ES2635564T3 - Profármaco de tenofovir y usos farmacéuticos del mismo - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I) o el estereoisómero, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,**Fórmula** en el que: R1 y R2 son alquilo C1-6 respectivamente, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono unido forman un cicloalquilo C3-7; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo dividido en 6 a 10 miembros; Ar es arilo C6-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo dividido en 6 a 10 miembros.
Description
DESCRIPCION
Profarmaco de tenofovir y usos farmaceuticos del mismo Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un profarmaco de tenofovir y al estereoisomero, sal, hidrato o solvato 5 farmaceuticamente aceptables del mismo, asi como a su uso medico.
Antecedentes de la invencion
El virus de la hepatitis B (VHB) es un tipo de virus del ADN que causa hepatitis aguda o cronica humana. La infeccion por el VHB es una causa directa de enfermedad hepatica grave incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular en seres humanos, por lo que la hepatitis B es una amenaza importante para la salud humana. El ADN (acido 10 desoxirribonucleico) del VHB es el nucleo del VHB y la base de la replicacion del virus. Los nucleosidos pueden inhibir la polimerasa viral por enlaces competitivos directamente al sustrato natural de desoxirribosa y terminar la cadena de aDn insertando aDn. Por lo tanto, los nucleosidos como Cidofovir, Adefovir, Lamivudina y Tenofovir son el principal farmaco para el tratamiento de la hepatitis B. Tenofovir es un novedoso nucleotido inhibidor de la transcriptasa inversa que es eficaz contra una variedad de virus para el tratamiento de infecciones virales. Como dianion del grupo fosfato 15 a pH fisiologico, el tenofovir tiene mala permeabilidad en la membrana celular, baja biodisponibilidad y toxicidad renal dependiente de la dosis, lo que limita su efecto terapeutico. Por tanto, el tenofovir debe prepararse en forma de profarmaco fosfonato a traves de diversos medios tecnicos tales como esterificacion y salificacion para la aplicacion clinica. Por ejemplo, el fumarato de disoproxilo de tenofovir desarrollado por Gilead Sciences Inc. es el profarmaco de tenofovir activo oral de primera generacion para el tratamiento de la infeccion por VIH y la hepatitis B.
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Dado que el fumarato de disoproxilo de Tenofovir es altamente sensible a la reaccion de hidrolisis mediada por enzima en suero, su concentracion de farmaco no puede aumentarse eficazmente en el sitio activo. Ademas, se liberan tras el metabolismo dos equivalentes de formaldehido potencialmente toxicos y se han encontrado efectos secundarios tales como acidosis lactica, hepatomegalia grave y lipodistrofia durante el uso clinico. Con el fin de mejorar la 25 estabilidad del profarmaco tenofovir en el plasma y reducir la concentracion de metabolito de tenofovir para reducir la toxicidad del farmaco, muchas companias farmaceuticas estan llevando a cabo la investigacion y el desarrollo de la proxima generacion de profarmacos de tenofovir y han hecho algunos logros. Algunos nuevos profarmacos han estado en estudios clinicos I/II. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional WO0208241 describe una clase de aminoacido natural (monosustituido) profarmaco sintetizado de fosfamidato de tenofovir (por ejemplo, GS-7340) y la 30 Solicitud de Patente Internacional WO2009105513 describe un tipo de profarmaco innovador de fosfato bisamida de tenofovir. En comparacion con el fosfodiester de tenofovir, estos innovadores profarmacos mejoran la estabilidad del plasma, aumentando asi la concentracion acumulativa del metabolito activo de tenofovir en celulas mononucleares de sangre periferica (PBMCs) y el efecto terapeutico. Por ejemplo, la concentracion total del ingrediente activo producido por GS-7340 en las PBMCs es 10 veces que el disoproxilo de tenofovir y 30 veces que el tenofovir. Sin embargo, GS- 35 7340 tiene cierta degradacion en plasma y 1-2% del metabolito de tenofovir se puede detectar en el plasma. Por lo
tanto, es inevitable que GS-7340 tenga toxicidad como el efecto secundario generado por el disoproxilo de tenofovir, lo que resulta en el problema de seguridad de los farmacos. Por lo tanto, es importante desarrollar mas el profarmaco de tenofovir con alta eficacia y baja toxicidad. Con el proposito de mejorar aun mas la estabilidad del disoproxilo de tenofovir en plasma, la presente invencion sintetiza una serie de profarmacos de fosfamidato de tenofovir con 40 aminoacidos disustituidos. Se ha demostrado que este tipo de profarmaco es muy estable en plasma y no se encuentra ningun metabolito de tenofovir en el plasma. Por otro lado, la concentracion de metabolito activo de tenofovir en los PBMCs se incrementa significativamente en comparacion con GS-7340. Por tanto, la presente invencion hace posible proporcionar una nueva generacion de profarmacos de tenofovir con alta eficacia y baja toxicidad.
