ES2632571T3 - Anticuerpos mejorados de la clase IgG4 - Google Patents

Anticuerpos mejorados de la clase IgG4 Download PDF

Info

Publication number
ES2632571T3
ES2632571T3 ES11763754.6T ES11763754T ES2632571T3 ES 2632571 T3 ES2632571 T3 ES 2632571T3 ES 11763754 T ES11763754 T ES 11763754T ES 2632571 T3 ES2632571 T3 ES 2632571T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
antibody
cysteine
domain
antibodies
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11763754.6T
Other languages
English (en)
Inventor
David Paul Humphreys
Ralph Adams
James Heads
Shirley Jane Peters
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Application granted granted Critical
Publication of ES2632571T3 publication Critical patent/ES2632571T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Un anticuerpo de la clase IgG4 que comprende al menos una cadena pesada que comprende un dominio CH1 y una región bisagra, en el que en cada cadena pesada: a. la cisteína inter-cadena en la posición 127, numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, en el dominio CH1 se sustituye con otro aminoácido; y b. uno o más de los aminoácidos situados en la región bisagra superior está sustituido con cisteína.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
5
10
15
20
25
30
35
40
ESKYCPPGGGCPSCP SEQ ID No: 271 ESKYCPPSSSCPSCP SEQ ID No: 272 ESKYCPPTCPSCP SEQ ID No: 273 ESKYCPPTHCPSCP SEQ ID No: 274 ESKYCPPTHTCPSCP SEQ ID No: 275 ESKYCPKTHTCPSCP SEQ ID No: 276 ESKYCDKTHTCPSCP SEQ ID No: 277 ESKYCDKTHCPSCP SEQ ID No: 278 ESKYCDKTCPSCP SEQ ID No: 279 ESKYCDKAAACPSCP SEQ ID No: 280 ESKYCDKCPSCP SEQ ID No: 281 ESKSCDKTHTCPSCP SEQ ID No: 282 EPKYCDKTHTCPSCP SEQ ID No: 283 EPKSCPPCPSCP SEQ ID No: 284 ESKSCPPCPSCP SEQ ID No: 285 EPKYCPPCPSCP SEQ ID No: 286 ECKYGPPCPSCP SEQ ID No: 287 ECKYGPPSPSCP SEQ ID No: 288 ECKYGPPCPSSP SEQ ID No: 289 ESCYGPPCPSCP SEQ ID No: 290 ESCYGPPSPSCP SEQ ID No: 291 ESCYGPPCPSSP SEQ ID No: 292 ESKCGPPCPSCP SEQ ID No: 293 ESKCGPPSPSCP SEQ ID No: 294 ESKCGPPCPSSP SEQ ID No: 295 Los anticuerpos según la presente invención también muestran una afinidad comparable con respecto al antígeno
diana comparado con el anticuerpo IgG4 de tipo salvaje. Las mutaciones a los anticuerpos de la presente invención se describirán ahora con más detalle. Los métodos para reemplazar aminoácidos son bien conocidos en la técnica de la biología molecular. Tales métodos incluyen, por
ejemplo, la mutagénesis dirigida a sitios usando métodos tales como PCR para eliminar y/o sustituir aminoácidos o el diseño de novo de secuencias sintéticas. La Figura 2a muestra los residuos de bisagra de IgG1 de tipo salvaje, IgG4 de tipo salvaje y las posiciones en las
que se han introducido mutaciones en los anticuerpos de la presente invención. Numeración basada en el sistema
de numeración Kabat.
Los anticuerpos de acuerdo con la presente invención comprenden una mutación en la posición 127 (CI27), en la
que el residuo de cisteína se sustituye por otro aminoácido, preferiblemente un aminoácido que no contiene un
grupo tiol. Por reemplazo o sustitución se quiere decir que cuando la cisteína 127 inter-cadena se encuentra
normalmente en la cadena pesada del anticuerpo, otro aminoácido está en su lugar. La mutación en CI27 puede ser
cualquier mutación adecuada a uno, dos o tres de los nucleótidos que codifican el aminoácido en la posición 127
que cambia el residuo de aminoácido de cisteína a otro aminoácido adecuado. Ejemplos de aminoácidos adecuados
incluyen serina, treonina, alanina, glicina o cualquier aminoácido polar. Un aminoácido particularmente preferido es
la serina.
15
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
40
región bisagra, tales como alaninas, glicinas, serinas o treoninas y combinaciones de las mismas. Preferiblemente se insertan tres alaninas (AAA), tres glicinas (GGG), tres serinas (SSS) o tres treoninas (TTT) o una treonina, histidina y otra treonina (THT). Se ha encontrado que los anticuerpos de la presente invención que comprenden una cadena pesada de IgG4 que ha sido mutada para insertar tres aminoácidos en la región bisagra muestran una termoestabilidad mejorada.
