ES2634237T3 - Vacunación de recien nacidos y niños - Google Patents

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Abstract

Vacuna que comprende al menos un ARNm codificador de al menos un antígeno para su uso en la profilaxis de una enfermedad infecciosa en un recién nacido y/o niño, con una edad no superior a a años, donde - el tratamiento comprende la vacunación del recién nacido o niño y la provocación de una respuesta inmunitaria en dicho recién nacido o niño; - el contenido de G/C de la región codificadora de o de los ARNm se incrementa en al menos un 15% en comparación con el contenido de G/C la región codificadora de la secuencia codificadora de tipo silvestre respectiva; y - el o los ARNm se complejan con un compuesto policatiónico.

Description

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receptor mutado. En este caso, éstos pueden ser reconocidos por anticuerpos. Los conceptos "enfermedades cancerosas" y "enfermedades tumorales" se utilizan aquí como sinónimos.
Los ejemplos de antígenos tumorales codificados por el o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí pueden comprender, por ejemplo, antígenos seleccionados entre el grupo que comprende, de forma no 5 limitativa, 5T4, 707-AP (707 alanina prolina), 9D7, AFP (alfa-fetoproteína), AlbZIP MPG1, alfa5beta1-Integrina, alfa5beta6-Integrina, alfa-metilacil-coenzima A racemasa, ART-4 (antígeno de adenocarcinoma reconocido por células T 4), B7H4, BAGE-1 (antígeno B), BCL-2, BING-4, CA 15-3/CA 27-29, CA 19-9, CA 72-4, CA125, calreticulina, CAMEL (antígeno sobre melanoma reconocido por CTL), CASP-8 (caspasa-8), catepsina B, catepsina L, CD19, CD20, CD22, CD25, CD30, CD33, CD40, CD52, CD55, CD56, CD80, CEA (antígeno 10 carcinoembrionario), CLCA2 (canal 2 de cloruro activado por calcio), CML28, proteína similar a coactosina, colágeno XXIII, COX-2, CT-9/BRD6 (proteína específica testicular de bromodominio), Cten (proteína similar a tensina C-terminal), ciclina B1, ciclina D1, cyp-B (ciclofilina B), CYPB1 (citocromo P450 1B1), DAM-10/MAGE-B1 (antígeno de diferenciación melanoma 10), DAM-6/MAGE-B2 (antígeno de diferenciación melanoma 6), EGFR/Her1, EMMPRIN (inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular asociado con células tumorales/),15 EpCam (molécula de adhesión de célula epitelial), EphA2 (receptor 2 de tipo A de efrina), EphA3 (receptor 3 de tipo A de efrina), ErbB3, EZH2 (intensificador de homólogo 2 Zeste), FGF-5 (factor de crecimiento fibroblástico-5), FN (fibronectina), Fra-1 (antígeno 1 relacionado con Fos), G250/CAIX (glicoproteína 250), GAGE-1 (G antígeno 1), GAGE-2 (G antígeno 2), GAGE-3 (G antígeno 3), GAGE-4 (G antígeno 4), GAGE-5 (G antígeno 5), GAGE-6 (G antígeno 6), GAGE-7b (G antígeno 7b), GAGE-8 (G antígeno 8), GDEP (gen 20 expresado de forma diferencial en próstata), GnT-V (N-acetilglucosaminiltransferasa V), gp100 (glicoproteína 100 kDa), GPC3 (glipicano 3), HAGE (antígeno de helicasa), HAST-2 (tumor-2 en anillo de sello), hepsina, Her2/neu/ErbB2 (receptor-2 epidérmico humano/neurológico), HERV-K-MEL, HNE (elastasa de neutrófilo humano), caja homeótica NKX 3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HPV-E6, HPV-E7, HST-2, hTERT (transcriptasa inversa de telomerasa humana), iCE (carboxil esterasa intestinal), IGF-1R, IL-13Ra2 (cadena 25 alfa 2 de receptor de interleuquina 13), IL-2R, IL-5, receptor de laminina inmaduro, calicreína 2, calicreína 4, Ki67, KIAA0205, KK-LC-1 (antígeno 1 de cáncer pulmonar Kita-kyushu), KM-HN-1, LAGE-1 (antígeno L), livina, MAGE-A1 (antígeno A1 de melanoma), MAGE-A10 (antígeno A10 de melanoma), MAGE-A12 (antígeno A12 de melanoma), MAGE-A2 (antígeno A2 de melanoma), MAGE-A3 (antígeno A3 de melanoma), MAGE-A4 (antígeno A4 de melanoma), MAGE-A6 (antígeno A6 de melanoma), MAGE-A9 (antígeno A9 de melanoma), 30 MAGE-B1 (antígeno B1 de melanoma), MAGE-B10 (antígeno B10 de melanoma), MAGE-B16 (antígeno B16 de melanoma), MAGE-B17 (antígeno B17 de melanoma), MAGE-B2 (antígeno B2 de melanoma), MAGE-B3 (antígeno B3 de melanoma), MAGE-B4 (antígeno B4 de melanoma), MAGE-B5 (antígeno B5 de melanoma), MAGE-B6 (antígeno B6 de melanoma), MAGE-C1 (antígeno C1 de melanoma), MAGE-C2 (antígeno C2 de melanoma), MAGE-C3 (antígeno C3 de melanoma), MAGE-D1 (antígeno D1 de melanoma), MAGE-D2 35 (antígeno D2 de melanoma), MAGE-D4 (antígeno D4 de melanoma), MAGE-E1 (antígeno E1 de melanoma), MAGE-E2 (antígeno E2 de melanoma), MAGE-F1 (antígeno F1 de melanoma), MAGE-H1 (antígeno H1 de melanoma), MAGEL2 (similar a MAGE 2), mammaglobina A, MART-1/Melan-A (antígeno de melanoma reconocido por células T-1/antígeno de melanoma A), MART-2 (antígeno de melanoma reconocido por células T-2), proteína de matriz 22, MC1 R (receptor de melanocortina 1), M-CSF (gen de factor de estimulación de 40 colonia de macrófagos), mesotelina, MG50/PXDN, MMP 11 (fosfoproteína 11 de fase M), antígeno IX MN/CA, MRP-3 (proteína 3 asociada con resistencia a múltiples fármacos), MUC1 (mucina 1), MUC2 (mucina 2), NA88-A (clon de ADNc NA de paciente M88), N-acetilglucosaminiltransferasa-V, Neo-PAP (Neo-poli(A) polimerasa), NGEP, NMP22, NPM/ALK (proteína de fusión de nucleofosmina/quinasa de linfoma anaplásico), NSE (enolasa específica de neuronas), NY-ESO-1 (New York esofágeo 1), NY-ESO-B, OA1 (proteína de albinismo ocular de 45 tipo 1), OFA-iLRP (receptor de laminina inmadura de antígeno oncofetal), OGT (gen de N-acetilglucosamina transferasa unido a O), OS-9, osteocalcina, osteopontina, p15 (proteína 15), p15, p190 menor bcr-abl, p53, PAGE-4 (proteína 4 similar a GAGE de próstata), PAI-1 (inhibidor activador de plasminógeno 1), PAI-2 (inhibidor activador de plasminógeno 2), PAP (fosfatasa ácida de próstata), PART-1, PATE, PDEF, Pim-1-quinasa, Pin1 (propilisomerasa), POTE, PRAME (antígeno de melanoma expresado de forma preferencial) prosteína, 50 proteinasa-3, PSA (antígeno específico de próstata), PSCA, PSGR, PSM, PSMA (antígeno de membrana específico de próstata), RAGE-1 (antígeno renal), RHAMM/CD168 (receptor para motilidad mediada por ácido hialurónico), RU1 (ubicuo renal 1), RU2 (ubicuo renal 1), S-100, SAGE (antígeno de sarcoma), SART-1 (antígeno escamoso de rechazo de tumor 1), SART-2 (antígeno escamoso de rechazo de tumor 1), SART-3 (antígeno escamoso de rechazo de tumor 1), SCC (antígeno de carcinoma de células escamosas), Sp17 55 (proteína espermática 17), SSX-1 (sarcoma sinovial X punto de interrupción 1), SSX-2/HOM-MEL-40 (sarcoma sinovial X punto de interrupción), SSX-4 (sarcoma sinovial X punto de interrupción 4), STAMP-1, STEAP (antígeno epitelial transmembrana seis de próstata), survivina, survivina-2B (survivina de retención de intrón 2), TA-90, TAG-72, TARP, TGFb (TGFbeta), TGFbRII (receptor TGFbeta II), TGM-4 (transglutaminasa específica de próstata), TRAG-3 (proteína 3 asociada resistente al taxol), TRG (gen relacionado con la testina), 60 TRP-1 (proteína 1 relacionada con la tirosina), TRP-2/6b (TRP-2/nuevo exón 6b), TRP-2/INT2 (TRP-2/intrón 2), Trp-p8, tirosinasa, UPA (activador de plasminógeno de tipo uroquinasa), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), VEGFR-2/FLK-1 (receptor 2 de factor de crecimiento endotelial vascular), WT1 (gen de tumor de Wilms), o puede comprender por ejemplo antígenos mutantes expresados en enfermedades cancerosas seleccionados entre el grupo que comprende, de forma no limitativa, alfa-actinina-4/m, ARTC1/m,
bcr/abl (punto de interrupción proteína de fusión de Abelson-región de agrupamiento), beta-catenina/m (betacatenina), BRCA1/m, BRCA2/m, CASP-5/m, CASP-8/m, CDC27/m (ciclo de división celular 27), CDK4/m (quiasa 4 dependiente de ciclina), CDKN2A/m, CML66, COA-1/m, DEK-CAN (proteína de fusión), EFTUD2/m, ELF2/m (factor de alargamiento 2), ETV6-AML1 (proteína de fusión gen 6 variante de Ets/gen de leucemia 5 mieloide aguda 1), FN1/m (fibronectina 1), GPN-MB/m, HLA-A*0201-R170I (intercambio de arginina a isoleucina en el residuo 170 de la hélice alfa del dominio alfa 2 en el gen HLA-A2), HLA-A11/m, HLA-A2/m, HSP70-2M (proteína de choque térmico 70-2 mutada), KIAA0205/m, K-Ras/m, LDLR-FUT (proteína de fusión LDR-fucosiltransferasa), MART2/m, ME1/m, MUM-1/m (antígeno ubicuo mutado 1 asociado al melanoma), MUM-2/m (antígeno ubicuo mutado 2 asociado al melanoma), MUM-3/m (antígeno ubicuo mutado 3 asociado al melanoma), miosina clase I/m, neo-PAP/m, NFYC/m, N-Ras/m, OGT/m, OS-9/m, p53/m, Pml/RARa (leucemia promielocítica/receptor alfa con ácido retinoico), PRDX5/m, PTPRK/m (proteína de tipo receptortirosina fosfatasa kappa), RBAF600/m, SIRT2/m, SYT-SSX-1 (proteína de fusión sinaptotagmina I/sarcoma sinovial X), SYT-SSX-2 (proteína de fusión sinaptotagmina I/sarcoma sinovial X), TEL-AML1 (proteína de fusión translocación leucemia familiar Ets/leucemia mieloide aguda 1), TGFbRII (receptor TGFbeta II), TPI/m 15 (triosefosfato isomerasa). No obstante, de acuerdo con un aspecto específico, los ARNm que codifican de antígenos gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, MART-1/melan-A, survivina, y/o tirosinasa, preferiblemente ARNm que codifican antígenos gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, MART-1/melan-A, survivina, y/o tirosinasa, en donde los ARNm han sido complejados o estabilizados con protamina (por ejemplo en una relación de aproximadamente 80 µg de ARNm y 128 µg de protamina), pueden ser excluidos del alcance de la invención. En un aspecto preferente, los antígenos tumorales codificados por el o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí se seleccionan entre el grupo consistente en 5T4, 707-AP, 9D7, AFP, AlbZIP HPG1, alfa-5-beta-1-integrina, alfa5-beta-6-integrina, alfa-actinina-4/m, alfa-metilacil-coenzima A racemasa, ART-4, ARTC1/m, B7H4, BAGE-1, BCL-2, bcr/abl, beta-catenina/m, BING-4, BRCA1/m, BRCA2/m, CA 15-3/CA 27-29, CA 19-9, CA72-4, CA125, calreticulina, CAMEL, CASP-8/m, catepsina B, catepsina L, CD19, CD20, CD22, CD25, CDE30, CD33, CD40, 25 CD52, CD55, CD56, CD80, CDC27/m, CDK4/m, CDKN2A/m, CEA, CLCA2, CML28, CML66, COA-1/m, proteína similar a coactosina, colágeno XXIII, COX-2, CT-9/BRD6, Cten, ciclina B1, ciclina D1, cyp-B, CYPB1, DAM-10, DAM-6, DEK-CAN, EF-TUD2/m, EGFR, ELF2/m, EMMPRIN, EpCam, EphA2, EphA3, ErbB3, ETV6-AML1, EZH2, FGF-5, FN, Frau-1, G250, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE7b, GAGE-8, GDEP, GnT-V, gp100, GPC3, GPNMB/m, HAGE, HAST-2, hepsina, Her2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A*0201-R17I, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HNE, caja homeótica NKX3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HPV-E6, HPV-E7, HSP70-2M, HST-2, hTERT, iCE, IGF-1R, IL-13Ra2, IL-2R, IL-5, receptor de laminina inmaduro, calicreína-2, calicreína-4, Ki67, KIAA0205, KIAA0205/m, KK-LC-1, K-Ras/m, LAGE-A1, LDLR-FUT, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A12, MAGE-B1, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-C1, 35 MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1, MAGE-H1, MAGEL2, mammaglobina A, MART-1/melan-A, MART-2, MART-2/m, proteína de matriz 22, MC1R, M-CSF, ME1/m, mesotelina, MG50/PXDN, MMP11, MN/CA antígeno IX, MRP-3, MUC-1, MUC-2, MUM-1/m, MUM-2/m, MUM-3/m, miosina clase I/m, NA88-A, N-acetilglucosaminiltransferasa-V, Neo-PAP, Neo-PAP/m, NFYC/m, NGEP, NMP22, NPM/ALK, N-Ras/m, NSE, NY-ESO-1, NY-ESO-B, OA1, OFA-iLRP, OGT, OGT/m, OS-9, OS9/m, osteocalcina, osteopontina, p15, p190 menor bcr-abl, p53, p53/m, PAGE-4, PAI-1, PAI-2, PART-1, PATE, PDEF, Pim-1-quinasa, Pin-1, Pml/PARalpha, POTE, PRAME, PRDX5/m, prosteína, proteinasa-3, PSA, PSCA, PSGR, PSM, PSMA, PTPRK/m, RAGE-1, RBAF600/m, RHAMM/CD168, RU1, RU2, S-100, SAGE, SART-1, SART-2, SART-3, SCC, SIRT2/m, Sp17, SSX-1, SSX-2/HOM-MEL-40, SSX-4, STAMP-1, STEAP, survivina, survivina-2B, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2, TA-90, TAG-72, TARP, TEL-AML1, TGFbeta, TGFbetaRII, TGM-4, 45 TPI/m, TRAG-3, TRG, TRP-1, TRP-2/6b, TRP/INT2, TRP-p8, tirosinasa, UPA, VEGF, VEGFR-2/FLK-1 y WT1.