Resumen de la invencion
45 Sorprendentemente, los inventores encontraron una serie de compuestos que tienen mayor eficacia y menor toxicidad que la tecnica anterior. Comparando con GS-7340, los compuestos de acuerdo con la presente invencion son lo
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suficientemente estables en plasma y el metabolito de tenofovir es completamente indetectable en plasma. Por otra parte, la concentracion de tenofovir se mejora mucho en las PBMCs. Tal resultado es totalmente inesperado para los expertos en la tecnica.
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula general (I) y al estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo,
en el que:
R1 y R2 son alquilo Ci-6 respectivamente, o R1 y R2 junto con el atomo de carbono unido forman un cicloalquilo C3-7; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10sustituido o no sustituido o heteroarilo dividido en 6 a 10 miembros;
Ar es arilo C6-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo dividido en 6 a 10 miembros.
El compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion se puede usar como un profarmaco de tenofovir. Este profarmaco es estable en plasma y la concentracion de metabolito activo de tenofovir en PBMCs se mejora significativamente en comparacion con la de GS-7340.
En el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion, el atomo de fosforo es quiral y la configuracion es S o R, o una mezcla de R y S.
En una realizacion de la presente invencion, el compuesto de formula general (I) y el estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que el estereoisomero comprende un tautomero, isomero cis- trans, isomero conformacional, mesomero o isomero optico enantiomerico o diastereomerico .
En una realizacion preferida de la presente invencion, se proporcionan compuestos que tienen las siguientes estructuras, pero el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion no se limita a la siguiente estructura:
En otra realizacion preferida de la presente invencion, se describen los compuestos quirales con las siguientes estructuras, pero el compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion no se limita a la siguiente estructura:
5
10 El Compuesto de formula general (I) de acuerdo con la presente invencion se puede preparar de acuerdo con el siguiente metodo:
en el que el compuesto de formula general (II) se puede preparar a partir de tenofovir de acuerdo con el metodo de la patente china ZL01813161.1 asi como otros metodos convencionales en la tecnica.
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El isomero quiral (I1) se puede separar de una mezcla de isomeros (!') con columna
de fase inversa o columna quiral.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de formula general (I) o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo y un portador farmaceuticamente aceptable, en el que el portador farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en agua para inyeccion, excipiente de polvo liofilizado o excipiente de preparacion oral.
La presente invencion se refiere tambien al uso del compuesto de formula general (I) o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo o dicha composicion farmaceutica en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales, preferiblemente hepatitis B o enfermedades causadas por el virus de la hepatitis B.
A menos que se indique otra cosa, los articulos de la presente invencion tienen los siguientes significados. El termino "alquilo" significa grupos hidrocarburo alifaticos saturados que comprenden una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no estan limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo , 2,2-dimetilpropilo, 1- etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1- dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo , 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3- dimetilbutilo y similares. Alquilo puede estar sustituido o no sustituido, cuando esta sustituido el sustituyente puede estar sustituido en cualquier punto de union posible y el sustituyente es preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio y oxo.
El termino "cicloalquilo" significa un sustituyente saturado o parcialmente insaturado hidrocarbonado monociclo o policiclo, que comprende de 3 a 7 atomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo monociclico incluyen, pero no son limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo y similares. Los ejemplos de cicloalquilo policiclico incluyen, pero no son limitados a, cicloalquilo espiroanillo, cicloalquilo de anillo fusionado y cicloalquilo de anillo con puente. El cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido, cuando esta sustituido el sustituyente es preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
El termino “arilo” significa 6 a 10 monociclos de carbono completo o policiclo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de atomos de carbono) y policiclo que tiene un sistema de electrones n conjugado (es decir, anillos que tienen pares adyacentes de atomos de carbono), tales como fenilo y naftilo. El arilo puede estar sustituido o no sustituido, cuando esta sustituido, el sustituyente es preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio.
