje jednim specifičnim pikom (maksimumom) na vrednosti od oko 2-teta = 20.7°.

[0061] Prema datom pronalasku, ovde je prikazan kristalni oblik A za hemifumaratnu so jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik daje dijagram praha rendgentskog zračenja sa najmanje jednim specifičnim pikom (maksimumom) na vrednosti od oko 2-teta = 6.9°, 17.5°, 18.1°, ili 20.7°.

[0062] Prema datom pronalasku, ovde je prikazan kristalni oblik A hemifumaratne so jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik daje dijagram praha rendgentskog zračenja sa specifičnim pikovima (maksimumima) za vrednosti oko 2-teta = 6.9°, 17.5°, 18.1°, i 20.7°.

[0063] Prema datom pronalasku, ovde je prikazan kristalni oblik A za hemifumaratnu so jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgentskog zračenja sa najmanje jednim specifičnim pikom (maksimumom) na oko 2-teta = 6.9°, 10.1 °, 10.6 °, 12.1°, 17.5°, 18.1° ili 20.7°.

[0064] U skladu sa ovim pronalaskom, obezbedjen je Kristalni Oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I, koji na osnovu mape difrakcije X-zraka ima specifične pikove (maksimume) na oko 2-teta = 6.9°, 10.1°, 10.6 °, 12.1°, 17.5°, 18.1° ili 20.7°.

[0065] Prema datom pronalasku, priedstavljen je kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgentskog zračenja koji je značajno isti kao i dijagram praha rendgentskog zračenja koji je prikazan na crtežu 1.

[0066] Kristalni oblik A hemifumaratne soli iz jedinjenja I se dalje karakteriše FT-Ramanovim spektrom koji je suštinski isti kao i onaj koji je prikazan na slici 5.

[0067] Takodje, prema datom pronalasku, predstavljen je postupak proizvodnje kristalnog oblika A hemifumaratne soli jedinjenja I, koji obuhvata faze:

(i) dobijanja rastvora koji sadrži hemifumaratnu so jedinjenja I; i

(ii) podvrgavanja pomenutog rastvora uslovima snižene temperature i / ili pritiska za neko vreme tako da se vrši formiranje kristala oblika A hemifumaratne soli jedinjenja I.

Kristalni oblik B hemifumaratne soli jedinjenja I

[0068] Prema daljem aspektu, datim pronalaskom prikazan je kristalni oblik B hemifumaratne soli jedinjenja I.

[0069] Kristalni oblik B hemifumaratne soli jedinjenja I karakteriše se dijagramom praha rentgenskog zračenja koji je prikazan na slici 2.

[0070] Kristalni oblik B poseduje samo jedan XRPD pik na 2.7° (2-teta).

[0071] Stoga, prema datom pronalasku, prikazan je kristalni oblik B hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rentgenskog zračenja sa specifičnim pikom na oko 2-teta = 2.7°.

[0072] Prema datom pronalasku, prikazan je kristalni oblik B hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgentskog zračenja koji je značajno isti kao i dijagram praha koji je prikazan na slici 2.

[0073] Kristalni oblik B hemifumaratne soli jedinjenja I je dalje okarakterisan FT-Ramanovim spektrom koji je značajno isti kao i onaj koji je prikazan na slici 6.

Kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I

[0074] Prema daljem aspektu, dati pronalazak prikazuje kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I.

[0075] Kristalni oblik C hemifumaratne soli iz jedinjenja I se karakteriše time, da daje dijagram praha rendgentskog zračenja koji je prikazan na slici 3.

[0076] Najistaknutiji pikovi kod difrakcije rentgenskih zraka za kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I prikazani su u tabeli 2:

Tabela 2 - Najistaknutiji pikovi kristalnog oblika C hemifumaratne soli jedinjenja I

________________________________________________________________________

2-Teta u deg Intenzitet

________________________________(pika)___________________________________

7.0 jaki

9.5 srednji

11.3 srednji

12.5 srednji

15.2 srednji

18.0 srednji

19.4 srednji

21.4 jak

21.8 srednji

24.7 srednji

________________________________________________________________________

[0077] Prema datom pronalasku predstavljen je kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha sa najmanje jednim specifičnim pikom (maksimumom) na vrednosti od oko 2-teta = 7°.

[0078] Prema datom pronalasku, predstavljen je kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik daje dijagram praha sa najmanje jednim specifičnim pikom (maksimumom) na vrednosti od oko 2-teta =21.4°.

[0079] Prema datom pronalasku, predstavljen je kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha sa specifičnim pikovima (maksimumima) za vrednosti oko 2-teta = 7° i 21.4°.

[0080] Prema datom pronalasku, ovde je prikazan kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha sa specifičnim pikovima (maksimumima) na oko 2-teta = 7°, 9.5°, 12.5 °, 15.2 ° i 21.4°.

[0081] Prema datom pronalasku, predstavljen je kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha sa specifičnim pikovima sa vrednostima od oko 2-teta koje su navedene ranije u Tabeli 2.

[0082] Prema datom pronalasku, prikazan je kristalni oblik C hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha koji je značajno isti kao i dijagram praha prikazan u Tabeli 3.

[0083] Kristalni oblik C hemifumaratne soli iz jedinjenja I se dalje karakteriše FT-Ramanovim spektrom koji je uglavnom isti kao i onaj koji je prikazan na slici 7.

[0084] Takodje, prema datom pronalasku, predstavljen je postupak proizvodnje kristalnog oblika C hemifumaratne soli jedinjenja I, koji obuhvata faze:

(i) dobijanja rastvora koji sadrži hemifumaratnu so jedinjenja I; i

(ii) podvrgavanje pomenutog rastvora uslovima snižene temperature i / ili pritiska za neko vreme tako da vrši formiranje kristala od oblika C hemifumaratne soli jedinjenja I.

Kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I

[0085] Prema daljem aspektu, dati pronalazak prikazuje kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja 1.

[0086] Kristalni oblik D hemifumaratne soli iz jedinjenja I se karakteriše dijagramom praha rendgentskog zračenja koji je prikazan na slici 4.

[0087] Najistaknutiji pikovi kod difrakcije rendgentskih zraka za kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I prikazani su u tabeli 3:

Tabela 3 - Najistaknutiji pikovi kristalnog oblika C hemifumaratne soli jedinjenja I

________________________________________________________________________

2-Teta u deg Intenzitet

________________________________(pika)___________________________________

3.5 jak

7.1 srednji

10.7 jak

12.0 srednji

14.3 srednji

20.0 srednji

21.5 jak

21.4 jak

25.2 srednji

________________________________________________________________________

[0088] Prema datom pronalasku predstavljen je kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgentskog zračenja sa najmanje jednim specifičnim pikom (maksimumom) za vrednost 2-teta od = 10.7°.

[0089] Prema datom pronalasku, predstavljen je kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgenskog zračenja sa najmanje jednim specifičnim pikom (maksimumom) za vrednost 2-teta od = 21.5°.

[0090] Prema datom pronalasku, predstavljen je kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgenskog zračenja sa specifičnim pikovima (maksimumima) za vrednosti 2-teta = 10.7° i 21.5°.

[0091] Prema datom pronalasku, ovde je prikazan kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgenskog zračenja sa najmanje jednim specifičnim pikom (maksimumom) za vrednosti 2-teta = 7.1°, 10.7°, ili 21.5°.

[0092] Prema datom pronalasku, predstavljen je kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgenskog zračenja sa specifičnim pikovima za vrednosti 2-teta = 7.1°, 10.7° i 21.5°

[0093] Prema datom pronalasku, prikazan je kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgenskog zračenja sa specifičnim pikovima sa vrednostima koje su prikazane u Tabeli 3.

[0094] Prema datom pronalasku, prikazan je kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti kristalni oblik ima dijagram praha rendgenskog zračenja koji je značajno isti kao i dijagram praha koji je prikazan na slici 4.

[0095] Kristalni oblik D hemifumaratne soli jedinjenja I koji se dalje karakteriše se pomoću FT-Ramanovog spektra koji je značajno isti kao onaj prikazan na slici 8.

Kristalni oblik E hemifumaratne soli jedinjenja I

[0096] Prema daljem aspektu, dati pronalazak prikazuje kristalni oblik E hemifumaratne soli jedinjenja I.

[0097] Kristalni oblik E hemifumaratne soli jedinjenja I se karakteriše time, da daje FT-Ramanov spektar koji je značajno isti kao i onaj koji je prikazan na slici 9.

[0098] Nadjeno je da kristalni oblici hemifumaratne soli jedinjenja I, posebno kristalni oblik A, poseduju naročito dobru stabilnost i nisku higroskopnost.

[0099] Kako je definisan, pojam "stabilnost" obuhvata hemijsku stabilnost i/ili stabilnost jedinjenja u čvrstom stanju.

[0100] Pod pojmom " hemijska stabilnost ", obuhvaćeno je da pomenuta jedinjenja mogu da budu čuvana u izolovanom obliku, ili u obliku formulacije u kojoj se nalazi u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, diluentima ili adjuvansima (na primer, u obliku doze za oralnu primenu, kao što su tableta, kapsula itd.) pod normalnim uslovima za čuvanje, sa ograničenim stepenom hemijske degradacije ili dekompozicije.