De acuerdo con un aspecto particularmente preferente, los antígenos tumorales codificados por el o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí se seleccionan entre el grupo consistente en MAGE-A1 (por ejemplo MAGE-A1 de acuerdo con el número de acceso M77481), MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A6 (por ejemplo MAGE-A6 de acuerdo con el número de acceso NM_005363), MAGE-C1, MAGE-C2, melan-A (por ejemplo melan-A de acuerdo con el número de acceso NM_005511), GP100 (por ejemplo GP100 de acuerdo con el número de acceso M77348), tirosinasa (por ejemplo tirosinasa de acuerdo con el número de acceso NM_000372), survivina (por ejemplo survivina de acuerdo con el número de acceso AF077350), CEA (por ejemplo CEA de acuerdo con el número de acceso NM_004363), Her-2/neu (por ejemplo Her-2/neu de acuerdo con el número de acceso M11730), WT1 (por ejemplo WT1 de acuerdo con el número de acceso NM_000378), 55 PRAME (por ejemplo PRAME de acuerdo con el número de acceso NM_006115), EGFRI (receptor 1 de factor de crecimiento epidérmico) (por ejemplo EGFRI (receptor 1 de factor de crecimiento epidérmico) de acuerdo con el número de acceso AF288738), MUC1, mucina-1 (por ejemplo mucina-1 de acuerdo con el número de acceso NM_002456), SEC61G (por ejemplo SEC61G de acuerdo con el número de acceso NM_014302), hTERT (por ejemplo hTERT número de acceso NM_198253), 5T4 (por ejemplo 5T4 de acuerdo con el número de acceso NM_006670), NY-Eso-1 (por ejemplo NY-Eso1 de acuerdo con el número de acceso NM_001327), TRP-2 (por ejemplo TRP-2 de acuerdo con el número de acceso NM_001922), STEAP, PCA, PSA, PSMA, etc.
Son particularmente preferentes los antígenos derivados del virus de la gripe A (antígenos HA, NA, NP, M2, M1), virus de la gripe B (antígenos HA, NA), virus sincicial respiratorio (antígenos F, G, M, SH), virus de la parainfluenza (antígenos de glicoproteína), Streptococcus pneumoniae (antígenos Pht, PcsB, StkP),
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al menos dos (tres, cuatro, etc.) ARNm (monocistrónicos) por ejemplo solo un antígeno (preferiblemente diferente), preferiblemente seleccionado entre una de las combinaciones de antígenos arriba mencionadas.
De acuerdo con un aspecto particularmente preferente, el o los ARNm de la vacuna de la invención pueden comprender (al menos) un ARNm bicistrónico o incluso multicistrónico, preferiblemente ARNm, es decir, (al 5 menos) un ARNm que porta por ejemplo dos o incluso más secuencias que codifican al menos dos antígenos (preferiblemente diferentes), preferiblemente seleccionados entre una de las combinaciones de antígenos arriba mencionadas. Dichas secuencias codificadoras, por ejemplo de los al menos dos antígenos (preferiblemente diferentes), del (al menos) un ARNm bicistrónico o incluso multicistrónico pueden estar separadas por al menos una secuencia IRES (sitio interno de entrada al ribosoma), tal como se define más 10 abajo. Por tanto, el concepto "que codifican al menos dos antígenos (preferiblemente diferentes) puede significar, de forma no limitativa, que el (al menos uno) ARNm (bicistrónico o incluso multicistrónico) puede codificar por ejemplo al menos dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once o doce o más antígenos (preferiblemente diferentes) del grupo o los grupos de antígenos arriba mencionados, o de sus fragmentos o variantes, etc. En este contexto, una, así llamada, secuencia IRES (sitio interno de entrada al 15 ribosoma) tal como se define aquí puede actuar como un único sitio de unión de ribosoma, pero también puede servir para proporcionar un ARN bicistrónico o incluso multicistrónico tal como se define aquí que codifica varias proteínas, que han de ser traducidas por los ribosomas independientemente entre sí. Algunos ejemplos de secuencias IRES que pueden ser utilizadas de acuerdo con la invención son las de picornavirus (por ejemplo FMDV), pestivirus (CFFV), poliovirus (PV), virus de la encefalomiocarditis (ECMV), virus de la fiebre aftosa
20 (FMDV), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la peste porcina clásica (CSFV), virus de la leucemia múrida (MLV), virus de la inmunodeficiencia del simio (VIS) o virus de la parálisis del grillo (CrPV).
De acuerdo con otro aspecto particularmente preferible, el o los ARNm de la vacuna de la invención pueden comprender una mezcla de al menos un ARNm monocistrónico tal como se define aquí y al menos un ARN, preferiblemente ARNm, bicistrónico o incluso multicistrónico tal como se define aquí. El o los ARN 25 monocistrónicos y/o el o los ARN bicistrónicos o incluso multicistrónicos codifican preferiblemente antígenos diferentes, o sus fragmentos o variantes, seleccionándose los antígenos preferiblemente entre los antígenos arriba mencionados, de forma especialmente preferible entre las combinaciones arriba mencionadas. No obstante, el o los ARN monocistrónicos y el o los ARN bicistrónicos o incluso multicistrónicos preferiblemente también pueden codificar (en parte) antígenos idénticos seleccionados entre los antígenos arriba mencionados, 30 preferiblemente entre las combinaciones arriba mencionadas, siempre que el o los ARNm de la vacuna de la invención en su totalidad proporcionen al menos dos antígenos (preferiblemente diferentes) tal como se definen aquí. Este aspecto puede resultar ventajoso por ejemplo para una administración escalonada, por ejemplo en función del tiempo, de uno o más del o de los ARNm de la vacuna de la invención a un paciente que lo requiera. Los componentes de dicha vacuna se pueden administrar por ejemplo por separado como componentes de la
35 misma vacuna de la invención tal como se define de acuerdo con la presente invención.
En otra realización preferente, el o los ARNm de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico tal como se define aquí) también se pueden encontrar en forma de un ácido nucleico modificado.
De acuerdo con un primer aspecto, el o los ARNm de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico tal como se define aquí) se pueden proporcionar en forma de un "ácido nucleico estabilizado" que es 40 esencialmente resistente a la degradación in vivo (por ejemplo por una exonucleasa o una endonucleasa).
En este contexto, el o los ARNm de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico tal como se define aquí) pueden contener modificaciones de esqueleto, modificaciones de azúcar o modificaciones de base. Una modificación de esqueleto en relación con la presente invención es una modificación en la que los fosfatos del esqueleto de los nucleótidos contenidos en el o los ARNm de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido45 nucleico tal como se define aquí) están modificados químicamente. Una modificación de azúcar en relación con la presente invención es una modificación química del azúcar de los nucleótidos del o de los ARNm de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico tal como se define aquí). Además, una modificación de base en relación con la presente invención es una modificación química de la fracción de base de los nucleótidos del o de los ARNm de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico tal como se define
50 aquí).
De acuerdo con otro aspecto, el o los ARNm de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico tal como se define aquí) pueden contener una modificación de lípido. Un ácido nucleico con modificación de lípido de este tipo comprende normalmente un ácido nucleico tal como se define aquí, por ejemplo un ARNm u otro ácido nucleico. Este ARNm con modificación de lípido de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido 55 nucleico con modificación de lípido tal como se define aquí) normalmente comprende además al menos un enlazador enlazado de forma covalente con esta molécula de ácido nucleico y al menos un lípido enlazado de forma covalente con el enlazador respectivo. Alternativamente, el ARNm con modificación de lípido de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico con modificación de lípido tal como se define aquí) comprende al menos una molécula de ácido nucleico tal como se define aquí, por ejemplo un ARNm o cualquier 60 otro ácido nucleico y al menos un lípido (bifuncional) enlazado de forma covalente (sin enlazador) con esta molécula de ácido nucleico. De acuerdo con una tercera alternativa, el ARNm con modificación de lípido de la
vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico con modificación de lípido tal como se define aquí) comprende una molécula de ácido nucleico tal como se define aquí, por ejemplo un ARNm o cualquier otro ácido nucleico, al menos un enlazador enlazado de forma covalente con esta molécula de ácido nucleico y al menos un lípido enlazado de forma covalente con el enlazador respectivo y también al menos un lípido
5 (bifuncional) enlazado de forma covalente (sin enlazador) con esta molécula de ácido nucleico.
Igualmente, el o los ARNm de la vacuna de la invención (o cualquier otro ácido nucleico tal como se define aquí) se pueden estabilizar para prevenir la degradación del ARNm (o cualquier otra molécula de ácido nucleico) mediante diversas estrategias. En la técnica es sabido que, en general, la inestabilidad y la degradación (rápida) del ARN pueden representar un problema grave en la aplicación de composiciones 10 basadas en ARN. Esta inestabilidad del ARN se debe normalmente a enzimas degradadoras de ARN, "ARNasas" (ribonucleasas), pudiendo a veces la contaminación con estas ribonucleasas degradar por completo el ARN en solución. Por consiguiente, la degradación natural del ARN en el citoplasma celular está regulada muy finamente y las contaminaciones con RNasas pueden ser eliminadas normalmente mediante un tratamiento especial antes del uso de dichas composiciones, en particular con pirocarbonato de dietilo (PCDE).
15 En este contexto, en la técnica anterior se conoce una serie de mecanismos de degradación que también pueden emplearse. Por ejemplo, la estructura terminal tiene normalmente una importancia crítica, en particular para un ARNm. Por ejemplo, el extremo 5' de los ARNm naturales presentan normalmente una llamada "estructura de casquete" (un nucleótido de guanosina modificado) y el extremo 3' presenta normalmente una secuencia de hasta 200 nucleótidos de adenosina (la llamada cola de poli-A).
20 El o los ARNm de la vacuna de la invención se modifican y así se estabilizan modificando el contenido de G/C de la región codificadora del ARNm.
Por consiguiente, el contenido de G/C de la región codificadora del o de los ARNm de la vacuna de la invención se incrementa en comparación con el contenido de G/C de la región codificadora de su secuencia codificadora de tipo silvestre particular, es decir del ARNm no modificado. La secuencia de aminoácidos codificadora del
25 ARNm preferiblemente no está modificada en comparación con la secuencia de aminoácidos codificada del ARNm de tipo silvestre particular.
La modificación del contenido de G/C del o de los ARNm de la vacuna de la invención se basa en el hecho de que la secuencia de cualquier región de ARNm que debe traducirse es importante para una traducción eficiente de dicho ARNm. Por tanto, la composición y la secuencia de los diversos nucleótidos son importantes. En 30 particular, las secuencias que tienen un contenido aumentado de G (guanosina)/C (citidina) son más estables que las secuencias que tienen un contenido aumentado de A (adenosina)/U (uridina). De acuerdo con la invención, los codones de la secuencia codificadora o el ARNm varían en comparación con su secuencia codificadora de tipo silvestre o ARNm, mientras se conserva la secuencia de aminoácidos traducida, de modo que incluyen un mayor número de nucleótidos de G/C. Con respecto al hecho de que varios codones codifican
35 un mismo aminoácido (la llamada degeneración del código genético), es posible determinar los codones más favorables para la estabilidad (el llamado uso de codones alternativo).
El contenido de G/C de la región codificadora del o de los ARNm de la vacuna de la invención se incrementa al menos en un 15%, de forma particularmente preferente al menos en un 20%, en comparación con el contenido de G/C de la región codificadora del ARNm de tipo silvestre. De acuerdo con un aspecto específico, 40 al menos un 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, de forma especialmente preferible al menos un 70%, de forma incluso más preferible al menos un 80% y de forma totalmente preferente al menos un 90%, un 95% o incluso un 100% de los codones sustituidos en la región codificadora de una proteína o péptido tal como se definen aquí o su fragmento o variante del mismo o la secuencia completa de la secuencia de ARNm de tipo silvestre o secuencia codificadora están sustituidos, aumentando así el contenido de G/C de dicha secuencia.
45 En este contexto, es particularmente preferible aumentar el contenido de G/C del o de los ARNm de la vacuna de la invención al máximo (es decir, un 100% de los codones sustituibles), en particular en la región que codifica una proteína, en comparación con la secuencia de tipo silvestre.
De acuerdo con la invención, otra modificación preferente del o de los ARNm de la vacuna de la invención se basa en el descubrimiento de que la eficacia de traducción también está determinada por una frecuencia
50 diferente en la presencia de ARNt en las células. Por tanto, si el o los ARNm de la vacuna de la invención presentan una mayor cantidad de los llamados "codones raros", el ARNm modificado correspondiente se traduce en un grado considerablemente peor que en el caso en que están presentes codones que codifican ARNt relativamente "frecuentes".