El termino “heteroarilo” significa un sistema heteroaromatico de 6 a 10 atomos de anillo, preferiblemente de 5 a 6 atomos de anillo que comprenden uno, dos, tres o cuatro heteroatomos incluyendo O, S o N, tales como piridinilo, pirimidinilo. "Heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido o no sustituido, cuando esta sustituido el sustituyente es preferiblemente uno o mas grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, halogeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, heterocicloalcoxi, cicloalquiltio, heterocicloalquiltio.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se ilustrara mediante los siguientes ejemplos que permiten a los experimentados en la tecnica entender la presente invencion mas claramente. Los ejemplos sirven simplemente para ilustrar las soluciones tecnicas de la presente invencion y no deben considerarse como la limitacion del alcance de la invencion.
Ejemplo 1
Paso 1:
Se anadio gota a gota trimetilclorosilano (6,0 g) a una solucion de fenol (5 g) y trietilamina (10,1 mL) en diclorometano (150 mL) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 18 horas despues de elevar la temperatura a 20 °C. El solido blanco se retiro y se lavo con diclorometano. El filtrado se combino y el disolvente se evaporo para dar fenoxi trimetilsilano (4,2 g) en forma de aceite incoloro.
5 Paso 2:
Se anadieron DMF (0,1 mL) y diclorosulfoxido (0,73 g) a una suspension de tenofovir (1 g, adquirida de Suzhou Henderson Pharmaceutical Co., Ltd.) en sulfolano (2,5 mL) a 70 °C y luego la temperatura se elevo hasta 100 0C. La mezcla de reaccion se agito a 100 0C durante 1,5 horas hasta que se obtuvo una solucion transparente. A continuacion, 10 se anadio fenoxitrimetilsilano (0,70 g) rapidamente y la mezcla se continuo agitando a 100 °C durante otra 1,5 horas. Despues, el disolvente se evaporo para dar un aceite amarillo viscoso. El aceite se disolvio en metanol y se ajusto a pH 3 con hidroxido de potasio acuoso al 45%. El precipitado se filtro y se seco para dar un solido en polvo blanco Ila (0,7 g). MS (m/z) 363,96 (MH+).
Paso 3:
15
Se anadieron DMF (0,1 mL) y diclorosulfoxido (343 mg) a una mezcla del compuesto Ila (600 mg) en sulfolano (1 mL) a 60 °C. La mezcla se agito luego a 60 0C durante 30 minutos hasta que se obtuvo una solucion transparente. La solucion resultante se anadio a una solucion de ester de aminoacido 11 la (750 mg, adquirida de Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.) y diisopropilamina (452 mg) en diclorometano (7 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a 20 °C durante 20 2 horas, y despues se lavo con dihidrogenofosfato de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato
de sodio anhidro. El disolvente se evaporo para dar un producto crudo de aceite amarillo que se purifico por cromatografia en columna para dar un producto de aceite la (150 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.34 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.36-6.95 (m, 5H), 6.49 (b, 2H), 6.22-5.84 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.40-3.60 (m, 3H), 1.52-1.18 (m, 15H). MS (m/z) 491.13 (MH+).
25 La preparacion de los compuestos quirales Ia1 e Ia2:
Metodo 1: Preparacion de la columna no quiral
El producto crudo Ia (150 mg) se separo mediante HPLC preparativa (columna preparativa: Waters Symmetry C18, fase movil: A: acido fosforico acuoso al 0,02%, B: metanol) para dar el compuesto Ia1 (50 mg, tiempo de retencion: 50,65 minutos): MS (m/z) 491,17 (MH+) y el compuesto Ia2 (61 mg, tiempo de retencion: 47,57 min): MS (m/z) 491,10 30 (MH+).
Metodo 2: preparacion de columna quiral
El producto crudo Ia (150 mg) se separo mediante HPLC preparativa (columna preparativa: Chiralpak AS-H, fase movil: A: n-hexano, B: etanol) para dar el compuesto Ia1 (62 mg, tiempo de retencion: 6,53 min) y compuesto Ia2 (78 mg, tiempo de retencion: 6,11 minutos).