[0101] Pod pojmom " stabilnost u čvrstom stanju ", obuhvaćeno je da dotična jedinjenja mogu da budu čuvana u izolovanom čvrstom stanju, ili u obliku čvrste formulacije u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, diluentima ili adjuvansima (na primer, u obliku doze za oralnu primenu, kao što su tableta, kapsula itd.) pod normalnim uslovima za čuvanje, sa neznatnim stepenom transformacije u čvrstom obliku (na primer, kristalizacija, rekristalizacija, prelazna faza u čvrstom stanju, hidratacija, dehidracija, solvatacija ili desolvatacija).

[0102] Iz stanja tehnike je poznato da se mapa difrakcije X-zraka može dobiti sa jednom ili više grešaka merenja u zavisnosti od uslova merenja (kao što je oprema, pripremanje uzorka ili korišćeni uređaj). U suštini, opšte je poznato da intenziteti mape difrakcije X-zraka, mogu da fluktuiraju u zavisnosti od uslova merenja i pripreme uzorka. Na primer, osoba koja je obučena u tehnici difrakcije X-zraka, dobro zna da na relativne intenzitete pikova mogu uticati, na primer, zrnca veličine iznad 30 mikrona i neuniformisanost uzorka, što utiče na analizu uzorka. Obučena osoba takodje zna da na položaj refleksije utiče precizan položaj (visina) uzorka na difraktometru kao i kalibrisanost na nulu difraktometra. Mali efekat ima i planarnost površine uzorka. Zato će obučena osoba znati da ovde prikazana difrakciona mapa ne treba da se tumači kao apsolutna (za dalje informacije pogledati Jenkins, R & Snyder, R.L. ’Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996). Stoga, mora se razumeti da kristalni oblici hemifumarata soli Jedinjenja I prikazanog izuma nisu ograničeni na kristale koji daju mapu difrakcije X-zraka identičnih mapi difrakcije X-zraka prikazanih u pratećim Slikama i bilo koji kristali koji daju mapu difrakcije X-zraka suštinski istu kao onu prikazanu na Slikama, pripadaju predmetu ovog pronalaska. Osoba koja je obučena u tehnici difrakcije X-zracima je sposobna da proceni šta je suštinska identičnost mape difrakcije X-zraka.

[0103] U prethodnim pasusima u definisanju pikova kristalnih oblika difrakcijom X-zraka hemifumaratne soli Jedinjenja I, termin "na oko" je korišćen u izrazima"na oko 2-teta=…" da bi se ukazalo da precizni položaji pikova (nabrojane vrednosti 2-teta uglova) ne treba da se tumače kao apsolutne vrednosti. Takođe, u prethodnim pasusima je rečeno da su kristalni oblici hemifumaratne soli jedinjenja I dali mapu difrakcije X-zraka "suštinski" identičnu mapi difrakcije X-zraka prikazanim na pratećim Slikama. Mora se nagalsiti da je upotreba termina "suštinski" u ovom kontekstu sa namerom da ukaže da vrednosti 2-teta uglova na mapi difrakcije X-zraka mogu neznatno da variraju kao posledica neujednačenih eksperimentalnih uslova koji se mogu javiti tokom merenja. Kao posledica toga, pikovi na Slikama se ne mogu tumačiti kao apsolutni.

[0104] Uopšteno, greška merenja na difraktogramu praha X-zraka iznosi oko 2-theta = 0.2° ili manje, i ovaj stepen greške merenja se mora uzeti u obzir kada se razmatra difrakcija X-zraka koja je ovde opisana. Stoga, kada se, na primer kaže da kristalni oblik ima mapu difrakcije X-zraka sa najmanje jednim specifičnim pikom na otprilike 2-teta = 15.2° tada to može da se interpretira da je 2-teta = 15.2° plus ili minus 0.2°.

[0105] Takodje, intenzitet pojedinačnih pikova kod FT-Ramanovih spektara može takodje da se neznatno menja u zavisnosti od uzorka i uslova u kojima se vrši merenje, ali stručnjak iz ove oblasti će moći da odredi da li su dva FT-Ramanova spektra manje-više ista.

POSTUPAK DOBIJANJA

[0106] Prema daljem aspektu pronalaska, predstavljen je postupak dobijanja hemifumaratne soli jedinjenja I, gde pomenuti postupak obuhvata fazu reakcije slobodne baze jedinjenja I sa fumarnom kiselinom u prisustvu odgovarajućeg rastvarača.

[0107] Slobodna baza jedinjenja I može da se dobije prema postupku prikazanom u primeru 3 objavljene patentne prijave WO2004/103306.

[0108] Bilo koji od pogodnih rastvarača može da se koristi za formiranje hemifumaratne soli jedinjenja I, mada rastvarač i eksperimentalni uslovi koji se koriste, mogu da utiču na čvrst oblik hemifumaratne soli koja se dobija.

[0109] Stučnjak upućen u stanje tehnike biće u stanju da izabere odgovarajuća reakciona vremena i uslove za izvodjenje reakcije kojom se formira so.

[0110] Slobodna baza jedinjenja I se rastvara zajedno sa fumarnom kiselinom u odgovarajućem rastvaraču (kao što su oni opisani u pratećim primerima). Alternativno, rastvor slobodne baze jedinjenja I može da se rastvara u odgovarajućem rastvaraču i da se pomeša sa rastvorom fumarne kiseline (koji se rastvara ili u istom ili u kompatibilnom rastvaraču). Rastvor se meša da bi se olakšalo mešanje slobodne baze jedinjenja I i fumarne kiseline. Rastvor se meša na okolnoj temperaturi mada se postupak može odvijati i na višim temperaturama.

[0111] Hemifumaratna so jedinjenja I iz pronalaska može da se izoluje korišćenjem tehnika koje su dobro poznate stručnjacima, kao što su na primer dekantovanje, filtriranje ili centrifugiranje. So se sakuplja filtracijom.

[0112] Postupak može dodatno da obuhvata dalje faze ispiranja hemifumaratne soli jedinjenja I sa pogodnim rastvačem; i sušenje soli. Poželjno je da se ispirana so suši na vakuumu. Strucnjaku ce biti jasno da temperature i vreme sušenja mogu da utiču na osobine koje jedinjenja koja su u obliku solvata pokazuju kada su u čvrstom stanju. Biće uvaženo od strane stručnjaka da temperature na kojima se vrši sušenje kao i vreme sušenja utiču na osobine jedinjenja u čvrstom stanju koji se nalaze u obliku solvata (na primer desolvacija može da se javi na povišenim temperaturma i /ili na sniženom pritisku).

[0113] Posebni kristalni oblici od A do E hemifumaratne soli jedinjenja I, mogu da se formiraju kristalizacijom hemifumaratne soli iz različitih sistema rastvarača i pod različitim uslovima, koji su opisani kroz prateće primere u daljem delu teksta.

[0114] U nekim slučajevima posebni kristalni oblik hemifumaratne soli jedinjenja I može da se formira reakcijom slobodne baze jedinjenja I sa fumarnom kiselinom pod odredjenim uslovima. U ostalim slučajevima, posebni kristalni oblik može da se dobije re-kristalizacijom hemifumaratne soli jedinjenja I pod odredjenim uslovima.

[0115] Pronalazak takodje obezbedjuje postupak za dobijanje kristalnog oblika C hemifumaratne soli jedinjenja I, koji se sastoji od:

(i) dobijanja rastvora koji sadrži hemifumaratnu so jedinjenja I; i

(ii) podvrgavanje pomenutog rastvora uslovima snižene temperature i / ili pritiska za neko vreme, tako da dolazi do formiranja kristala oblika C hemifumaratne soli jedinjenja I.

[0116] U gore navedenom postupku, rastvor iz faze (i) može da se dobije rastvaranjem hemifumaratne soli u pogodnom rastvaraču. Izbor odgovarajućeg rastvarača zavisi od sposobnosti stručnjaka. Primer pogodnog rastvarača za dobijanje oblika C hemifumaratne soli je alkohol, na primer, etanol.

[0117] Rastvor iz faze (i) može da se dobije na povišenoj temperaturi tj. na temperaturi pod ranije navedenim uslovima (npr.25°C). Povišena temperatura je poželjno manja od 70°C, kao što je ona manja od 60°C, na primer manja od 50°C ili manja od 45°C.

[0118] Iz profila rastvorljivosti za odredjene temperature za kristalne oblike A i C, može se videti da oba oblika pokazuju sličan profil rastvorljivosti u etanolu na temperaturama ispod 50°C (sa oblikom C koji pokazuje veću rastvorljivost na temperaturama koje su više od 50°C). Medjutim, iznenadjujuće je da se mogu dobiti visoki prinosi za oblik C (koji su na primer veći od 60%, 70%, 80%, 90%, 99%) na temperaturama ispod 50°C korišćenjem gore navedenog postupka. Iako ne želimo da se vezujemo za teroriju, veruje se da se ovaj iznenadjujući rezultat javlja usled toga što oblik C pokazuje brže kinetičke osobine prilikom precipitacije, nego što je to slučaj sa oblikom A.