Otra mutación que puede introducirse en los anticuerpos de acuerdo con la presente invención es la mutación S241P. Se ha demostrado previamente que esta mutación reduce la formación de semimoléculas (Angal,S. et al., 1993. Una sola sustitución de aminoácidos suprime la heterogeneidad del anticuerpo quimérico ratón/humano (IgG4). Mol Immunol 30, 105-108).
Los anticuerpos de acuerdo con la presente invención pueden comprender una o más mutaciones adicionales en la región bisagra. Por ejemplo, los anticuerpos pueden comprender además una o más de las siguientes mutaciones S227P, Y229S, P237D y P238K.
En una realización, el anticuerpo de acuerdo con la presente invención comprende efectivamente una región de bisagra de IgG1 del residuo 226 a 243 (bisagra superior y bisagra de núcleo). Por consiguiente, el anticuerpo de la presente invención comprende una región bisagra en la que la glicina en la posición 230 está sustituida con cisteína, la serina en la posición 227 está sustituida con prolina, la tirosina en la posición 229 está sustituida con serina, la prolina en la posición 237 está sustituida con ácido aspártico, la prolina en la posición 238 está sustituida con lisina, la secuencia de aminoácidos treonina-histidina-treonina se inserta entre las posiciones 238 y 239 y la serina en la posición 241 se sustituye con prolina. Estas mutaciones también pueden escribirse como S227P, Y229S, G230C, P237D, P238KTHT y S241P, como se muestra en la Figura 2a. Se ha encontrado que la introducción de estas mutaciones adicionales a la región de bisagra de IgG4 proporciona un anticuerpo que tiene termoestabilidad mejorada.
El anticuerpo de acuerdo con la presente invención tiene preferiblemente una bisagra inferior IgG4 del residuo 244 a 251 (APEFLGGP). Sin estar limitado por la teoría se cree que la región de bisagra inferior IgG4 contribuye a la falta de función efectora de un anticuerpo IgG4.
En un segundo aspecto de la presente invención, el anticuerpo comprende una cadena pesada en la que la cisteína en la posición 127 está sustituida con otro aminoácido, como se ha descrito anteriormente, y la cisteína en la posición 239 o la cisteína en la posición 242, numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, en la cadena pesada se sustituye con otro aminoácido. En este segundo aspecto, ninguno de los residuos en las posiciones 227, 228, 229 y 230 está sustituido con un residuo de cisteína.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los anticuerpos según el segundo aspecto de la presente invención tienen termoestabilidad mejorada en comparación con un anticuerpo IgG4 de tipo salvaje.
En el segundo aspecto de la presente invención, el anticuerpo puede comprender una o más mutaciones adicionales. En una realización, el anticuerpo comprende una cadena pesada de IgG4 que está mutada para insertar tres aminoácidos entre los aminoácidos 226-243, preferiblemente entre los aminoácidos 238 y 239, como se ha descrito anteriormente. En una realización adicional, el anticuerpo comprende la mutación S241P. En una realización adicional, el anticuerpo puede comprender además una o más de las siguientes mutaciones S227P, Y229S, P237D y P238K.
La Tabla 1 a continuación muestra ejemplos de anticuerpos de la presente invención y las mutaciones que se han introducido comparadas con la secuencia de tipo salvaje de IgG4. La Tabla 1 también incluye anticuerpos de tipo salvaje IgG1 e IgG4 y anticuerpos de control.
17
Tabla 1:
imagen15
18
Número de anticuerpo
Mutaciones de Cadena Pesada (Numeración Kabat) CH1 dominio & bisagra SEQ ID NO: CH1, Bisagra, CH2 & CH3 SEQ ID NO:
39
C127S S227C C239S C242S 28 54
44
C127S G230C P238PAAA 29 55
44P
C127S G230C P238PAAA, S241P 37 63
45
C127S G230C P238PAAA C239S 30 56
46
C127S G230C P238PAAA C242S 31 57
47
C127S G230C P238PAAA C239S C242S 32 58
48
C127S, S227P, Y229S, G230C, P237D, P238KTHT, S241P 35 61
49
C127S G230C P232PA imagen16 imagen17
50
C127S G230C P232PAA S241P imagen18 imagen19
51
C127S, G230C, P232PAAAA imagen20 imagen21
52
C127S, G230C, P232PAAAAA imagen22 imagen23
55
C127S, G230C, P232PTHT imagen24 imagen25
56
C127S, G230C, P231D, P232KTHT imagen26 imagen27
57
C127S, G230C, P232PGGG imagen28 imagen29
60
C127S, S227P, G230C imagen30 imagen31
62
C127S, Y229S, G230C imagen32 imagen33
64
C127S, S227P, Y229S, G230C imagen34 imagen35
65
P237D, P238KTHT imagen36 imagen37
66
C127S, G230C, P231D, P232KTH imagen38 imagen39
67
C127S, G230C, P231D, P232KT imagen40 imagen41
68
C127S, G230C, P231D, P232K imagen42 imagen43
69
C127S, G230C P231D, P232KAAA imagen44 imagen45
71
C127S, S227P, G230C, P231D, P232KTHT imagen46 imagen47
73
C127S, Y229S, G230C, P231D, P232KTHT imagen48 imagen49
Las Figuras 3a y 4a muestran también las mutaciones introducidas en anticuerpos IgG4 de acuerdo con la presente invención. Las Figuras 3b y 4b muestran las posiciones de los residuos de cisteína en los anticuerpos IgG4 de la