Preferiblemente, la región codificadora del o de los ARNm de la vacuna de la invención se modifica en
55 comparación con la región correspondiente del ARNm de tipo silvestre o la secuencia codificadora, de modo que al menos un codón de la secuencia de tipo silvestre que codifica un ARNt que es relativamente raro en la célula es sustituido por un codón que codifica un ARNt que es relativamente frecuente en la célula y que porta el mismo aminoácido que el ARNt relativamente raro. Mediante esta modificación, las secuencias del o de los ARNm de la vacuna de la invención, en especial si el ácido nucleico está en forma de un ARNm o codifica un
60 ARNm, son modificadas de modo que se insertan codones para los que están disponibles ARNt frecuentemente
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penetrantes de células (CPP), incluyendo péptidos de unión de VIH, VIH-1 Tat (VIH), péptidos derivados de Tat, penetratina, péptidos derivados de VP22 o análogos, HSV VP22 (herpes simplex), MAP, KALA o dominios de transducción de proteínas (PTD), PpT620, péptidos ricos en prolina, péptidos ricos en arginina, péptidos ricos en lisina, péptido(s) de MPG, Pep-1, L-oligómeros, péptido(s) de calcitonina, péptidos derivados de 5 Antennapedia (en particular de Drosophila antennapedia), pAntp, plsl, FGF, lactoferrina, transportano, buforina2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, péptidos derivados de hCT, SAP, o histonas. Adicionalmente, péptidos o proteínas policatiónicos preferentes se pueden seleccionar entre los siguientes péptidos o proteínas de la siguiente fórmula general: (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x, en donde I + m + n + o + x = 8-15, y I, m, n u o pueden ser, independientemente entre sí, cualquier número seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, a condición de que el contenido global de Arg, Lys, His y Orn represente al menos un 50% de todos los aminoácidos de los oligopéptidos; y Xaa puede ser cualquier aminoácido seleccionado entre aminoácidos nativos (= naturales) o no nativos, excepto Arg, Lys, His u Orn; y x puede ser cualquier número seleccionado entre 0, 1, 2, 3 o 4, a condición de que el contenido global de Xaa no sobrepase el 50% de todos los aminoácidos del oligopéptido. En este contexto, péptidos policatiónicos particularmente preferentes son, 15 por ejemplo, Arg7, Arg8, Arg9, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R, etc. Otros compuestos catiónicos o policatiónicos preferentes que pueden emplearse como agentes de transfección de acuerdo con la presente descripción que comprende la presente invención pueden incluir polisacáridos catiónicos, por ejemplo quitosano, polibreno, polímeros catiónicos, por ejemplo polietilenoimina (PEI), lípidos catiónicos, por ejemplo DOTMA: cloruro de [1-(2,3-sioleiloxi)propil)]-N,N,N-trimetilamonio, DMRIE, di-C14-amidina, DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, CTAP, DOPC, DODAP, DOPE: dioleíl fosfatidiletanolamina, DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS: Dioctadecilamidoglicilespermina, DIMRI: bromuro de dimiristo-oxipropildimetilhidroxietilamonio, DOTAP: dioleoiloxi-3-(trimetilamonio)propano, DC-6-14: cloruro de O,O-ditetradecanoíl-N-(trimetilamonioacetil)dietanolamina, CLIP1: cloruro de rac-[(2,3-dioctadecil-oxipropil)(2hidroxietil)]dimetilamonio, CLIP6: rac-[2(2,3-dihexadeciloxipropil-oximetiloxi)etil]trimetilamonio, CLIP9: rac25 [2(2,3-dihexadeciloxipropil-oxisucciniloxi)etil]trimetilamonio, oligofectamina, o polímeros catiónicos o policatiónicos, por ejemplo poliaminoácidos modificados, tales como polímeros de -aminoácido o poliamidas inversas, etc., polietilenos modificados, tales como PVP (bromuro de (poli)N-etil-4-vinilpiridinio), etc., acrilatos modificados, tales como pDMAEMA (metacrilato de (poli)dimetilaminoetilo), etc., amidoaminas modificadas, tales como pAMAM ((poli)amidoamina), etc., polibetaaminoésteres modificados (PBAE), tales como polímeros de 1,4 butanodiol-diacrilato-co-5-amino-1-pentanol modificados en el extremo con diamina, dendrímeros, tales como dendrímeros de polipropilamina o dendrímeros basados en pAMAM, etc., poliimina(s), tales como PEI: poli(etilenoimina), poli(propilenoimina), etc., polialilamina, polímeros basados en esqueleto de azúcar, tales como polímeros basados en ciclodextrina, polímeros basados en dextrano, quitosano, etc., polímeros basados en esqueleto de silano, tales como copolímeros de PMOXA-PDMS, etc., copolímeros en bloque consistentes
35 en una combinación de uno o más bloques catiónicos (por ejemplo seleccionados entre un polímero catiónico tal como se menciona más arriba) y de uno o más bloques hidrófilos o hidrófobos (por ejemplo polietilenglicol); etc.
El o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí, que codifican al menos un antígeno, también se pueden complejar con un soporte polimérico formado por componentes catiónicos reticulados con disulfuro. El concepto "componente catiónico" se refiere normalmente a una molécula cargada, que está cargada positivamente (catión) a un pH de aproximadamente 1 a 9, preferiblemente un pH inferior a 9, o inferior a 8 o inferior a 7, de forma totalmente preferible a pH fisiológico, por ejemplo de aproximadamente 7,3 a 7,4. Por consiguiente, un péptido, proteína o polímero catiónico está cargado positivamente bajo condiciones fisiológicas, en particular bajo condiciones salinas fisiológicas de la célula in vivo. La definición "catiónico" también se puede referir a
45 componentes "policatiónicos".
En este contexto, los componentes catiónicos que forman la base para el soporte polimérico de la vacuna tal como se describe aquí mediante reticulación con disulfuro normalmente consisten en cualquier péptido, proteína o polímero catiónico o policatiónico adecuado para ello, en particular cualquier péptido, proteína o polímero catiónico o policatiónico capaz de complejar un ácido nucleico tal como se define aquí y así preferiblemente condensar el ácido nucleico. El péptido, proteína o polímero catiónico o policatiónico preferiblemente es una molécula lineal, no obstante también se pueden utilizar péptidos, proteínas o polímeros catiónicos o policatiónicos ramificados.
Cada péptido, proteína o polímero catiónico o policatiónico del soporte polimérico que puede utilizarse para complejar el o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí contiene al menos una fracción -SH, de forma
55 totalmente preferible al menos un residuo cisteína o de cualquier otro grupo químico que tenga una fracción -SH capaz de formar un enlace disulfuro tras condensación con al menos otro péptido, proteína o polímero catiónico o policatiónico como componente catiónico del soporte polimérico tal como se menciona aquí.
Cada péptido, proteína o polímero catiónico o policatiónico o cualquier otro componente del soporte polimérico que puede emplearse para complejar el o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí está unido preferiblemente con su(s) componente(s) adyacente(s) (péptidos, proteínas o polímeros catiónicos u otros componentes) a través de una reticulación con disulfuro. Preferiblemente, la reticulación con disulfuro es un enlace de disulfuro (-S-S-) (reversible) entre al menos un péptido, proteína o polímero catiónico o policatiónico
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De acuerdo con otra realización particularmente preferente, los péptidos o proteínas catiónicos o policatiónicos del soporte polimérico que tienen la fórmula empírica (I) arriba mostrada y que comprenden o están modificados
5 adicionalmente para comprender al menos una fracción -SH se pueden seleccionar, de forma no limitativa, entre el subgrupo consistente en las fórmulas genéricas Arg7 (también designada como R7), Arg9 (también designada como R9), Arg12 (también designada como R12).
De acuerdo con otra realización particularmente preferente, el péptido o proteína catiónico o policatiónico del soporte polimérico, cuando está definido de acuerdo con la fórmula {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (fórmula
10 (I)) arriba mostrada y que comprende o está modificado adicionalmente para comprender al menos una fracción -SH, se puede seleccionar, de forma no limitativa, entre la subfórmula (Ia):
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orno;(Xaa’)x(Cys)y} fórmula (Ia)
donde (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o; y x son tal como se han definido aquí, Xaa’ es un aminoácido seleccionado entre aminoácidos nativos (= naturales) o no nativos, excepto Arg, Lys, His, Orn o Cys; e y es cualquier número
15 seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 5160, 61-70, 71-80 y 81-90, a condición de que el contenido global de Arg (arginina), Lys (lisina), His (histidina) y Orn (ornitina) represente al menos el 10% de todos los aminoácidos del oligopéptido.
Esta realización puede ser aplicable a situaciones en las que el péptido o proteína catiónico o policatiónico del soporte polimérico, por ejemplo cuando está definido de acuerdo con la fórmula
20 (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x (fórmula (I)) arriba mostrada, comprende o ha sido modificado con al menos una cisteína como fracción -SH en el sentido arriba indicado, de modo que el péptido catiónico o policatiónico como componente catiónico porta al menos una cisteína que es capaz de formar un enlace disulfuro con otros componentes del soporte polimérico.
De acuerdo con otra realización particularmente preferente, el péptido o proteína catiónico o policatiónico del
25 soporte polimérico, cuando está definido de acuerdo con la fórmula {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (fórmula (I)) arriba mostrada, se puede seleccionar, de forma no limitativa, entre la subfórmula (Ib):
Cys1 {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} Cys2 (fórmula (Ib))
donde la fórmula empírica {(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x} (fórmula (I)) es tal como se ha definido aquí y forma un núcleo de una secuencia de aminoácidos de acuerdo con la fórmula (semiempírica) (I), y en donde
30 Cys1 y Cys2 son cisteínas proximales o terminales con respecto a (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x. Ejemplos pueden comprender cualquiera de las secuencias arriba indicadas flanqueadas por dos Cys y las siguientes secuencias:
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Esta realización puede ser aplicable a situaciones en las que el péptido o proteína catiónico o policatiónico del
5 soporte polimérico que puede ser utilizado para complejar el o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí, por ejemplo cuando está definido de acuerdo con la fórmula empírica (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x (fórmula (I)) arriba mostrada, ha sido modificado con al menos dos cisteínas como fracciones -SH en el sentido arriba indicado, de modo que el péptido catiónico o policatiónico del soporte polimérico porta al menos dos cisteínas (terminales) que son capaces de formar un enlace disulfuro con otros componentes del soporte
10 polimérico.
De acuerdo con una segunda alternativa, al menos un componente catiónico (o policatiónico) del soporte polimérico se puede seleccionar por ejemplo entre cualquier polímero catiónico o policatiónico (no peptídico) adecuado en este contexto, a condición de que este polímero catiónico o policatiónico (no peptídico) presente
o esté modificado para presentar al menos una fracción -SH, que proporciona un enlace disulfuro que une el
15 polímero catiónico o policatiónico con otro componente del soporte polimérico tal como se define aquí. Por tanto, de modo similar al aquí definido, el soporte polimérico puede comprender polímeros catiónicos o policatiónicos iguales o diferentes.
En el caso específico en que el componente catiónico del soporte polimérico comprenda un polímero catiónico
o policatiónico (no peptídico), las propiedades catiónicas del polímero catiónico o policatiónico (no peptídico)
20 se pueden determinar en base a su contenido de cargas catiónicas en comparación con las cargas globales de los componentes del polímero catiónico. Preferiblemente, el contenido de cargas catiónicas en el polímero catiónico a un pH (fisiológico) tal como se define aquí es de al menos un 10%, 20% o 30%, preferiblemente al menos un 40%, de forma especialmente preferible al menos un 50%, 60% o 70%, pero también preferiblemente al menos un 80%, 90% o incluso 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%, de forma totalmente preferible al menos
25 un 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%, o puede estar en el intervalo de aproximadamente un 10% a un 90%, de forma especialmente preferible en el intervalo de aproximadamente un 30% a un 100%, de forma incluso más preferible en el intervalo de aproximadamente un 50% a un 100%, por ejemplo un 50, 60, 70, 80%, 90% o 100%, o en un intervalo formado por dos cualesquiera de los valores arriba mencionados, a condición de que el contenido de todas las cargas, por ejemplo cargas positivas y
30 negativas a pH (fisiológico) tal como se define aquí, en todo el polímero catiónico sea del 100%.
Preferiblemente, el componente catiónico (no peptídico) del soporte polimérico representa un polímero catiónico o policatiónico que normalmente tiene un peso molecular de aproximadamente 0,1 o 0,5 kDa a aproximadamente 100 kDa, preferiblemente de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 75 kDa, de forma especialmente preferible de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 50 kDa, de forma incluso más 35 preferible de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 30 kDa, o un peso molecular de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 50 kDa, de forma incluso más preferible de aproximadamente 10 kDa a
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De acuerdo con una alternativa adicional y particularmente preferente, el componente de aminoácidos (AA) puede emplearse para modificar el soporte polimérico, en particular el contenido de componentes catiónicos del soporte polimérico tal como se define más arriba.
En este contexto es preferible que el contenido de componentes catiónicos en el soporte polimérico sea de al
5 menos un 10%, 20%, o 30%, preferiblemente al menos un 40%, de forma especialmente preferible al menos un 50%, 60% o 70%, pero también preferiblemente al menos un 80%, 90%, o incluso 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%, de forma totalmente preferible al menos un 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%, o puede estar en el intervalo de aproximadamente un 30% a un 100%, de forma especialmente preferible de aproximadamente un 50% a un 100%, de forma incluso más preferible de
10 aproximadamente un 70% a un 100%, por ejemplo un 70, 80, 90 o 100%, o en un intervalo formado por dos cualesquiera de los valores arriba mencionados, a condición de que el contenido de todos los componentes del soporte polimérico sea del 100%.
El componente de aminoácidos (AA) se puede seleccionar entre las siguientes alternativas.
De acuerdo con una primera alternativa, el componente de aminoácidos (AA) puede ser un componente de
15 aminoácidos (AA) aromáticos. La incorporación de aminoácidos aromáticos o de secuencias aromáticas como componente de aminoácidos (AA) en el soporte polimérico permite una (segunda) unión diferente del soporte polimérico al ácido nucleico debido a interacciones de los aminoácidos aromáticos con las bases de la carga de los ácidos nucleicos, a diferencia de la unión del mismo mediante secuencias con carga catiónica de la molécula de soporte polimérico al esqueleto fosfato. Esta interacción puede tener lugar por ejemplo mediante
20 intercalaciones o mediante unión de ranura menor o mayor. Este tipo de interacción no tiene tendencia a la descompactación por los partícipes de complejación aniónica (por ejemplo heparina, ácidos hialurónicos) que se encuentran principalmente en la matriz extracelular in vivo, y además es menos susceptible a los efectos de las sales.
Con este fin, los aminoácidos del componente de aminoácidos (AA) aromáticos se pueden seleccionar de entre
25 aminoácidos aromáticos iguales o diferentes, por ejemplo se puede seleccionar entre Trp, Tyr o Phe. Alternativamente, los aminoácidos (o todo el componente de aminoácidos aromáticos (AA)) se pueden seleccionar entre las siguientes combinaciones de péptidos Trp-Tyr, Tyr-Trp, Trp-Trp, Tyr-Tyr, Trp-Tyr-Trp, Tyr-Trp-Tyr, Trp-Trp-Trp, Tyr-Tyr-Tyr, Trp-Tyr-Trp-Tyr, Tyr-Trp-Tyr-Trp, Trp-Trp-Trp-Trp, Phe-Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe, Phe-Tyr-Phe, Tyr-Phe-Tyr, Phe-Phe-Phe, Phe-Tyr-Phe-Tyr, Tyr-Phe-Tyr-Phe, Phe-Phe-Phe-Phe, Phe
30 Trp, Trp-Phe, Phe-Phe, Phe-Trp-Phe, Trp-Phe-Trp, Phe-Trp-Phe-Trp, Trp-Phe-Trp-Phe, o Tyr-Tyr-Tyr-Tyr, etc. (SEQ ID NO: 15 -42). Estas combinaciones de péptidos se pueden repetir, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o incluso más veces. Estas combinaciones de péptidos también se pueden combinar entre sí de forma adecuada.