[0119] Kada se rastvor podvrgne uslovima snižene temperature i/ili pritiska, temperatura, pritisak, ili i jedan i drugi parametar mogu da budu sniženi. U poželjnom izvodjenju temperatura i pritisak su sniženi, na primer snižavanjem temperature i nakon toga i pritiska.

[0120] Sledeći fazu podvrgavanja rastvora uslovima snižene temperature i/ ili pritiska, rastvor može da se podvrgne fazi filtracije da bi se ponovo dobili kristali od oblika C, koji su formirani u postupku.

[0121] U izvodjenima u kojima je snižena temperatura, interval snižavanja može da bude veći od 5°C. Smanjenje temperature može takodje da bude od 30°C, na primer manje od 20°C, ili od 15°C. U jednom aspektu, sniženje temperature je u opsegu od 8-12°C, na primer oko 10°C.

[0122] U izvodjenima gde je došlo do snižavanja pritiska, pritisak može da bude snižen na vrednost koja je manja od 200mBar, na primer manja od 100mBar ili manja od 50mBar. Kada se pritisak snizi, on je generalno viši od 10mBar. U jednom aspektu, pritisak je snižen do vrednosti u opsegu od 10-30mBar na primer oko 20 mBar.

[0123] Vreme koje je potrebno za formiranje kristala polimorfa C u rastvoru tokom i/ ili faze snižavanja temperature i/ili pritiska za hemifumaratnu so (na primer, pre izolovanja kristala iz rastvora na primer filtracijom) zavisiće od reakcionih uslova. Generalno, da bi se izbegao značajan gubitak kristala od oblika C kada se jednom formiraju (na primer, konverzijom kristala oblika A) u rastvoru, vreme će biti manje od 4 časa, na primer, manje od 3 h, kao što je manje od 2 časa ili manje od 90 minuta, na primer jedan sat.

[0124] Da bi se povećao prinos kristala oblika C iz rastvora, vreme potrebno za formiranje kristala polimorfa C u rastvoru tokom i/ili nakon faze sniženja temperature i/ili pritiska hemifumaratne soli (na primer pre izolacije kristala iz rastvora na primer filtracijom) generalno će biti veće od 1 minuta, na primer veće od 5 minuta ili veće od 15 minuta, kao što je na primer, 30 minuta.

[0125] Da bi se optimizovalo formiranje oblika C tj. povećalo postupak formiranja rastvora i smanjio njegov gubitak usled prelaska u druge oblike, vremenski interval može da bude u opsegu od 30-90 minuta, na primer 45-75 minuta, na primer oko 1h.

[0126] Pronalazak takodje prikazuje postupak za dobijanje kristalnog oblika A hemifumaratne soli jedinjenja I, koji obuhvata faze:

(i) dobijanja rastvora koji sadrži hemifumaratnu so jedinjenja I; i

(ii) podvrgavanje pomenutog rastvora uslovima snižene temperature i / ili pritiska tokom vremena, tako da vrši formiranje kristala iz oblika A hemifumaratne soli jedinjenja

I.

[0127] U gore pomenutom postupku, rastvor iz faze (i) može da se dobije rastvaranjem hemifumaratne soli u odgovarajućem rastvaraču. Izbor odgovarajućeg rastvarača vrši se prema sposobnosti onoga koji je upućen u stanje tehnike. Primer odgovarajućeg rastvarača za dobijanje oblika A iz hemifumaratne soli je alkohol, na primer etanol. Rastvarač može da bude i smeša alkohola (na primer etanola) sa kiselinom (na primer fumarnom kiselinom) i po slobodnom izboru voda, na primer, smeša etanola, fumarne kiseline i vode, na primer 4.35% zasićeni rastvor fumarne kiseline u smeši rastvarača koju čine 80%:20% etanol: voda.

[0128] Tečnost koja sadrži hemifumaratnu so jedinjenja I, dobija se mešanjem rastvarača (na primer, bilo koji od ovde pomenutih rastvarača) sa hemifumaratnom soli jedinjenja I u kristalnom obliku, da bi se dobio rastvor koji sadrži kristale hemifumaratne soli jedinjenja I, na primer, kristale oblika A.

[0129] Rastvor iz faze (i) dobija se na povišenoj temperaturi tj. na gore navedenoj vrednosti okolne temperature (na primer, 25°C). Povišene temperature su po mogućstvu manje od 70°C, poput onih koje su manje od 60°C ili od 55°C. Povišena temperatura takodje može da bude veća od 30°C, na primer veća od 40°C ili 45°C. U jednom aspektu, vrednost povišene temperature iznosi oko 50°C.

[0130] Prema fazi (i), u slučajevima gde rastvor sadrži kristale hemifumaratne soli jedinjenja I, rastvor se tretira kroz temperaturni ciklus, tokom kojeg se temperatura rastvora podiže na nivo iznad povišene temperature (na primer koji je viši od 80%, odnosno viši od 90% ili 99%, gde se uglavnom svi kristali prisutni u rastvoru nalaze u obliku A) i onda snižava na nivo ispod intervala povišene temperature (na primer na temperaturu koja je viša od 80%, eodnosno viša od 90% ili na primer, 99%, gde uglavnom svi kristali prisutni u rastvoru, se nalaze u obliku C) pre nego što se temperatura ponovo podigne na vrednost iznad one za povišenu temperaturu. Ova faza ciklusa obezbedjuje kristale koji se pretežno nalaze u potrebnom obliku A, pre nego što se rastvor podvrgne uslovima snižene temperature i/ili pritiska koji su navedeni ranije u tekstu pod (ii). Osim toga, transformacija kristala iz oblika A u oblik C i ponovno vraćanje na predodni oblik, služi da bi došlo do smanjenja nivoa nečistoća unutar samih kristala. Rastvor se podvrgava kružnom procesu jedan ili više puta npr. 2 ili više puta; 3 ili više puta ili 4 ili više puta. Rastvor se podvrgava kružnom procesu 10 ili manje puta, na primer, 8 ili manje puta, 6 ili manje puta. U jednom aspektu, rastvor se podvrgava kružnom procesu 1-3 npr. dva puta.

[0131] U jednom aspektu, temperatura se može povisiti iznad povišene temperature za oko 20°C ili manje, na primer oko 15°C ili manje ili za oko 10°C ili manje, na primer oko 5°C ili manje. Temperatura se može povisiti iznad povišene temperature i za 1°C ili više, npr. za oko 2°C ili više, 3°C ili više. U jednom aspektu, temperatura se može povisiti iznad povišene temperature za oko 3-10°C, na primer, oko 4-10°C, 5-10°C ili oko 5°C.

[0132] U jednom aspektu, temperatura se može sniziti ispod povišene temperature za oko 20°C ili manje, za oko 15°C ili manje, za oko 10°C ili manje, za oko 5°C ili manje. Temperatura se može sniziti ispod vrednosti povišene temperature za oko 1°C ili više, za oko 2°C ili više, kao što je 3°C ili više. U jednom aspektu, temperatura se može sniziti ispod vrednosti povišene temperature za oko 3-10°C, na primer, za oko 4-10°C, kao što je 5-10°C npr.5°C.

[0133] Tokom kružnog procesa, povećanje temperature može da bude isto ili različito od snižavanja temperature, na primer, isto. U jednom aspektu, temperatura se podiže iznad vrednosti povišene temperature i onda se snižava ispod te vrednosti, za oko 20°C ili manje, na primer 15°C ili manje, ili oko 10°C ili manje, na primer, za 5°C ili manje, na primer za oko 5°C. Kao druga mogućnost ili osim toga, temperatura se podiže iznad vrednosti povišene temperature i onda se snižava ispod iste za oko 3-10°C, za oko 4-10°C, za 5-10°C ili za oko 5°C.

[0134] Kada se rastvor podvrgava uslovima snižene temperature i/ili pritiska, temperatura, pritisak ili oba parametra mogu da se snize.U poželjnim izvodjenjima, oba parametra, i temperatura i pritisak su sniženi. Temperatura može da se snizi ili istovremeno, sekvencijalno (na primer, snižavanjem temperature i onda i smanjenjem pritiska ili obrnuto) ili u fazama (na primer, snižavanjem temperature, smanjenjem pritiska i onda daljim snižavanjem temperature).

[0135] U izvodjenjima gde se temperatura i pritisak snižavaju u fazama, poželjno je da na početku temperatura snizi do temperature od 25°C ili više, pre nego što se rastvor podvrgne uslovima sniženog pritiska, gde je ta početna temperatura po mogućstvu niža od 35°C, na primer oko 30°C. Rastvor se onda može podvrgnuti uslovima reakcije pod sniženim pritiskom.

[0136] Nakon faze podvrgavanja rastvora uslovima snižene temperature i/ili pritiska, rastvor može da se podvrgne fazi filtracije da bi se ponovo dobili kristali oblika A, formirani u postupku.