19
imagen50
5
15
25
35
45
Aunque los anticuerpos mutados de acuerdo con la presente invención se describen anteriormente con respecto al isotipo IgG4, el experto en la materia apreciará que las mutaciones hechas al anticuerpo IgG4 también pueden aplicarse a otros isotipos o clases de anticuerpos que tienen la misma disposición de enlaces disulfuro que un anticuerpo IgG4 con el fin de proporcionar un anticuerpo mejorado. Ejemplos específicos de anticuerpos que tienen la misma disposición de enlace disulfuro que un anticuerpo IgG4 son anticuerpos IgG3, anticuerpos IgM e IgD. Como se muestra en la Figura lb, IgG3 e IgM tienen una cisteína en la posición 127 en el dominio CH1 e IgD tiene una cisteína en la posición 128 en el dominio CH1 que es equivalente al CI27 en el dominio CH1 de IgG4 que forma un enlace disulfuro inter-cadena con una cisteína en la cadena ligera. Además, también puede verse en la figura lb que las regiones bisagra superiores de IgG3 e IgD y la región C-terminal del dominio CH1 y la región N-terminal del dominio CH2 en IgM no contienen un residuo de cisteína que sea equivalente a los residuos de la región bisagra superior de IgG1. Por consiguiente, la presente invención proporciona además un anticuerpo IgG3, un anticuerpo IgD y un anticuerpo IgM en el que la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro entre cadenas con una cisteína en una cadena ligera está sustituida con otro aminoácido y en la que uno o más aminoácidos que están en una posición estructuralmente análoga a la región bisagra superior de IgG1 o IgG4 están sustituidos con cisteína.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona un anticuerpo de la clase IgG3 que comprende al menos una cadena pesada que comprende un dominio CH1 y una región bisagra, en donde en cada cadena pesada:
a.
la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro inter-cadena con una cisteína en una cadena ligera está sustituida con otro aminoácido; y
b.
uno o más de los aminoácidos situados en la región bisagra superior está sustituido con cisteína.
En una realización preferida del aspecto del anticuerpo IgG3 de la presente invención, la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro entre cadenas con una cisteína en una cadena ligera es la cisteína en la posición 127, numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en la figura 1b y 2b.
En una realización preferida del aspecto de anticuerpo IgG3 de la presente invención, uno o más aminoácidos situados en la región bisagra superior que puede estar sustituida con cisteína son uno o más de los aminoácidos en las posiciones seleccionadas entre 226, 227, 228, 229, 230, 232 y 233, numerados de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en las figuras 1b y 2b.
La presente invención proporciona además un anticuerpo de la clase IgM que comprende al menos una cadena pesada que comprende un dominio CH1 y un dominio CH2, en el que en cada cadena pesada:
a.
la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro inter-cadena con una cisteína en una cadena ligera está sustituida con otro aminoácido; y
b.
uno o más de los aminoácidos situados en el dominio CH1 o dominio CH2 está sustituido con cisteína.
En una realización preferida del aspecto de anticuerpo IgM de la presente invención, la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro entre cadenas con una cisteína en una cadena ligera es la cisteína en la posición 127, numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en las figuras 1b y 2c.
En una realización preferida del aspecto del anticuerpo IgM de la presente invención, uno o más aminoácidos situados en el extremo C-terminal del dominio CH1 o el extremo N-terminal del dominio CH2 están sustituidos con cisteína. La posición preferida de aminoácidos en el extremo C-terminal del dominio CH1 que puede estar sustituido con cisteína es uno o más de los aminoácidos en posiciones seleccionadas entre 223, 223A, 223B y 223C, numeradas de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en las figuras 1b y 2c. La posición preferida de aminoácidos en el extremo N-terminal del dominio CH2 que puede estar sustituido con cisteína es uno o más de los aminoácidos en posiciones seleccionadas de 243G, 243H y 2431, numeradas de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, como se muestra en las Figuras 1b y 2c. Por consiguiente, uno o más de los aminoácidos 223 a 243 pueden estar sustituidos con cisteína.
La presente invención proporciona además un anticuerpo de la clase IgD que comprende al menos una cadena pesada que comprende un dominio CH1 y una región bisagra, en el que en cada cadena pesada:
a.
la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro inter-cadena con una cisteína en una cadena ligera está sustituida con otro aminoácido; y
b.
uno o más de los aminoácidos situados en la región bisagra están sustituidos con cisteína.
