ES2633723T3 - Levoisovalerilespiramicina I cristalina - Google Patents
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Abstract
Compuesto de levoisovalerilespiramicina I, en el que, la fórmula estructural química de un compuesto de levoisovalerilespiramicina I se representa como la fórmula (I), en condiciones de cloroformo como disolvente, una temperatura de 25ºC y una concentración de 0,02 g/ml, la rotación óptica específica [α]D medida es de -49º a -62º y el punto de fusión es de 116 a 122ºC; **(Ver fórmula)** en el que la levoisovalerilespiramicina I es un compuesto cristalino, cuya difracción de polvo de rayos X medida mediante radiación Cu-K-alfa presenta los picos característicos a 2Θ >= 7,6º, 8,0º, 10,0º, 11,4º, 16,4º, 17,0º, 17,5º, 17,9º, 19,5º, 22,7º, 23,7º y 24,4º.
Description
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DESCRIPCION
Levoisovalerilespiramicina I cristalina.
Campo de la invencion
La invencion se refiere a un nuevo antibiotico macrolido producido por ingenierfa genetica, en particular a la levoisovalerilespiramicina I, y a cristales, preparaciones farmaceuticas y procedimientos de preparacion de la misma, asf como a sus utilizaciones en farmacos antiinfecciosos.
Antecedentes de la invencion
Los antibioticos macrolidos ejercen un papel clfnicamente importante dado que poseen una buena actividad frente a bacterias gram-positivas y tambien algunas bacterias gram-negativas, y poseen una buena permeabilidad tisular y una buena actividad antibacteriana frente a agentes causativos incontrolables tales como algunos toxoplasmas cada vez mas epidemicos y legionela. Caracterizados por una rapida absorcion por administracion oral y pocas reacciones adversas, los antibioticos macrolidos no ejercen basicamente ningun efecto sobre el hfgado y los rinones, pero tienen una funcion de inmunorregulacion potencial. En los anos noventa, se pensaba que los antibioticos macrolidos eran un competidor de farmacos de p-lactama en el tratamiento de infecciones del aparato respiratorio en adultos.
La quiralidad es un atributo basico de cuerpos tridimensionales y uno de los atributos esenciales de la naturaleza. Las macromoleculas biologicas, que incluyen protefnas, polisacaridos, acidos nucleicos y enzimas, como base importante del movimiento vital, tienen a menudo funciones fisiologicas importantes. Un farmaco quiral es un par de enantiomeros de material objeto e imagen especular obtenido despues de introducir la estructura molecular del farmaco en un centro quiral. Estos enantiomeros son basicamente iguales con respecto a sus propiedades fisicoqufmicas, pero diferentes con respecto a su actividad optica. Los enantiomeros se denominan respectivamente de tipo R (dextrorrotatorio) o de tipo S (sinistral) y racemicos. En los ultimos 20 anos, al ser mas intensa la investigacion farmaceutica, se ha comprobado que la diferencia de afinidad del enantiomero del farmaco con el receptor provocada por la diferencia de estereoselectividad del enantiomero del farmaco es causante de una gran diferencia en la accion farmacologica. El enantiomero con alta actividad entre farmacos quirales se denomina eutomero; mientras que el que tiene una baja actividad o carece de la misma se denomina distomero. En muchos casos, el distomero no solo no tiene ninguna accion farmacologica, sino que incluso contrarresta la del eutomero. A veces se produciran reacciones secundarias toxicas graves, lo que muestra la complejidad de la diferencia en la funcion farmacologica y determina la gran diferencia en el fndice terapeutico de un enantiomero individual y del racemato del mismo. Por ejemplo, el efecto curativo de la bien conocida DL-(+-)sintomicina es la mitad que el de D(-)-cloranfenicol; la actividad farmaceutica del isomero L de propranolol es 100 veces mayor que la del isomero D; la (-)-adanona es un analgesico potente mientras que la (+) no tiene ningun efecto. Tambien existen diferencias en la toxicidad. Por ejemplo, los dos enantiomeros de talidomida tienen un efecto de sedacion similar en ratones, pero solo el isomero S(-) y la metabolina del mismo tienen embriotoxina y teratogenesis; la ketamina es un anestesico y analgesico utilizado ampliamente, pero tiene efectos secundarios tales como alucinaciones. Algunos estudios muestran que S(+) es 3 ~ 4 veces mas eficaz que R(-) y los efectos secundarios toxicos estan relacionados con este ultimo. La gran diferencia en el efecto curativo del farmaco quiral ha promovido la investigacion y el desarrollo de farmacos quirales y el desarrollo de analisis de separacion. Utilizando tecnologfa "quiral", podemos eliminar aquellos sin ningun efecto o con efectos secundarios toxicos de farmacos eficazmente y producir farmacos quirales puros con una estructura individual y orientada, produciendo asf ingredientes farmaceuticos mas puros, acelerando adicionalmente el efecto curativo y acortando el proceso de tratamiento. Por lo tanto, la investigacion sobre farmacos quirales se ha convertido en una investigacion sobre nuevos procedimientos para obtener nuevos medicamentos en todo el mundo. Los gobiernos nacionales y las empresas farmaceuticas han realizado grandes inversiones en campos tales como preparaciones de farmacos quirales, materiales quirales e intermedios quirales para investigacion y desarrollo, a fin de lograr el dominio del mercado de la farmacia quiral. Ademas, con la mejora continua de la tecnologfa quiral, especialmente la utilizacion rapida y amplia de cromatograffa lfquida, se promueven el analisis de separacion y la determinacion de enantiomeros de farmacos quirales. Los farmacos quirales de enantiomeros individuales se han utilizado ampliamente.
La carrimicina es un derivado novedoso de espiramicina desarrollado mediante la aplicacion de tecnologfa de ingenierfa genetica que se denomino originariamente biotec-espiramicina (biotechspiramycin) y que se denominaba anteriormente biotecmicina (biotechmycin) [patente N°: ZL97104440.6]. Segun las "Normas para nombres de farmacos aprobados chinos", y despues de la revision tecnica y la confirmacion de la Comision de Farmacopea China, el nombre generico de biotec-espiramicina se cambio por carrimicina (carrimycin). La estructura qufmica de la carrimicina comprende principalmente 4"-isovalerilespiramicina, que incluye 4"- isovalerilespiramicina I, II, III, y aproximadamente 6 4"-hidroxi-espiramicinas aciladas, por lo que la denominacion qufmica es 4"-acilespiramicina.
La formula estructural qufmica de la carrimicina es tal como se muestra en la formula (1):
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en la que: R en la isovalerilespiramicina I es H;
R en la isovalerilespiramicina II es COCH3, R en la isovalerilespiramicina III es COCH2CH3.
La carrimicina es un antibiotico macrolido con un anillo con 16 elementos que inhibe la sfntesis de protefnas mediante combinacion con el ribosoma de la bacteria.
El estudio farmacocinetico muestra que los componentes eficaces de carrimicina con actividad son principalmente la isovalerilespiramicina I. La carrimicina se metaboliza rapidamente dando espiramicina in vivo. Segun el AUC0-t del farmaco parental isovalerilespiramicina I, II y II y el metabolito activo espiramicina I, la biodisponibilidad absoluta por administracion oral es en promedio del 91,6%. Se ha informado que la biodisponibilidad absoluta de espiramicina por administracion oral es del 30~40% (Frydman AM et al J Antimicrob Chemother.1988, 22 (supl. B): 93-103). Esto demuestra que la isovalerilespiramicina mejora aparentemente la biodisponibilidad del componente activo espiramicina. La dosis individual de carrimicina se elimina lentamente. Su T1/2 es de entre 23~27 horas.
Los resultados de ensayos in vitro muestran que la carrimicina es eficaz frente a bacterias gram-positivas, especialmente algunas bacterias resistentes a farmacos tales como Staphylococcus aureus con resistencia a p- lactama y Staphylococcus aureus con resistencia a eritrocina, y no tiene ninguna resistencia cruzada aparente con farmacos similares. Paralelamente, la carrimicina tiene actividad antibacteriana frente a Mycoplasma y Chlamydia, asf como frente a algunas bacterias gram-negativas, tiene buena permeabilidad tisular y buena actividad antibacteriana frente a toxoplasmas epidemicos y legionela, y posee ademas una funcion potencial inmunorreguladora. La actividad antibacteriana in vivo es mucho mejor que la que posee in vitro (documento ZL200310122420.9). Investigaciones clfnicas muestran que la administracion de comprimidos de carrimicina de 200 mg~400 mg cada dfa durante 5~7 dfas es adecuada para tratar faringitis bacteriana aguda y tonsilitis supurativa aguda provocadas por estreptococos piogenicos; nasosinusitis bacteriana y bronquitis aguda provocadas por bacterias sensibilizadas; neumonfa leve provocada por Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza y Mycoplasma pneumonia; uretritis no gonococida provocada por Mycoplasma y Chlamydia; enfermedades infecciosas tales como infeccion de la piel y de tejidos blandos, periodontitis y otitis media provocados por bacterias sensibilizadas. La tasa de eficacia total es del 92,68%.
Investigaciones clfnicas demuestran que la carrimicina es un antibiotico seguro y eficaz por administracion oral. No obstante, la carrimicina es un producto obtenido mediante fermentacion y es un farmaco multicomponente, siendo muy diffcil separar adicionalmente y purificar farmacos multicomponentes. La HPLC actual puede separar las multiples acilespirimicinas de una muestra de carrimicina; por ejemplo, el grado de separacion de isovalerilespiramicina II e isobutirilespiramicina III, isobutirilespiramicina II y propionilespiramicina III, propionilespiramicina III y dicho componente, propionilespiramicina II y acetilespiramicina III es superior a 1,5 tal como se estipula en la Farmacopea China, mientras que el de acetilespiramicina III y dicho componente es de 1,2.
Mediante muchas investigaciones y ajustes y optimizaciones de condiciones de cultivo y de fermentacion, el inventor ha obtenido una levocarrimicina que tiene una mejor actividad antiinfecciosa.
Actualmente, se utiliza la HPLC, y se ha determinado que la carrimicina comprende 9 componentes de acilespiramicina, que incluyen isovalerilespiramicina (I+II+III), que no debera ser inferior al 60% en total, y acilespiramicina, que no debera ser inferior al 80% en total. Es bastante diffcil cumplir con la norma de control de calidad de inyeccion para antibioticos multicomponentes producidos mediante fermentacion, pero la inyeccion hace efecto rapidamente en pacientes crfticos y aquellos que no deberfan tomar medicina por via oral, por lo que la preparacion de un componente individual de isovalerilespiramicina tiene una gran importancia. En la presente invencion, mediante investigaciones adicionales sobre la levocarrimicina, se obtiene un componente individual de levoisovalerilespiramicina I con una pureza que alcanza el 98% en peso.
Los documentos CN 1 554 355 A, CN 1 405 299 A son representativos del estado de la tecnica. SUN
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CHENGHANG et al. "Shengjimycins. A Group of Hybrid Antibiotics, 4"-Acylspiramycins",
ACTINOMYCETOLOGICA, vol. 13, N° 2, 1 de enero de 1999, paginas 120-125, XP055081598, ISSN: 09145818, y YANG YALI et al. "Determination of the components of bitespiramycin by HPLC", YAO HSEUH HSEUH PAO - ACTA PHARMACEUTICA SINICA, YAOXUE XUEBAO, CN, vol. 44, N° 10, 1 de enero de 2009, paginas 1183-1186, XP009173043, ISSN: 0513-4870, son tambien representativos del actual estado de la tecnica.