[0137] U izvodjenjima u kojima dolazi do sniženja temperature, ukupno smanjenje temperature može biti veće od 5°C, na primer veće od 10°C, 15°C, 20°C ili 25°C. Sniženje temperature može da bude manje i od 40°C, na primer, manje od 30°C, ili 20°C. U jednom aspektu, smanjenje temperature je u rangu od 35-25°C, odnosno oko 30°C.

[0138] Da bi se povećala količina kristalnog oblika A, smanjenje temperature se po mogućstvu odigrava lagano pri brzini od 10°C/na čas ili niže, na primer 8°C/na čas ili niže, 6°C/na čas ili niže, ili 4°C/ na čas ili niže. Temperatura može da se smanji na brzinu koja je veća od 1°C/ na čas, najbolje da bude veća od 2°C/ čas.

[0139] U izvodjenjima u kojima dolazi do sniženja pritiska, pritisak se snižava do vrednosti koja je manja od 300 mBar, na primer, manja od 200 mBar ili manja od 100 mBar. Kada se pritisak snizi, on je generalno veći od 30mBar. U jednom aspektu, pritisak se snižava do vrednosti od oko 100mBar. Sniženje pritiska može da se koristi za snižavanje nivoa rastvarača, na primer iznad 5%, 10%, ili iznad 15%. Nivo rastvarača može da se smanji za manje od 50%, na primer, za manje od 40%, za manje od 30% ili manje od 20%.

[0140] Vreme potrebno da se formiraju kristali polimorfa A u rastvoru tokom i/ ili posle faze snižavanja temperature i/ili pritiska hemifumaratne soli (na primer, pre izolovanja kristala iz rastvora, na primer, filtracijom) zavisiće od reakcionih uslova. Generalno, da bi se unapredilo formiranje kristala oblika A, biće potrebno vreme duže od 2 časa, na primer, duže od 3 h/ 4 h ili vreme koje je duže od 5 ili 6 časova. Vreme takodje može biti kraće od 36 časova/ 24 hours, ili manje od 12 ili 8 h.

[0141] Prema poželjnom aspektu, prikazan je postupak za dobijanje kristalnog oblika A hemifumaratne soli jedinjenja I, koji obuhvata faze:

(i) dobijanja rastvora koji sadrži hemifumaratnu so jedinjenja I, gde je koristi rastvor na povišenoj temperaturi i koji sadrži hemifumaratnu so u kristalnom obliku; i

(ii) podvrgavanja tečnosti uslovima snižene temperature i / ili pritiska za neko vreme, tako da dolazi do formiranja kristala iz oblika A hemifumaratne soli jedinjenja I,

gde se pre faze (ii) rastvor dodaje u kružni postupak kroz temperaturni ciklus tokom kojeg se temperatura rastvora podiže na nivo koji je viši od povišene temperature i nakon toga dolazi se snižava na nivo ispod povišene temperature, pre nego što se temperatura ponovo poveća do vrednosti koja je iznad povišene temperature.

[0142] U ovom aspektu, vrednost povišene temperature može da bude oko 50°C.

[0143] U ovom aspektu, temperatura može da se podigne na vrednost iznad povišene temperature i onda da se snizi ispod iste za oko 3-10°C, na primer, oko 4-10°C.

[0144] U ovom aspektu, faza (ii) smanjenje temperature se vrši u fazama, tj. prvo dolazi do snižavanja temperature, zatim pritiska i onda se temperatura ponovo snižava. Temperatura može na početku da bude snižena do vrednosti u intervalu od 25-35°C, na primer, oko 30°C, pre nego što dodje do sniženja pritiska. Temperatura može onda da se snizi do intervala od oko 20-25°C, na primer oko 20°C.

[0145] Dalji eksperimentalni detalji prikazani su u primerima.

Farmaceutsko dobijanje

[0146] U skladu sa pronalaskom, hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući bilo koji od njenih kristalnih oblika od A do E koji su definisani ranije) može da se daje oralno, intravenozno, subkutano, bukalno, rektalno, dermalno, nazalno, trahealno, bronhialno, ili bilo kojim drugim parenteralnim putem, ili inhaliranjem, u obliku farmaceutskih preparata koji obuhvataju so ili jedan od njenih kristalnih oblika od A do E u farmaceutski prihvatljivom doznom obliku.

[0147] Stoga se hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući bilo koji od njenih kristalnih oblika od A do E) iz pronalaska može davati domaćinu oralnim ili parenteralnim putem (izraz "parenteralno" se ovde koristi za načine primene koji obuhvataju intravensko, intramuskularno, intraperitonealno, intrasternalno, subkutano i intra-artikularno ubrizgavanje i infuzija). Kada su u pitanju veće životinje, poput ljudi, hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući bilo koji od njenih kristalnih oblika od A do E) primenjuje se samostalno kao alternativa davanju u formi kompozicije u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim diluentima, ekscipijentima ili nosačima.

[0148] U zavisnosti od poremećaja, a i pacijenta koji treba da bude lečen, kao i od načina primene, hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući bilo koji od njenih kristalnih oblika od A do E) može da se primenjuje u različitim dozama (videti niže).

[0149] Hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući bilo koji od njenih kristalnih oblika od A do E) može dalje da se obradjuje pre formulisanja u odgovarajuću farmaceutsku formulaciju, na primer, drobljenjem ili mlevenjem u male čestice.

[0150] Prema daljem aspektu pronalaska, prikazana je farmaceutska kompozicija koja obuhvata hemifumaratnu so jedinjenja I (uključujući bilo koji od njenih kristalnih oblika od A do E) u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, diluentom ili nosačem.

[0151] Količina hemifumaratne soli jedinjenja I iz pronalaska koja se upotrebljava u takvoj kompoziciji, zavisiće od stanja, i pacijenta koji se leči, kao i od kristalnog (ih) oblika koji se upotrebljava/ ju, ali ovo se može odrediti bez primene pronalaska.

[0152] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska za parenteralno ubrizgavanje obuhvata farmaceutski prihvatljivi sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne prahove za rekonstituciju u sterilne injektibilne rastvore ili disperzije pre same upotrebe. Primeri za pogodne vodene i nevodene nosioce, diluente, rastvarače ili pomoćna sredstva uključuju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično), i njihove pogodne smeše, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injekcione organske estre kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost može da se održava na primer, korišćenjem, materijala za oblaganje kao što je lecitin, održavanjem odgovarajuće veličine čestice u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata.

[0153] Takve kompozicije mogu da sadrže adjuvanse kao što su konzervansi, agensi za kvašenje, emulziona i disperziona sredstva. Prevencija od dejstva mikroorganizama obezbedjuje uključenje različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, kao što su na primer, paraben, hlorobutanol ili fenol sorbinska kiselina. Takodje je poželjno da se uključe izotonična sredstva kao što su šećeri ili natrijum hlorid. Odložena absorpcija injektibilnih farmaceutskih oblika može da se postigne inkluzijom agensa (na primer aluminijum monostearata i želatina) koji odlažu apsorpciju.

[0154] U nekim slučajevima, da bi se produžio efekat dejstva leka, često je poželjno da se uspori resorpcija leka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. Ovo se može ostvariti upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala slabo rastvornog u vodi. Stepen resorpcije leka onda zavisi od brzine rastvorljivosti koja, zauzvrat, može zavisiti od veličine kristala ili njegovog oblika. Alternativno, odložena resorpcija parenteralno aplikovanog leka može se postići rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljnom nosaču.

[0155] Injektibilne depo forme se prave oblikovanjem mikrokapsula matrica leka u biodegradabilnim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka i polimera i prirode odredjenog polimera koji se koristi, može se kontrolisati brzina oslobadjanja leka. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije za injektovanje mogu se takodje pripremiti inkapsuliranjem leka u lipozome ili u mikroemulzije, koje su kompatibilne sa telesnim tečnostima. Injektabilne formulacije mogu se sterilisati, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporacijom sredstava za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvoriti ili dispergovati u sterilnoj vodi ili u drugom sterilnom injektabilnom medijumu pre upotrebe.

[0156] Čvrste dozni oblici za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivna komponenta se meša sa bar jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punjačima ili ekstenderima kao što je skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezivnim materijama kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) dezintegranti kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili skrob iz tapioke, alginska kiselina, neki silikati, i natrijum karbonat, e) sredstva za zadržavanje rastvora kao što je parafin, ubrzivači apsorpcije kao što su kvaternerna jedinjenja amonijaka; g) ovlaživači kao što su, na primer, acetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorberi kao što je kaolin i bentonitna glina, i i) lubrikanti kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, i njihove mešavine. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takodje da sadrži puferska sredstva. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takodje koristiti kao punjenje u mekanim i čvrstim želatinskim kapsulama korišćenjem takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i visokomolekulski polietilen glikoli i slično.