En una realización preferida del aspecto del anticuerpo IgD de la presente invención, la cisteína en el dominio CH1 que forma un enlace disulfuro entre cadenas con una cisteína en una cadena ligera es la cisteína en la posición 128 numerada de acuerdo con el sistema de numeración Kabat, tal como se muestra en las figuras 1b y 2d.
La región bisagra de un anticuerpo IgD puede definirse como R224-P243, de acuerdo con el sistema de numeración Kabat.
21
imagen51
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En una realización, cada cadena pesada comprende un dominio CH2 de IgG4 y un dominio CH3 de IgGl, como se muestra en la SEQ ID NO: 65.
En la realización de la presente invención en la que el anticuerpo es un anticuerpo mutado de IgG3, IgD o IgM, cada cadena pesada comprende preferiblemente un dominio CH2 y un dominio CH3, y opcionalmente un dominio CH4. En el anticuerpo IgG3, cada cadena pesada comprende preferiblemente un dominio CH2 de IgG3 y un dominio CH3 de IgG3. En el anticuerpo IgD, cada cadena pesada comprende preferiblemente un dominio CH2 de IgD y un dominio CH3 de IgD. En el anticuerpo IgM, cada cadena pesada comprende preferiblemente un dominio CH2 de IgM, un dominio CH3 de IgM y un dominio CH4 de IgM.
En una realización, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo monoclonal, totalmente humano, humanizado o quimérico. En una realización, el anticuerpo es totalmente humano o humanizado.
Los anticuerpos monoclonales pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica tal como la técnica del hibridoma (Kohler & Milstein, Nature, 1975, 256, 495-497), la técnica del trioma, la técnica del hibridoma de células B humanas (Kozbor et al., Immunology Today, 1983, 4, 72) y la técnica de hibridoma EBV (Cole et al., "Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy", pp. 77-96, Alan R. Liss, Inc., 1985).
Los anticuerpos para uso en la invención también pueden generarse usando métodos de anticuerpos de linfocitos únicos por clonación y expresión de ADNc de región variable de inmunoglobulina generados a partir de linfocitos individuales seleccionados para la producción de anticuerpos específicos por, por ejemplo, los métodos descritos por Babcook, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93(15), 7843-7848, documentos WO 92/02551, WO2004/051268 y WO2004/106377.
Los anticuerpos humanizados son moléculas de anticuerpo de especies no humanas que tienen una o más regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la especie no humana y una región de armazón de una molécula de inmunoglobulina humana que opcionalmente comprende uno o más residuos donantes de la especie no humana (véase, por ejemplo, el documento de EE.UU. 5.585.089).
Los anticuerpos para uso en la presente invención también se pueden generar usando diversos métodos de presentación en fagos conocidos en la técnica e incluyen los descritos por Brinkman et al., J. Immunol. Methods, 1995, 182, 41-50; Ames et al., J. Immunol. Methods, 1995, 184, 177-186; Kettleborough et al. Eur. J. Immunol., 1994, 24, 952-958; Persic et al., Gene, 1997 187, 9-18; y Burton et al., Advances in Immunology, 1994, 57, 191-280; los documentos WO 90/02809; WO 91/10737; WO 92/01047; WO 92/18619; WO 93/11236; WO 95/15982; y WO 95/20401; y los documentos de EE.UU. 5.698.426; 5.223.409; 5.403.484; 5.580.717; 5.427.908; 5.750.753; 5.821.047; 5.571.698; 5.427.908; 5.516.637; 5.780.225; 5.658.727; 5.733.743; y 5.969.108. También, pueden usarse ratones transgénicos, u otros organismos, incluyendo otros mamíferos, para generar anticuerpos humanizados.
Los anticuerpos totalmente humanos son aquellos anticuerpos en los que las regiones variables y las regiones constantes (cuando están presentes) tanto de las cadenas pesada como ligera son todas de origen humano, o sustancialmente idénticas a las secuencias de origen humano, no necesariamente del mismo anticuerpo. Ejemplos de anticuerpos totalmente humanos pueden incluir anticuerpos producidos, por ejemplo, mediante los métodos de presentación de fagos descritos anteriormente y anticuerpos producidos por ratones en los que los genes de región variable y/o constante de inmunoglobulina murina han sido reemplazados por sus contrapartes humanas, por ej., como se describe en términos generales en los documentos EP0546073 B1, US 5.545.806, US 5.569.825, US 5.625.126, US 5.633.425, US 5.661.016, US 5.770.429, EP 0438474 B1 y EP0463151 B1.
El material de partida de anticuerpo para uso en la presente invención puede prepararse mediante el uso de técnicas de ADN recombinante que implican la manipulación y reexpresión de ADN que codifica las regiones variable y constante de anticuerpo. Se pueden usar técnicas de biología molecular estándar para modificar, añadir o eliminar aminoácidos o dominios según se desee. Cualesquiera alteraciones a las regiones variables o constantes son todavía abarcadas por los términos regiones 'variables' y 'constantes' como se usan en este documento.