Adicionalmente, el componente de aminoácidos (AA) aromáticos puede contener o puede estar flanqueado por
35 una fracción que contiene -SH, que permite la introducción de este componente a través de un enlace disulfuro como parte adicional del soporte polimérico tal como se define más arriba, por ejemplo como un enlazador. Dicha fracción que contiene -SH puede ser cualquier fracción tal como se define aquí adecuada para acoplar un componente tal como se define aquí con otro componente tal como se define aquí. Por ejemplo, dicha fracción que contiene -SH puede ser una cisteína. Entonces, por ejemplo el componente de aminoácidos (AA)
40 aromáticos se puede seleccionar entre combinaciones peptídicas Cys-Tyr-Cys, Cys-Trp-Cys, Cys-Trp-Tyr-Cys, Cys-Tyr-Trp-Cys, Cys-Trp-Trp-Cys, Cys-Tyr-Tyr-Cys, Cys-Trp-Tyr-Trp-Cys, Cys-Tyr-Trp-Tyr-Cys, Cys-Trp-Trp-Trp-Cys, Cys-Tyr-Tyr-Tyr-Cys, Cys-Trp-Tyr-Trp-Tyr-Cys, Cys-Tyr-Trp-Tyr-Trp-Cys, Cys-Trp-Trp-Trp-Trp-Cys, Cys-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Cys, Cys-Phe-Cys, Cys-Phe-Tyr-Cys, Cys-Tyr-Phe-Cys, Cys-Phe-Phe-Cys, Cys-Tyr-Tyr-Cys, Cys-Phe-Tyr-Phe-Cys, Cys-Tyr-Phe-Tyr-Cys, Cys-Phe-Phe-Phe-Cys, Cys-Tyr-Tyr-Tyr-Cys, Cys-Phe
45 Tyr-Phe-Tyr-Cys, Cys-Tyr-Phe-Tyr-Phe-Cys, o Cys-Phe-Phe-Phe-Phe-Cys, Cys-Phe-Trp-Cys, Cys-Trp-Phe-Cys, Cys-Phe-Phe-Cys, Cys-Phe-Trp-Phe-Cys, Cys-Trp-Phe-Trp-Cys, Cys-Phe-Trp-Phe-Trp-Cys, Cys-Trp-Phe-Trp-Phe-Cys, etc. Cada Cys puede ser sustituido también por cualquier péptido modificado o compuesto químico que porte una fracción -SH libre tal como se define aquí. (SEQ ID NO: 43-75). Dichas combinaciones peptídicas se pueden repetir por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o incluso más veces.
50 Estas combinaciones peptídicas también se pueden combinar entre sí de forma adecuada.
Adicionalmente, el componente de aminoácidos (AA) aromáticos puede contener o representar al menos una prolina, que puede servir como desintegrador de estructuras de secuencia más largas de Trp, Tyr y Phe en el componente de aminoácidos (AA) aromáticos, preferiblemente dos, tres o más prolinas.
De acuerdo con una segunda alternativa, el componente de aminoácidos (AA) puede ser un componente de
55 aminoácidos (AA) hidrófilo (y preferiblemente polar no cargado). La incorporación de aminoácidos o secuencias hidrófilos (y preferiblemente polares no cargados) como componente de aminoácidos (AA) hidrófilo (y preferiblemente polar no cargado) en el soporte polimérico permite una unión más flexible a la carga de ácido nucleico. Esto conduce a una compactación más eficaz de la carga de ácidos nucleicos y, por tanto, a una mejor protección contra nucleasas y descompactación no deseada. Además, posibilita la provisión de un
60 soporte polimérico (largo) que tiene una carga catiónica reducida en todo el soporte y, en este contexto, unas propiedades de unión mejor ajustadas si así se desea o se requiere. -22
Con este fin, los aminoácidos del componente de aminoácidos (AA) hidrófilo (y preferiblemente polar no cargado) se puede seleccionar entre aminoácidos hidrófilos (y preferiblemente polares no cargados), por ejemplo se pueden seleccionar entre Thr, Ser, Asn o Gln. Alternativamente, los aminoácidos (o todo el componente de aminoácidos (AA) hidrófilo (y preferiblemente polar no cargado)) se pueden seleccionar entre
5 las siguientes combinaciones peptídicas Ser-Thr, Thr-Ser, Ser-Ser, Thr-Thr, Ser-Thr-Ser, Thr-Ser-Thr, Ser-Ser-Ser, Thr-Thr-Thr, Ser-Thr-Ser-Thr, Thr-Ser-Thr-Ser, Ser-Ser-Ser-Ser, Thr-Thr-Thr-Thr, Gln-Asn, Asn-Gln, Gln-Gln, Asn-Asn, Gln-Asn-Gln, Asn-Gln-Asn, Gln-Gln-Gln, Asn-Asn-Asn, Gln-Asn-Gln-Asn, Asn-Gln-Asn-Gln, Gln-Gln-Gln-Gln, Asn-Asn-Asn-Asn, Ser-Asn, Asn-Ser, Ser-Ser, Asn-Asn, Ser-Asn-Ser, Asn-Ser-Asn, Ser-Ser-Ser, Asn-Asn-Asn, Ser-Asn-Ser-Asn, Asn-Ser-Asn-Ser, Ser-Ser-Ser-Ser, o Asn-Asn-Asn-Asn, etc. (SEQ ID NO 76 -111). Dichas combinaciones peptídicas se pueden repetir por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o incluso más veces. Estas combinaciones peptídicas también se pueden combinar entre sí de forma adecuada.
Adicionalmente, el componente de aminoácidos (AA) hidrófilo (y preferiblemente polar no cargado) puede contener o puede estar flanqueado por una fracción que contiene -SH, que permite introducir este componente 15 por un enlace disulfuro como parte adicional del soporte polimérico tal como se define más arriba, por ejemplo como un enlazador. Dicha fracción que contiene -SH puede ser cualquier fracción tal como se define aquí adecuada para acoplar un componente tal como se define aquí con otro componente tal como se define aquí. Por ejemplo, dicha fracción que contiene -SH puede ser una cisteína. Entonces, por ejemplo el componente de aminoácidos (AA) hidrófilo (y preferiblemente polar no cargado) se puede seleccionar por ejemplo entre las combinaciones peptídicas Cys-Thr-Cys, Cys-Ser-Cys, Cys-Ser-Thr-Cys, Cys-Thr-Ser-Cys, Cys-Ser-Ser-Cys, Cys-Thr-Thr-Cys, Cys-Ser-Thr-Ser-Cys, Cys-Thr-Ser-Thr-Cys, Cys-Ser-Ser-Ser-Cys, Cys-Thr-Thr-Thr-Cys, Cys-Ser-Thr-Ser-Thr-Cys, Cys-Thr-Ser-Thr-Ser-Cys, Cys-Ser-Ser-Ser-Ser-Cys, Cys-Thr-Thr-Thr-Thr-Cys, Cys-Asn-Cys, Cys-Gln-Cys, Cys-Gln-Asn-Cys, Cys-Asn-Gln-Cys, Cys-Gln-Gln-Cys, Cys-Asn-Asn-Cys, Cys-Gln-Asn-Gln-Cys, Cys-Asn-Gln-Asn-Cys, Cys-Gln-Gln-Gln-Cys, Cys-Asn-Asn-Asn-Cys, Cys-Gln-Asn-Gln
25 Asn-Cys, Cys-Asn-Gln-Asn-Gln-Cys, Cys-Gln-Gln-Gln-Gln-Cys, Cys-Asn-Asn-Asn-Asn-Cys, Cys-Asn-Cys, Cys-Ser-Cys, Cys-Ser-Asn-Cys, Cys-Asn-Ser-Cys, Cys-Ser-Ser-Cys, Cys-Asn-Asn-Cys, Cys-Ser-Asn-Ser-Cys, Cys-Asn-Ser-Asn-Cys, Cys-Ser-Ser-Ser-Cys, Cys-Asn-Asn-Asn-Cys, Cys-Ser-Asn-Ser-Asn-Cys, Cys-Asn-Ser-Asn-Ser-Cys, Cys-Ser-Ser-Ser-Ser-Cys, o Cys-Asn-Asn-Asn-Asn-Cys, etc. Cada Cys puede ser sustituido también por cualquier péptido modificado o compuesto químico que porte una fracción -SH libre tal como se define aquí. (SEQ ID NO: 112-153). Dichas combinaciones peptídicas se pueden repetir por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o incluso más veces. Estas combinaciones peptídicas también se pueden combinar entre sí de forma adecuada.
Adicionalmente, el componente de aminoácidos (AA) hidrófilo (y preferiblemente polar no cargado) puede contener al menos una prolina, que puede servir como desintegrador de estructuras de las secuencias más
35 largas de Ser, Thr y Asn en el componente de aminoácidos (AA) hidrófilo (y preferiblemente polar no cargado), preferiblemente dos, tres o más prolinas.
De acuerdo con una tercera alternativa, el componente de aminoácidos (AA) puede ser un componente de aminoácidos (AA) lipófilo. La incorporación de aminoácidos o secuencias lipófilos como componente de aminoácidos (AA) lipófilo en el soporte polimérico posibilita una compactación más fuerte de la carga de ácidos nucleicos y/o del soporte polimérico y su carga de ácidos nucleicos cuando forma un complejo. Esto se debe en particular a interacciones de una o más cadenas poliméricas del soporte polimérico, en particular de secciones lipófilas del componente de aminoácidos (AA) lipófilo, y la carga de ácido nucleico. Preferiblemente, esta interacción añadirá una estabilidad adicional al complejo entre el soporte polimérico y su carga de ácidos nucleicos. Esta estabilización se puede comparar de algún modo con una especie de reticulación no covalente
45 entre diferentes cadenas poliméricas. En especial en un entorno acuoso, esta interacción normalmente es fuerte y tiene un efecto significativo.
Con este fin, los aminoácidos del componente de aminoácidos (AA) lipófilo se pueden seleccionar entre aminoácidos lipófilos iguales o diferentes, por ejemplo se pueden seleccionar entre Leu, Val, Ile, Ala, Met. Alternativamente, el aminoácido AA (o todo el componente de aminoácidos (AA) lipófilo) se puede seleccionar entre las siguientes combinaciones peptídicas Leu-Val, Val-Leu, Leu-Leu, Val-Val, Leu-Val-Leu, Val-Leu-Val, Leu-Leu-Leu, Val-Val-Val, Leu-Val-Leu-Val, Val-Leu-Val-Leu, Leu-Leu-Leu-Leu, Val-Val-Val-Val, Ile-Ala, Ala-Ile, Ile-Ile, Ala-Ala, Ile-Ala-Ile, Ala-Ile-Ala, Ile-Ile-Ile, Ala-Ala-Ala, Ile-Ala-Ile-Ala, Ala-Ile-Ala-Ile, Ile-Ile-Ile-Ile, Ala-Ala-Ala-Ala, Met-Ala, Ala-Met, Met-Met, Ala-Ala, Met-Ala-Met, Ala-Met-Ala, Met-Met-Met, Ala-Ala-Ala, Met-Ala-Met-Ala, Ala-Met-Ala-Met, o Met-Met-Met-Met etc. (SEQ ID NO: 154 -188). Dichas combinaciones peptídicas
55 se pueden repetir por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o incluso más veces. Estas combinaciones peptídicas también se pueden combinar entre sí de forma adecuada.
Adicionalmente, el componente de aminoácidos (AA) lipófilo puede contener o puede estar flanqueado por una fracción que contiene -SH, que permite la introducción de este componente a través de un enlace disulfuro como parte adicional del soporte polimérico arriba indicado, por ejemplo como un enlazador. Dicha fracción que contiene -SH puede ser cualquier fracción tal como se define aquí adecuada para acoplar un componente tal como se define aquí con otro componente tal como se define aquí. Por ejemplo, dicha fracción que contiene -SH puede ser una cisteína. Entonces, por ejemplo el componente de aminoácidos (AA) lipófilo se puede
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De acuerdo con una última alternativa, el componente de aminoácidos (AA) puede consistir en cualquier péptido
o proteína que pueda desempeñar cualquier función favorable en la célula. Son particularmente preferentes los péptidos o proteínas seleccionados entre péptidos o proteínas terapéuticamente activos, entre antígenos, por ejemplo antígenos tumorales, antígenos patógenos (antígenos de animal, antígenos virales, antígenos de
5 protozoos, antígenos bacterianos, antígenos alérgicos), antígenos autoinmunes, u otros antígenos, entre alérgenos, entre anticuerpos, entre proteínas o péptidos inmunoestimuladores, entre receptores de células T específicos de antígeno, o entre cualesquiera otros péptidos o proteínas adecuados para una aplicación (terapéutica) específica tal como se define más abajo para codificar ácidos nucleicos. Son particularmente preferentes los epítopos peptídicos de antígenos tal como se definen aquí.
10 El soporte polimérico que puede emplearse para complejar el o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí puede comprender al menos uno de los péptidos, proteínas o polímeros catiónicos o policatiónicos arriba mencionados u otros componentes, por ejemplo (AA), pudiendo combinarse entre sí cualesquiera de las alternativas arriba mencionadas, y se puede formar por polimerización en una reacción de condensación de polimerización a través de sus fracciones -SH.
15 De acuerdo con otro aspecto, el soporte polimérico que puede utilizarse para complejar el o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí o componentes individuales de los mismos, por ejemplo los péptidos, proteínas o polímeros catiónicos o policatiónicos arriba mencionados u otros componentes, por ejemplo (AA), se pueden modificar adicionalmente con un ligando, preferiblemente un carbohidrato, de forma especialmente preferible un azúcar, de forma incluso más preferible manosa. Preferiblemente, este ligando se une al soporte
20 polimérico o a un componente del soporte polimérico por un enlace disulfuro (reversible) o mediante una adición de Michael. En el caso en que el ligando se una por un enlace disulfuro, el ligando comprende adicionalmente al menos una fracción -SH. Estos ligandos pueden emplearse para dirigir el complejo de carga de soporte polimérico a células diana específicas (por ejemplo hepatocitos o células presentadoras de antígeno). En este contexto, la manosa es particularmente preferente como ligando si la diana son células dendríticas, en especial
25 con fines de vacunación o como adyuvante.