5
10
15
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30
Ejemplo 2
Se anadieron DMF (0,1 mL) y diclorosulfoxido (343 mg) a una mezcla del compuesto Ila (600 mg) en sulfolano (1 mL) a 60 °C. La mezcla se agitO entonces a 60 °C durante 30 minutos hasta que se obtuvo una soluciOn transparente. La soluciOn resultante se anadiO a una soluciOn de ester de aminoacido 11 lb (760 mg, adquirida de Shanghai Darui Fine Chemicals Co., Ltd.) y diisopropilamina (452 mg) en diclorometano (7 ml) a 0 °C. La mezcla se agitO a 20 °C durante 2 horas, y despues se lavO con dihidrogenofosfato de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada, y se secO sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporO para dar un producto crudo de aceite amarillo que se purificO por cromatografia en columna para dar un producto de aceite lb (221 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.38 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.34-6.95 (m, 5H), 6.48-6.18 (m, 1H), 5.84 (b, 2H), 5.01 ~4.82 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.20-3.60 (m, 5H), 2.68 (m, 1H), 1.41-1.10 (m, 12H).
El producto crudo lb (100 mg) se separO mediante HPLC preparativa (columna preparativa: Chiralpak AS-H, fase mOvil: A: n-hexano, B: etanol) para dar el compuesto Ib1 (35 mg). MS (m/z) 489,26 (MH+).
Ejemplo 3 Paso 1:
Se anadiO gota a gota trimetilclorosilano (6,3 g) a una soluciOn de p-clorofenol (5 g) y trietilamina (10,8 mL) en diclorometano (150 mL) a 0 °C. Despues de la adiciOn, la mezcla de reacciOn se agitO durante 18 horas despues de elevar la temperatura a 20 °C. El disolvente se evaporO para dar p-clorofenoxi trimetilsilano (5,1 g) como aceite incoloro.
Paso 2:
Se anadieron DMF (0,1 mL) y diclorosulfOxido (0,73 g) a una suspensiOn de tenofovir (1 g) en sulfolano (2,5 mL) a 70 °C y luego se elevO la temperatura a 100 °C. La mezcla de reacciOn se agitO a 100 0C durante 1,5 horas hasta que se obtuvo una soluciOn transparente. Despues se anadiO rapidamente p-clorofenoxi trimetilsilano (0,77 g) y la mezcla se continuO agitando a 100 °C durante 1,5 horas. El disolvente se evaporO para dar un aceite amarillo viscoso. El aceite se disolviO en metanol y luego se ajustO a pH 3 con hidrOxido de potasio acuoso al 45%. El precipitado se filtrO y se secO para dar un sOlido en polvo blanco llc (800 mg). MS (m/z) 398,05 (MH+).
Paso 3:
Se anadieron DMF (0,1 mL) y diclorosulfoxido (343 mg) a una mezcla del compuesto IIc (600 mg) en sulfolano (1 mL) a 60 °C. La mezcla se agito entonces a 60 °C durante 30 minutos hasta que se obtuvo una solucion transparente. La solucion resultante se anadio a una solucion del ester de aminoacido Ilia (731 mg) y diisopropilamina (452 mg) en 5 diclorometano (7 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a 20 °C durante 2 horas, y despues se lavo con fosfato dihidrogeno de sodio acuoso al 5 % y salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporo para dar un producto crudo de aceite amarillo que se purifico por cromatografia en columna para dar un producto de aceite Ic (121 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.35 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 10 5.88 (b, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.71 -3.54 (m, 1H), 1.56-1.24 (m, 15H).
El producto crudo Ic (70 mg) se separo mediante HPLC preparativa (columna preparativa: Chiralpak AS-H, fase movil: A: n-hexano, B: etanol) para dar el compuesto Ic1 (21 mg). MS (m/z) 525,26 (MH+).
15 Paso 1:
Se anadio gota a gota trimetilclorosilano (6,3 g) a una solucion de p-metoxifenol (5 g) y trietilamina (10,8 mL) en diclorometano (150 mL) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 18 horas despues de elevar la temperatura a 20 °C. El disolvente se evaporo para dar p-metoxifenoxi trimetilsilano (4,7 g) en forma de un aceite incoloro.