El material de partida del anticuerpo se puede obtener de cualquier especie incluyendo por ejemplo ratón, rata, conejo, hámster, camello, llama, cabra o humano. Partes del anticuerpo pueden obtenerse a partir de más de una especie, por ejemplo, el anticuerpo puede ser quimérico. En un ejemplo, las regiones constantes son de una especie y las regiones variables de otra. El material de partida del anticuerpo también puede ser modificado. En otro ejemplo, la región variable del anticuerpo se ha creado usando técnicas de ingeniería de ADN recombinante. Tales versiones de ingeniería incluyen aquellas creadas por ejemplo a partir de regiones variables de anticuerpo natural mediante inserciones, deleciones o cambios en o a las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos naturales. Ejemplos particulares de este tipo incluyen aquellos dominios de región variable modificados que contienen al menos una CDR y, opcionalmente, uno o más aminoácidos estructurales de un anticuerpo y el resto del dominio de región variable de un segundo anticuerpo. Los métodos para crear y fabricar estos anticuerpos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Boss et al., documento de EE.UU. 4.816.397; Cabilly et al., documento de EE.UU. 6,331,415; Shrader et al., documento WO 92/02551; Ward et al., 1989, Nature, 341, 544; Orlandi et al., 1989, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 86, 3833; Riechmann et al., 1988, Nature, 322, 323; Bird et al, 1988, Science, 242, 423; Queen et al., documento de EE.UU. 5.585.089; Adair, documento WO91/09967; Mountain and Adair, 1992,
23
imagen52
imagen53
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El tamaño del polímero se puede variar según se desee, pero generalmente estará en un intervalo de peso molecular medio de 500Da a 50000 Da, por ejemplo de 5000 a 40000 Da, tal como de 20000 a 40000 Da. El tamaño del polímero puede seleccionarse en particular sobre la base del uso pretendido del producto, por ejemplo, la capacidad para localizarse a ciertos tejidos tales como tumores o prolongar la semivida en circulación (para una revisión véase
Chapman, 2002, Advanced Drug Delivery Reviews, 54, 531-545). Así, por ejemplo, cuando se pretende que el producto salga de la circulación y penetre en el tejido, por ejemplo para su uso en el tratamiento de un tumor, puede ser ventajoso utilizar un polímero de pequeño peso molecular, por ejemplo con un peso molecular de alrededor de 5000Da. Para aplicaciones en las que el producto permanece en la circulación, puede ser ventajoso utilizar un polímero de peso molecular más alto, por ejemplo que tenga un peso molecular en el intervalo de 20000Da a 40000Da.
Los polímeros adecuados incluyen un polímero de polialquileno, tal como un poli (etilenglicol) o, especialmente, un metoxipoli (etilenglicol) o un derivado del mismo, y especialmente con un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 15000Da a aproximadamente 40000Da.
En un ejemplo, un anticuerpo para uso en la presente invención está unido a restos de poli (etilenglicol) (PEG). En un ejemplo particular, las moléculas de PEG pueden estar unidas a través de cualquier grupo funcional de cadena lateral de aminoácidos disponible o grupo aminoácido terminal situado en el anticuerpo, por ejemplo cualquier grupo amino, imino, tiol, hidroxilo o carboxilo libre. Tales aminoácidos pueden ocurrir naturalmente en el anticuerpo o pueden ser modificados genéticamente en el anticuerpo usando métodos de ADN recombinante (véase, por ejemplo, el documento de EE.UU. 5.219.996; documento de EE.UU. 5.667.425; documento WO 98/25971). En un ejemplo, la molécula de la presente invención es un anticuerpo modificado en el que la modificación es la adición al extremo C-terminal de su cadena pesada de uno o más aminoácidos para permitir la unión de una molécula efectora. Pueden usarse múltiples sitios para unir dos o más moléculas de PEG.
En una realización, una molécula de PEG está unida a una cisteína 171 en la cadena ligera, por ejemplo véase el documento WO2008/038024.
Convenientemente, las moléculas de PEG están unidas covalentemente a través de un grupo tiol de al menos un resto de cisteína situado en el anticuerpo. Cada molécula de polímero unida al anticuerpo modificado puede estar unida covalentemente al átomo de azufre de un residuo de cisteína situado en el anticuerpo. El enlace covalente será generalmente un enlace disulfuro o, en particular, un enlace azufre-carbono. Cuando se usa un grupo tiol como punto de unión, se pueden usar moléculas efectoras apropiadamente activadas, por ejemplo pueden usarse derivados selectivos de tiol tales como maleimidas y derivados de cisteína. Como material de partida se puede utilizar un polímero activado en la preparación del anticuerpo modificado con polímero como se ha descrito anteriormente. El polímero activado puede ser cualquier polímero que contiene un grupo reactivo tiol tal como un ácido o un éster de α-halocarboxílico, por ej. yodoacetamida, una imida, por ej. maleimida, una sulfona de vinilo o un disulfuro. Tales materiales de partida se pueden obtener comercialmente (por ejemplo, de Nektar, anteriormente Shearwater Polymers Inc., Huntsville, AL, EE.UU.) o pueden prepararse a partir de materiales de partida comercialmente disponibles usando procedimientos químicos convencionales. Las moléculas de PEG particulares incluyen 20K metoxi-PEG-amina (obtenible de Nektar, anteriormente Shearwater; Rapp Polymere; y SunBio) y M-PEG-SPA (obtenible de Nektar, anteriormente Shearwater).