De acuerdo con un aspecto específico, el soporte polimérico en su totalidad se puede formar mediante una condensación de polimerización (de al menos uno) de los péptidos, proteínas o polímeros catiónicos o policatiónicos arriba mencionados u otros componentes, por ejemplo (AA), a través de sus fracciones -SH en una primera etapa, y complejando el ácido nucleico con dicho soporte polimérico en una segunda etapa. Por
30 tanto, el soporte polimérico puede contener una serie de al menos uno o incluso más de los péptidos, proteínas o polímeros catiónicos o policatiónicos arriba definidos u otros componentes, por ejemplo (AA), iguales o diferentes, estando determinada la cantidad preferiblemente por el intervalo arriba indicado.
De acuerdo con un aspecto específico alternativo, el soporte polimérico que puede utilizarse para complejar el
o los ARNm de la vacuna tal como se describe aquí se forma por polimerización de condensación de al menos
35 uno de los péptidos, proteínas o polímeros catiónicos o policatiónicos arriba mencionados u otros componentes, por ejemplo (AA), a través de sus fracciones -SH simultáneamente con complejación del o de los ARNm que codifican el o los antígenos con el soporte polimérico (preparado in situ). Por tanto, del mismo modo, el soporte polimérico también puede contener aquí una serie de al menos uno o incluso más de los péptidos, proteínas o polímeros catiónicos o policatiónicos arriba definidos u otros componentes, por ejemplo (AA), iguales o
40 diferentes, estando determinada la cantidad preferiblemente por el intervalo arriba indicado.
De acuerdo con otro aspecto alternativo, el soporte polimérico se puede seleccionar entre moléculas de soporte polimérico de acuerdo con la fórmula general (VI):
L-P1-S-[S-P2-S]n-S-P3-L
donde
45 P1 y P3 son diferentes o idénticos entre sí y representan una cadena polimérica hidrófila lineal o ramificada, presentando cada P1 y P3 al menos una fracción -SH capaz de formar un enlace disulfuro tras condensación con el componente P2, o alternativamente con (AA), (AA)x, o [(AA)x]z si dichos componentes se utilizan como enlazador entre P1 y P2 o P3 y P2) y/o con otros componentes (por ejemplo (AA), (AA)x, [(AA)x]z o L), seleccionándose la cadena polimérica hidrófila lineal o ramificada independientemente entre sí entre
50 polietilenglicol (PEG), poli-N-(2-hidroxipropil)metacrilamida, poli-2-(metacriloiloxi)etil fosforilcolinas, poli(hidroxialquil-L-asparagina), poli(2-(metacriloiloxi)etilfosforilcolina), hidroxietil-almidón o poli(hidroxialquil-Lglutamina), presentando la cadena polimérica hidrófila un peso molecular de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 100 kDa, preferiblemente de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 25 kDa; o de forma especialmente preferible de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 10 kDa, por ejemplo de
55 aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 25 kDa o de 5 kDa a aproximadamente 10 kDa;
P2 es un péptido o proteína catiónico o policatiónico, por ejemplo tal como se define aquí, que preferiblemente tiene una longitud de aproximadamente 3 a aproximadamente 100 aminoácidos, de forma especialmente preferible de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 aminoácidos, de forma incluso más preferible de aproximadamente 3 a aproximadamente 25 aminoácidos, por ejemplo una longitud de 60 aproximadamente 3 a 10, 5 a 15, 10 a 20 o 15 a 25 aminoácidos, de forma especialmente preferible una longitud
de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 y de forma incluso más preferible una longitud de aproximadamente 10 a aproximadamente 20;
o es un polímero catiónico o policatiónico, por ejemplo tal como se define aquí, que tiene normalmente un peso molecular de aproximadamente 0,5 kDa a aproximadamente 30 kDa, incluyendo un peso molecular 5 de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 20 kDa, de forma incluso más preferible de aproximadamente 1,5 kDa a aproximadamente 10 kDa, o que tiene un peso molecular de aproximadamente 0,5 kDa a aproximadamente 100 kDa, incluyendo un peso molecular de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 50 kDa, de forma incluso más preferible de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 30 kDa; presentando cada P2 al menos dos fracciones -SH capaces de formar un enlace disulfuro tras condensación con otros
10 componentes P2 o componente(s) P1 y/o P3, o alternativamente con otros componentes (por ejemplo (AA), (AA)x, o [(AA)x]z);
-S-S-es un enlace disulfuro (reversible) (los paréntesis están suprimidos para mejor legibilidad), representando S preferiblemente azufre o una fracción que porta -SH que ha formado un enlace disulfuro (reversible). El enlace disulfuro (reversible) se forma preferiblemente mediante condensación de fracciones
15 SH de cualquiera de los dos componentes P1 y P2, P2 y P2, o P2 y P3, u opcionalmente de otros componentes tal como se describen aquí (por ejemplo L, (AA), (AA)x, o [(AA)x]z, etc.); la fracción -SH puede formar parte de la estructura de estos componentes o se puede añadir mediante una modificación tal como se define más abajo;
L es un ligando opcional, que puede estar presente o no, y que se puede seleccionar
20 independientemente entre sí entre RGD, transferrina, folato, un péptido o secuencia señal, una señal o secuencia de localización, una señal o secuencia de localización nuclear (NLS), un anticuerpo, un péptido penetrante de células (por ejemplo TAT o KALA), un ligando de receptor (por ejemplo citoquinas, hormonas, factores de crecimiento, etc.), moléculas pequeñas (por ejemplo carbohidratos como manosa o galactosa o ligandos sintéticos), agonistas de moléculas pequeñas, inhibidores o antagonistas de receptores (por ejemplo
25 análogos peptidomiméticos de RGD), o cualquier otra proteína tal como se define aquí, etc.;
n es un número entero, normalmente seleccionado entre un intervalo de aproximadamente 1 a 50, preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 1, 2 o 3 a 30, de forma especialmente preferible de aproximadamente 1, 2, 3, 4, o 5 a 25, o de aproximadamente 1, 2, 3, 4, o 5 a 20, o un intervalo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, o 5 a 15, o un intervalo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, o 5 a 10, incluyendo por
30 ejemplo un intervalo de aproximadamente 4 a 9, 4 a 10, 3 a 20, 4 a 20, 5 a 20, o 10 a 20, o un intervalo de aproximadamente 3 a 15, 4 a 15, 5 a 15, o 10 a 15, o un intervalo de aproximadamente 6 a 11 o 7 a 10. De forma totalmente preferible, n está en un intervalo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, o 5 a 10, de forma especialmente preferible de aproximadamente 1, 2, 3, o 4 a 9, de aproximadamente 1, 2, 3, o 4 a 8, o de aproximadamente 1, 2, o 3 a 7.
35 Tal como se define más arriba, opcionalmente los ligandos (L) se pueden utilizar en la molécula de soporte polimérico de acuerdo con la fórmula genérica (VI), por ejemplo para dirigir el polímero de soporte y toda su "carga" (el componente adyuvante y/o el antígeno de la composición o la composición de vacuna tal como se describe aquí) al interior de células específicas. Se pueden seleccionar independientemente entre sí entre RGD, transferrina, folato, un péptido señal o secuencia señal, una señal o secuencia de localización, una señal
40 o secuencia de localización nuclear (NLS), un anticuerpo, un péptido penetrante de células (CPP) (por ejemplo TAT, KALA), un ligando de un receptor (por ejemplo citoquinas, hormonas, factores de crecimiento, etc.), moléculas pequeñas (por ejemplo carbohidratos como manosa o galactosa o ligandos sintéticos), agonistas de moléculas pequeñas, inhibidores o antagonistas de receptores (por ejemplo análogos peptidomiméticos de RGD), o cualquier molécula de este tipo tal como se define aquí, etc. Son particularmente preferentes los
45 péptidos penetrantes de células (CPP) que inducen un cambio de conformación mediado por el pH en el endosoma y conducen a una mejor liberación del soporte polimérico (en complejo con un ácido nucleico) desde el endosoma mediante inserción en la capa lipídica del liposoma. Estos denominados CPP o péptidos catiónicos de transporte pueden incluir, de forma no limitativa, protamina, nucleolina, espermina o espermidina, poli-L-lisina (PLL), polipéptidos básicos, poli-arginina, CPP quiméricos tales como transportano, o péptidos de
50 MPG, péptidos de unión de VIH, Tat, VIH-1 Tat (VIH), péptidos derivados de Tat, oligoargininas, miembros de la familia de la penetratina, por ejemplo penetratina, péptidos derivados de Antennapedia (en particular de Drosophila antennapedia), pAntp, plsl, etc., CPP derivados antimicrobianos, por ejemplo buforina-2, Bac71524, SynB, SynB(1), pVEC, péptidos derivados de hCT, SAP, MAP, PpTG20, péptidos ricos en prolina, loligómeros, péptidos ricos en arginina, péptidos de calcitonina, FGF, lactoferrina, poli-L-lisina, poli-arginina,
55 histonas, péptidos derivados de VP22 o análogos, Pestivirus Erns, HSV, VP22 (herpes simplex), MAP, KALA
o dominios de transducción de proteínas (PTD, PpT620, péptidos ricos en prolina, péptidos ricos en arginina, péptidos ricos en lisina, Pep-1, L-oligómeros, péptido(s) de calcitonina, etc. En este contexto, la manosa es particularmente preferente como ligando para dirigirse a células presentadoras de antígeno, que portan en su membrana celular receptores de manosa. En otro aspecto preferente se puede utilizar galactosa como ligando
60 opcional para dirigirse a hepatocitos. Estos ligandos se pueden unir al componente P1 y/o P3 mediante enlaces disulfuro reversibles tal como se definen más abajo o mediante cualquier otra unión química posible, por ejemplo por formación de amida (por ejemplo ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, aminas, etc.), mediante
adición de Michael (por ejemplo fracciones de maleinimida, carbonilos ,  insaturados, etc.), mediante química "click" (por ejemplo azidas o alquinos), mediante metátesis de alqueno/alquino (por ejemplo alquenos o alquinos), formación de imina o hidrozona (aldehídos o cetonas, hidrazinas, hidroxilaminas, aminas), reacciones de complejación (avidina, biotina, proteína G) o componentes que posibilitan reacciones de
5 sustitución de tipo Sn (por ejemplo haloalcanos, tioles, alcoholes, aminas, hidrazinas, hidrazidas, ésteres de ácido sulfónico, sales de oxifosfonio) u otras fracciones químicas que pueden emplearse en la unión de componentes adicionales.
En el contexto de la fórmula (VI), los componentes P1 y P3 representan una cadena polimérica lineal o ramificada que contiene al menos una fracción -SH, seleccionándose cada P1 y P3 independientemente entre 10 sí entre polietilenglicol (PEG), poli-N-(2-hidroxipropil)metacrilamida, poli-2-(metacriloiloxi)etil-fosforilcolinas, poli(hidroxialquil-L-asparagina) o poli(hidroxialquil-L-glutamina). P1 y P3 pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Preferiblemente, cada uno de los polímeros hidrófilos P1 y P3 tiene un peso molecular de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 100 kDa, preferiblemente de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 75 kDa, de forma especialmente preferible de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 50 kDa, de forma incluso 15 más preferible de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 25 kDa. Adicionalmente, cada uno de los polímeros hidrófilos P1 y P3 presenta normalmente al menos una fracción -SH, siendo capaces la o las fracciones -SH de formar un enlace disulfuro tras la reacción con el componente P2 o con el componente (AA)
o (AA)x, si se utiliza como un enlazador entre P1 y P2 o P3 y P2 tal como se definen más abajo, y opcionalmente con otro componente, por ejemplo L y/o (AA) o (AA)x, por ejemplo si contiene dos o más fracciones -SH. Las 20 siguientes subfórmulas "P1-S-S-P2" y "P2-S-S-P3" dentro de la fórmula genérica (VI) arriba mostrada (los paréntesis se han suprimido para mejor legibilidad), siendo cualquiera de S, P1 y P3 tal como se ha definido aquí, representan normalmente una situación en la que una fracción -SH de polímeros hidrófilos P1 y P3 se ha condensado con una fracción -SH del componente P2 de la fórmula genérica (VI) arriba mostrada, formando los dos azufres de estas fracciones -SH un enlace disulfuro -S-S-tal como se define aquí en la fórmula (VI). 25 Estas fracciones -SH son proporcionadas normalmente por cada uno de los polímeros hidrófilos P1 y P3, por ejemplo mediante una cisteína interna o cualquier otro aminoácido (modificado) o compuesto que porta una fracción -SH. Por consiguiente, las subfórmulas "P1-S-S-P2" y "P2-S-S-P3" también se pueden escribir como "P1-Cys-Cys-P2" y "P2-Cys-Cys-P3" si la fracción -SH es proporcionada por una cisteína, representando el término Cys-Cys dos cisteínas acopladas por un enlace disulfuro, no a través de un enlace peptídico. En este 30 caso, el término "-S-S-" en estas fórmulas también se puede escribir como "-S-Cys", como "-Cys-S" o como "-Cys-Cys-". En este contexto, el término "-Cys-Cys-" no representa un enlace peptídico, sino una unión de dos cisteínas a través de sus fracciones -SH para formar un enlace disulfuro. Por consiguiente, el término "-Cys-Cys-" también se puede entender en general como "-(Cys-S)-(S-Cys)-", indicando S en este caso específico el azufre de la fracción -SH de cisteína. Del mismo modo, los términos "-S-Cys" y "-Cys-S" indican un enlace 35 disulfuro entre una fracción que contiene -SH y una cisteína, que también se puede escribir como "-S-(S-Cys)" y "-(Cys-S)-S". Alternativamente, los polímeros hidrófilos P1 y P3 se pueden modificar con una fracción -SH, preferiblemente por una reacción química con un compuesto que porta una fracción -SH, de modo que cada uno de los polímeros hidrófilos P1 y P3 porta al menos una de dichas fracciones -SH. Este compuesto que porta una fracción -SH puede ser, por ejemplo, una cisteína (adicional) o cualquier otro aminoácido (modificado) que 40 porta una fracción -SH. Dicho compuesto también puede ser cualquier compuesto o fracción no amino que contiene una fracción -SH o permite introducir una fracción -SH en los polímeros hidrófilos P1 y P3 tal como se definen aquí. Estos compuestos no amino se pueden unir a los polímeros hidrófilos P1 y P3 de la fórmula (VI) del soporte polimérico mediante reacciones químicas o unión de compuestos, por ejemplo mediante unión de un ácido 3-tiopropiónico o tioimolano, mediante formación de amida (por ejemplo ácidos carboxílicos, ácidos 45 sulfónicos, aminas, etc.), mediante adición de Michael (por ejemplo fracciones de maleinimida, carbonilos ,  insaturados, etc.), mediante química "click" (por ejemplo azidas o alquinos), mediante metátesis de alqueno/alquino (por ejemplo alquenos o alquinos), formación de imina o hidrozona (aldehídos o cetonas, hidrazinas, hidroxilaminas, aminas), reacciones de complejación (avidina, biotina, proteína G) o componentes que posibilitan reacciones de sustitución de tipo Sn (por ejemplo haloalcanos, tioles, alcoholes, aminas, 50 hidrazinas, hidrazidas, ésteres de ácido sulfónico, sales de oxifosfonio) u otras fracciones químicas que pueden utilizarse en la unión de componentes adicionales. En este contexto, un derivado de PEG particularmente preferente es el alfa-metoxi-omega-mercapto-(poli)etilenglicol. En cada caso, la fracción SH, por ejemplo de una cisteína o de cualquier otro aminoácido (modificado) o compuesto, puede estar presente en los extremos terminales o internamente en cualquier posición de los polímeros hidrófilos P1 y P3. Tal como se define aquí,
55 cada uno de los polímeros hidrófilos P1 y P3 presenta normalmente al menos una fracción -SH, preferiblemente en un extremo terminal, pero también puede contener dos o incluso más fracciones -SH que pueden ser utilizadas para unir adicionalmente otros componentes tal como se definen aquí, preferiblemente otros péptidos
o proteínas funcionales, por ejemplo un ligando, un componente de aminoácidos (AA) o (AA)x, anticuerpos, péptidos penetrantes de células o péptidos potenciadores (por ejemplo TAT, KALA), etc.