Sumario de la invencion
Un primer objetivo de la presente invencion es proporcionar levoisovalerilespiramicina I.
Un segundo objetivo de la presente invencion es proporcionar una preparacion que contiene levoisovalerilespiramicina I.
Un tercer objetivo de la presente invencion es proporcionar un procedimiento de preparacion de levoisovalerilespiramicina I.
Un cuarto objetivo de la presente invencion es proporcionar utilizaciones de la levoisovalerilespiramicina I.
Un quinto objetivo de la presente invencion es proporcionar cristales de levoisovalerilespiramicina I, asf como una preparacion que contiene los cristales, respectivamente.
Con el objeto de lograr los objetivos de la presente invencion, se utiliza el esquema tecnico siguiente:
La presente invencion se refiere a un compuesto de levoisovalerilespiramicina I, cuya formula estructural qufmica se muestra como formula (I):
La rotacion optica especffica [a]D es -49°~-62°, preferentemente -51°~-60°, -60°~-62°, de forma mas preferida - 51°~-58°, -53°~-58°, de forma mas preferida -55°~-58°, -55°~-57°, -58°~-60°, -51°~-55°, de forma mas preferida - 53°~-55°, de forma mas preferida -49°~-51° (C=0,02 g/ml, CHCh, 25, A=589,3 nm); y el punto de fusion es 116~122°C, preferentemente 118~120°C;
La presente invencion se refiere a una preparacion de la levoisovalerilespiramicina I, en la que: la preparacion comprende levoisovalerilespiramicina I, sal farmaceutica de isovalerilespiramicina I, isovalerilespiramicina I y coadyuvante farmaceuticamente aceptable, o una sal farmaceuticamente aceptable de isovalerilespiramicina I y coadyuvante farmaceuticamente aceptable, en la que la pureza de isovalerilespiramicina I es superior al 90% en peso , preferentemente superior al 95% en peso y de forma mas preferida superior al 98% en peso;
Un primer esquema tecnico preferido de la presente invencion: la preparacion de la presente invencion es una preparacion lfquida, solida, semisolida o gaseosa, en la que la preparacion lfquida comprende inyeccion, disolucion para infusion, disolucion, mezcla, jarabe, tintura, coloide, agua aromatica, glicerita, disolucion coloidal, mucflago, suspension o emulsion; la preparacion solida comprende polvo para inyeccion, polvo para inyeccion liofilizado, comprimido, capsula, polvos, granulos, pfldora, preparacion sublimada o membrana; la preparacion semisolida comprende pomada, aposito, supositorio, extracto o gel y la preparacion gaseosa comprende aerosol o pulverizacion; preferentemente disolucion para inyeccion, polvo para inyeccion o polvo liofilizado para inyeccion.
Un segundo esquema tecnico preferido de la presente invencion: la preparacion de la presente invencion que contiene levoisovalerilespiramicina I (dosis unitaria) en una cantidad de 10~1500 mg, preferentemente 50~1000 mg, de forma mas preferida 100~500 mg.
Un tercer esquema tecnico preferido de la presente invencion: el porcentaje en peso de levoisovalerilespiramicina I en la preparacion es el 10~95%, preferentemente el 50~95%, y de forma mas preferida el 75~95%.
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La presente invencion tambien se refiere a una preparacion que contiene levoisovalerilespiramicina I.
La preparacion comprende disolucion para inyeccion, polvo para inyeccion o polvo liofilizado para inyeccion preparados con levoisovalerilespiramicina I y por lo menos uno de entre acido cftrico, acido adfpico, acido maleico.
En la que la relacion molar de levoisovalerilespiramicina I a acido cftrico es 1:0,8~1,2, la relacion molar de levoisovalerilespiramicina I a acido adfpico es 1:0,8~1,2 y la relacion molar de levoisovalerilespiramicina I a acido maleico es 1:0,8~1,2.
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de levoisovalerilespiramicina I, que incluye: preparar levocarrimicina y purificar levoisovalerilespiramicina I.
En el que el proceso de preparacion de levocarrimicina incluye: cultivar y fermentar biologicamente cepas fungicas clonadas WSP-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"-isovaleril transferasa, y extraer el licor de fermentacion; realizar la fermentacion en condiciones de pH de 6,0~9,0, preferentemente de 6,0~8,0, y de forma mas preferida de 6,0~7,5. Las curvas de variacion de pH en funcion del tiempo muestra tres fases continuas, en las que la primera fase satisface la formula y-Fk-iX-i+6,0, en la que 0,0227<k-i<0,1364, 0<x-i<22; la segunda fase satisface la formula y2=k2X2+b2, en la que -0,0735<k2<0, 6,5<b2<10,62, 22<X2<56; y la tercera fase satisface la formula y3=k3X3+b3, en la que 0<k3<0,0078, 6,06<b3<6,5, 56<X3<120. En la presente invencion, ajustando y optimizando las condiciones de cultivo y de fermentacion, especialmente controlando el pH durante la fermentacion con un regulador del pH, las curvas de variacion del pH en funcion del tiempo muestras tres fases continuas, y cada fase satisface respectivamente una determinada formula, obteniendose asf levocarrimicina con actividad optica. Se obtiene levoisovalerilespiramicina I mediante separacion.
Preferentemente, las condiciones de fermentacion biologica de la presente invencion son: cultivar las cepas fungicas clonadas WSJ-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"-isovaleril transferasa en un medio de cultivo inclinado de agar que contiene el 2% de harina de soja, 1% de glucosa, 3% de almidon, 0,5% de CaCO3, 0,4% de NaCl y 2% de agar durante 8~15 dfas a un pH de 6,5~7,5 y una temperatura de 28~38°C, inocularlas despues a un medio de siembra que contiene el 1,5% de harina de soja, 3,0% de almidon, 0,4% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,3% de peptona de pescado y 0,05% de KH2PO4 y cultivar durante 40~80 horas a un pH de 6,5~7,5 y una temperatura de 25~30°C, implantarlas en un medio de fermentacion que contiene el 0,5% de glucosa, 6,0% de almidon, 0,5% de levadura en polvo, 2,0% de harina de pescado, 0,6% de NH4NO3, 1,0% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,05% de KH2PO4, 0,1% de MgSO4, 0,5% de aceite de soja y 0,02% de desespumante y cultivar durante 72~120 horas a pH6,5~7,5, temperatura de 26~30°C y el 0,1~20% de cantidad de inoculacion, para obtener un licor de fermentacion.
El regulador del pH es por lo menos uno seleccionado de entre glucosa, acido cftrico, acido clorhfdrico, acido acetico, amoniaco, hidroXido de sodio e hidroXido de potasio.
Preferentemente, el proceso de eXtraccion del licor de fermentacion biologica de la presente invencion consiste en: procesar el licor de fermentacion con sulfato de aluminio para obtener un filtrado, regular el pH del filtrado a 8,5~9,0, utilizar acetato de butilo para la eXtraccion, limpiar el eXtracto de acetato de butilo con disolucion no salina y NaH2PO4 al 1%, despues utilizar agua de pH 2,0~2,5 para eXtraccion para obtener un eXtracto acuoso, regular el pH del eXtracto acuoso a 4,5~5,5, volatilizar y eliminar el acetato de butilo residual para obtener un eXtracto acuoso, filtrar el eXtracto acuoso, regular el pH del filtrado a un pH de 8,5~9,0, precipitar el filtrado y lavar con agua purificada para obtener el producto humedo y secarlo para obtener levocarrimicina.
En el que se aplica por lo menos uno de entre acido clorhfdrico, acido acetico, acido cftrico, hidroXido de sodio, hidroXido de potasio, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio para regular el valor del pH.
En el que el proceso de purificacion de levoisovalerilespiramicina I incluye: purificar la muestra de levocarrimicina con un procedimiento cromatografico, realizar una elucion en gradiente y separar el pico diana del componente de levoisovalerilespiramicina I a traves de una columna cromatografica ODS en acetonitrilo y disolucion tampon de acetato de amonio.
Preferentemente, durante la purificacion de levoisovalerilespiramicina I, registrar el diagrama del espectro UV de levoisovalerilespiramicina I mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento preparativa y deteccion UV y recoger la muestra de levoisovalerilespiramicina I en base a un tiempo de retencion de 44,759 min.
De forma mas preferida, durante la purificacion de levoisovalerilespiramicina I, eliminar el acetonitrilo de la levoisovalerilespiramicina I recogida, correspondientemente con el procedimiento de evaporacion rotatoria, utilizar despues acetato de etilo para la eXtraccion y eliminar el acetato de etilo del eXtracto por evaporacion para obtener una muestra de pasta; redisolver la muestra obtenida con eter de petroleo, eliminar el eter de petroleo mediante evaporacion para obtener correspondientemente el polvo blanco de levoisovalerilespiramicina I.
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En el que la fase movil es un disolvente mixto de acetonitrilo A y disolucion de acetato de amonio 150 mM con un pH de 8,5.
Las condiciones requeridas para la purificacion de levoisovalerilespiramicina I:
gradiente lineal: de 0~60 minutos, siendo A del 25%~65%, y de 61~90 minutos, siendo A del 65%~90%; Velocidad de flujo: 260 ml/min;
Tamano de muestra: 10 ml;
Concentracion de la muestra: 0,5 g/ml;
Longitud de onda de medicion: 231 nm;
Medio de recogida: recogida mediante activacion UV.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto cristalino de isovalerilespiramicina I, teniendo la difraccion de polvo de rayos X del mismo medida mediante radiacion Cu-K-alfa picos caracterfsticos a 20 = 7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° y 24,4°. El diagrama de difraccion de polvo de rayos X se muestra en la Fig. 5.
El procedimiento para preparar el compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I consiste en: disolver el compuesto solido de levoisovalerilespiramicina I en un disolvente mixto de acetato de etilo, alcohol etflico absoluto y acetona anhidra, anadir agua pura y agitar la mezcla simultaneamente, enfriar a 5°C~15°C despues de anadir agua pura, continuar agitando durante el enfriamiento, obtener despues compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I.
En el que un primer esquema tecnico preferido del procedimiento para preparar el compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I es: el volumen de agua pura anadido es 2~9 veces el volumen total de acetato de etilo, alcohol etflico absoluto y acetona anhidra, preferentemente 2,5~7,5 veces, y la velocidad de adicion de agua es de 4~10 ml/minuto, preferentemente de 6~8 ml/minuto.
Un segundo esquema tecnico preferido del procedimiento para preparar dicho compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I es: la relacion en volumen de acetato de etilo, alcohol etflico absoluto y acetona anhidra en el disolvente mixto es 1:0,1~10:0,5-1, preferentemente 1:2~8:0,8~1.
Un tercer esquema tecnico preferido del procedimiento para preparar el compuesto cristalino de
levoisovalerilespiramicina I es: la velocidad de agitacion de agua pura anadida es de 30~60 rpm,
preferentemente de 45~60 rpm; siendo la velocidad de agitacion despues de anadir agua pura de 10~30 rpm, preferentemente de 10~20 rpm.
Un cuarto esquema tecnico preferido del procedimiento para preparar el compuesto cristalino de
levoisovalerilespiramicina I es: la velocidad de enfriamiento despues de anadir agua pura es de 1~3°C/hora, preferentemente de 1~1,5°C /hora.
La presente invencion tambien se refiere a una preparacion de compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I, que incluye compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I, sal farmaceutica de compuesto cristalino de isovalerilespiramicina I, compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I y coadyuvante farmaceuticamente aceptable, o sal farmaceutica de compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I y coadyuvante farmaceuticamente aceptable, en la que la pureza de la levoisovalerilespiramicina I es superior al 99% en peso.