La presente invención también proporciona ADN aislado que codifica una molécula de anticuerpo descrita en la presente memoria.
En un aspecto adicional se proporciona un vector que comprende dicho ADN.
Los métodos generales mediante los cuales pueden construirse los vectores, los métodos de transfección y los métodos de cultivo son bien conocidos por los expertos en la técnica. A este respecto, se hace referencia a "Current Protocols in Molecular Biology", 1999, F. M. Ausubel (ed), Wiley Interscience, New York and the Maniatis Manual producido por Cold Spring Harbor Publishing.
En un aspecto adicional se proporciona una célula huésped que comprende dicho vector y/o ADN.
Cualquier sistema célula huésped/vector adecuado puede usarse para la expresión de las secuencias de ADN que codifican la molécula de la presente invención. Pueden utilizarse bacterias, por ejemplo E. coli, y otros sistemas microbianos, o pueden utilizarse también sistemas de expresión de células eucarióticas, por ejemplo mamíferos. Las células huésped de mamífero adecuadas incluyen células CHO, mieloma o hibridoma.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la producción de una molécula de anticuerpo como se describe en este documento que comprende cultivar una célula huésped que contiene un vector (y/o ADN) de la presente invención en condiciones adecuadas para conducir a la expresión de proteína a partir de ADN que codifica una molécula de anticuerpo de la presente invención, y aislar una molécula de anticuerpo.
Para la producción de productos que comprenden tanto cadenas pesadas como ligeras, la línea celular puede
26
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES11763754.6T 2010-08-20 2011-08-19 Anticuerpos mejorados de la clase IgG4 Active ES2632571T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201014033 2010-08-20
GBGB1014033.3A GB201014033D0 (en) 2010-08-20 2010-08-20 Biological products
PCT/GB2011/051563 WO2012022982A2 (en) 2010-08-20 2011-08-19 Improved antibodies of the class igg4

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2632571T3 true ES2632571T3 (es) 2017-09-14

Family

ID=42984480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11763754.6T Active ES2632571T3 (es) 2010-08-20 2011-08-19 Anticuerpos mejorados de la clase IgG4

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10562966B2 (es)
EP (1) EP2606063B1 (es)
JP (1) JP5894160B2 (es)
KR (1) KR101883792B1 (es)
CN (2) CN105859876B (es)
AU (1) AU2011290581B2 (es)
BR (1) BR112013003262B1 (es)
CA (2) CA2807227C (es)
DK (1) DK2606063T3 (es)
ES (1) ES2632571T3 (es)
GB (1) GB201014033D0 (es)
MX (1) MX344040B (es)
SG (2) SG187677A1 (es)
WO (1) WO2012022982A2 (es)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201014033D0 (en) * 2010-08-20 2010-10-06 Ucb Pharma Sa Biological products
GB201203051D0 (en) * 2012-02-22 2012-04-04 Ucb Pharma Sa Biological products
GB201203071D0 (en) * 2012-02-22 2012-04-04 Ucb Pharma Sa Biological products
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
KR102447350B1 (ko) 2013-02-08 2022-09-23 노파르티스 아게 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위
KR101895634B1 (ko) * 2013-05-31 2018-09-05 한미약품 주식회사 변이된 힌지 영역을 포함하는 IgG4 Fc 단편
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
EP2944962A1 (en) * 2014-05-14 2015-11-18 UCB Biopharma SPRL Method for determining antibody specificity
RU2016150096A (ru) * 2014-05-29 2018-07-02 МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи Белки слияния на основе ox40l и пути их применения
RS60739B1 (sr) 2014-11-17 2020-09-30 Regeneron Pharma Postupci za lečenje tumora upotrebom cd3xcd20 bispecifičnog antitela
TWI691512B (zh) * 2015-02-20 2020-04-21 日商橘生藥品工業股份有限公司 Ｆｃ融合高親和性ＩｇＥ受體α鏈
CA2981312C (en) 2015-03-30 2023-09-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Heavy chain constant regions with reduced binding to fc gamma receptors
CN121588213A (zh) 2015-05-07 2026-03-03 瑞典孤儿比奥维特鲁姆股份公司 用于诊断和治疗cxcl9和其它生物标志物水平升高的患者的病症
US11091543B2 (en) 2015-05-07 2021-08-17 Swedish Orphan Biovitrum Ag Methods, compositions and dosing regimens for treating or preventing interferon-gamma related indications
CN107708741A (zh) * 2015-06-12 2018-02-16 免疫医疗公司 用嵌合抗原受体(car)构建体和表达car构建体的t细胞(car‑t)或nk细胞(car‑nk)进行的疾病疗法
WO2017027325A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to target molecules
LT3353212T (lt) 2015-09-23 2021-12-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Optimizuoti anti-cd3 bispecifiniai antikūnai ir jų naudojimas
US20180271998A1 (en) * 2015-12-04 2018-09-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Disulfide-stabilized fabs