[0157] Povoljna je okolnost da oralne formulacije sadrže pomoćno sredstvo za rastvaranje. Pomoćno sredstvo za rastvaranje ne mora da bude bas ovo koje je navedeno, dokle god je prihvatljivo u farmaceutskom smislu. Primeri obuhvataju nejonska površinski aktivna sredstva, kao što su saharozni estri masnih kiselina, glicerolski estri masnih kiselina, sorbitanski estri masnih kiselina (na primer sorbitan trioleat), polietilen glikol, polioksietilensko hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilenski sorbitanski estri masnih kiselina, polioksietilenski alkil etri, metoksipolioksietilen alkil etri, polioksietilen alkilfenil etri, estri masnih kiselina polietilen glikola, polioksietilenski alkilamini, polioksietilenski alkil tioetri, polioksietilen polioksipropilenski kopolimeri, polioksietilenski estri masnih kiselina glicerola, estri masnih kiselina pentaeritritola, estri monomasnih kiselina propilen glikola, polioksietilenski estri monomasnih kiselina propilen glikola, polioksietilenski estri masnih kiselina sorbitola, alkilolamidne masne kiseline, i oksidi alkilamina; žučna kiselina i njene soli (na primer, henodeoksiholna kiselina, holeinska kiselina, deoksiholna kiselina, dehidroholna kiselina i njene soli, and glicin ili njeni taurinski konjugati); jonska površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum laurilsulfat, sapuni dobijeni od masnih kiselina, alkilsulfonati, alkilfosfati, etarski fosfati, soli masnih kiselina od baznih amino kiselina; trietanolaminski sapun, i alkil kvaternerne amonijumske soli; i amfoterna površinski aktivna sredstva, kao što su betaini i soli aminokarboksilne kiseline.

[0158] Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se pripremiti sa oblažućim slojevima ili omotačima kao što su enterični omotači i drugi omotači dobro poznati u oblasti farmaceutskih formulacija. Oni opciono mogu da sadrže sredstva za opacifikaciju i mogu biti takvog sastava da oslobadjaju samo aktivnu supstancu (supstance) ili uglavnom, u odredjenom delu intestinalnog trakta, opciono, i sa odloženim efektom oslobadjanja. Primeri kompozicija za oblaganje koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove.

[0159] Hemifumaratna so jedinjenja I (koja obuhvata bilo koji od kristalnih oblika od A do E) mogu takodje da budu u mikroenkapsuliranom obliku, ukoliko je potrebno, sa jednim ili više od gore navedenih ekscipijenasa.

[0160] Hemifumaratna so jedinjenja I (koja obuhvata bilo koji od kristalnih oblika od A do E) može da bude u fino istinjenom obliku, na primer može da bude mikronizirana.

[0161] Tečni dozni oblici za oralnu upotrebu uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Osim hemifumaratne soli jedinjenja I (koje uključuje bilo koji od njenih kristalnih oblika od A do E), tečni dozni oblici mogu sadržati inertne razblaživače koji se obično koriste u ovoj oblasti, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulzifikatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3 butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, pšenice, masline, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikole i estre masnih kiselina sorbitana, kao i njihove mešavine. Pored inertnih razblaživača, kompozicije za oralnu upotrebu mogu takodje uključivati adjuvanse kao što su ovlaživači, emulzifikatori i sredstva za resuspendovanje, zasladjivači, arome i mirisne komponente. Pored aktivnih supstanci, suspenzije mogu da sadrže sredstva za suspendovanje kao što su etoksilirani izostearilalkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitanski estri, mikrokristali celuloze, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragant i njihove smeše.

[0162] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu administraciju su po mogućstvu supozitorije koje se mogu pripremiti mešanjem hemifumaratne soli I (koje uključuje bilo koji od njenih kristalnih oblika od A do E) iz ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensima ili nosačima kao što je kakao maslac, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali postaje tečan na telesnoj temperaturi i stoga se topi u rektumu ili u vaginalnoj šupljini i oslobadja aktivnu supstancu.

[0163] Hemifumaratna so jedinjenja I (koja obuhvata bilo koji od njegovih kristalnih oblika od A do E) može se takodje aplikovati u obliku lipozoma. Kao što je poznato u ovoj oblasti, lipozomi se obično stvaraju od fosfolipida ili od drugih lipidnih supstanci. Lipozomi se formiraju od mono- ili multi-lamelnih hidratisanih tečnih kristala koji se disperguju u vodenoj sredini. Može se koristiti bilo koji netoksični, fiziološki prihvatljiv lipid koji podleže metabolizaciji a može formirati lipozome. Sadašnje kompozicije u obliku lipozoma mogu sadržati, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, stabilizatore, konzervanse, ekscipijense i slično. Najpoželjniji lipidi su fosfolipidi i fosfatidil holini (lecitini), kako prirodni tako i sintetski. Postupci za formiranje lipozoma su poznati u ovoj oblasti. Videti, na primer, Prescott (ed.), «Methods in Cell Biology», Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p.33 et seq.

[0164] Povoljno je i to što hemifumaratna so jedinjenja I (uključujući sve kristalne oblike od A do E) iz pronalaska može da bude aktivna kada se primenjuje oralnim putem, da ima brz početak delovanja i nisku toksičnost.

[0165] Odgovarajuće doziranje za hemifumaratnu so jedinjenja I u farmaceutskim kompozicijama iz ovog pronalaska moguće je menjati tako da se dobije količina aktivnog leka koja je efikasna u postizanju željenog terapijskog odgovora kod odredjenog pacijenta, u okviru odredjene kompozicije, kao i odredjenim načinom primene leka. Odabrano doziranje će zavisiti od aktivnosti jedinjenja, načina primene, ozbiljnosti stanja koje se tretira, kao i od stanja pacijenta koji se leči i njegove istorije bolesti. Medjutim, kako će se to uspostavljanje doziranja ostvariti, od započinjanja tretiranja sa dozama koje su niže od onih koje su potrebne za postizanje željenog terapijskog delovanja, preko postepenog povećavanja doze, do postizanja željenog efekta, zavisi od stručnosti lekara.

PRIMERI

[0166] Pronalazak je ilustrovan, ali ni na koji način nije ograničen sledećim primerima i u odnosu na priložene slike.

Opšti postupci

Rendgenska difrakcija (dijagram praha rendgenskog zračenja)

[0167] Rengenostrukturna analiza praha (XRPD) se vrši sa uzorcima dobijenih prema standardnim postupcima, na primer onih koji su opisani u Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Analiza praha rendgenskog zračenja se izvodi korišćenjem Brukerovog D8 naprednog rendgenskog difraktometra. Uzorci se analiziraju u formi praha i kao takvi stavljaju na mikroskopsko postolje.

[0168] Vrednosti za uglove difrakcije kod rendgenostrukturne analize praha (XRPD) (2-teta) variraju u opsegu 0.2° (2-teta).

[0169] U nekim od sledećih primera, isti kristalni oblik se dobija različitim postupcima. U takvim slučajevima, pominju se isti karakteristični rezultati zbog toga što svaki postupak proizvodi isti kristalni oblik sa “ uglavnom “ istim dijagramom praha. Drugim rečima, jasno je iz relevantnih pikova iz dijagrama (gde je dozvoljena eksperimentalna greška) da se dobija isti kristalni oblik.

Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija

[0170] Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC) se vrši korišćenjem Perkin Elmerovog DSC7 instrumenta, prema standardnim postupcima, kao što su na primer oni koji su opisani u Höhne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin.

Dinamička sorpcija para

[0171] Merenja dinamičke sorpcije pare se vrše korišćenjem DVS-1 sorpcionog analizatora vodene pare (Surface Measurement Systems Ltd.) ili Projekt Messtechnik SPS11-100n. Uzorak se ostavlja da bi se procenat relativne vlažnosti uravnotežio na 50%, pre nego što je početo sa programom predefinisanog programa vlaženja (50-0-95-50% relativna vlažnost, prilikom skaniranja brzina promene vlaznosti je 5% relativne vlaznosti u minuti (Δr.h. -1) i nekoliko ravnotežnih periodima priistim vlažnostima).

Furijeova transformacija u Ramanovoj Spektroskopiji

[0172] FT-merenja Ramanove spektroskopije se izvode u Bruker RFS100.

Pripremanje polaznih materijala

[0173] Ukoliko drugačije nije opisano u ovom tekstu, slobodan bazni oblik jedinjenja I dobija se na način koji je opisan u primeru 3 objavljene prijave WO2004/103306.

Skraćenice

[0174]

EtOH etanol

NaBH(OAc)3 natrijum triacetoksiborohidrid

NaoH natrijum hidroksid

MEK 2-butaonon

2PrOH 2-propanol

THF tetrahidrofuran

Primer 1 - Dobijanje hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-Cikloheksil-3-trifluorometilbenziloksiimino]- etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje I)

[0175] 30 g jedinjenja I se priprema korišćenjem postupka iz primera 3 objavljene prijave WO2004/103306.

[0176] Hemifumaratna so iz pronalaska se zatim priprema reakcijom suspenzije 30.0 g jedinjenja I i 20 g fumarne kiseline (5 % konc.) u 200g apsolutnog etanola (>99.9 %) na sobnoj temperaturi (25°C). Stabilnost rastvora hemifumaratne soli u odnosu na rastvor slobodne baze se onda testira tako što se oba rastvora podvrgavaju uslovima reakcije sa povišenom temperaturom (40°C, 50°C i 60°C) za period od nedelju dana.