60 De acuerdo con una alternativa preferente, dichos péptidos o proteínas funcionales adicionales pueden comprender los llamados péptidos penetrantes de células (CPP) o péptidos catiónicos de transporte. Son particularmente preferentes los CPP que inducen un cambio de conformación mediado por el pH en el endosoma y conducen a una mejor liberación del soporte polimérico (en complejo con un ácido nucleico) desde
el endosoma mediante inserción en la capa lipídica del liposoma. Estos llamados péptidos penetrantes de células (CPP) o péptidos catiónicos de transporte pueden incluir, de forma no limitativa, protamina, nucleolina, espermina o espermidina, poli-L-lisina (PLL), polipéptidos básicos, poli-arginina, CPP quiméricos tales como transportano, o péptidos de MPG, péptidos de unión de VIH, Tat, VIH-1 Tat (VIH), péptidos derivados de Tat,
5 oligoargininas, miembros de la familia de la penetratina, por ejemplo penetratina, péptidos derivados de Antennapedia (en particular de Drosophila antennapedia), pAntp, plsl, etc., CPP derivados antimicrobianos, por ejemplo buforina-2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, péptidos derivados de hCT, SAP, MAP, PpTG20, péptidos ricos en prolina, L-oligómeros, péptidos ricos en arginina, péptidos de calcitonina, FGF, lactoferrina, poli-L-lisina, poli-arginina, histonas, péptidos derivados de VP22 o análogos, Pestivirus Erns, HSV, VP22 (herpes simplex), MAP, KALA o dominios de transducción de proteínas (PTD, PpT620, péptidos ricos en prolina, péptidos ricos en arginina, péptidos ricos en lisina, Pep-1, L-oligómeros, péptido(s) de calcitonina, etc.
De acuerdo con otro aspecto preferente, cada uno de los polímeros hidrófilos P1 y P3 de la fórmula (VI) del soporte polimérico utilizado tal como se describe aquí también puede contener al menos una fracción funcional adicional que permite unir otros componentes tal como se definen aquí, por ejemplo un ligando tal como se 15 define más arriba, o funcionalidades que permiten la unión de componentes adicionales, por ejemplo por formación de amida (por ejemplo ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, aminas, etc.), mediante adición de Michael (por ejemplo fracciones de maleinimida, carbonilos ,  insaturados, etc.), mediante química "click" (por ejemplo azidas o alquinos), mediante metátesis de alqueno/alquino (por ejemplo alquenos o alquinos), formación de imina o hidrozona (aldehídos o cetonas, hidrazinas, hidroxilaminas, aminas), reacciones de complejación (avidina, biotina, proteína G) o componentes que posibilitan reacciones de sustitución de tipo Sn (por ejemplo haloalcanos, tioles, alcoholes, aminas, hidrazinas, hidrazidas, ésteres de ácido sulfónico, sales de oxifosfonio) u otras fracciones químicas que pueden ser utilizadas en la unión de componentes adicionales. Las fracciones funcionales adicionales pueden comprender un componente de aminoácido (AA) tal como se define aquí o (AA)x, siendo (AA) preferiblemente un componente amino tal como se define más arriba. En el 25 contexto arriba indicado, x es preferiblemente un número entero y se puede seleccionar de un intervalo de aproximadamente 1 a 100, preferiblemente dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a 50, de forma especialmente preferible de 1 a 30 y de forma incluso más preferible se puede seleccionar entre un número que comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15-30, por ejemplo en un intervalo de aproximadamente 1 a 30, de aproximadamente 1 a 15, o entre un número que comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, o se puede seleccionar dentro de un intervalo formado por dos cualesquiera de los valores arriba mencionados. De forma totalmente preferible, x es 1. Dicho componente de aminoácidos (AA) o (AA)x puede estar contenido en cada una de las partes del soporte polimérico de acuerdo con la fórmula (VI) arriba indicada y, por tanto, se puede unir a todos los componentes del soporte polimérico de acuerdo con la fórmula (VI). De forma particularmente preferente, el componente de aminoácidos (AA) o (AA)x está presente
35 como un ligando o como parte del componente repetitivo [S-P2-S]n dentro de la fórmula (VI) del soporte polimérico.
En el contexto de la fórmula completa (VI) del soporte polimérico, se puede definir preferiblemente de la siguiente manera:
L-P1-S-[Cys-P2-Cys]n-S-P3-L
donde L, P1, P2, P3 y n son tal como se define aquí, S es azufre y cada Cys proporciona una fracción -SH para el enlace disulfuro.
De acuerdo con un aspecto particular, el soporte polimérico de acuerdo con la fórmula (VI) tal como se define más arriba puede comprender al menos un componente de aminoácidos (AA) o (AA)x tal como se define más arriba. Dicho componente de aminoácidos (AA) o (AA)x puede estar contenido en cada una de las partes del 45 soporte polimérico de acuerdo con la fórmula (VI) arriba indicada y, por tanto, se puede unir a todos los componentes del soporte polimérico de acuerdo con la fórmula (VI). De forma particularmente preferente, el componente de aminoácidos (AA) o (AA)x está presente como ligando o como parte del componente repetitivo [S-P2-S]n dentro de la fórmula (VI) del soporte polimérico. Preferiblemente, el componente de aminoácidos (AA)
o (AA)x contiene o está flanqueado (por ejemplo en posición terminal) por al menos una fracción que contiene -SH, que permite introducir este componente (AA) o (AA)x a través de un enlace disulfuro en el soporte polimérico de acuerdo con la fórmula (VI) tal como se define aquí. Dicha fracción que contiene -SH puede ser cualquier fracción que contenga -SH (o, evidentemente, un azufre de un enlace disulfuro), por ejemplo un residuo de cisteína. En el caso específico en que la fracción que contiene -SH representa un cisteína, el componente de aminoácidos (AA)x también puede leerse como -Cys-(AA)x-o -Cys-(AA)x-Cys-, donde Cys
55 representa cisteína y proporciona la fracción -SH necesaria para un enlace disulfuro. La fracción que contiene -SH también se puede introducir en el componente de aminoácidos (AA)x utilizando cualquiera de las modificaciones o reacciones arriba mostradas para los componentes P1, P2 o P3. En el caso específico en que el componente de aminoácidos (AA)x está unido a dos componentes del soporte polimérico de acuerdo con la fórmula (VI), es preferible que (AA) o (AA)x contenga al menos dos fracciones -SH, por ejemplo al menos dos cisteínas, preferiblemente en sus extremos terminales. Esto es particularmente preferente si (AA) o (AA)x forma parte del componente repetitivo [S-P2-S]n. Alternativamente, el componente de aminoácidos (AA) o (AA)x se introduce en el soporte polimérico de acuerdo con la fórmula (VI) tal como se define aquí a través de cualquier
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En el contexto anterior, un compuesto catiónico o policatiónico y/o un soporte polimérico utilizado para complejar el o los ácidos nucleicos del componente adyuvante se pueden seleccionar entre un compuesto catiónico o policatiónico y/o un soporte polimérico tal como se define más arriba.
Además, un ácido nucleico inmunoestimulador tal como se define más arriba para el componente adyuvante
5 se puede seleccionar preferiblemente entre los ARNm tal como se definen aquí para la vacuna de la invención, que codifican al menos un antígeno. Alternativamente, dicho ácido nucleico inmunoestimulador se puede seleccionar entre ácidos nucleicos inmunoestimuladores tal como se definen aquí, preferiblemente ARN inmunoestimuladores (ARNis) tal como se definen aquí.
En este contexto, un ácido nucleico inmunoestimulador, tal como se utiliza aquí, se selecciona preferiblemente
10 entre ácidos nucleicos inmunoestimuladores de los que se sabe que se unen a receptores TLR. Dicho ácido nucleico inmunoestimulador puede estar en forma de un ácido nucleico CpG (inmunoestimulador), en particular CpG-ARN o CpG-ADN, que preferiblemente induce una respuesta inmunitaria innata. Un CpG-ARN o CpG-ADN utilizado de acuerdo con la invención puede ser un CpG-ADN monocatenario (CpG-ADN ss), un CpG-ADN bicatenario (ADNds), un CpG-ARN monocatenario (CpG-ARN ss) o un CpG-ARN bicatenario (CpG-ARN
15 ds). El ácido nucleico CpG utilizado de acuerdo con la invención está preferiblemente en forma de CpG-ARN, de forma especialmente preferible en forma de CpG-ARN monocatenario (CpG-ARN ss). También preferiblemente, estos ácidos nucleicos CpG tiene una longitud tal como se describe más arriba. Preferiblemente, los motivos CpG no están metilados.
Además, un ácido nucleico inmunoestimulador, tal como se utiliza aquí, se selecciona preferiblemente entre un
20 ARN inmunoestimulador (ARNis) que preferiblemente provoca una respuesta inmunitaria innata. Preferiblemente, el ARN inmunoestimulador puede ser un ARN monocatenario, bicatenario o parcialmente bicatenario, de forma especialmente preferible un ARN monocatenario, y/o un ARN circular o lineal, de forma especialmente preferible un ARN lineal. Más preferiblemente, el ARN inmunoestimulador puede ser un ARN monocatenario (lineal). De forma incluso más preferible, el ARN inmunoestimulador puede ser un ARN no
25 codificador (monocatenario) (lineal) (largo). En este contexto, es particularmente preferente que el ARNis porte un trifosfato en su extremo 5', que es el caso para ARN transcrito in vitro. Un ARN inmunoestimulador también puede estar presente como un oligonucleótido de ARN corto tal como se define aquí. Un ARN inmunoestimulador tal como se utiliza aquí se puede seleccionar además entre cualquier clase de moléculas de ARN, halladas en la naturaleza o preparadas por síntesis, que pueda inducir una respuesta inmunitaria
30 innata y pueda apoyar una respuesta inmunitaria adaptativa inducida por antígeno. En este contexto, una respuesta inmunitaria se puede producir de diversos modos. Un factor esencial para una respuesta inmunitaria (adaptativa) adecuada es la situación de diferentes subpoblaciones de células T. Los linfocitos T se dividen normalmente en dos subpoblaciones, las células T auxiliares 1 (Th1) y las células T auxiliares 2 (Th2), con las que el sistema inmunitario puede destruir patógenos (por ejemplo antígenos) intracelulares (Th1) y
35 extracelulares (Th2). Las dos poblaciones de células Th se diferencian en el patrón de las proteínas efectoras (citoquinas) producidas por las mismas. Por tanto, las células Th1 ayudan a la respuesta inmunitaria celular mediante activación de macrófagos y células T citotóxicas. Por otro lado, las células Th2 promueven la respuesta inmunitaria humoral mediante estimulación de células B para conversión en células plasmáticas y mediante formación de anticuerpos (por ejemplo contra antígenos). Por consiguiente, la relación Th1/Th2 tiene
40 gran importancia en la inducción y el mantenimiento de una respuesta inmunitaria adaptativa. En relación con la presente invención, la relación Th1/Th2 de la respuesta inmunitaria (adaptativa) se desplaza preferiblemente hacia la respuesta celular (respuesta Th1) e induce así una respuesta inmunitaria celular. De acuerdo con un ejemplo, el sistema inmunitario innato que puede apoyar una respuesta inmunitaria adaptativa se puede activar mediante ligandos de receptores de tipo Toll (TLR). Los TLR son una familia de polipéptidos de receptor de
45 reconocimiento de patrón (PRR) altamente conservados que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y desempeñan una función crítica en la inmunidad innata en mamíferos. Actualmente se han identificado al menos trece miembros de esta familia, denominados TLR1 -TLR13 (receptores de tipo Toll: TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 o TLR13). Además, se ha identificado una serie de ligandos de TLR específicos. Por ejemplo, se ha descubierto que un ADN bacteriano
50 no metilado y análogos sintéticos del mismo (CpG ADN) son ligandos para TLR9 (Hemmi H et al. (2000) Nature 408:740-5; Bauer S et al. (2001) Proc Natl. Acad. Sci. EE.UU. 98, 9237-42). Además, se ha informado de que algunos ligandos para determinados TLR incluyen determinadas moléculas de ácido nucleico y que determinados tipos de ARN son inmunoestimuladores de forma independiente o dependiente de la secuencia, pudiendo estimular estos diversos ARN inmunoestimuladores por ejemplo TLR3, TLR7 o TLR8, o receptores
55 intracelulares tales como RIG-I, MDA-5, etc.