GB201521746D0 (en) * 2015-12-10 2016-01-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against CLL and other cancers
JP7471819B2 (ja) * 2016-10-06 2024-04-22 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 工程不純物への結合が低下している抗体
EP3532497B1 (en) 2016-10-26 2024-07-24 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Modified immunoglobulin hinge regions to reduce hemagglutination
WO2018119142A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
US11542337B2 (en) * 2016-12-23 2023-01-03 Bristol Myers Squibb Company Therapeutic immunoglobulin G4 for improved bioanalytical and bioprocessing properties
WO2018147960A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
IL270596B2 (en) * 2017-05-25 2026-01-01 Bristol Myers Squibb Co Antibodies containing heavy constant regions are adapted for use in cancer therapy
RS66543B1 (sr) 2018-08-31 2025-03-31 Regeneron Pharma Strategija doziranja koja ublažava sindrom oslobađanja citokina za cd3/cd20 bispecifična antitela
JP2023519602A (ja) * 2020-03-31 2023-05-11 メディミューン，エルエルシー 安定化ＩｇＧ４抗体及びその使用
GB2595299B (en) 2020-05-21 2022-08-03 Mabsolve Ltd Modified immunoglobulin FC regions
WO2022152308A1 (en) * 2021-01-18 2022-07-21 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. Engineered anti-trop2 antibody and antibody-drug conjugate thereof
WO2026039779A1 (en) 2024-08-15 2026-02-19 Yale University Humanized 3e10 antibodies and antigen binding fragments optimized for rad51 binding

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4741900A (en) 1982-11-16 1988-05-03 Cytogen Corporation Antibody-metal ion complexes
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
DK336987D0 (da) 1987-07-01 1987-07-01 Novo Industri As Immobiliseringsmetode
GB8719042D0 (en) 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
US5677425A (en) * 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8720833D0 (en) 1987-09-04 1987-10-14 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
EP0436597B1 (en) 1988-09-02 1997-04-02 Protein Engineering Corporation Generation and selection of recombinant varied binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8907617D0 (en) 1989-04-05 1989-05-17 Celltech Ltd Drug delivery system
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5780225A (en) 1990-01-12 1998-07-14 Stratagene Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules
WO1991010737A1 (en) 1990-01-11 1991-07-25 Molecular Affinities Corporation Production of antibodies using gene libraries
EP1690934A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
EP0542810A1 (en) 1990-08-02 1993-05-26 B.R. Centre Limited Methods for the production of proteins with a desired function
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ATE300615T1 (de) 1990-08-29 2005-08-15 Genpharm Int Transgene mäuse fähig zur produktion heterologer antikörper
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5698426A (en) 1990-09-28 1997-12-16 Ixsys, Incorporated Surface expression libraries of heteromeric receptors
CA2405246A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties
DK0580737T3 (da) 1991-04-10 2004-11-01 Scripps Research Inst Heterodimere receptorbiblioteker ved anvendelse af phagemider
GB9112536D0 (en) 1991-06-11 1991-07-31 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9120467D0 (en) 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
EP0733070A1 (en) 1993-12-08 1996-09-25 Genzyme Corporation Process for generating specific antibodies
PT1231268E (pt) 1994-01-31 2005-11-30 Univ Boston Bancos de anticorpos policlonais
FR2716640B1 (fr) 1994-02-28 1996-05-03 Procedes Machines Speciales Dispositif de centrage et de blocage d'une pièce en vue de son rodage à l'aide d'un rodoir à expansion.
US5516637A (en) 1994-06-10 1996-05-14 Dade International Inc. Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage
JP2978435B2 (ja) 1996-01-24 1999-11-15 チッソ株式会社 アクリロキシプロピルシランの製造方法
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
GB9625640D0 (en) 1996-12-10 1997-01-29 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
FI105393B (fi) 1997-11-04 2000-08-15 Nhk Keskus Oy Menetelmä ja laitteisto rehupaalin muovittamiseksi
US20060228364A1 (en) 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
AU2002241922B2 (en) * 2001-01-17 2007-10-25 Aptevo Research And Development Llc Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US6908963B2 (en) 2001-10-09 2005-06-21 Nektar Therapeutics Al, Corporation Thioester polymer derivatives and method of modifying the N-terminus of a polypeptide therewith
ES2263984T3 (es) 2002-06-28 2006-12-16 Domantis Limited Ligandos doble-especificos con una vida media serica aumentada.