Hemifumaratna so pokazuje superiornu stabilnost pri svim testiranim uslovima.

Primer 2 – Dobijanje kristalnog oblika A hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje I) Postupak 1

[0177] 4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzaldehid

(432g) i azetidin-3-karboksilna kiselina se (1.42g) suspenduju u 75ml metanola i mešaju na temperaturi od 23 - 27°C tokom 15 - 30 minuta. Tokom perioda vremena od 1 – 2 h na temperaturi od 23 - 27°C, dodaje se u porcijama NaBH(OAc)3(3.81g). Kada je reakcija završena, metanol se odestiluje. Dodaje se druga količina od 50 mL etil acetata koja se nakon toga odestiluje. U sledećoj fazi, dodaju se 50 mL etil acetata, 2.55 mL metanola i 25 mL vode u destilacioni ostatak i smeša se meša sve dok se ne dobiju dve bistre faze. pH se podešava do pH 6 dodatkom 2N NaOH i faze se razdvajaju. Organska faza se ekstrahuje sa 10ml vode i koncentruje do 50% od originalne zapremine. Onda se dodaje apsolutni etanol da bi se ponovo dobila originalna zapremina. Ove faze koncentrovanja/ destilacije i dodatka apsolutnog etanola se ponavljaju dva puta. Dodaju se ćumur (0.43g) i Cellflock (0.43g) i smeša se meša 30 minuta na temperaturi od 25°C i onda filtrira. Filtrat se onda koncentruje do oko 50g i dodaje se 0.87g fumarne kiseline u čvrstom obliku na temperaturi od 45°C. Kada se sve ovo rastvori, u rastvor se dodaje 60 mg 1-(4-{1-[(E)-4-Cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline, (E)-but-2-enediolske kiseline. Kristalizacija se kompletira mešanjem tokom 1 časa na temperaturi od 40 -45°C, zatim hladjenjem do 20 - 25 °C tokom 1-2 časa i mešanjem na 20 - 25°C tokom narednih 15- 20 časova. Rezultujući proizvod se sakuplja filtracijom i ispire da bi se dobilo 4.9g 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline, (E)-but-2-enediolska kiselina u obliku praha bele boje.

Postupak 2

[0178] U slobodnu bazu jedinjenja I (400 mg) i fumarna kiselina (89 mg) dodaje se 2 mL EtOH. Smeša se tokom 2 časa zagreva na temperaturi od 50°C i onda se hladi do sobne temperature uz konstantnu mešanje. Nakon toga se čuva tokom 72 h u frižideru i onda filtrira na vakuumu da bi se dobio čvrsti proizvod bele boje.

Postupak 3

[0179] U slobodnu bazu jedinjenja I (400 mg) i 1.5 mL 0.125 mM fumarne kiseline, dodaje se 1 mL EtOH. Rastvor se tokom 2 časa zagreva na temperaturi od 40°C i nakon toga uparava do suva. Dodaje se acetonitril (2 mL) i smeša se meša. Čvrsti proizvodi bele boje se sakupljaju vakuum filtracijom korišćenjem kvalitativnog filter papira.

Postupak 4

[0180] Slobodna baza jedinjenja I (100 mg) i fumarna kiselina (22.4 mg) se dodaju u 2 mL acetonitrila. Rastvor se meša tokom noći i smeša se filtrira da bi se sakupio precipitat bele boje.

Postupak 5 - Postupak taloženja

[0181] Slobodna baza jedinjenja I (400 mg) i fumarna kiselina (89mg) se dodaju u 10 mL acetonitrila. Rastvor se tretira ultrazvučnim vibracijama (sonikacija) i zagreva do temperature od 40°C tokom 30 minuta i onda se ohladi do sobne temperature. Rastvor se meša naredna 2 h sa dodatkom još 2 mL acetonitrila. Rastvor se onda prenese da stoji u frižider tokom 72 h i čvrsti proizvodi bele boje se sakupljaju vakuum filtracijom.

Postupak 6

[0182] Kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I (33.9 mg) se rastvara u 3 ml MEK na temperaturi od 70°C. Bistar, neznatno žućkast rastvor se onda stavlja direktno u frižider. Nakon 2 dana čuvanja u frižideru, beli precipitat se sakuplja filtracijom na P4 staklenom filteru i vazduh se usisava kroz uzorak tokom 3 minuta.

Postupak 7

[0183] Kristalni oblik A hemifumaratne soli jedinjenja I (34.6 mg) se rastvara u 5ml acetona na temperaturi od 50°C i rezultujući bistar bezbojni rastvor se direktno stavlja u frižider. Nakon 1 dana čuvanja u frižideru, beli precipitat se filtrira kroz P4 stakleni filter i vazduh se usisava kroz uzorak tokom 3 minuta.

Postupak 8

[0184] Fumarna kiselina koja je prikazana u formi 4.35%-tnog zasićenog rastvora u smeši rastvarača etanol: voda u odnosu 80:20, dodaje se u dve porcije, u reakcioni sud kao 4.35 %-tni zasićeni rastvor na temperaturi od 50°C. Prvo se dodaje 10 % fumarna kiselina, onda se u rastvor dodaje kristalni oblik A (koji se dobija prema ranije opisanim postupcima 1-7) na ulaznoj temperaturi od 50°C, nakon toga se dodaje drugi deo fumarne kiseline (količina od 90%) tokom 2 h na temperaturi od 50°C.

[0185] Suspenzija belog precipitata se onda zagreva do temperature od 55 °C i hladi dva puta do temperature od 45°C da bi se stabilizovao polimorfni oblik A.

[0186] Laganim hladjenjem tokom 5 h do temperature od 30°C, završava se postupak kristalizacije. Količina suspenzije se onda smanjuje destilacijom na temperaturi od 30°C i pritisku od 100 mbar da bi se uklonilo 20 % od ukupne količine suspenzije tokom 2 h, i onda se ista hladi tokom 1 h na unutrašnjoj temperaturi od 20°C. Na kraju, oblik A hemifumaratne soli se izoluje filtracijom i ispire pomoću ALANP pre sušenja tokom noći na temperaturi od 40°C na vakuumu.

Analiza kristalnog oblika A:

[0187] XRPD analiza pokazuje da proizvodi iz ranije opisanih postupaka 1 do 8 predstavljaju kristalni oblik A hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-Cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje I), sa pikovima koji su navedeni ranije u Tabeli 1 i XRPD tragom koji je isti, ili uglavnom isti kao i representativni trag koji je prikazan na slici 1. Kristalni oblik A koji se dobija postupcima od 1 do 8 takodje se može videti i na FT-Ramanovim spektrima može da bude isti, ili uglavnom isti kao i representativni trag koji je prikazan na slici 5.

[0188] Merenja za za dinamičku sorpciju pare pokazuju da kristalni oblik A ima nisku higroskopnost.

[0189] Kristalni oblik A se takodje testira koliko je stabilan na pritisak, izlaganjem nekoliko miligrama ovog oblika pritisku od 10 tona tokom 5 minuta. Početni i rezultujući uzorci se analiziraju pod Ramanovim mikroskopom, i nije uočena promena u obliku.

Primer 3 – dobijanje kristalnog oblika B hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje I)

[0190] 49.7 mg kristalnog oblika A hemifumaratne soli od jedinjenja I se rastvara u 10 ml EtOH i bistar bezbojni rastvor se filtrira kroz PTFE filter od 0.2 m i ostavlja da se upari iz kristalizacione šolje prečnika 9 cm u uslovima sobne temperature. Nakon 2 dana, uočava se bezbojni ostatak koji se sastruže iz posude za kristalizaciju. Dobija se rezultujući fino isitnjeni prah bele boje koji se potom podvrgava analizi.

Analiza kristalnog oblika B:

[0191] Analiza XRPD pokazuje da proizvod predstavlja kristalni oblik B hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-Cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje I), sa pojedinačnim pikom na 2.7° (2-teta) i XRPD tragom kako je prikazano na slici 2. Takodje je pronadjeno da kristalni oblik B ima FT Ramanov spektar kako je prikazano na slici 6.

Primer 4 – dobijanje kristalnog oblika C hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje I)

Postupak 1

[0192] 103.9 mg kristalnog oblika A hemifumaratne soli jedinjenja I se rastvara u 2 ml smeše rastvarača aceton / voda (u odnosu 1:1) na temperaturi od 70°C i bistar, bezbojni rastvor se direkno stavlja u frižider. Nakon 1 dana čuvanja u frižideru, beli precipitat se filtrira kroz P4 stakleni filter i vazduh se usisava kroz uzorak u vremenu od 3 minuta.

Postupak 2

[0193] 35.0 mg kristalnog oblika A hemifumarate soli jedinjenja I se rastvara u 1 ml 2PrOH na temperaturi od 75°C i bistar bezbojni rastvor koji se formira se direktno stavlja u frižider. Nakon 1 dana čuvanja u frižideru, beli precipitat se filtrira kroz P4 stakleni filter i vazduh se usisava kroz uzorak u vremenu od 3 minuta. Rezultujući fino usitnjeni prah bele boje se podvrgava analizi pomoću FT-Ramanove spektroskopije i XRPD-a (rengenostrukturne analize praha).