Preferiblemente, un ácido nucleico inmunoestimulador, preferiblemente un ARN inmunoestimulador (ARNis), tal como se utiliza aquí, puede comprender cualquier secuencia de ARN de la que se sepa que es inmunoestimuladora, incluyendo, de forma no limitativa, secuencias de ARN que representan y/o codifican ligandos de TLR, preferiblemente seleccionados entre miembros de la familia humana TLR1 -TLR10 o 60 miembros de la familia murina TLR1 -TLR13, de forma especialmente preferible seleccionados entre miembros de la familia (humana) TLR1 -TLR10, de forma incluso más preferible entre ligandos TLR7 y TLR8, para receptores intracelulares para ARN (tales como RIG-I o MDA-5, etc.) (véase por ejemplo Meylan, E., Tschopp,
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n es un número entero de 1 a 40, donde cuando n = 1, G es guanosina (guanina) o un análogo de la misma, cuando n > 1, al menos un 50% de estos nucleótidos (nucleósidos) son guanosina (guanina)
o un análogo de la misma;
u, v pueden ser, independientemente entre sí, un número entero de 0 a 50, donde, preferiblemente, cuando 5 u = 0, v  1, o cuando v = 0, u  1;
teniendo la molécula de ácido nucleico de fórmula (III) una longitud de al menos 50 nucleótidos, preferiblemente al menos 100 nucleótidos, de forma especialmente preferible al menos 150 nucleótidos, de forma incluso más preferible al menos 200 nucleótidos y de forma totalmente preferible al menos 250 nucleótidos.
(NuClXmCnNv)a (fórmula (IV))
10 donde:
C es citidina (citosina), uridina (uracilo) o un análogo de citidina (citosina) o uridina (uracilo), preferiblemente citidina (citosina) o un análogo de la misma;
X es guanosina (guanina), uridina (uracilo), adenosina (adenina), timidina (timina), citidina (citosina) o un análogo de los nucleótidos (nucleósidos) arriba mencionados, preferiblemente uridina (uracilo) o 15 un análogo de la misma;
N es en cada caso una secuencia de ácidos nucleicos que tienen, independientemente entre sí, una longitud de aproximadamente 4 a 50, preferiblemente de aproximadamente 4 a 40, de forma especialmente preferible de aproximadamente 4 a 30 o 4 a 20 ácidos nucleicos, siendo seleccionada cada N independientemente entre guanosina (guanina), uridina (uracilo), adenosina (adenina),
20 timidina (timina), citidina (citosina) o un análogo de estos nucleótidos (nucleósidos);
a es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 15, de forma totalmente preferible de 1 a 10;
l es un número entero de 1 a 40, donde cuando l = 1, C es citidina (citosina) o un análogo de la misma, cuando l > 1, al menos un 50% de estos nucleótidos (nucleósidos) son citidina (citosina) o un análogo de la misma;
25 m es un número entero y es al menos 3, donde cuando m = 3, X es uridina (uracilo) o un análogo de la misma, cuando m > 3, están presentes al menos 3 uridinas (uracilos) o análogos de uridina (uracilo) sucesivos;
n es un número entero de 1 a 40, donde cuando n = 1, C es citidina (citosina) o un análogo de la misma, cuando n > 1, al menos un 50% de estos nucleótidos (nucleósidos) son citidina (citosina) o un análogo30 de la misma;
u, v pueden ser, independientemente entre sí, un número entero de 0 a 50, donde, preferiblemente, cuando u = 0, v  1, o cuando v = 0, u  1;
teniendo la molécula de ácido nucleico de fórmula (IV) una longitud de al menos 50 nucleótidos, preferiblemente al menos 100 nucleótidos, de forma especialmente preferible al menos 150 nucleótidos, de forma incluso más
35 preferible al menos 200 nucleótidos y de forma totalmente preferible al menos 250 nucleótidos.
Cualquiera de las definiciones dadas más arriba de las fórmulas (I) y (II), por ejemplo para los elementos N (es decir, Nu y Nv) y X (Xm), en particular la estructura de núcleo tal como se define más arriba, así como para los números enteros a, l, m, n, u y v, son aplicables de modo similar a elementos de fórmulas (III) y (IV) correspondientemente. La definición de elementos adyacentes Nu y Nv en la fórmula (IV) es idéntica a las
40 definiciones arriba indicadas para Nu y Nv en la fórmula (IV).
De acuerdo con una realización muy particularmente preferente, la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la fórmula (IV), que puede ser utilizada como una secuencia de ácido nucleico inmunoestimuladora, en particular un ARNis, se puede seleccionar por ejemplo de entre cualquiera de las siguientes secuencias:
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utilizarse preferiblemente concentraciones de las sales arriba mencionadas que no conduzcan a un deterioro celular debido a ósmosis u otros efectos de la concentración. Medios de referencia son por ejemplo líquidos presentes en métodos "in vivo", tales como sangre, linfa, líquidos citosólicos, u otros líquidos corporales, o por ejemplo líquidos que pueden emplearse como medios de referencia en métodos "in vitro", tales como tampones
5 o líquidos comunes. Estos tampones o líquidos comunes son conocidos por los expertos en la técnica. Una solución Ringer Lactato es particularmente preferente como base líquida.
No obstante, para la vacuna de la invención también se pueden utilizar uno o más materiales de carga o diluyentes sólidos o líquidos o materiales de encapsulación compatibles, que sean adecuados para ser administrados a un paciente a tratar. El término "compatible", tal como se utiliza aquí, significa que estos
10 constituyentes de la vacuna de la invención pueden ser mezclados con los componentes de la vacuna de la invención de modo que no se produce ninguna interacción que pudiera reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la vacuna de la invención bajo las condiciones de uso normales.
De acuerdo con un aspecto específico, la vacuna de la invención puede comprender un adyuvante. En este contexto, un adyuvante se puede entender como cualquier compuesto que sea adecuado para iniciar o 15 aumentar una respuesta inmunitaria del sistema inmunitario innato, es decir, una respuesta inmunitaria no específica. Dicho de otro modo, cuando es administrada, la vacuna preferiblemente provoca una respuesta inmunitaria innata debido al adyuvante opcionalmente contenido dentro de la misma. Preferiblemente, dicho adyuvante se puede seleccionar entre adyuvantes conocidos por los expertos y adecuados para el presente caso, es decir, que apoyan la inducción de una respuesta inmunitaria innata en un mamífero, por ejemplo una
20 proteína adyuvante tal como se define más arriba o un adyuvante tal como se define más adelante.
De acuerdo con un aspecto, dicho adyuvante se puede seleccionar entre los componentes (adyuvantes) tal como se definen más arriba.
De acuerdo con otro aspecto, dicho adyuvante se puede seleccionar entre adyuvantes conocidos por los expertos y adecuados para el presente caso, es decir, que apoyen la inducción de una respuesta inmunitaria25 innata en un mamífero y/o que sean adecuados para el depósito y suministro de los componentes de la vacuna de la invención. Los compuestos catiónicos o policatiónicos tal como se definen más arriba son preferentes como adyuvantes adecuados para el depósito y suministro. Del mismo modo, el adyuvante se puede seleccionar entre el grupo consistente en, de forma no limitativa, compuestos catiónicos o policatiónicos tal como se definen más arriba, quitosano, TDM, MDP, dipéptido de muramilo, pluronics, solución de alumbre, 30 hidróxido de aluminio, ADJUMERTM (polifosfaceno); gel de fosfato de aluminio; glucanos de algas; algamulina; gel de hidróxido de aluminio (alumbre); gel de hidróxido de aluminio altamente adsorbente de proteínas; gel de hidróxido de aluminio de baja viscosidad; AF o SPT (emulsión de escualano (5%), Tween 80 (0,2%), Pluronic L121 (1,25%), solución salina tampón de fosfato, pH 7,4); AVRIDINETM (propanodiamina); BAY R1005TM (hidroacetato de (N-(2-desoxi-2-L-leucilaminob-D-glucopiranosil)-N-octadecil-dodecanoíl-amida); CALCIT35 RIOLTM (1-alfa,25-dihidroxi-vitamina D3); gel de fosfato de calcio; CAPTM (nanopartículas de fosfato de calcio); holotoxina colérica, proteína de fusión toxina colérica-A1-proteína-A-D-fragmento, subunidad B de la toxina colérica; CRL 1005 (copolímero en bloque P1205); liposomas que contienen citoquinas; DDA (bromuro de dimetildioctadecil-amonio); DHEA (deshidroepiandrosterona); DMPC (dimiristoilfosfatidilcolina); DMPG (dimiristoilfosfatidilglicerol); complejo DOC/alumbre (sal sódica de ácido desoxicólico); adyuvante completo de 40 Freund; adyuvante incompleto de Freund; gamma inulina; adyuvante Gerbu (mezcla de: i) N-acetilglucosaminil(P1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D35 glutamina (GMDP), ii) cloruro de dimetildioctadecilamonio (DDA), iii) complejo de sal zinc-L-prolina (ZnPro-8); GM-CSF); GMDP (N-acetilglucosaminil-(b1-4)-N-acetilmuramil-L47 alanil-D-isoglutamina); imiquimod (1-(2-metipropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina); ImmTher™ (dipalmitato de N-acetilglucosaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol); DRVs (immunoliposomas 45 preparados a partir de vesículas de deshidratación); interferón gamma; interleuquina-1 beta; interleuquina-2; interleuquina-7; interleuquina-12; ISCOMSTM; ISCOPREP 7.0.3. TM; liposomas; LOXORIBINETM (7-alil-8oxoguanosina); adyuvante oral LT 5 (enterotoxina-protoxina lábil de E. coli); microesferas y micropartículas de cualquier composición; MF59TM; (emulsión de escualeno en agua); MONTANIDE ISA 51TM (adyuvante incompleto de Freund purificado); MONTANIDE ISA 720TM (adyuvante de aceite metabolizable); MPLTM (350 Q-desacil-4’-monofosforil lípido A); liposomas MTP-PE y MTP-PE ((N-acetil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina2-(1,2-dipalmitoíl-sn-glicero-3-(hidroxifosforiloxi))-etilamida, sal monosódica); MURAMETIDETM (Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3); MU-RAPALMITINETM y DMURAPALMITINETM (Nac-Mur-L-Thr-D-isoGln-sngliceroldipalmitoilo); NAGO (neuraminidasa-galactosa oxidasa); nanoesferas o nanopartículas de cualquier composición; NISVs (vesículas tensioactivas no iónicas); PLEURANTM (-glucano); PLGA, PGA y PLA (homo55 y copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico; microesferas/nanoesfereas); PLURONIC L121TM; PMMA (polimetilmetacrilato); PODDSTM (microesferas de proteinoide); derivados de carbamato de polietileno; poli-rA: poli-rU (complejo de ácido poliadenílico-ácido poliuridílico); polisorbato 80 (Tween 80); cocleatos de proteína (Avanti Polar Lipids, Inc., Alabaster, AL); STIMULONTM (QS-21); Quil-A (Quil-A saponina); S-28463 (4-aminootec-dimetil-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol); SAF-1TM ("formulación adyuvante Syntex"); 60 proteoliposomas de Sendai y matrices lipídicas que contienen lípidos; Span-85 (trioleato de sorbitano); Specol (emulsión de Marcol 52, Span 85 y Tween 85); escaleno o Robane® (2,6,10,15,19,23-hexametiltetra-cosano y 2,6,10,15,19,23-hexametil-2,6,10,14,18,22-tetracosahexano); esteariltirosina (clorhidrato de octadeciltirosina);
Theramid® (N-acetil-glucosaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Aladipalmitoxipropilamida); teronil-MDP (TermurtidaTM o [thr 1]-MDP; N-acetilmuramil-L-treonil-D-isoglutamina); partículas Ty (Ty-VLPs o particulas similares a virus); liposomas Walter-Reed (liposomas que contienen lípido A adsorbido sobre hidróxido de aluminio), y lipopéptidos, incluyendo Pam3Cys, en particular sales de aluminio, tales como Adju
5 phos, Alhydrogel, Rehydragel; emulsiones, incluyendo CFA, SAF, IFA, MF59, Provax, TiterMax, Montanide, Vaxfectin; copolímeros, incluyendo Optivax (CRL1005), L121, Poloaxmer4010), etc.; liposomas, incluyendo Stealth, cocleatos, incluyendo BIORAL; adyuvantes derivados de plantas, incluyendo QS21, Quil A, Iscomatrix, ISCOM; adyuvantes adecuados para la coestimulación, incluyendo Tomatina, biopolímeros, incluyendo PLG, PMM, Inulina, adyuvantes derivados de microbios, incluyendo Romurtide, DETOX, MPL, CWS, Manosa, secuencias de ácido nucleico CpG, CpG7909, ligandos de TLR 1-10 humano, ligandos de múrido TLR 1-13, ISS-1018, 35 IC31, imidazoquinolinas, Ampligen, Ribi529, IMOxine, IRIVs, VLPs, toxina colérica, toxina lábil al calor, Pam3Cys, flagelina, anclaje GPI, LNFPIII/Lewis X, péptidos antimicrobianos, UC-1V150, proteína de fusión RSV, cdiGMP; y adyuvantes adecuados como antagonistas incluyendo neuropéptidos CGRP.
De forma particularmente preferente, un adyuvante se puede seleccionar entre adyuvantes que apoyan la
15 inducción de una respuesta inmunitaria Th1 o la maduración de células T naive, tales como GM-CSF, IL-12, IFNg, cualquier ARN tal como se define aquí, preferiblemente un ARN inmunoestimulador, CpG ADN, etc.
La vacuna de la invención puede contener adicionalmente un agente inmunoterapéutico adicional seleccionado de entre inmunoglobulinas, preferiblemente IgG, anticuerpos monoclonales o policlonales, suero o sueros policlonales, etc. Preferiblemente, dicho agente terapéutico adicional se puede proporcionar como un péptido/proteína o puede ser codificado por un ácido nucleico, preferiblemente mediante un ADN o un ARN, de forma especialmente preferible un ARNm. Este agente inmunoestimulador permite proporcionar vacunación pasiva adicional a la vacunación activa provocada por el antígeno codificado con ARNm de la composición de la invención o la composición de la vacuna.