20 Paso 2:
Se anadieron DMF (0,1 mL) y diclorosulfoxido (0,73 g) a una suspension de tenofovir (1 g) en sulfolano (2,5 mL) a 70 °C y luego se elevo la temperatura a 100 °C. La mezcla de reaccion se agito a 100 0C durante 1,5 horas hasta que se obtuvo una solucion transparente. A continuacion se anadio rapidamente p-metoxifenoxi trimetilsilano (0,75 g) y la 25 mezcla se continuo agitando a 100 °C durante 1,5 horas. El disolvente se evaporo para dar un aceite amarillo viscoso. El aceite se disolvio en metanol y luego se ajusto a pH 3 con hidroxido de potasio acuoso al 45%. El precipitado se filtro y se seco para dar un solido en polvo blanco IId (600 mg). MS (m/z) 394,11 (MH+).
Paso 3:
Se anadieron DMF (0,1 mL) y diclorosulfoxido (181 mg, 1,52 mmoles) a una mezcla del compuesto I Id (300 mg) en sulfolano (1 mL) a 60 °C. La mezcla se agito entonces a 60 °C durante 30 minutos hasta que se obtuvo una solucion transparente. La solucion resultante se anadio a una solucion de ester de aminoacido IIIa (386 mg) y diisopropilamina 5 (343 mg) en diclorometano (5 mL) a 0 °C. La mezcla se agito a 20 °C durante 2 horas, y despues se lavo con
dihidrogenofosfato de sodio acuoso al 5% y salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporo para dar un producto bruto de aceite amarillo y despues se purifico por cromatografia en columna para dar un producto de aceite Id (40 mg).
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.35 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.12-6.85 (m, 4H), 5.86 (b, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 10 4.18 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.77-3.61 (m, 1H), 1.55-1.17 (m, 15H).
El producto crudo Id (30 mg) se separo mediante HPLC preparativa (columna preparativa: Chiralpak AS-H, fase movil: A: n-hexano, B: etanol) para dar 12 mg del compuesto Id 1. MS (m/z) 521,23 (MH+).
Ejemplo 5
15 Los compuestos Ie y Ie1 se prepararon de acuerdo con un metodo de preparacion similar al de los compuestos Ic e Ic1.
Ie: 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.27 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m,1H), 7.84 (m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.52-7.33 (m, 4H), 5.78 (b, 2H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.38-3.71 (m, 6H), 1.57-1.06 (m, 15H).
20 Ie1: MS (m/z) 541.11.
Ejemplo 6
Los compuestos If y If1 se prepararon de acuerdo con un metodo de preparacion similar al de los compuestos Ic e Ic1.
5
10
15
20
25
If: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8.33 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81-7.66 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.31-7.06 (m, 1H), 5.72 (b, 2H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.74-3.65 (m, 1H), 1.57-1.20 (m, 15H).
If1: MS (m/z) 541.10.
Ejemplo 7
Los compuestos Ih e Ih1 se prepararon de acuerdo con el metodo de preparacion similar al de los compuestos Ic e Ic1.
Ih: 1H-RMN (400MHz, CDCls) 5 8.33 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 5.83 (b, 2H), 5.05-4.99 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.80-3.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.33-1.19 (m, 15H).
Ih1: MS (m/z) 519.15.
Ejemplo 8
Los compuestos Ii e Ii1 se prepararon de acuerdo con el metodo de preparacion similar al de los compuestos Ic e Ic1.
Ii: 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.36 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.71 (b, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.06-3.84 (m, 3H), 3.72-3.61 (m, 1 H),1.56-1.22 (m, 15H).
Ii1: MS (m/z) 509.25.
Ejemplo 9
Los compuestos Ij e Ij 1 se prepararon de acuerdo con el metodo de preparacion similar al de los compuestos Ic e Ic1.
Ij: 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 8.32 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 5.89 (b, 2H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 4H), 1.58-1.23 (m, 15H).
IJ1: MS (m/z) 559.08.
Ejemplo 10 Preparacion de fumarato del compuesto Ia1
El compuesto Ia1 (480 mg), acido fumarico (120 mg) y acetonitrilo se anadieron secuencialmente a un matraz de un solo cuello a 20 °C. La mezcla se calento a 60 0C y se agito a esta temperatura hasta que el solido se disolvio
completamente. La agitacion se continuo durante otros 5 minutos, y despues la solucion se enfrio a 20 °C y se filtro para obtener el fumarato del compuesto Ia1 en forma de solido granular blanco (490 mg).
1H RMN (400MHz, D2O) 5 7.21 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.57 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 1.07 (m, 6H), 1.21 (m, 9H).