La presente invencion tambien se refiere a la utilizacion de isovalerilespiramicina I, compuesto cristalino, y la preparacion del mismo en la preparacion de un farmaco para tratar y/o prevenir enfermedades antiinfecciosas. Las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades provocadas por la infeccion por bacteria gram-positiva, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, estreptococo piogenico, Micrococcus catarrhalis, gonococo, Bacillus influenzae, legionela o bacterias anaerobias.
La presente invencion tambien se refiere al uso de isovalerilespiramicina I, compuesto cristalino, y la preparacion del mismo en la preparacion de un farmaco antibiotico, compuesto cristalino, y la preparacion del mismo en la preparacion de un farmaco antibiotico. Las bacterias del presente documento incluyen Streptococcus pneumoniae, estreptococo del grupo A, estreptococo piogenico, enterococo, Staphylococcus aureus, S. epidermids, Catarrhal coccus, gonococo, Bacillus influenzae, Escherichia coli, Escherichia coli enterotoxigenica, Escherichia coli enteropatogenica, Escherichia coli enteroinvasiva, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, el bacilo Proteus vulgaris, el bacilo tifoideo, Acinetobacter, Citrobacter, Serratia marcescens, S. Sonnei, Sh. flexneri, Tritirachium album; legionela tal como Legionella pneumophila, Legionella gormanii, Legionella bozemanii, Legionella dumoffii, Legionella jordanis y Legionella micdadei; bacterias anaerobias tales como Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus, B. distasonis, B. prevotella, Prevotella
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asaccharolyticus, Prevotella oralis, Fusobacteriumnu cleatum, Fusobacterium russll, bifidobacterias,
Lactobacillus, Peptostreptococcus, Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens y hongos de tipo levadura.
A continuacion se proporciona una descripcion detallada adicional de la presente invencion.
La presente invencion se refiere a levoisovalerilespiramicina I, que se obtiene mediante ajuste y optimizacion de las condiciones de cultivo y fermentacion y el control estricto del valor del pH de la disolucion.
La levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion presenta una buena actividad antibacteriana, lo que anade una nueva variedad aplicable por inyeccion a los farmacos antibioticos y presenta una disolucion nueva al problema tecnico de la presente resistencia a antibioticos.
En la que el procedimiento de medicion de la rotacion especffica de la levoisovalerilespiramicina I en la presente invencion consiste en: pesar con precision este producto, anadir cloroformo para su disolucion, diluirlo en una disolucion con 20 mg/ml, aplicar la lfnea D del espectro de sodio (589,3 nm) para medir la actividad optica a una longitud de medicion de 1 dm y una temperatura de 25°C, y utilizar un polarfmetro que tiene una lectura a 0,0001° y que se ha calibrado previamente.
El procedimiento de medicion del punto de fusion de levoisovalerilespiramicina I en la presente invencion consiste en: disponer levoisovalerilespiramicina I seca en una cantidad apropiada en un tubo capilar utilizado para la medicion del punto de fusion, medir el punto de fusion, repetir la medicion durante 3 veces para obtener un valor promedio.
La presente invencion tambien se refiere a la preparacion que contiene levoisovalerilespiramicina I, que incluye levoisovalerilespiramicina I y vehfculo y/o coadyuvante farmaceuticamente aceptable, en la que la pureza de levoisovalerilespiramicina I es superior al 90% en peso, preferentemente superior al 95% en peso y de forma mas preferida superior al 98% en peso.
La preparacion que contiene levoisovalerilespiramicina I, o su compuesto cristalino, es preferentemente una disolucion para inyeccion, polvo para inyeccion y polvo liofilizado para inyeccion. La preparacion de un unico componente que contiene levoisovalerilespiramicina I se convierte en disolucion para inyeccion o polvo para inyeccion, de forma que la preparacion de levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion pueda absorberse mejor por el cuerpo humano para lograr un efecto antiinfeccioso.
La preparacion que contiene levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion incluye la dosis unitaria siguiente: 10~1500 mgl de evoisovalerilespiramicina I, preferentemente 50~1000 mg y de forma mas preferida 100~500 mg.
La preparacion que contiene compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion incluye la dosis unitaria siguiente: 10~1500 mg de compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I, preferentemente 50~1000 mg y de forma mas preferida 100~500 mg.
El porcentaje en peso de levoisovalerilespiramicina I en la preparacion que contiene levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion es del 10~90%, preferentemente del 50~90% y de forma mas preferida del 75%~90%.
El porcentaje en peso del compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I en la preparacion que contiene compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion es del 10~90%, preferentemente del 50~90% y de forma mas preferida del 75%~90%.
La preparacion para administracion oral de la presente invencion puede contener excipientes habituales, tales como adhesivo, material de carga, diluyentes, agente de compresion de comprimidos, agente lubricante, disgregante, colorante, condimento o humectante, y el comprimido, si es necesario, puede recubrirse. En la que el material de carga aplicable incluye celulosa, manitol, lactosa y otros materiales de carga similares; el agente de disgregacion aplicable incluye almidon, polivinilpirrolidona y derivados de almidon tales como almidon- glicolato de sodio; el disgregante aplicable incluye, por ejemplo, estearato de magnesio y el humectante farmaceuticamente aceptable incluye laurilsulfato de sodio.
La preparacion solida para administracion oral de la presente invencion puede prepararse mediante procedimientos comunes tales como mezclado, rellenado y compresion.
La preparacion lfquida para administracion oral de la presente invencion puede estar en forma de, por ejemplo, suspension basada en agua o en aceite, disolucion, emulsion, jarabes o elixir, o puede ser un producto seco que puede duplicarse mediante agua u otro vehfculo aplicable antes de su utilizacion. Esta preparacion lfquida puede contener aditivos convencionales, tales como agente de suspension tal como sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasa hidrogenada comestible, y
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emulsionante, tal como lecitina, oleato de sorbitan o goma arabiga; vehfculos no acuosos (que pueden incluir
aceite comestible), tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado y ester de aceite tal como
glicerina, propilenglicol o etanol; conservantes, tales como parabenos o 4-hidroxibenzoato de propilo o acido sorbico; ademas puede contener agentes saborizantes convencionales o colorantes, si es necesario.
La inyeccion de la presente invencion puede contener cualquier vehfculo y/o excipiente medicinal habitual, agente estabilizante, antioxidante, agente complejante o conservantes medicinales, agente amortiguador o anestesicos locales y similares. La inyeccion se prepara mediante un procedimiento de preparacion convencional.
Los vehfculos farmaceuticamente aceptables en la preparacion de la presente invencion se seleccionan de:
manitol, sorbitol, pirosulfito de sodio, bisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, clorhidrato de cristefna, acido
mercaptoacetico, metionina, vitamina C, EDTA disodico, EDTA sodico-calcico, carbonato monobasico, acetato, fosfato o su disolucion acuosa, acido muriatico, acido acetico, acido sulfurico, acido fosforico, aminoacido, cloruro de sodio, cloruro de potasio, lactato de sodio, xilitol, maltosa, glucosa, fructosa, dextrano, glicina, almidon, azucar, lactosa, manitol, derivados de silicio, celulosa y sus derivados, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, glicerina, tween-80, agar, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, tensioactivo, polietilenglicol, ciclodextrina, p- ciclodextrina, materiales de fosfolfpidos, caolfn, polvos de talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, etc.
La utilizacion y la dosificacion de la preparacion de la presente invencion se basan en las situaciones practicas de los pacientes. Puede administrarse por via oral o inyectarse 1~3 veces con 1~20 dosis cada vez al dfa.
Los efectos beneficiosos de la presente invencion son:
(1) la levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion tiene un buen rendimiento antibacteriano. Segun estudios farmacologicos modernos, debido a la diferencia en la estereoselectividad de enantiomeros de farmacos, la afinidad de un farmaco a cada receptor es tambien diferente, lo que tiene como consecuencia grandes diferencias en la accion farmacologica. Por lo tanto, la levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion tiene una fuerte actividad farmacologica;
(2) las moleculas de diferentes tipos de celulas cristalinas son diferentes con respecto a su configuracion esterica, conformacion y disposicion, por lo que la solubilidad es obviamente diferente, lo que tiene como consecuencia una situacion en la que las preparaciones tienen diferentes velocidades de digestion en el cuerpo humano, lo que afecta directamente a la absorcion, la distribucion, la excrecion y el metabolismo de las preparaciones en el cuerpo humano y finalmente produce diferencias en su efecto farmaceutico clfnico debido a una biodisponibilidad diferente. Mediante la comparacion del efecto entre el compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I preparado en la invencion y la levoisovalerilespiramicina I, se ha descubierto que el efecto de cristales de levoisovalerilespiramicina I preparados en la presente invencion es superior al de la levoisovalerilespiramicina I;
(3) la inyeccion que contiene un componente individual de levoisovalerilespiramicina I, o la inyeccion que contiene un componente individual del compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I, proporciona la posibilidad de una forma farmaceutica, que puede tener efecto rapidamente y ser facilmente aceptado por pacientes crfticamente enfermos o aquellos que no pueden tomar farmacos por via oral;
(4) la preparacion que contiene un componente individual de levoisovalerilespiramicina I o la preparacion que contiene un componente individual del compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion tienen un proceso de produccion estable y un patron de calidad controlado facilmente, aplicandose a la produccion industrial a gran escala.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 representa el cromatograma recogido por activacion ultravioleta de levoisovalerilespiramicina I en el Ejemplo 1;
La figura 2 representa la curva de variacion del valor del pH en funcion del tiempo del proceso de fermentacion del Ejemplo 1 de la presente invencion;
La figura 3 representa la curva de variacion del valor del pH en funcion del tiempo del proceso de fermentacion del Ejemplo 2 de la presente invencion;
La figura 4 representa la curva de variacion del valor del pH en funcion del tiempo del proceso de fermentacion del Ejemplo 3 de la presente invencion;
La figura 5 representa el diagrama de difraccion de polvo de rayos X de levoisovalerilespiramicina I de la presente invencion;
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La figura 6 representa el diagrama de difraccion de polvo de rayos X de levoisovalerilespiramicina II como
ejemplo de referencia;
La figura 7 representa el diagrama de difraccion de polvo de rayos X de levoisovalerilespiramicina III como
ejemplo de referencia.
1 Separacion y preparacion de levoisovalerilespiramicina I
(1) fermentacion biologica: cultivar las cepas fungicas clonadas WSJ-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"-isovaleril transferasa en un medio de cultivo inclinado de agar que contiene el 2% de harina de soja, 1% de glucosa, 3% de almidon, 0,5% de CaCO3, 0,4% de NaCl y 2% de agar durante 8~15 dfas a un pH de 6,5~7,5 y una temperatura de 28~38°C, inocularlas despues a un medio de siembra que contiene el 1,5% de harina de soja, 3,0% de almidon, 0,4% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,3% de peptona de pescado y 0,05% de KH2PO4 que se va a cultivar durante 40~80 horas a un pH de 6,5~7,5 y una temperatura de 25~30°C, implantarlas en un medio de fermentacion que contiene el 0,5% de glucosa, 6,0% de almidon, 0,5% de polvo de levadura, 2,0% de harina de pescado, 0,6% de NH4NO3, 1,0% de NaCl, 0,5% de CaCOa, 0,05% de KH2PO4, 0,1% de MgSO4, 0,5% de aceite de soja y 0,02% de desespumante que se va a cultivar durante 72~120 horas a 26~30°C y al 0,1~20% de cantidad de inoculacion, despues obtener el licor de fermentacion.