US7993864B2 (en) 2002-12-03 2011-08-09 Ucb Pharma S.A. Assay for identifying antibody producing cells
GB0312481D0 (en) 2003-05-30 2003-07-09 Celltech R&D Ltd Antibodies
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
US8911726B2 (en) 2004-09-22 2014-12-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Stabilized human Igg4 antibodies
GB0619291D0 (en) 2006-09-29 2006-11-08 Ucb Sa Altered antibodies
AU2008255352B2 (en) * 2007-05-31 2014-05-22 Genmab A/S Stable IgG4 antibodies
AU2008304748C1 (en) * 2007-09-26 2014-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Modified antibody constant region
JP5746040B2 (ja) * 2008-12-03 2015-07-08 ゲンマブ エー／エス 定常領域の中に改変を有する抗体変種
TWI682995B (zh) 2009-03-19 2020-01-21 日商中外製藥股份有限公司 抗體恆定區域改變體
JP5889181B2 (ja) 2010-03-04 2016-03-22 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
US9527926B2 (en) 2010-05-14 2016-12-27 Rinat Neuroscience Corp. Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP3029066B1 (en) 2010-07-29 2019-02-20 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
GB201014033D0 (en) 2010-08-20 2010-10-06 Ucb Pharma Sa Biological products
GB201203071D0 (en) 2012-02-22 2012-04-04 Ucb Pharma Sa Biological products

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012022982A3 (en) 2012-06-21
KR101883792B1 (ko) 2018-07-31
US20200157204A1 (en) 2020-05-21
CA3080547C (en) 2023-10-24
GB201014033D0 (en) 2010-10-06
JP2013538052A (ja) 2013-10-10
US10562966B2 (en) 2020-02-18
JP5894160B2 (ja) 2016-03-23
EP2606063A2 (en) 2013-06-26
KR20130099950A (ko) 2013-09-06
CA2807227A1 (en) 2012-02-23
MX2013001948A (es) 2013-06-28
CN103097410B (zh) 2016-06-01
WO2012022982A2 (en) 2012-02-23
CA2807227C (en) 2021-03-23
US20130323236A1 (en) 2013-12-05
DK2606063T3 (en) 2017-08-14
CN105859876A (zh) 2016-08-17
EP2606063B1 (en) 2017-05-17
SG187677A1 (en) 2013-03-28
AU2011290581A1 (en) 2013-04-04
MX344040B (es) 2016-12-02
CN105859876B (zh) 2021-04-02
BR112013003262A2 (pt) 2016-06-14
AU2011290581B2 (en) 2015-04-16
SG10201506492PA (en) 2015-10-29
US12091450B2 (en) 2024-09-17
BR112013003262B1 (pt) 2022-07-26
CN103097410A (zh) 2013-05-08
CA3080547A1 (en) 2012-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2632571T3 (es) Anticuerpos mejorados de la clase IgG4
ES2600254T3 (es) Procedimiento para la modulación de la actividad antagonista de un anticuerpo monoclonal
ES2677003T3 (es) Humanización de anticuerpos de conejo utilizando un marco universal de anticuerpos
ES2573828T3 (es) Animales no humanos que expresan anticuerpos con una cadena ligera común
ES2657458T3 (es) Procedimientos para tratar el cáncer colorrectal
ES2922398T3 (es) Agentes agonistas de unión al receptor de TNF
ES2582038T3 (es) Nuevo anticuerpo anti-c-Met
ES2923775T3 (es) Animales no humanos que expresan el complejo CD3 humanizado
US20230110607A1 (en) Antibodies binding cd24, preparation and use thereof
CN109562165A (zh) 多聚ox40结合分子及其用途
EP3626747B1 (en) Novel recombinant bifunctional fusion protein, preparation method therefor and use thereof
JP2019500012A (ja) トランスフォーミング増殖因子ベータ応答性ポリペプチド及びその使用方法
TR201815885T4 (tr) M-csf spesifik monoklonal antikorlar ve bunların kullanımı.
RU2010136940A (ru) Антитела против альфа5-бета1 и их применение
CN114746119A (zh) 抗-ceacam抗体及其用途
JP6951545B2 (ja) 単鎖ｖｈ及び重鎖抗体
CN114829398B (zh) 对人il-13具有结合特异性的抗体
ES2890405T3 (es) Humanización de anticuerpos de conejo usando un armazón de anticuerpo universal
US12590155B2 (en) Molecules binding PD-L1 and uses thereof
RU2575600C2 (ru) Способ модулирования антагонистической активности моноклонального антитела
WO2024169925A1 (zh) 一种多肽以及包含其作为轻链的抗体
CA3011359C (en) Rodents having an engineered heavy chain diversity region
ES2729729T3 (es) Anticuerpos que se unen a PLAC1 y bloquean la interacción entre PLAC1 y FGF7
KR20260057107A (ko) 결합 분자
ES2771150T3 (es) Humanización de anticuerpos de conejo usando un armazón de anticuerpo universal