Postupak 3

[0194] Suspenzija 30.0 g rastvora jedinjenja I i 20 g fumarne kiseline (5 % konc.) u 200 g apsolutnog etanola (>99.9 %) se zagreva do temperature od 40°C. Temperatura od 40°C se održava tokom 1 h pri brzini rada mešalice od oko 200 rpm. Nakon toga, rastvor se ohladi do temperature od 30 °C i rastvor etanola se destiluje na pritisku od 20 mbar-a, dok ne dodje do formiranja precipitata. Kristali se sakupljaju direktnim filtriranjem suspenzije, zatim se suše tokom 8 h na 40 °C i pritisku od 10 mbara. Dobija se prinos od 80% (tj.5.5 g).

Analiza kristalnog oblika C:

[0195] XRPD analiza koja se sprovodi sa čvrstim proizvodima bele boje koji se dobijaju ranije pomenutim postupcima 1 i 2 označava da je proizvod kristalni oblik C hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}- 2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje I), sa pikovima koji su navedeni u Tabeli 2 i tragovima XRPD koji su isti, ili uglavnom isti, kao što je to slučaj sa reprezentativnim tragom koji je pokazan na slici 3. Za kristalni oblik C je isto nadjeno da ima FT-Ramanov spektar koji je isti, ili uglavnom isti, kao i reprezentativni trag prikazan u tabeli 7.

[0196] Merenja za dinamičku sorpciju pare pokazuju da kristalni oblik C nije higroskopan.

Primer 5 - dobijanje kristalnog oblika D hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksiline kiseline-(Jedinjenje I)

[0197] 100.6 mg kristalnog oblika A hemifumaratne soli jedinjenja I se rastvara u 4.5 ml THF-a (tetrahidrofurana) i dobija se bistar i bezbojan rastvor. Dodaje se voda kao antisolvent (5.1 ml:8.2 ml) i dobija se neka vrsta emulzije. Smeša se meša 20 minuta i dodaje se 2.5 ml vode i rastvor se čuva u frižideru. Nakon 2 dana, formira se beli precipitat koji se izoluje preko P4 staklenog filtera. Rastvor ne prolazi lako kroz filter. Vazduh se usisava tokom 2 minuta kroz uzorak i čvrsti proizvod bele boje se analizira FT-Ramanovom spektroskopijom i XRPD (rendgenostrukturnom analizom praha). Nakon 6 dana, uzorak se suši još 15 minuta na vakuumu i ponovo se podvrgava analizi FT-Ramanovom spektroskopijom i XRPD.

Analiza kristalnog oblika D:

[0198] XRPD (rendgenostrukturna analiza praha) analiza koja se sprovodi na belom precipitatu (talogu) pokazuje da je proizvod kristalni oblik D hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-Cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje I), sa pikovima koji su ranije prikazani u Tabeli 2 i da se dobija XRPD trag kako je prikazano na slici 4. Nadjeno je da kristalni oblik D takodje ima FT-Ramanov spektar koji je isti ili uglavnom isti kao i reprezentativni trag koji je prikazan na slici 8.

Primer 6 – dobijanje kristalnog oblika E hemifumaratne soli 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline (Jedinjenje I)

[0199] 100.8 mg kristalnog oblika A hemifumaratne soli jedinjenja I se suspenduje u 1 ml smeše rastvarača THF / voda (1:1) i filtrira kroz PTFE filter (sa veličinom pora od) 0.2 m nakon čega se dobija bistar i žućkasti rastvor. Dodaje se 1 ml n-heksana kao antisolvent i nakon toga dolazi do formiranja belog precipitata. Smeša se onda meša narednih 5 minuta i onda filtrira kroz PTFE centrifugalni filter (0.45 m) i sav čvrsti ostatak prolazi kroz filter. Suspenzija se za kratko vreme ponovo filtrira kroz PTFE centrifugalni filter (0.45 m) i supernatant se dekantuje, nakon čega se vrši izdvajanje belog praha. Vlažni kolač se podvrgava analizi putem FT-Ramanove spektroskopije i pokazuje dijagram praha za kristalni oblik B hemifumaratne soli jedinjenja I.

[0200] Čvrsti proizvod se onda ostavlja da se suši na sobnoj temperaturi/ pritisku u prostoru za držanje uzorka za FT-Ramanove spektre. Uzorak se zatim analizira FT-Ramanovom spektroskopijom i pokazuje spektar za kristalni oblik E, koji je prikazan na slici 9.

Claims (11)