En la que, controlando de forma estricta el valor del pH de la disolucion mediante ajuste y optimizacion de las condiciones de cultivo y fermentacion; la fermentacion tiene lugar durante 120 h en condiciones del pH de 6,0~9,0, y las curvas de variacion del pH con respecto la tiempo muestran tres fases continuas, de las que la primera fase satisface la formula y-i=0,1364x-i+6,0, en la que 0<x-i<22; la segunda fase satisface la formula y2=-0,0735x2+10,64, en la que 22<x2<56; y la tercera fase satisface la formula y3=0,0078x3+6,06, en la que 56<x3<120. La figura 2 muestra las curvas. Se obtiene un licor de fermentacion.
(2) extraccion del licor de fermentacion biologica: procesar el licor de fermentacion obtenido en la etapa (1) con sulfato de aluminio para obtener un filtrado, regular el pH a 8,5, utilizar acetato de butilo para la extraccion, limpiar el extracto de acetato de butilo respectivamente con disolucion no salina y NaH2PO4 al 1%, despues utilizar agua de pH 2,0 para la extraccion para obtener un extracto acuoso, regular el pH a 4,5, volatilizar y eliminar el acetato de butilo residual para obtener un extracto acuoso, filtrar y regular el pH a un pH de 8,5, precipitar el filtrado y lavar con agua purificada para obtener el producto humedo y secarlo para obtener levocarrimicina.
(3) purificacion de levoisovalerilespiramicina I: purificar la muestra separada preliminarmente con cromatograffa lfquida preparativa, eluir gradualmente utilizando una columna cromatografica ODS en acetonitrilo y disolucion tampon de acetato de amonio, y registrar el diagrama del espectro ultravioleta de separacion mediante deteccion UV y registrar el pico diana del componente de levoisovalerilespiramicina I.
Columna cromatografica: columna cromatografica preparada con ODS;
Fase movil: acetonitrilo (A), disolucion acuosa de acetato de amonio 100 mM (B);
Condiciones del gradiente: gradiente lineal de 0~60 minutos, siendo A el 25%~65%, y de 61~90 minutos,
siendo A el 65%~90%;
Velocidad de flujo: 260 ml/min;
Tamano de muestra: 10 ml;
Concentracion de la muestra: 0,5 g/ml;
Longitud de onda de medicion: 231 nm;
Medio de recogida: recogida mediante activacion UV.
Recoger la muestra de levoisovalerilespiramicina I basada en un tiempo de retencion de 44,759 min, la muestra de levoisovalerilespiramicina II basada en un tiempo de retencion de 43,34 min y la muestra de levoisovalerilespiramicina III basada en un tiempo de retencion de 48,009 min.
Eliminar el acetonitrilo de la levoisovalerilespiramicina I recogida con el procedimiento de evaporacion rotatoria, despues utilizar acetato de etilo duplicado para la extraccion, eliminar el acetato de etilo del extracto mediante
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evaporacion rotatorio y obtener la muestra de pasta; redisolver la muestra obtenida en eter de petroleo, eliminar el eter de petroleo mediante evaporacion rotatoria para obtener correspondientemente el polvo blanco de levoisovalerilespiramicina I.
2 Separacion y preparacion de levoisovalerilespiramicina I
(1) fermentacion biologica: cultivar las cepas fungicas clonadas WSJ-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"-isovaleril transferasa en un medio de cultivo inclinado de agar que contiene el 2% de harina de soja, 1% de glucosa, 3% de almidon, 0,5% de CaCO3, 0,4% de NaCl y 2% de agar durante 12 dfas a un pH de 7,2 y una temperatura de 32°C, inocularlas despues a un medio de siembra que contiene el 1,5% de harina de soja, 3,0% de almidon, 0,4% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,3% de peptona de pescado y 0,05% de KH2PO4 y cultivar durante 70 horas a un pH de 7,2 y una temperatura de 27°C, implantarlas en un medio de fermentacion que contiene el 0,5% de glucosa, 6,0% de almidon, 0,5% de polvo de levadura, 2,0% de harina de pescado, 0,6% de NH4NO3, 1,0% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,05% de KH2PO4, 0,1% de MgSO4, 0,5% de aceite de soja y 0,02% de desespumante y cultivar durante 100 horas a un pH de 6,0~9,0, una temperatura de 26°C y el 12% de cantidad de inoculacion, obtener despues el licor de fermentacion. La fermentacion tiene lugar durante 110 h a un pH de 6,0~8,0, y las curvas de variacion del pH en funcion del tiempo muestran tres fases continuas, de las que la primera fase satisface la formula y-i=0,0909x-i+6,4, en la que 0<x-i<22; la segunda fase satisface la formula y2=- 0,0441x2+7,8, en la que 22<x2<56; y la tercera fase satisface la formula y3=0,0078x3+6,06, en la que 56<x3<110. La figura 3 muestra las curvas. Se obtiene un licor de fermentacion. Vease la figura 3 para las curvas de control especfficas.
(2) extraccion del licor de fermentacion biologica: procesar el licor de fermentacion de la etapa (1) con sulfato de aluminio para obtener un filtrado, regular el pH a 8,6, utilizar acetato de butilo para la extraccion, limpiar el extracto de acetato de butilo respectivamente con disolucion no salina y NaH2PO4 al 1%, despues utilizar agua con un pH de 2,3 para la extraccion para obtener un extracto acuoso, regular el pH a 5,0, volatilizar y eliminar el acetato de butilo residual para obtener un extracto acuoso, filtrar y regular el pH a un pH de 8,6, precipitar el filtrado y lavar con agua purificada para obtener el producto humedo y secarlo para obtener levocarrimicina.
(3) purificacion de levoisovalerilespiramicina I: purificar la muestra separada preliminarmente mediante cromatograffa lfquida preparativa, eluir gradualmente a traves de una columna cromatografica preparativa ODS en acetonitrilo y disolucion tampon de acetato de amonio, registrar el diagrama del espectro ultravioleta de separacion mediante deteccion UV y recoger el pico diana del componente de levoisovalerilespiramicina I.
Columna cromatografica: columna cromatografica preparativa ODS;
Fase movil: acetonitrilo (A), disolucion acuosa de acetato de amonio 100 mM (B);
Condiciones de gradiente: gradiente lineal de 0~60 minutos, siendo A del 25%~65%, y de 61~90 minutos,
siendo A del 65%~90%;
Velocidad de flujo: 260 ml/min;
Tamano de muestra: 10 ml;
Concentracion de la muestra: 0,5 g/ml;
Longitud de onda de medicion: 231 nm;
Medio de recogida: recogida mediante activacion UV.
Recoger la muestra de levoisovalerilespiramicina I basada en un tiempo de retencion de 44,759 min.
Eliminar acetonitrilo de la levoisovalerilespiramicina I recogida correspondientemente con el procedimiento de evaporacion rotatoria, despues utilizar acetato de etilo duplicado para la extraccion, eliminar el acetato de etilo del extracto mediante evaporacion rotatoria, y obtener la muestra de pasta; redisolver la muestra obtenida en eter de petroleo, eliminar el eter de petroleo mediante evaporacion rotatoria para obtener correspondientemente el polvo blanco de levoisovalerilespiramicina I.
3 Separacion y preparacion de levoisovalerilespiramicina I
(1) cultivo y fermentacion: cultivar las cepas fungicas clonadas WSJ-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"-isovaleril transferasa en un medio de cultivo inclinado de agar, inocularlas a un
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medio de siembre que se va a cultivar y despues inocularlas a un medio de fermentacion, y la fermentacion tiene lugar durante 115 h a un pH de 6,0~7,5 que se controla mediante glucosa y acido cftrico durante el proceso de fermentacion. Las curvas de variacion del pH en funcion del tiempo muestran tres fases continuas, de las que la primera fase satisface la formula y1=0,0682x1+6,0, en la que 0<x-i<22; la segunda fase satisface la formula y2=-0,0294x2+8,147, en la que 22<x2<56; y la tercera fase satisface la formula y3=0,0078x3+6,06, en la que 56<x3<115. La figura 4 muestra las curvas. Se obtiene un licor de fermentacion.
(2) extraccion del licor de fermentacion biologica: procesar el licor de fermentacion de la etapa (1) con sulfato de aluminio para obtener un filtrado, regular el pH a 8,6, utilizar acetato de butilo para la extraccion, limpiar el extracto de acetato de butilo respectivamente con disolucion no salina y NaH2PO4 al 1%, despues utilizar agua con un pH de 2,3 para la extraccion para obtener un extracto acuoso, regular el pH a 5,0, volatilizar y eliminar el acetato de butilo residual para obtener un extracto acuoso, filtrar y regular el pH a un pH de 8,6, precipitar el filtrado y lavar con agua purificada para obtener el producto humedo y secarlo para obtener levocarrimicina.
(3) purificacion de levoisovalerilespiramicina I: purificar la muestra separada preliminarmente mediante cromatograffa lfquida preparativa, eluir gradualmente a traves de una columna cromatografica preparativa ODS en acetonitrilo y disolucion tampon de acetato de amonio, registrar el diagrama del espectro ultravioleta de separacion mediante deteccion UV y recoger el pico diana del componente de levoisovalerilespiramicina I.
Columna cromatografica: aplicar una columna cromatografica preparativa ODS;
Fase movil: acetonitrilo (A), disolucion acuosa de acetato de amonio 100 mM (B);
Condiciones de gradiente: gradiente lineal de 0~60 minutos, siendo A del 25%~65%, y de 61~90 minutos,
siendo A del 65%~90%;
Velocidad de flujo: 260 ml/min;
Tamano de muestra: 10 ml;
Concentracion de la muestra: 0,5 g/ml;
Longitud de onda de deteccion: 231 nm;
Procedimiento de recogida: recogida mediante activacion UV;
Recoger la muestra de levoisovalerilespiramicina I basada en un tiempo de retencion de 44,759 min;
Eliminar acetonitrilo de la levoisovalerilespiramicina I recogida con el procedimiento de evaporacion rotatoria, despues utilizar el acetato de etilo doblado para la extraccion, eliminar el acetato de etilo del extracto mediante evaporacion rotatorio para obtener la muestra de pasta; redisolver la muestra obtenida en eter de petroleo, eliminar el eter de petroleo con evaporacion rotatoria para obtener correspondientemente el polvo blanco de levoisovalerilespiramicina I.
4 Preparacion de disolucion de levoisovalerilespiramicina I para inyeccion
(1) mezclar uniformemente 100 mg de isovalerilespiramicina I con igual cantidad de moles de acido adfpico, y disolverlos en 1~5 ml de agua destilada para obtener una disolucion transparente de color amarillo claro, con un pH de 4,6~5,6.
(2) anadir carbon activado que es el 0,1% de la disolucion en volumen a la disolucion preparada en la etapa
(1) y filtrar la disolucion;
(3) rellenar, sellar, esterilizar, inspeccionar y envasar en condiciones asepticas.
5 Preparacion de disolucion para inyeccion de levoisovalerilespiramicina I
(1) mezclar uniformemente 100 mg de isovalerilespiramicina I con igual cantidad de moles de acido cftrico, y disolverlos en 1~5 ml de agua destilada para obtener una disolucion transparente de color amarillo claro, con un pH de 4,6~5,6.
(2) anadir carbon activado que es el 0,1% de la disolucion en volumen a la disolucion preparada en la etapa
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(1) y filtrar la disolucion;
(3) rellenar, sellar, esterilizar, inspeccionar y envasar en condiciones asepticas.