La vacuna de la invención puede contener adicionalmente una o más sustancias auxiliares para aumentar su
25 inmunogenicidad o capacidad inmunoestimuladora, si así se desea. De este modo se logra preferiblemente una acción sinérgica de la vacuna de la invención y una sustancia auxiliar que puede estar contenida opcionalmente en la vacuna o se puede formular con el inhibidor. A este respecto, dependiendo de los diversos tipos de sustancias auxiliares, pueden entrar en consideración diversos mecanismos. Por ejemplo, una primera clase de sustancias auxiliares adecuadas está formada por compuestos que permiten la maduración de células dendríticas (DC), por ejemplo lipopolisacáridos, TNF-alfa o ligando CD40. En general, como sustancia auxiliar se puede utilizar cualquier agente que influya en el sistema inmunitario a modo de una "señal de peligro" (LPS, GP96, etc.) o citoquinas, tal como GM-CFS, que permite mejorar una respuesta inmunitaria y/o influir de forma dirigida en la misma. Sustancias auxiliares particularmente preferentes son citoquinas, tales como monoquinas, linfoquinas, interleuquinas o quimioquinas, que adicionalmente promueven la respuesta inmunitaria innata,
35 tales como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IFN-alfa, IFNbeta, IFN-gamma, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, LT-beta o TNF-alfa, factores de crecimiento tales como hGH.
La vacuna de la invención también puede contener adicionalmente cualquier otro compuesto conocido por ser inmunomodulador debido a su afinidad de unión (como ligando) con receptores de tipo Toll humanos TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, o debido a su afinidad de unión (como ligandos) con receptores de tipo Toll murinos TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 o TLR13, un ligando de un receptor de tipo NOD, o un ligando de un receptor de tipo RIG-I.
En este contexto, la vacuna de la invención también puede contener adicionalmente un ácido nucleico inmunoestimulador, preferiblemente un ARN inmunoestimulador (ARNis), tal como se define más arriba.
45 La vacuna de la invención tal como se define de acuerdo con la presente invención puede comprender además otros aditivos o compuestos adicionales. Otros aditivos que pueden incluirse en la vacuna de la invención son emulsionantes, por ejemplo, Tween®, agentes humectantes, por ejemplo, laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes, soportes farmacéuticos; agentes formadores de comprimidos; estabilizadores; antioxidantes; conservantes.
Otro aditivo que puede estar contenido en la vacuna de la invención puede ser un agente antibacteriano. En este contexto, cualquier agente antibacteriano conocido por los expertos puede emplearse en combinación con los componentes de la vacuna de la invención tal como se define aquí. Ejemplos no limitativos de agentes antibacterianos incluyen amikacina, amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulánico, anfotericina-B, ampicilina, ampicilina-sulbactam, apramicina, azitromicina, aztreonam, bacitracina, bencilpenicilina, caspofungina,55 cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefdinir, cefepima, cefixima, cefmenoxima, cefoperazona, cefoperazona-sulbactam, cefotaxima, cefoxitina, cefbirome, cefpodoxima, cefpodoxima-ácido clavulánico, cefpodoxima-sulbactam, cefbrozil, cefquinoma, ceftazidima, ceftibutina, ceftiofur, ceftobiprol, ceftriaxona, cefuroxima, cloranfenicol, florfenicol, ciprofloxacina, claritromicina, clinafloxacina, clindamicina, cloxacilina, colistina, cotrimoxazol (trimtoprim/sulfamethxazol), dalbavancin, dalfopristina/quinopristina, daptomicina, dibekacina, dicloxacilina, doripenem, doxiciclina, enrofloxacina, ertapenem, eritromicina, flucloxacilina, fluconazol, flucitosina, fosfomicina, ácido fusídico, garenoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina,
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formulaciones tópicas adecuadas se preparar fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. Para aplicaciones tópicas, la vacuna de la invención se puede formular en un ungüento adecuado que contiene la vacuna de la invención y opcionalmente otros componentes tal como se definen aquí suspendidos o disueltos en uno o más soportes. También se puede emplear una administración vía pulmonar, por ejemplo mediante el
5 uso de un inhalador o nebulizador, y formulación con un agente de pulverización para una utilización a modo de espray.
La vacuna de la invención puede emplearse en combinación con otras terapias, preferiblemente con una terapia para una enfermedad tal como se define aquí, o terapias adicionales. Tal como se utiliza aquí, el concepto "en combinación", en el contexto de la administración de dos o más terapias a un recién nacido o niño tal como se 10 define aquí, se refiere al uso de más de una terapia, preferiblemente dos terapias o incluso más. El uso del concepto "en combinación" no restringe el orden en el que las terapias son administradas al recién nacido o niño tal como se define aquí. Por ejemplo, una primera terapia (por ejemplo, un primer agente profiláctico o terapéutico) puede ser administrada en cualquier momento antes (por ejemplo 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 15 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), al mismo tiempo o después (por ejemplo 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia a un recién nacido o niño tal como se define aquí. En algunos aspectos, la o las terapias adicionales 20 son terapias tumorales convencionales, cirugía, quimioterapias, inmunoterapias, terapias genéticas, tratamientos contra el dolor, medicaciones antipiréticas, terapias que alivian o ayudan a respirar, otras vacunas/inmunizaciones (activas o pasivas), terapias antivirales, terapias antibacterianas, terapias antifúngicas, terapias antiparasitarias, terapias antialérgicas, terapias tumorales convencionales, quimioterapias, o pueden incluir una profilaxis post-exposición a o para cualquiera de las enfermedades qauñi
25 citadas, preferentemente para la rabia, la infección viral RSV, etc.
En determinados aspectos, las terapias son administradas con una diferencia de menos de 5 minutos, con una diferencia de menos de 30 minutos, con una diferencia de 1 hora, con una diferencia de aproximadamente 1 hora, con una diferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas, con una diferencia de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas, con una diferencia de aproximadamente 3 horas a 30 aproximadamente 4 horas, con una diferencia de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas, con una diferencia de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas, con una diferencia de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas, con una diferencia de aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas, con una diferencia de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas, con una diferencia de aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas, con una diferencia de 35 aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas, con una diferencia de aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas, con una diferencia de aproximadamente 12 horas a 18 horas, con una diferencia de 18 horas a 24 horas, con una diferencia de 24 horas a 36 horas, con una diferencia de 36 horas a 48 horas, con una diferencia de 48 horas a 52 horas, con una diferencia de 52 horas a 60 horas, con una diferencia de 60 horas a 72 horas, con una diferencia de 72 horas a 84 horas, con una diferencia de 84 horas a 96 horas, o
40 con una diferencia de 96 horas a 120 horas. En aspectos específicos, dentro de la misma visita del paciente se administran dos o más terapias.
Ejemplos de dosis para ARNm que codifican al menos un antígeno tal como se define aquí pueden estar, de forma no limitativa, dentro del intervalo de aproximadamente 10 ng a 1 g, de 100 ng a 100 mg, de 1 µg a 10 µg, o de 30-300 µg de ARNm por paciente. Preferiblemente, la vacuna de la invención se formula
45 correspondientemente para que comprenda una dosis, dos dosis, tres o incluso más dosis.
De acuerdo con un aspecto específico, la vacuna de la invención puede ser administrada a un recién nacido o niño en forma de una dosis individual. En determinados aspectos, la vacuna de la invención puede ser administrada a un recién nacido o niño en forma de una dosis individual seguida por una segunda dosis más adelante y opcionalmente después incluso una tercera, cuarta (o más) dosis, etc. De acuerdo con este aspecto, 50 a un recién nacido o niño se le pueden administrar inoculaciones de refuerzo con la vacuna de la invención a intervalos de tiempo específicos, preferiblemente tal como se define más abajo, después de la segunda (o tercera, cuarta, etc.) inoculación. En determinados aspectos, estas inoculaciones de refuerzo con la vacuna de la invención pueden utilizar un compuesto o componente adicional tal como se define para la vacuna de la invención tal como se define aquí. En algunos aspectos, la administración de la misma vacuna de la invención 55 y/o las administraciones de refuerzo se pueden repetir y dichas administraciones pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, por ejemplo de 1 a 5 días, de 1 a 10 días, de 5 a 15 días, de 10 a 20 días, de 15 a 25 días, de 20 a 30 días, de 25 a 35 días, de 30 a 50 días, de 40 a 60 días, de 50 a 70 días, de 1 a 75 días, o 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, o al menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, 36 meses, 1 año, 2 años, 3
60 años, 5 años, 10 años, 15 años, 20 años, 30 años, 40 años, 50 años, 60 años o incluso más. En determinados aspectos, la vacuna de la invención puede ser administrada a un sujeto como una dosis individual una vez al año.
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tenia canina, candidiasis, manchas por hongos de levadura, sarna, leishmaniasis cutánea, lambliasis (giardiasis), piojos, malaria, microscopía, oncocercosis (ceguera de los ríos), enfermedades fúngicas, tenia bovina, esquistosomiasis, tenia porcina, toxoplasmosis, tricomoniasis, tripanosomiasis (enfermedad del sueño), leishmaniasis visceral, dermatitis del área del pañal o tenia diminuta.
5 De acuerdo con otro aspecto no reivindicado, las enfermedades tal como se definen aquí comprenden enfermedades autoinmunes tal como se definen a continuación. Las enfermedades autoinmunes se pueden dividir en líneas generales en trastornos autoinmunes sistémicos y trastornos autoinmunes órgano-específicos
o localizados, dependiendo de las principales características clínico-patológicas de cada enfermedad. Las enfermedades autoinmunes se pueden dividir en las categorías de síndromes sistémicos, incluyendo lupus 10 eritomatoso sistémico (SLE), síndrome de Sjögren, escleroderma, artritis reumatoidea y polimiositis o síndromes locales que pueden ser endocrinológicos (diabetes de tipo I (diabetes mellitus de tipo 1), tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, etc.), dermatológicos (pénfigo vulgar), hematológicos (anemia hemolítica autoinmune), neurales (esclerosis múltiple), o pueden implicar prácticamente cualquier masa circunscrita de tejido corporal. Las enfermedades autoinmunes que se han de tratar se pueden seleccionar entre el grupo 15 consistente en enfermedades autoinmunes de tipo I o enfermedades autoinmunes de tipo II o enfermedades autoinmunes de tipo III o enfermedades autoinmunes de tipo IV, por ejemplo esclerosis múltiple (MS), artritis reumatoide, diabetes, diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus de tipo 1), poliartritis crónica, enfermedad de Basedow, formas autoinmunes de hepatitis crónica, colitis ulcerosa, enfermedades alérgicas de tipo I, enfermedades alérgicas de tipo II, enfermedades alérgicas de tipo III, enfermedades alérgicas de tipo IV, 20 fibromialgia, caída del cabello, enfermedad de Bechterew, enfermedad de Crohn, Myasthenia gravis, neurodermitis, polimialgia reumática, esclerosis sistémica progresiva (PSS), síndrome de Reiter, artritis reumática, psoriasis, vasculitis, etc., o diabetes de tipo II. Si bien hasta ahora no se ha aclarado el modo exacto en el que el sistema inmunológico induce una reacción alérgica contra antígenos, existen diversos descubrimientos con respecto la etiología. Por consiguiente, la autorreacción se puede deber a una derivación 25 de células T. Un sistema inmunológico normal requiere la activación de células B por células T antes de que las primeras puedan producir anticuerpos en grandes cantidades. Esta necesidad de una célula T puede ser evitada en casos raros, como infección por organismos que producen superantígenos que son capaces de iniciar la activación policlonal de células B, o incluso de células T, mediante unión directa con la subunidad ß de receptores de células T de un modo no específico. Otra explicación deduce enfermedades autoinmunes de30 un "Mimetismo Molecular": un antígeno exógeno puede compartir similitudes estructurales con determinados antígenos huésped; por tanto, cualquier anticuerpo producido contra este antígeno (que imita los autoantígenos) también puede, en teoría, unirse a los antígenos huésped y amplificar la respuesta inmunitaria. Las enfermedades autoinmunes basadas en mimetismo molecular son conocidas del experto en diversos antígenos virales y bacterianos. La forma más sorprendente de mimetismo molecular se observa en
35 estreptococos beta-hemolíticos del Grupo A, que comparten antígenos con el miocardio humano, y son responsables de las manifestaciones cardíacas de fiebre reumática.
Adicionalmente, de acuerdo con otro aspecto no reivindicado, las enfermedades tal como se definen aquí comprenden alergias o enfermedades alérgicas, es decir, enfermedades relacionadas con alergias. La alergia es un estado que normalmente implica una hipersensibilidad inmunológica adquirida anómala a determinados 40 antígenos o alérgenos extraños, tales como los antígenos alérgicos tal como se definen aquí. Estos antígenos alérgicos o alérgenos se pueden seleccionar entre antígenos alérgicos tal como se definen aquí, antígenos derivados de diferentes fuentes, por ejemplo de animales, plantas, hongos, bacterias, etc. En este contexto, los alérgenos incluyen, por ejemplo, caspa, hierbas, pólenes, mohos, fármacos o numerosos desencadenantes medioambientales, etc. Las alergias normalmente conducen a una respuesta inflamatoria local o sistémica a 45 estos antígenos o alérgenos y conducen a inmunidad en el cuerpo contra dichos alérgenos. Sin ánimo de apoyar ninguna teoría, se supone que en el desarrollo de alergias intervienen varios mecanismos patológicos diferentes. De acuerdo con un esquema de clasificación de P. Gell y R. Coombs, la palabra "alergia" se restringió a hipersensibilidades de tipo I, que están causadas por el mecanismo de IgE clásico. La hipersensibilidad de tipo I se caracteriza por una activación excesiva de mastocitos y basófilos por IgE, que 50 resulta en una respuesta inflamatoria sistémica que puede resultar en síntomas tan benignos como hidrorrea nasal, choque anafiláctico con peligro para la vida, y muerte. Algunos tipos de alergias bien conocidas incluyen, de forma no limitativa, asma, asma alérgica (que conduce a un hinchamiento de la mucosa nasal), conjuntivitis alérgica (que conduce a enrojecimiento y picor en la conjuntiva), rinitis alérgica ("fiebre del heno"), anafilaxis, angioedema, atopia, dermatitis atópica (eccema), urticaria, eosinofilia, respiratoria, alergias a picaduras de 55 insectos, alergias de la piel (que incluyen y conducen a diversas erupciones, tales como eccema, urticaria y dermatitis (de contacto)), alergias alimentarias, alergias a medicina, etc. El tratamiento de estas enfermedades
o trastornos alérgicos puede tener lugar preferiblemente desensibilizando la reacción inmunitaria que desencadena una repuesta inmunitaria específica. Dicha desensibilización se puede llevar a cabo administrando una cantidad eficaz del alérgeno o antígeno alérgico codificado por el ácido nucleico tal como
60 se define aquí, preferiblemente, cuando se formula como una composición farmacéutica, para inducir una ligera reacción inmunitaria. La cantidad del alérgeno o antígeno alérgico se puede aumentar después paso a paso en administraciones posteriores hasta que el sistema inmunitario del paciente a tratar tolere una cantidad específica de alérgeno o antígeno alérgico.
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