1. PATENTNI ZAHTEVI: 1. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline za upotrebu u lečenju ili prevenciji oboljenja ili poremećaja posredovanih sa limfocitnim interakcijama, kao što su, na primer, bolest ili poremećaj od akutnog i hroničnog odbacivanja ćelijskog, tkivnog kalema ili transplantiranog organa, ili ksenokalema ili odložena funkcija kalema, ili bolest kalem protiv domaćina, reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Hašimotov tiroiditis, multipla skleroza, miastenija gravis, dijabet tipa I ili II, kao i poremećaji povezani sa pomenutim bolestima, vaskulitis, perniciozna anemija, Sjoergen-ov sindrom, uveitis, psorijaza, Graves-ova oftalmopatija, alopecija areata i druge; alergijske bolesti, npr. alergijska astma, atopijski dermatitis, alergijski rinitis/konjuktivitis, alergijski kontaktni dermatitis, inflamatorne bolesti koje mogu da imaju atipične reakcije u osnovi, npr. inflamatorna bolest creva, Kronova bolest ili ulcerozni kolitis, intrinzična astma, inflamatorno oštećenje pluća, inflamatorno oštećenje jetre, inflamtorno oštećenje glomerula, ateroskleroza, osteoartritis, iritirajući kontaktni dermatitis i ostali ekcemski dermatitisi, seboreični dermatitis, kutanozne manifestacije imunski posredovanih poremećaja, inflamatorna bolest očiju, keratokonjuktivitis, inflamatorna miopatija, miokarditis ili hepatitis, ishemijska/reperfuzijiona povreda, kao što je infarkt miokarda, moždani udar, ishemija creva, otkazivanje bubrega ili hemoragijski šok, traumatski šok, T-ćelijski limfomi ili T-ćelijske leukemije; infektivne bolesti, npr. toksični šok, septični šok, sindrom respiratornog distresa kod odraslih ili virusne infekcije, npr. AIDS, virusni hepatitis, hronična bakterijska infekcija; bolesti mišića, po mogućstvu poliomiozitis; ili senilna demencija; kancer, naročito kancer dojke, ili kao antiangiogenezno sredstvo; periferne neuropatije, a pogotovo kod akutnih ili hroničnih demijelinišućih neuropatija kao što su Guillain—Barré-ov sindrom (GBS), hronična inflamatorna demijelinišuća poliradikuloneuropatija (CIDP), multifokalna motorna neuropatija sa kondukcionim blokom (MMN), i paraproteinemična demijelinišuća poliradikuloneuropatija (PDN).
2. 2. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etilbenzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline za upotrebu u lečenju ili prevenciji oboljenja ili poremećaja posrednovanih limfocitnim interakcijama prema patentnom zahtevu 1, gde oboljenje ili poremećaj predstavlja polimiozitis.
3. 3. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etilbenzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što pomenuta so ima stepen kristaliniteta koji je veći od oko 20%, po mogućstvu da je veći od 90%.
4. 4. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etilbenzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline, za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što pomenuta so obuhvata kristalni oblik A gde kristalni oblik A ima dijagram praha rendgenskog zračenja sa barem jednim specifičnim pikom oko vrednosti 2-teta = 6.9°, 10.1°, 10.6°, 12.1°, 17.5°, 18.1° ili 20.7°.
5. 5. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etilbenzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline, za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačen time, što so obuhvata kristalni oblik A, gde kristalni oblik A ima sledeći FT-Ramanov spektar:
6. 6. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etilbenzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline, za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što so obuhvata kristalni oblik B, gde kristalni oblik B ima sledeći FT-Ramanov spektar:
7. 7. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etilbenzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline, za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što so obuhvata kristalni oblik C, gde kristalni oblik C ima sledeći FT-Ramanov spektar:
8. 8. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etilbenzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline, za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što so obuhvata kristalni oblik D, gde kristalni oblik D ima sledeći FT-Ramanov spektar:
9. 9. Hemifumaratna so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etilbenzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline, za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što so obuhvata kristalni oblik E, gde kristalni oblik E ima sledeći FT-Ramanov spektar:
10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju ili prevenciji oboljenja ili poremećaja posredovanih limfocitnim interakcijama prema patentnom zahtevu 1, obuhvata hemifumaratnu so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3karboksilne kiseline u smeši sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, diluentom ili nosačem. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju ili prevenciji oboljenja ili poremećaja posredovanih limfocitnim interakcijama prema patentnom zahtevu 1, obuhvata hemifumaratnu so 1-(4-{1-[(E)-4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino]-etil}-2-etil-benzil)-azetidin-3-karboksilne kiseline u kombinaciji sa imunosupresivnim sredstvom, imunomodulišućim sredstvom ili drugim anti-inflamatornim sredstvima. 12. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 u kombinacijama sa jednim ili više: i. inhibitorom aromataze, ii. antiestrogenom, antiandrogenom (naročito za kancer prostate) ili agonistom gonadorelina, iii. inhibitorom topoizomeraze I ili inhibitorom topizomeraze II iv. sredstvom koje ispoljava delovanje na organizaciju mikrotubula, alkilirajućim sredstvom, antineoplastičnim antimetabolitom ili jedinjenjem platine, v. jedinjenje koje usmereno deluje na/smanjuje aktivnost proteinske ili lipidne kinaze ili aktivnost proteinske ili lipidne fosfataze, dalje antiangiogeno jedinjenje ili jedinjenje koje indukuje procese ćelijske diferencijacije, vi. receptorom za bradikinin I ili antagonistom angiotenzina II, vii. inhibitorom ciklooksigenaze, bisfosfonatom, inhibitorom histon-deacetilaze, inhibitorom heparinaze, po mogućstvu PI-88, modulatorom biološkog odgovora, poželjno je limfokin ili interferoni, po mogustvu, interferon-γ, inhibitor ubikvitinacije, ili inhibitor koji blokira antiapoptotske puteve, viii. inhibitor onkogenih izoformi Ras-a, npr. H-Ras, K-Ras ili N-Ras, ili inhibitor farneziltransferaze, npr. L- 744,832 ili DK8G557, ix. inhibitorom telomeraze, najbolje telomestatinom, x. inhibitorom proteinaze, inhibitor matriksne metaloproteinaze, inhibitor metioninaminopeptidaze, najbolje bengamidom ili njegov derivat, inhibitorom proteozoma, najbolje PS-341, i/ili xi. inhibitorom mTOR receptora. 13. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 ili 12, naznačena time, što obuhvata jedan ili više: inhibitora kalcineurina, po mogućstvu, ciklosporin A ili FK 506, inhibitora mTOR receptora, npr. rapamicin, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamicin, CCI779, ABT578 ili AP23573; askomicin sa imunosupresivnim delovanjem, po mogućstvu ABT-281, ASM981; kortikosteroida; ciklofosfamida; azatioprena; metotreksatoma; leflunomida; mizoribinoma; mikofenolnu kiselinu; mikofenolat-mofetilom; 15-deoksispergualin ili imunosupresivni homolog, analog ili njen derivat; monoklonska antitela sa imunosupresivnim delovanjem, po mogućstvu monoklonska antitela u odnosu na leukocitne receptore, po mogućstvu, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86 ili njihovi ligandi; druga jedinjenja sa imunomodulatornim delovanjem, npr. rekombinantni vezujući molekul koji sadrži bar jedan deo ekstracelularnog domena CTLA-4 ili mutiranog oblika ovog molekula, npr. sa najmanje ekstracelularnim domenom CTLA-4 molekula ili mutanta CTLA-4 koji je spojen sa ne-CTLA-4-proteinskom sekvencom, npr. CTLA-4-Ig ili njegovim mutiranim oblikom, npr. LEA29Y; inhibitori adhezionih molekula, najbolje LFA-1 antagonisti, ICAM.1 ili -3 antagonisti, VCAM-4 antagonisti ili VLA-4 antagonisti; steroidi, najbolje atamestan, eksemestan i fonestan i, naročito, ne-steroidi, naročito amino glutetimid, rogletimid, piridoglutetimid,trilostan, testolakton, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol i letrozol; tamoksifen, fulvestrant, raloksifen i raloksifen hidrohlorid; bikalutamid; abareliks, gozerelin i gozerelin acetat; topotecan, irinotecan, 9-nitrokamptotecin i makromolekulski kamptotecin konjugat PNU-166148; antraciklini kao što su doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin i nemorubicin, antrahinoni mitoksantron i lozoksantron, i podofilotoksine etopozid i tenipozid; taksani, najbolje paklitaksel i docetaksel, vinka alkaloidi, najbolje vinblastin, naročito vinblastin sulfat, vinkristin naročito vinkristin sulfat, i vinorelbin, diskodenolidi i epotiloni i njihovi derivati, nahbolje epotilon B ili njegov derivat; busulfan, hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan ili nitrozourea; 5-fluorouracil, kapecitabin, gemcitabin, citarabin, fludarabin, tiovanin, metotreksat i edatreksat; karboplatin, cis-platin i oksaliplatin; inhibitori protein tirozin kinaze i/ili serin i/ili treonin kinaze ili inhibitori lipid kinaze, po mogućstvu jedinjenja koja targetuju, smanjuju ili inhibišu receptorske tirozin-kinaze iz familije receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 kao homo- ili heterodimere), receptorske tirozin-kinaze iz familije receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR), receptore za faktor rasta iz trombocita (PDGFR), receptore fibroblastnog faktora rasta (FGFR), receptor-1 za insulinu-slični faktor rasta (IGF-1R), tirozin-kinazne receptore iz Trk familije, tirozin-kinazne receptore Axl familije, receptorsku tirozin-kinazu Ret, receptorsku tirozin-kinazu KitISCFR, članove familije c-Abl kao i produkte fuzije sa njima, po mogućstvu BCR-Abl), članove proteinske kinaze C (PKC) i Raf familije serin/treonin kinaza, članove kinaznih familija MEK, SRC, JAK, FAK, PDK ili PI(3), ili kinazne familije koja je srodna PI(3)-kinazi, i/ili članove ciklin zavisne kinazne familije (CDK) i antiangiogena jedinjenja koja imaju različit mehanizam delovanja na njihove aktivnosti, npr. nevezano za inhibisanje proteinske ili lipidne kinaze; 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljiva so ovog jedinjenja, derivat amida-N-aril(tio) antranilne kiseline, najbolje 2-[(4-piridil)metil]amino-N-[3-metoksi-5-(trifluorometil) fenil]-benzamid ili 2-[(1-oksido-4-piridil)metil]amino-N-[3-trifluorometilfenil]-benzamid, Angiostatin, Endostatin, amidi anthranilne kiseline; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; ili anti-VEGF antiela ili antitela prema receptoru za VEGF, npr. RhuMab; intaktna monoklonska antitela, poliklonska antitela, multispecifična antitela formirana od najmanje dva intaktna antitela, i fragmenti antitela dokle god imaju potrebnu biološku aktivnost; jedinjenja, proteini ili antitela koja inhibiraju članove familije EGF receptorske tirozin-kinaze, najbolje EGF receptor, ErbB2, ErbB3, i ErbB4 ili da se vežu za EGF ili EGF slične ligande, ili koji imaju dvostruki inhibirajući efekat na ErbB i i receptor kinaze za VEGF i po mogućstvu predstavljaju trastuzumab, cetuksimab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.
11. 11, E6.3 ili E7.6.3; derivat N-fenil-2-pirimidinamin, najbolje imatinib; derivat N-fenil-2-pirimidin-amina, najbolje imatinib; PD180970; AG957; ili NSC 680410; derivate staurosporina, najbolje midostaurin; UCN-Ol, safingol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifozin; Ilmofozin; RO 318220 i RO 320432; GO 6976; Isis 3521; ili LY333531/LY379196; thalidomid i TNP- 470; inhibitori fosfataze 1, fosfataze 2A, PTEN or CDC25, po mogućstvu okadaična kiselina ili njen derivat; retinolska kiselina, α- γ- ili δ-tokoferol ili α- γ- ili δ-tokotrienol; celekoksib, rofekoksib,etorikoksib, valdekoksib ili 5-alkil-2-arilaminofenilacetatnu kiselinu, po mogućstvu, 5-metil-2-(2’-hloro-6’-fluoroanilino) fenil sirćetnu kiselinu; MS-275, SAHA, piroksamid, FR-901228 ili valproinsku kiselinu; etridoničnu, hlodroničnu, tiludroničnu, pamidroničnu, alendroničnu, ibandroničnu, risedroničnu i zoledroničnu kiselinu; kolagen peptidomimetske i nepeptidomimetske inhibitore, derivate tetraciklina kao što su po mogućstvu, hidroksamat peptidomimetski inhibitor batimastat i njihov bioraspoloživi analog koji se može primeniti oralnim putem, marimastat, prinomastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 ili AAJ996; rapamicin (sirolimus) ili na njegove derivate, na primer 32-deoksorapamicin, 16-pent-2-iniloksi-32-deoksorapamicin, 16-pent-2-iniloksi-32(S)-dihidro-rapamicin, 16-pent-2-iniloksi-32(S)-dihidro-40-0-(2-hidroksietil)-rapamicin i najbolje, 40-0-(2-hidroksietil)-rapamicin; CCI779 ili 40-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-2-metilpropanoat]-rapamicin ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, ABT578 ili 40-(tetrazolil)-rapamicin, naročito 40-epi-(tetrazolil)-rapamicin, ili rapalozi. 14. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 11 do 13, gde kombinacija predstavlja fiksnu kombinaciju kojom se administrira jedinična doza.