6 Preparacion de disolucion para inyeccion de levoisovalerilespiramicina I
(1) mezclar uniformemente 100 mg de isovalerilespiramicina I con igual cantidad de moles de acido maleico, y disolverlos en 1~5 ml de agua destilada para obtener una disolucion transparente de color amarillo claro, con un pH de 4,6~5,6.
(2) anadir carbon activado que es el 0,1% de la disolucion en volumen a la disolucion preparada en la etapa
(1) y filtrar la disolucion;
(3) rellenar, sellar, esterilizar, inspeccionar y envasar en condiciones asepticas.
7 Preparacion de polvo para inyeccion de levoisovalerilespiramicina I
(1) mezclar uniformemente 100 mg de isovalerilespiramicina I con igual cantidad de moles de acido cftrico, y disolverlos en 1~5 ml de agua destilada para obtener una disolucion transparente de color amarillo claro, con un pH de 4,6~5,6.
(2) anadir carbon activado que es el 0,1% de la disolucion en volumen a la disolucion preparada en la etapa (1) y filtrar la disolucion;
(3) anadir 30~150 mg de manitol como material de apoyo de la liofilizacion; congelar rapidamente durante 9 h a baja temperatura y secar para obtener un aglomerado suelto de color amarillo claro, despues taponar, inspeccionar y envasar en condiciones asepticas.
8 Preparacion de polvo para inyeccion de levoisovalerilespiramicina I
(1) mezclar uniformemente 100 mg de isovalerilespiramicina I con igual cantidad de moles de acido maleico, y disolverlos en 1~5 ml de agua destilada para obtener una disolucion transparente de color amarillo claro, con un pH de 4,6~5,6.
(2) anadir carbon activado que es el 0,1% de la disolucion en volumen a la disolucion preparada en la etapa (1) y filtrar la disolucion;
(3) anadir 30~150 mg de manitol como material de apoyo de la liofilizacion; congelar rapidamente durante 9 h a baja temperatura y secar para obtener un aglomerado suelto de color amarillo claro, despues taponar, inspeccionar y envasar en condiciones asepticas.
9 Preparacion de polvo para inyeccion de levoisovalerilespiramicina I
(1) mezclar uniformemente 100 mg de isovalerilespiramicina I con igual cantidad de moles de acido cftrico, y disolverlos en 1~5 ml de agua destilada para obtener una disolucion transparente de color amarillo claro, con un pH de 4,6~5,6.
(2) anadir carbon activado que es el 0,1% de la disolucion en volumen a la disolucion preparada en la etapa (1) y filtrar la disolucion;
(3) anadir 30~150 mg de manitol como material de apoyo de la liofilizacion; congelar rapidamente durante 9 h a baja temperatura y secar para obtener un aglomerado suelto de color amarillo claro, despues taponar, inspeccionar y envasar en condiciones asepticas.
10 Comprimidos de levoisovalerilespiramicina I (calculado en 1000 comprimidos)
Proceso de preparacion: pesar almidon apropiado y diluirlo al 15% de concentracion, calentarlo hasta formar una pasta para preparar el adhesivo; cribar carrimicina como componente activo, coadyuvantes que contienen
Formula: Levoisovalerilespiramicina I Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (5%) Carboxilmetil-almidon sodico (3%) Estearato de magnesio (1%)
Almidon Peso total
Peso total - peso de otros coadyuvantes
185 g
100 g 9,25 g 5,55 g 1,85 g
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almidon, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetil-almidon sodico y estearato de magnesio respectivamente con un tamiz de malla 100 y pesar el componente activo y los coadyuvantes requeridos segun la formula; mezclar totalmente levoisovalerilespiramicina I, almidon e hidroxipropilcelulosa poco sustituida, utilizar el 15% de pasta de almidon para preparar el material blando, convertir el material blando en granulos con un tamiz de malla 14, secar a 50-60°C hasta un contenido de agua controlado al 3-5%; clasificar los granulos con un tamiz de malla 14, anadir carboximetil-almidon sodico y estearato de magnesio para el mezclado, determinar el contenido de granulos; calcular el peso de cada comprimido segun el contenido de granulos; prensar los comprimidos (09 mm de perforacion concava), detectar la diferencia de peso del comprimido y despues envasar los comprimidos que cumplen los requerimientos despues de la deteccion.
11 Capsulas de levoisovalerilespiramicina (calculado en 1000 capsulas)
Formula: Polvo bruto de levoisovalerilespiramicina I 100 g
Almidon (para uso farmaceutico) 108- peso de polvo bruto de levoisovalerilespiramicina I
Capsula farmaceutica N° 3 100 granulos
Parafina lfquida 5 ml
Proceso de preparacion: pesar levoisovalerilespiramicina I como principio activo, coadyuvante almidon (para uso farmaceutico) respectivamente segun la formula y despues disponerlos en una mezcladora para un mezclado completo durante 1,5-2 horas; los datos del contenido de la muestra detectados deberan ser basicamente consecuentes con los datos teoricos (aproximadamente 0,105 g por cada capsula). Llenar la capsula N° 3 farmaceutica conformante y el material mixto que se va a rellenar en la maquina rellenadora segun los requerimientos de la operacion de la maquina de capsulas totalmente automatica; detectar diferencias de las capsulas rellenas (dentro de un intervalo de ±10%, <0,3 g) y la velocidad de disolucion, disponer las capsulas conformantes en una maquina de pulido y anadir parafina lfquida para el pulido durante 15-20 minutos y despues extraerlas para la deteccion de la caja de envase del producto acabado.
12 Comprimidos recubiertos con azucar de levocarrimicina I (calculado en 1000 comprimidos)
Formula: La misma que en el Ejemplo 10
Proceso de preparacion: segun el procedimiento de operacion proporcionado en el Ejemplo 12, disponer los nucleos de comprimidos conformantes en un recipiente para recubrir con azucar y el jarabe preparado (concentracion 65%-70%) disponiendolos lentamente en el recipiente, despues elevar la temperatura a aproximadamente 40°C, anadir polvo de talco apropiado, realizar repetidamente un soplado para secar durante 25-30 minutos hasta que el subrecubrimiento sea plano, despues recubrir durante 15-20 minutos hasta que la capa de azucar sea plana, recubrir la capa de recubrimiento con el color requerido; disponer la pasta de color preparada en el jarabe para mezclar uniformemente y despues verter la mezcla en el recipiente; agitar la mezcla uniformemente varias veces, 15-20 cada vez.
13 Jarabe de levoisovalerilespiramicina I (calculado en 1000 bolsas)
Formula: Polvo bruto de levoisovalerilespiramicina I 125 g
Acido cftrico (0,5%) 1,5 g
Azucar de cana Peso total - otros coadyuvantes
Peso total aproximadamente 50 g
Pigmento(curcumina) aproximadamente 0,1 g
Proceso de preparacion: triturar polvo bruto de levoisovalerilespiramicina I, acido cftrico y azucar de cana dando granulos correspondientemente con una trituradora neumatica de alta velocidad, con el 85% de granulos a traves de un tamiz de malla 300 y el 15% de granulos a traves de un tamiz de malla 180, y despues pesar el polvo fino triturado segun la formula y mezclar totalmente durante 1-1,5 horas, medir el contenido y calcular la cantidad de llenado (500 mg por bolsa teoricamente), despues llenar la mezcla en el embolsador, rellenar el papel de aluminio y dispensar la mezcla segun los requerimientos operacionales del dispensador, con una diferencia de llenado dentro de un intervalo de ±5%, y examinarlas para determinar si cumplen los requerimientos despues del llenado y finalmente envasar.
14 Comprimidos recubiertos entericos de levoisovalerilespiramicina I (calculado en 1000 comprimidos)
Formula: remitirse al ejemplo 10.
Proceso de preparacion: preparar los nucleos de comprimidos segun el Ejemplo 5; disponer los nucleos de comprimidos conformantes en el recipiente para el recubrimiento con azucar, utilizar el 60-70% de jarabe y polvo de talco para producir tres capas basadas en capa de recubrimiento y despues producir la capa de aislamiento, anadir disolucion en alcohol de zefna al 10%, secar durante 10-15 minutos mediante procedimiento con rodillo, y despues anadir gota a gota orto-ftalato de dietilo, acetona, acetato-ftalato de celulosa y disolucion de alcohol, es
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decir, la disolucion intestinal en el recipiente, y secar 2-3 veces con el procedimiento con rodillo; llevar a cabo el recubrimiento de azucar segun el Ejemplo 13 despues de determinar mediante examen que cumplen los requerimientos.
15 Comprimidos recubiertos gastricos de levoisovalerilespiramicina I (calculado en 1000 comprimidos)
Formula: remitirse al ejemplo 10.
Proceso de preparacion: preparar los nucleos de comprimidos segun el ejemplo 11; disponer los nucleos de comprimidos conformantes en una maquina de recubrimiento de alta eficacia y despues convertir el polvo de recubrimiento (incluido el liposoluble y el hidrosoluble) que cumple los requerimientos en la disolucion de recubrimiento segun los requerimientos y disponer la disolucion de recubrimiento en el molino coloidal para la trituracion y filtrar para su utilizacion. Precalentar el recipiente de recubrimiento de alta eficacia relleno con nucleos de comprimidos, con una velocidad de rotacion dentro de un intervalo de 5-10 rpm y una temperatura de 45-60, pulverizar la disolucion de recubrimiento en el recipiente con un pulverizador de aerosol (>300 de malla) y despues secar durante 25-35 minutos, realizar el proceso repetidamente 8-12 veces, hasta que el recubrimiento sea uniforme, y finalmente envasar despues del secado y de su ajuste mediante inspeccion.
16 Granulos de levoisovalerilespiramicina I (calculado en 1000 bolsas)
Formula: Polvo bruto de levoisovalerilespiramicina I 125 g
Azucar en polvo 2.000 g
Dextrina 900 g
5% de PVP-K30 Apropiado
Proceso de preparacion: cribar el polvo bruto de levoisovalerilespiramicina I, azucar en polvo y dextrina con un tamiz de malla 120, pesar polvo bruto de levoisovalerilespiramicina I, azucar en polvo y dextrina segun la formula y mezclarlos uniformemente; convertir el material mezclado uniformemente anterior en un material blando con el 5% de mucflago PVP-K30; preparar el material en granulos con un granulador oscilante, secar los granulos a 70, clasificar los granulos y despues envasarlos despues de que se haya inspeccionado que cumplen los requerimientos.
17 Convertir adicionalmente el polvo solido blanco de levoisovalerilespiramicina I del Ejemplo 1 en cristal.
Procedimiento de preparacion de compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I:
1. En primer lugar disolver levoisovalerilespiramicina I solida en un disolvente mixto de acetato de etilo, alcohol etflico absoluto y acetona anhidra, con una proporcion en volumen de 1:10:1;
2. Despues anadir agua pura y agitar la mezcla simultaneamente, siendo el volumen de agua pura anadida 9 veces el volumen total de acetato de etilo, alcohol etflico absoluto y acetona anhidra; siendo la velocidad de adicion del agua de 10 ml/min; y siendo la velocidad de agitacion durante la adicion de agua pura de 60 rpm;
3. Enfriar a 15 con una velocidad de 3/h despues de anadir agua pura, continuar agitando con una velocidad de 10 rpm durante el enfriamiento, para obtener el compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I.
La difraccion de polvo de rayos X del compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I medida mediante radiacion Cu-Ka es similar a la de la figura 5.