5 Ejemplo 11 Experimento antiviral
1. Estudio de la actividad in vitro antivirus de hepatitis B
La celula HepG 2.2.15 se uso como vehiculo del virus de la hepatitis B para determinar el efecto inhibidor de los compuestos sobre la replicacion del ADN del VHB.
Metodo de prueba: Las celulas HepG 2.2.15 se sembraron en una placa de cultivo de 96 pozos. Se anadieron varias 10 diluciones de las muestras de prueba y control positivo respectivamente despues de 24 horas, en las que se fijo un pozo de control celular. El medio se reemplazo por un cultivo que contenia varias diluciones de muestras de prueba despues de 72 horas. Los sobrenadantes y las celulas HepG 2.2.15 se recolectaron despues de 6 dias de cultivo. La replicacion del ADN del VHB se realizo mediante el metodo de inmunoprecipitacion y se calculo la IC50 (los resultados se muestran en la Tabla 1).
15 2. Prueba de citotoxicidad
Metodo de prueba: Las celulas HepG 2.2.15 se sembraron en una placa de cultivo de 96 pozos y se anadieron varias diluciones de muestras de prueba y control positivo, respectivamente. Se anadio CellTiter-Blue (Promega, numero de catalogo G8081) durante 6 dias de cultivo. La lectura de fluorescencia se conto con Flexstation 3 para calcular CC50 (los resultados se muestran en la Tabla 1).
20 Tabla 1. indice de inhibicion del VHB y resultados de citotoxicidad de los compuestos
- Compuesto
- IC50(nM) Toxicidad CC50(nM)
- control positivo GS-7171 (Mezcla)
- 35 >10000
- control positivo GS-7340 (Quiral)
- 14 >10000
- la (Mezcla)
- 21 >10000
- Ia1 (Quiral)
- 5,0 >10000
- Ia2 (Quiral)
- 32 >10000
- Ib1 (Quiral)
- 15 >10000
- Ic1 (Quiral)
- 5,3 >10000
- Id1 (Quiral)
- 6,2 >10000
- Ie1 (Quiral)
- 5,7 >10000
- If1 (Quiral)
- 7,5 >10000
- Ih1 (Quiral)
- 5,9 >10000
- Ii1 (Quiral)
- 8,3 >10000
- Ij1 (Quiral)
- 7,0 >10000
El control positivo es GS-7171 y GS-7340 que se describen en los ejemplos 2 y 3 de la patente china ZL01813161.1. GS-7171 se puede resolver en diastereomeros GS-7340 y GS-7339 en los que GS7340 tiene la mejor 25 eficacia.
3.Conclusion
5
10
15
20
25
30
35
Los resultados experimentales muestran que los compuestos Ia1, Ib1, Ic1, Id 1, Ie1, If1, Ih1, Ii1 e Ij1 tienen un efecto de inhibicion significativo sobre la replicacion del VHB-ADN sin citotoxicidad, en el que los efectos inhibidores sobre la replicacion del VHB-ADN de los compuestos Ia1, Ic1, Id 1, Ie1, If1, Ih1, Ii1 e Ij1 son mejores que el del control positivo GS7340.
Ejemplo 12 Prueba de estabilidad en medio acidico y jugo gastrico simulado
1. Materiales, reactivos y fabricantes
- Nombre
- Contenido Fabricante
- Pepsina
- 1:3000 Shanghai Runjie Chemical Reagent Co., Ltd.
- HCl
- 36% Jiangsu Qiangsheng Chemical Co., Ltd.
- Acetato de Amonio
- 98,0% Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
- GS-7340
- 98,7% UniTris Biopharma Co. Ltd.
- Ia1
- 98,7% UniTris Biopharma Co. Ltd.
2. Preparacion de reactivos
2.1 Solucion de acido clorhidrico (pH 2,0)
Se transfirieron 4,5 mL de acido clorhidrico al 36% a un matraz de aforacion de 1 L y se diluyo con agua hasta 1 L para preparar una solucion madre. Despues, 10 mL de la solucion anterior se transfirieron a un matraz de aforacion de 50 mL y se diluyo con agua hasta 50 mL para preparar la solucion de acido clorhidrico con pH 2,0.
2.2 Jugo gastrico simulado (pH 2,0)
10 mL de la solucion madre y 500,0 mg de pepsina se transfirieron a un matraz de aforacion de 50 mL y se diluyo con agua hasta 50 mL que se sometio a ultrasonido para disolver la pepsina (la solucion no estaba clara ahora) y luego se filtro para dar una solucion transparente como jugo gastrico simulado.