18 Procedimiento de preparacion de disolucion para inyeccion del compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I
Convertir el compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I del Ejemplo 17 en una disolucion para inyeccion con el procedimiento de preparacion mencionado.
19 Procedimiento de preparacion de polvos para inyeccion del compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I
Convertir el compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I del Ejemplo 17 en polvos para inyeccion con el procedimiento de preparacion mencionado.
20 Procedimiento de preparacion de comprimidos del compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I
Convertir el compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I del Ejemplo 17 en comprimidos, con el
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procedimiento de preparacion mencionado.
Ensayo 1 Ensayo de toxicidad aguda de levoisovalerilespiramicina I
I. Procedimiento de ensayo:
Se administran por via oral farmacos tanto a ratones como a ratas (levoisovalerilespiramicina I preparada en el Ejemplo 1)
Despues de observar los ratones y las ratas durante dos dfas antes del ensayo, se lleva a cabo el ensayo sobre aquellos que no presentan condiciones anormales. No se da nada de alimento a los ratones y las ratas durante la noche antes del ensayo. Segun el resultado de la prediccion, se administran 4000 mg/kg de farmacos experimentales a ratones y ratas mediante administracion intragastrica, sin que se produzca ninguna muerte. En este ensayo, se administran farmacos a ratones y ratas respectivamente para lograr 4000 mg/kg, en el que a los ratones se administran 100 mg/ml, con capacidad de administracion intragastrica de 0,6-0,8 ml cada uno, mientras que a las ratas se administran 173 mg/ml, con capacidad de administracion intragastrica de 0,8~1,0 ml/50 g. Se observan aquellos a los que se administro farmaco durante una semana para determinar reacciones toxicas y muertes.
II. Ver tabla 1 y la tabla 2 para resultados del ensayo
Tabla 1 Toxicidad aguda de farmacos experimentales en ratones mediante administracion oral (DL50)
- Farmaco experimental
- Dosis (mg/kg) Cantidad mortalidad Tasa de mortalidad (%) DL50 (mg/kg)
- Levoisovaleril-espiramicina I
- 4000 20 7 35 >4000
- Levoisovaleril-espiramicina II
- 4000 20 7 35 >4000
- Levoisovaleril-espiramicina III
- 4000 20 7 35 >4000
Tabla 2 Toxicidad aguda de farmacos experimentales en ratas mediante administracion oral (DL50)
- Farmaco experimental
- Dosis (mg/kg) Cantidad mortalidad Tasa de mortalidad (%) DL50 (mg/kg)
- Levoisovaleril-espiramicina I
- 4500 20 3 15 >4500
- Levoisovaleril-espiramicina II
- 4500 20 3 15 >4500
- Levoisovaleril-espiramicina III
- 4500 20 3 15 >4500
Se llevo a cabo tambien el mismo ensayo para preparaciones de levoisovalerilespiramicina I preparadas en otros Ejemplos de la presente invencion, siendo los resultados obtenidos similares.
Ejemplo de ensayo 2: Efecto in vivo de levoisovalerilespiramicina I y su cristal
Procedimiento de ensayo: preparacion de lfquido bacteriano de infeccion: sacar el lfquido bacteriano de ensayo que se conserva en un refrigerador a -80°C y dejarlo a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h, despues inocular Streptococcus pneumonia, estreptococos piogenicos y enterococos que absorben 0,1 ml de lfquido bacteriano respectivamente a 2 ml de caldo MH (anadir el 10% de suero de caballo inactivado), e inocular 0,1 ml de lfquido bacteriano de Staphylococcus aureus a 2 ml de caldo MH segun el mismo procedimiento que el anterior; disponerlo en una incubadora a 37°C para cultivarlo durante 18 h a fin de obtener lfquido bacteriano original; diluir el lfquido bacteriano original con el 5% de mucina gastrica para infectar animales con el 100% de bacteria letal a fin de obtener el lfquido bacteriano de infeccion.
Se ha propuesto que la via clmica de administracion de carrimicina sea administracion oral, por lo que se aplica una administracion intragastrica en el ensayo de carrimichina (carrimychin). La levoisovalerilespiramicina I (obtenida en el Ejemplo 1) y el compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I (preparado en el Ejemplo 17) se administran a animales mediante inyeccion intramuscular.
Despues administrar 0,5 ml de dosis letal mediante inyeccion intraperitoneal; desarrollan smtomas de actividad reducida significativamente, reposo y perdida de piel, etc. Despues de infectar los ratones, administrar a cada raton respectivamente 0,2 ml mediante administracion intragastrica a de 0,5 a 6 h, no presentando estos ninguna reaccion adversa. Observar el numero de muertes en 7 dfas, y calcular la dosis eficaz al 50% (DE50) de cada farmaco para el raton infectado y comparar el efecto protector de los farmacos mediante el programa Bliss.
Resultado del ensayo in vivo:
Tabla 3: Comparacion de efectos curativos de 5 antibioticos sobre ratones con infeccion abdominal de 6 cepas de estreptococos
- Organismo de ensayo
- Dosis de provocacion (UFC/0,5 ml/rata) Farmaco MIC (pg/ml) DE50(mg/kg)
- isovalerilespiramicina I 0,12 9,73
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,12 8,39
- Streptococcus
- 6 4*104 carrimichina 0,12 10,41
- pneumoniae3
- azitromicina 0,12 18,29
- acetil-espiramicina 0,5 66,96
- eritrocina 1 85,08
- isovalerilespiramicina I 0,03 9,51
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,03 8,65
- Streptococcus
- 9 6*104 carrimichina 0,03 10,06
- pneumoniae 18
- azitromicina 0,06 14,87
- acetil-espiramicina 0,06 37,93
- eritrocina 0,06 57,08
- isovalerilespiramicina I 0,06 13,86
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,06 12,82
- Streptococcus
- 8 8*104 carrimichina 0,12 16,02
- pneumoniae57
- azitromicina 0,12 19,02
- acetil-espiramicina 1 398,01
- eritrocina 0,25 102,33
- isovalerilespiramicina I 0,06 26,15
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,06 23,37
- estreptococo piogenico
- 6 9*103 carrimichina 0,12 26,30
- 772
- azitromicina 0,25 46,89
- acetil-espiramicina 0,25 98,11
- eritrocina 0,5 101,33
- isovalerilespiramicina I 0,12 66,40
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,12 60,99
- estreptococo piogenico
- 7 8*104 carrimichina 0,25 87,84
- 102
- azitromicina 0,5 159,06
- acetil-espiramicina 0,5 227,07
- eritrocina 0,5 361,01
- isovalerilespiramicina I 0,12 57,25
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,12 54,58
- estreptococo piogenico
- 4 9^104 carrimichina 0,25 68,48
- 119
- azitromicina 0,25 68,48
- acetil-espiramicina 0,5 117,53
- eritrocina 0,5 233,72
5 Tabla 4: Comparacion de efectos curativos de 5 antibioticos sobre ratones con infeccion abdominal de enterococos y staphylococcus aureus
- Organismo de ensayo
- Dosis de provocacion (UFC/0,5ml/rata) Farmaco MIC (pg/ml) DE50(mg/kg)
- isovalerilespiramicina I 0,5 77,55
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,5 62,11
- Enterococcus32
- 5,4*104 carrimichina azitromicina 0,5 1 89,29 146,51
- acetil-espiramicina 1 130,34
- eritrocina 2 175,23
- isovalerilespiramicina I 0,5 23,54
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,5 21,33
- Staphylococcus
- 5,2x103 carrimichina 0,5 31,98
- aureus16
- azitromicina 0,5 31,98
- acetil-espiramicina 1 43,58
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- Organismo de ensayo
- Dosis de provocacion (UFC/0,5ml/rata) Farmaco MIC (pg/ml) DE50(mg/kg)
- eritrocina 1 82,36
- isovalerilespiramicina I 0,5 24,40
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,5 22,26
- Staphylococcus
- 5,8*104 carrimichina 0,5 31,50
- aureus76
- azitromicina 1 58,79
- acetil-espiramicina 1 66,63
- eritrocina 1 64,17
- isovalerilespiramicina I 1 110,24
- cristal de isovalerilespiramicina I 1 107,46
- Staphylococcus aureus12
- 4,8*104 carrimichina azitromicina 2 2 120.35 120.35
- acetil-espiramicina 2048 >500
- eritrocina 256 266,11
- isovalerilespiramicina I 0,5 42,67
- cristal de isovalerilespiramicina I 0,5 38,00
- Staphylococcus
- 4,2x104 carrimichina 1 59,30
- aureus21
- azitromicina 4 142,99
- acetil-espiramicina 2048 >500
- eritrocina 4 213,67
Resultados del ensayo in vivo:
Remitirse a la Tabla 3 y a la Tabla 4 para el efecto curativo de isovalerilespiramicina I sobre ratones infectados con 12 cepas de bacterias, que muestra un buen efecto protector; y el compuesto cristalino de isovalerilespiramicina I muestra un mejor efecto protector sobre ratones infectados con 12 cepas de bacterias.
Se realiza el mismo ensayo para levoisovalerilespiramicina I y cristal de levoisovalerilespiramicina I preparados en otros Ejemplos de la presente invencion o preparaciones que contienen levoisovalerilespiramicina I o su cristal, siendo los resultados similares.
Ejemplo de ensayo 5 Ensayo farmacodinamico in vitro:
I. Determinacion de aislados clinicos:
Procedimiento de ensayo: procedimiento de dilucion doble con agar: verter cuantitativamente al medio agar de fusion en una placa que contiene series de concentraciones de farmacos para mezclarlo con el farmaco lfquido (anadir el 5% de sangre de oveja desfibrinada a streptococcus y enterococcus para obtener un medio sangufneo; anadir el 7% de sangre de oveja desfibrinada a Hemophilus influenza y anadir el 7% de sangre de oveja desfibrinada a medio de gonococcus para obtener un medio de chocolate); despues la mezcla se solidifica, se diluye a 106 UFC/ml con lfquido de cultivo de bacterias nuevo, despues se inocula mediante un instrumento de inoculacion de varios puntos a la placa de agar que contiene agentes antibacterianos que se van a cultivar durante 18 h a 37; disponer el gonococcus en una incubadora con el 5% de CO2 para cultivarlo durante 24 h; disponer la legionela en una incubadora con el 5% de CO2 para cultivarla durante 48 h; disponer las bacterias anaerobias en una caja anaerobia para cultivarlas durante 48 h a 37. Observar la concentracion minima de los farmacos antibacterianos para inhibir el crecimiento de bacterias, es decir, concentracion inhibidora minima (MIC) y calcular la MIC50 y la MIC90 de los farmacos y compararlas con las de los farmacos de control.
Nota: MIC50 representa una concentracion inhibidora minima para la inhibicion del 50% del crecimiento bacteriano;
MIC90 representa una concentracion inhibidora minima para la inhibicion del 90% del crecimiento bacteriano; Vease la Tabla 9 para los resultados del ensayo:
Tabla 9: Comparacion de la distribucion sensitiva de aislados clinicos entre isovalerilespiramicina I, II, III y otros antibioticos
- Tipo y numero de cepa de la bacteria
- Farmaco Intervalo de MIC (pg/ml) MIC50 (pg/ml) MIC90 (pg/ml)
- Streptococcus pneumoniae
- isovalerilespiramicina I 0,005->32 0,12 2
- Tipo y numero de cepa de la bacteria
- Farmaco Intervalo de MIC (pg/ml) MIC50 (pg/ml) MIC90 (pg/ml)
- (112)
- isovalerilespiramicina II 0,005->32 0,12 2
- isovalerilespiramicina III 0,005->64 0,12 4
- carrimichina 0,005->64 0,12 4
- azitromicina 0,005->64 0,25 8
- acetil-espiramicina 0,005->64 0,12 >64
- eritrocina 0,005->64 0,25 64
- isovalerilespiramicina I 0,06->32 0,25 32
- isovalerilespiramicina II 0,06->32 0,25 32
- isovalerilespiramicina III 0,06->32 0,25 32
- estreptococo piogenico (93)
- carrimichina 0,06->64 0,25 64
- azitromicina 0,25->64 0,5 >64
- acetil-espiramicina 0,005->64 0,25 >64
- eritrocina 0,06->64 0,5 >64
- isovalerilespiramicina I 0,12->32 1 32
- isovalerilespiramicina II 0,12->32 1 16
- isovalerilespiramicina III 0,12->64 2 64
- enterococcus (106)
- carrimichina 0,5->64 2 64
- azitromicina 0,25->64 8 >64
- Acetil-espiramicina 0,12->64 4 >64
- eritrocina 0,5->64 4 >64
- isovalerilespiramicina I 0,06->64 1 64
- isovalerilespiramicina II 0,06->64 1 32
- isovalerilespiramicina III 0,06->64 2 32
- Staphylococcus aureus (155)
- carrimichina 0,06->64 2 64
- (l55)
- azitromicina 0,5->64 2 >64
- acetil-espiramicina 0,12->64 64 >64
- eritrocina 0,12->64 1 >64
- isovalerilespiramicina I 0,12->32 1 32
- isovalerilespiramicina II 0,12->64 1 64
- isovalerilespiramicina III 0,12->32 1 32
- S, epidermidis (115)
- carrimichina 0,12->64 2 >64
- azitromicina 0,12->64 8 >64
- aAcetil-espiramicina 0,03->64 64 >64
- eritrocina 0,06->64 8 >64
- isovalerilespiramicina I 0,03-32 0,12 1
- isovalerilespiramicina II 0,03-32 0,12 1
- isovalerilespiramicina III 0,03-32 0,12 1
- Hemophilus influenzae (37)
- carrimichina 0,03-32 0,12 1
- azitromicina 0,03->64 0,25 2
- acetil-espiramicina 0,03->64 0,12 4
- eritrocina 0,03->64 0,06 32
- isovalerilespiramicina I 0,12-16 1 4
- isovalerilespiramicina II 0,12-16 1 4
- isovalerilespiramicina III 0,12-16 1 4
- gonococcus (10)
- carrimichina 0,12-16 2 8
- azitromicina 0,12-64 2 8
- acetil-espiramicina 0,12-64 4 8
- eritrocina 0,12-64 1 8
II. Determinacion de Chlamydia Trachomatis y Chlamydia Pneumoniae in vitro
Procedimientos de ensayo:
1. Implantar ifneas celulares HEp-2 y McCoy respectivamente en placa de cultivo de 96 pocillos (Costar
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Company) en un entorno de 37°C y el 5% de CO2 para cultivarlas durante 48 horas a fin de obtener celulas en monocapas.
2. Diluir cepas que se van a inocular a 10000~20000 ufi (unidades formadoras de inclusion)/ml, 0,1 ml/pocillo para la inoculacion. Inocular Chlamydia Trachomatis serotipo B/TW-5/OT y D/UW-3/Cx a una placa de cultivo celular McCoy y Chlamydia Pneumoniae CWL-029 a una placa de cultivo celular HEp-2. En primer lugar, absorber el lfquido de cultivo celular de una placa de cultivo de 96 pocillos, e inocular segun el patron de 0,1 ml/pocillo. En dicha placa, 4 pocillos A11-D11 y 2 pocillos C12 y D12 no se inocularan.
3. Despues de la inoculacion, utilizar una maquina centrifugadora J-6MC de Beckman-Coulter Company para centrifugar la placa de cultivo celular de 96 pocillos con una fuerza centrffuga de x 1500 g, una temperatura de centrifugacion de 35°C y un tiempo de centrifugacion de 60 minutos.
4. Despues de la centrifugacion, absorber Chlamydia Trachomatis o Chlamydia Pneumoniae inoculadas, y anadir respectivamente 4 clases de antibioticos de dilucion seriada, 0,1 ml/pocillo.
5. Cultivar la placa de ensayo sensible a farmaco de Chlamydia Trachomatis durante 48 horas y la placa de ensayo sensible a farmaco de Chlamydia Pneumoniae durante 72 horas en un entorno de 37°C y el 5% de CO2. Despues del cultivo, absorber la disolucion de antibioticos, lavar 2 veces con PBS (0,01 M, pH 7,4), y mantener en alcohol metflico al 100% durante 15 minutos a temperatura ambiente.
6. Identificacion por tincion de inmunofluorescencia indirecta: respectivamente, anadir anticuerpo monoclonal de Chlamydia Trachomatis (clon N54) y anticuerpo monoclonal de Chlamydia Pneumoniae (clon P33) purificados a las placas de ensayo sensibles a farmaco de Chlamydia Trachomatis y Chlamydia Pneumoniae, 50 pl/pocillo; incubar durante 30 minutos en una caja humeda a 37°C; despues, utilizar el lavador de placas para lavar las placas 4 veces, despues anadir anticuerpos de fluorescencia anti-raton de conejo (Sigma Company), 50 pl/pocillo; incubar y lavar del mismo modo en las mismas condiciones. Anadir glicerina de montaje, 100 pl/pocillo; finalmente, observar los resultados con el microscopio de fluorescencia invertido Nikon (Diaphot-200).
7. Definicion de MIC: Se refiere a la concentracion diluida minima de antibiotico que hace que el crecimiento de cuerpos de inclusion de Chlamdia Trachomatis o Chlamdia Pneumoniae en placas de ensayo de 96 pocillos se suprima completamente (No se encuentra ninguna incursion de tincion de fluorescencia en los pocillos).
20
Tabla 10: Comparacion de la MIC de 5 tipos de antibioticos macrolidos sobre Chlamydia Trachomatis y Chlamydia Pneumoniae en un efecto in vitro
- Levoiso-valeril-espira- micina I (Ejemplo 1) Levoiso-valeril-espira- micina II (Ejemplo 1) Levoiso-valeril-espira- micina III (Ejemplo 1) Carrimicina Acetil-espira-micina (A T-SPM) Eritrocina (EM) Azitromicina (AM)
- Chlamydia Trachomatis B/TW-5/OT
- 0,25 pg/ml 0,25 pg/ml 0,25 pg/ml 0,25 pg/ml 4 pg/ml 0,5 pg/ml 0,5 pg/ml
- Chlamydia Trachomatis D/UW-3/Cx
- 0,25 pg/ml 0,25 pg/ml 0,25 pg/ml 0,25 pg/ml 2 pg/ml 0,5 pg/ml 0,25 pg/ml
- Chlamydia Pneumoniae CWL-029
- 0,016 pg/ml 0,016 pg/ml 0,016 pg/ml 0,016 pg/ml 0,5 pg/ml <0,016 pg /ml 0,032 pg/ml
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1. Para Chlamydia Trachomatis serotipo B/TW-5/OT, la levoisovalerilespiramicina I tiene un efecto superior a carrimicina, eritrocina y azitromicina in vitro, y la acetil-espiramicina (MIC es 4 pg/ml) tiene un efecto relativamente deficiente.
2. Para Chlamydia Trachomatis serotipo D/UW-3/Cx, la levoisovalerilespiramicina I tiene un efecto similar a carrimicina y azitromicina in vitro, con MIC 0,25 pg/ml, siendo sensible; a continuacion se encuentra la eritrocina (0,5 pg/ml); y la acetil-espiramicina (MIC es 2 pg/ml) tiene un efecto relativamente deficiente;
3. Para Chlamydia Pneumoniae CWL-029, la leevoisovalerilespiramicina II y la eritrocina son las mas sensibles en el efecto in vitro, con MIC<0,016 pg/ml; azitromicina, carrimicina, levoisovalerilespiramicina I y III son relativamente sensibles; la acetil-espiramicina (MIC es 0,5 pg/ml) es relativamente deficiente.
4. En general, el efecto de levoisovalerilespiramicina sobre Chlamydia es superior al de otros farmacos de ensayo.
III. Mycoplasma Urealyticum y Mycoplasma Pneumoniae in vitro
1. Procedimientos de ensayo: anadir U-PPLO, 0,8 ml, a cada pocillo de la placa de cultivo celular de 12 pocillos aseptica (anadir 0,9 ml al pocillo de control de inoculo y 1,0 ml al pocillo de control del medio).
2. Anadir 104 CCU/ml de inoculo Uu, 0,1 ml, a cada pocillo experimental. La dosis final en el pocillo es de 103 CCU/ml (al pocillo de control del medio no se le anadira inoculo).
3. Dividir en 3 grupos (100 pg/ml, 10 pg/ml y 1 pg/ml de disolucion madre antibiotica), usar una punta aseptica para anadir antibiotico para el ensayo a cada pocillo: 100 pl, 50 pl, 25 pl, 12,5 pl segun el gradiente de concentracion de degradacion doble. (A los pocillos de control de inoculo y del medio no se les anadira antibiotico, y, paralelamente, se gestiona el pocillo de control de antibiotico).
4. Mezclar todos los pocillos uniformemente. Sellar la placa de cultivo mediante cintas y disponerla en una caja a 37°C para el cultivo.
5. A las 17-24 horas despues del ensayo, observar y registrar la situacion de crecimiento de Uu. Cuando el pocillo de control de inoculo Uu presenta un crecimiento positivo, la concentracion antibiotica minima que puede suprimir el crecimiento de Uu, es el MIC de la muestra. La MIC despues del ensayo es la MIC final (24 h).
Determinar la MIC de cepas de Mycoplasma Urealyticum y Mycoplasma Pneumoniae 4 veces y los resultados son:
La MIC de levoisovalerilespiramicina I es 0,025~0,125 pg/ml.
La MIC de levoisovalerilespiramicina II es 0,025~0,125 pg/ml.
La MIC de levoisovalerilespiramicina III es 0,025~0,125 pg/ml.
La MIC de carrimicina es 0,025~0,125 pg/ml.
La MIC de acetil-espiramicina es 0,5 pg/ml.
La MIC de eritrocina es 5 pg/ml.
La MIC de azitromicina es 0,025~0,125 pg/ml.
Los resultados anteriores indican que la levoisovalerilespiramicina I, II, III y la carrimicina tienen un efecto de resistencia a Uu favorable, que es similar al efecto de la azitromicina, superior al de la acetil-espiramicina, y el efecto de la eritrocina es el mas deficiente entre todas las muestras.
El mismo resultado se obtiene para levoisovalerilespiramicina I de otros Ejemplos de la presente invencion o preparaciones que contienen levoisovalerilespiramicina I, siendo los resultados similares.
Ejemplo de ensayo 4 Ensayo cifnico de levoisovalerilespiramicina I
La eficacia y la seguridad de levoisovalerilespiramicina I (del Ejemplo 1) y azitromicina en el tratamiento de infecciones respiratorias agudas en adultos provocadas por bacterias sensibles, incluidas faringitis bacteriana aguda, tonsilitis supurativa, traqueobronquitis aguda y neumonia leve, etc.
Aplicar un ensayo de control de simulacion doble, de doble ciego, aleatorio, multicentrado, que se lleva a cabo en 5 hospitales concurrentemente segun el programa de ensayo clinico unificado.