2.3 Preparacion de la solucion de muestra
2.3.1 Solucion de acido clorhidrico de GS-7340
Se transfirieron 5,0 mg de GS-7340 a un matraz de aforacion de 5 mL y se anadieron 2,5 mL de alcohol isopropilico para disolver GS-7340, y despues se anadio la solucion de acido clorhidrico (pH 2,0) hasta 5 mL. La solucion se agito bien y se filtro para su uso.
2.3.2 Jugo gastrico simulado de GS-7340
Se transfirieron 5,0 mg de GS-7340 a un matraz de aforacion de 5 ml y se anadieron 2,5 mL de alcohol isopropilico para disolver GS-7340, y despues se anadio el jugo gastrico simulado hasta 5 mL. La solucion se agito bien y se filtro para su uso.
2.3.3 Solucion de acido clorhidrico del compuesto Ia1
5.0 mg del compuesto Ia1 se transfirieron a un matraz de aforacion de 5 mL y se anadieron 2,5 mL de alcohol isopropilico para disolver el compuesto Ia1, y despues se anadio la solucion de acido clorhidrico (pH 2,0) hasta 5 ml. La solucion se agito bien y se filtro para su uso.
2.3.4 Jugo gastrico simulado del compuesto Ia1
5.0 mg del compuesto Ia1 se transfirieron a un matraz de aforacion de 5 mL y se anadieron 2,5 mL de alcohol isopropilico para disolver el compuesto Ia1 y luego se anadio el jugo gastrico simulado hasta 5 mL. La solucion se agito bien y se filtro para su uso.
2.4 Muestreo
5
10
15
20
25
30
La muestra preparada se introdujo en el frasco de cromatografia como la muestra inicial y se inyecto inmediatamente. Mientras tanto, el resto de las muestras se pusieron en un termostato a 37 °C y se inyectaron en el sistema de HPLC despues de 6 horas.
Los resultados de estabilidad del compuesto Ia1 y GS-7340 en un medio acido y jugo gastrico simulado se mostraron en la Tabla 2
Tabla 2 Los resultados de estabilidad del compuesto Ia1 y GS-7340 en un medio acido y jugo gastrico simulado
- Medio acido (pH=2) Jugo gastrico simulado
- Muestra
- Pureza Inicial Pureza despues de 6 horas Valor del cambio Pureza Inicial Pureza despues de 6 horas Valor del cambio
- GS-7340
- 98,7% 95,5% 3,2% 98,7% 94,4% 4,3%
- Ia1
- 98,7% 98,1% 0,6% 98,7% 98,2% 0,5%
3. Conclusion
Los resultados experimentales muestran que la estabilidad del profarmaco de fosfamidato de tenofovir (Ia1) disustituido por aminoacido mejora significativamente en comparacion con el profarmaco de fosfamidato de tenofovir (GS-7340) sustituido por un unico aminoacido.
Ejemplo 13: Estabilidad metabolica en sangre total humana fresca y prueba de distribucion en celulas PBMCs de profarmaco de tenofovir
1. Materiales
Compuesto: Ia1 y GS-7340
2. Metodo de prueba
Diferentes profarmacos de tenofovir se incubaron junto con sangre total humana fresca a 37 0C. Las celulas de plasma y PBMCs se separaron respectivamente de la sangre total (metodo de centrifugacion de gradiente de densidad de Ficoll) despues de 1 hora y 2 horas de incubacion para determinar las concentraciones de farmaco prototipo y metabolito de tenofovir en plasma y PBMCs. Las celulas PBMCs se contaron mediante un contador de celulas y cada celula de PBMCs se trato como 200fL para calcular la concentracion de farmaco intracelular.
3. Tratamiento de la muestra de plasma/PBMC
Se anadieron 20 pL de solucion estandar interna (400 ng/mL de solucion de SN-38), 5,0 pL de methanol-agua (50:50, v/v) y 200 pL de acetonitrilo a 100 pL de muestra de plasma o muestra de PBMC, respectivamente. La mezcla se mezclo mediante vortice durante 1 min y se centrifugo durante 5 min (14000 rpm). 20 pL de sobrenadante y 180 pL de fase movil se mezclaron mediante vortice durante 1 minuto y 10 pL de la mezcla anterior se inyectaron en LC/MS/MS para analisis.