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I. Patrones de seleccion del sujeto
1. Pacientes de 18 a 65 anos de edad (hombres y mujeres);
2. Infecciones respiratorias agudas sensibles provocadas por bacterias sensibles que incluyen faringitis bacteriana aguda, tonsilitis supurativa aguda, traqueobronquitis aguda, neumonfa leve y nasosinusitis aguda, etc;
3. Cualquier sujeto debera firmar un consentimiento informado antes de ser seleccionado.
4. Todos los sujetos deberan utilizar medios anticonceptivos en el periodo de investigacion y dentro de un periodo de por lo menos 3 meses despues de haber recibido la dosis.
II. Patrones de exclusion del sujeto
1. Aquellos que tienen insuficiencia hepatica o renal (Cr en sangre>1,5 mg/dl y ALT> lfmite superior normal)
2. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
3. Aquellos que tienen enfermedades del aparato gastrointestinal que no pueden tomar farmacos por via oral.
4. Aquellos que han tomado farmacos antibacterianos dentro de un periodo de una semana antes de la seleccion.
5. Alcoholicos cronicos.
Segun las estadfsticas de los resultados de ensayos realizadas por expertos en estadfstica, la eficacia clfnica
(FAS) es:
El efecto de levoisovalerilespiramicina I, II, III y azitromicina es respectivamente el 92,30%, 92,30%, 92,30% y
89,61%.
Aclaramiento de patogenos:
El aclaramiento de patogenos de levoisovalerilespiramicina I, II, III y azitromicina es respectivamente el 97,56%, 97,56%, 97,56% y 92,86%.
Reacciones adversas:
La reaccion adversa de levoisovalerilespiramicina I, II, III y azitromicina es respectivamente el 2,5%, 2,5%, 2,5% y 7,6%.
Los ensayos clfnicos indican que la levoisovalerilespiramicina I, II y III son farmacos antiinfecciosos novedosos seguros y eficaces.
En algunos ensayos realizados para levoisovalerilespiramicina I, II y III de los otros Ejemplos de la presente invencion o preparaciones que contienen levoisovalerilespiramicina I, II y III los resultados son similares.
Claims (17)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Compuesto de levoisovalerilespiramicina I, en el que,la formula estructural qufmica de un compuesto de levoisovalerilespiramicina I se representa como la formula (I), en condiciones de cloroformo como disolvente, una temperatura de 25°C y una concentracion de 0,02 g/ml, la rotacion optica especffica [ajo medida es de -49° a -62° y el punto de fusion es de 116 a 122°C;
imagen1 en el que la levoisovalerilespiramicina I es un compuesto cristalino, cuya difraccion de polvo de rayos X medida mediante radiacion Cu-K-alfa presenta los picos caracterfsticos a 20 = 7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° y 24,4°. - 2. Compuesto de levoisovalerilespiramicina I segun la reivindicacion 1, en el que en condiciones de cloroformo como disolvente, una temperatura de 25°C y una concentracion de 0,02 g/ml, la rotacion optica especffica [ajo medida es de -51° a -58°.
- 3. Preparacion que contiene la levoisovalerilespiramicina I cristalina segun la reivindicacion 1, en la que la preparacion contiene levoisovalerilespiramicina I, una sal farmaceutica de levoisovalerilespiramicina I, levoisovalerilespiramicina I y un adyuvante farmaceuticamente aceptable, o una sal farmaceutica de levoisovalerilespiramicina I y un adyuvante farmaceuticamente aceptable, siendo la pureza de la levoisovalerilespiramicina I superior a 90% en peso.
- 4. Preparacion segun la reivindicacion 3, en la que: la preparacion comprende la dosis unitaria siguiente: el contenido de levoisovalerilespiramicina I es 10 a 1500 mg.
- 5. Preparacion segun la reivindicacion 3, en la que: el porcentaje en peso de levoisovalerilespiramicina I es 10 a 95%.
- 6. Preparacion segun la reivindicacion 3, en la que: la preparacion incluye disolucion para inyeccion, polvo para inyeccion o polvo liofilizado preparados mediante levoisovalerilespiramicina I y por lo menos uno de acido cftrico, acido adfpico, acido maleico.
- 7. Preparacion segun la reivindicacion 3, en la que: el porcentaje en peso de levoisovalerilespiramicina I es 75 a 95%.
- 8. Procedimiento para preparar levoisovalerilespiramicina I segun la reivindicacion 1, en el que el procedimiento comprende:preparar levocarrimicina y purificar levoisovalerilespiramicina I, en el que el proceso para preparar la levocarrimicina incluye:cultivar y fermentar biologicamente cepas fungicas clonadas WSJ-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"-isovaleril transferasa y extraer un licor de fermentacion;la fermentacion transcurre en condiciones de pH de 6,0 a 9,0, las curvas de variacion del pH con tiempo muestran tres fases continuas, en el que la primera fase cumple la formula y-Fk-ix-i+6,0, en la que 0,0227<k-i<0,1364, 0<x-i<22; la segunda fase cumple la formula y2=k2X2+b2, en la que -0,0735<k2<0, 6,5<b2<10,62, 22<X2<56; y la tercera fase cumple la formula y3=k3X3+b3, en la que 0<k3<0,0078, 6,06<b3<6,5, 56<X3<120;la etapa para purificar la levoisovalerilespiramicina I incluye: purificar la muestra de levocarrimicina con un procedimiento cromatografico, realizar una elucion en gradiente y separar el pico diana de componente de levoisovalerilespiramicina I mediante una columna cromatografica ODS en acetonitrilo y una disolucion amortiguadora de acetato de amonio;5101520253035404550556065en la purificacion de la levoisovalerilespiramicina I, eliminar el acetonitrilo de la levoisovalerilespiramicina I recogida con el procedimiento de evaporacion rotatoria, utilizar a continuacion acetato de etilo para la extraccion, eliminar el acetato de etilo en el extracto por evaporacion para obtener una muestra de pasta; redisolver la muestra con eter de petroleo, eliminar el eter de petroleo mediante evaporacion para obtener respectivamente el polvo blanco de levoisovalerilespiramicina I;en el que un procedimiento para preparar un compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I comprende: disolver un compuesto solido de levoisovalerilespiramicina I en un disolvente mixto de acetato de etilo, alcohol etflico absoluto y acetona anhidra, anadir agua pura y agitar la mezcla simultaneamente, enfriar a de 5°C a 15°C tras la adicion de agua pura, continuar agitando durante el enfriamiento, obtener a continuacion un compuesto cristalino de levoisovalerilespiramicina I, en el que la relacion en volumen de acetato de etilo, alcohol etflico absoluto y acetona anhidra en el disolvente mixto es de 1: 0,1 a 10 : 0,5 a 1, preferentemente de 1:2 a 8 : 0,8 a 1.
- 9. Procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que: un proceso de cultivo del procedimiento para preparar la levocarrimicina consiste en:cultivar las cepas fungicas clonadas WSP-195 producidas mediante espiramicina que contienen el gen de 4"- isovaleril transferasa en un medio de cultivo de agar inclinado que contiene 2% de harina de torta de soja, 1% de glucosa, 3% de almidon, 0,5% de CaCO3, 0,4% de NaCl y 2% de agar durante 8 a 15 dfas con un pH de
- 6.5 a 7,5 y una temperatura de 28 a 38°C, inocular a continuacion a un medio de siembra que contiene 1,5% de harina de torta de soja, 3,0% de almidon, 0,4% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,3% de peptona de pescado y 0,05% de KH2PO4 y cultivar durante 40 a 80 horas con un pH de 6,5 a 7,5 y una temperatura de 25 a 30°C, implantar a un medio de fermentacion que contiene 0,5% de glucosa, 6,0% de almidon, 0,5% de polvo de levadura, 2,0% de harina de pescado, 0,6% de NH4NO3, 1,0% de NaCl, 0,5% de CaCO3, 0,05% de KH2PO4, 0,1% de MgSO4, 0,5% de aceite de soja y 0,02% de desespumante y cultivar durante 72 a 120 horas a de 26 a 30°C, una cantidad de inoculacion del 0,1 a 20%, para obtener el licor de fermentacion.
- 10. Procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que la etapa para extraer el licor de fermentacion biologica incluye:tratar el licor de fermentacion con sulfato de aluminio para obtener un filtrado, regular el pH del filtrado a de
- 8.5 a 9,0, utilizar acetato de butilo para la extraccion, limpiar el extracto de acetato de butilo con disolucion no salina y NaH2PO4 al 1%, utilizar a continuacion agua de pH 2,0 a 2,5 para la extraccion para obtener un extracto acuoso, regular el pH a de 4,5 a 5,5, volatilizar y eliminar el acetato de butilo residual para obtener un extracto acuoso, filtrar y regular el pH a un pH de 8,5 a 9,0, precipitar el filtrado y lavar con agua purificada para obtener el producto humedo y secarlo para obtener levocarrimicina.
- 11. Procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que en la purificacion de levoisovalerilespiramicina I se registra el diagrama del espectro UV de la levoisovalerilespiramicina I mediante cromatograffa lfquida de alto rendimiento preparativa y deteccion UV y se recoge la muestra de levoisovalerilespiramicina I sobre la base de un tiempo de retencion de 44,759 min.
- 12. Procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que: la fase movil es un disolvente mixto de acetonitrilo A y disolucion de acetato de amonio 150 mM con un pH de 8,5,siendo las condiciones requeridas para la purificacion de levoisovalerilespiramicina I:gradiente lineal: 0 a 60 minutos, siendo A 25% a 65%; y 61 a 90 minutos, siendo A 65% a 90%;velocidad de flujo: 260 ml/min;tamano de muestra: 10 ml;concentracion de la muestra: 0,5 g/ml;longitud de onda de medicion: 231 nm;modo de recoger: recogida mediante activacion UV.
- 13. Procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que el polvo blanco de levoisovalerilespiramicina I se convierte en cristales, en el que la relacion en volumen de acetato de etilo, alcohol etflico absoluto y acetona anhidra en el disolvente mixto es de 1:2 a 8 : 0,8 a 1.
- 14. Utilizacion de levoisovalerilespiramicina I segun la reivindicacion 1 o 2, o la preparacion segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en la fabricacion de farmacos para tratar y/o prevenir enfermedades infecciosas.
- 15. Utilizacion de levoisovalerilespiramicina I segun la reivindicacion 14, o la preparacion segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en la fabricacion de antibioticos activos contra bacterias que incluyen Streptococcus pneumoniae, estreptococo del grupo A, estreptococo piogenico, enterococo, Staphylococcus aureus, S. epidermids, Catarrhal coccus, gonococo, Bacillus influenzae, Escherichia coli, Escherichia coli enterotoxinogena,Escherichia coli enteropatogena, Escherichia coli enteroinvasiva, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, el bacilo Proteus vulgaris, el bacilo tifoideo, Acinetobacter, Citrobacter, Serratia marcescens, S. Sonnei, Sh. flexneri, Tritirachium album; legionela como Legionella pneumophila, Legionella gormanii, Legionella bozemanii, Legionella dumoffii, Legionella jordanis y Legionella micdadei; anaerobio como Bacteroides fragilis, B.5 thetaiotaomicron, B. vulgatus, B. distasonis, B. prevotella, Prevotella asaccharolyticus, Prevotella oralis, Fusobacteriumnu cleatum, Fusobacterium russll, bifidobacterias, Lactobacillus, Peptostreptococcus,Propionibacterium acnes, Clostridium perfringens y hongos de tipo levadura.
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