En la tabla 3 se muestran los resultados de la estabilidad metabolica en la sangre total humana fresca y la prueba de distribucion en celulas PBMCs de profarmacos de tenofovir.
Tabla 3 Los resultados de la estabilidad metabolica en la sangre total humana fresca y la prueba de distribucion en celulas PBMCs del profarmaco de tenofovir
- Analito GS-7340 Ia1
- periodo de incubacion
- Concentracion del prototipo (pM) PAMA* concentracion (pM) Concentracion del prototipo (pM) PAMA* concentracion (pM)
- 0 hora
- Concentracion Inicial 16,9 0 12,4 0
- En Plasma 14,5 0,71 12,3 0
5
10
15
20
25
30
35
- 1 hora
- En PBMCs 2448 199 1528 320
- 2 horas
- En Plasma 13,0 1,37 12,2 0
- En PBMCs
- 2357 207 1282 546
PAMA es el metabolito activo del profarmaco de tenofovir
4. Conclusion
Como puede verse en la tabla 3, se detecto en plasma cierto metabolito activo de tenofovir para el control positivo GS- 7340 despues de incubacion con sangre total humana fresca y el metabolito activo de tenofovir liberado en plasma aumento multiplicandose con el tiempo de incubacion; sin embargo, no se detecto ningun metabolito activo de tenofovir en el plasma para el compuesto Ia1 de la presente invencion despues de incubarse con sangre total humana fresca y el metabolito activo de tenofovir no se detecto siempre durante el tiempo de incubacion, lo que ilustro que la estabilidad del compuesto Ia1 en el plasma fue significativamente mejor que el control positivo GS-7340. Por lo tanto, el compuesto Ia1 de la presente invencion tiene una ventaja significativa en la reduccion de los efectos secundarios toxicos derivados del tenofovir en plasma en comparacion con el control positivo GS-7340.
Tambien puede verse en la tabla 3 que la concentracion del metabolito activo de tenofovir en celulas mononucleares de sangre periferica (PBMCs) para el compuesto Ia1 de la presente invencion aumento significativamente durante el tiempo de incubacion; mientras que la concentracion del metabolito activo de tenofovir en celulas mononucleares de sangre periferica (PBMCs) para el compuesto GS-7340 casi no se incremento. La concentracion de metabolito activo de tenofovir en PBMCs para el compuesto Ia1 fue aproximadamente tres veces mayor que para el control positivo de GS-7340 despues de la incubacion durante 2 horas. De este modo, el compuesto Ia1 de la presente invencion tiene una ventaja significativa en terminos de efecto terapeutico comparado con el control positivo GS-7340
Ejemplo 14: Prueba anti virus del SIDA (VIH)
1. Objetivo: Evaluar la actividad anti-VIH y la citotoxicidad y el valor de EC50 y CC50 de tres compuestos
2. Materiales y Metodo
2.1 Materiales
Compuesto: Compuesto Ia1, GS-7340 y disoproxilo de tenofovir
medio de RPMI (Invitrogen 21969-035)
medio de DMEM (Invitrogen 21969-035)
acido glutamico 200mM (Invitrogen 25030)
suero fetal bovino ((Invitrogen 16000-044)
penicilina/streptomicina ((Invitrogen 15140-122)
regulador DPBS (Invitrogen 14190-094)
tripsina -EDTA (Invitrogen 25200)
azul trypan Sigma T8154
DMSO Sigma D2650
MUG Biochemika 69590
2.2 Metodo de prueba
1) Las celulas MT-2 fueron infectadas con HIV-1 (IIIb) para formar multiplicidad de infeccion (MOI) 0,01TCID50 por celula
2) La mezcla de virus y celulas se incubo en una placa de 384 pozos durante 3 dias
3) Las celulas para la deteccion citotoxica se incubaron en una placa de 384 pozos durante 3 dias
4) El sobrenadante se transfirio a una nueva placa y se incubo con celulas reporteras (Hela) durante 24 horas.
5) Deteccion de la actividad beta-GAL para evaluar la actividad anti-VIH
6) Se detecto una senal luminiscente de las celulas libres de virus para evaluar la citotoxicidad despues de la incubacion durante 3 dias
5 7) La actividad antiviral y la citotoxicidad se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuacion
Actividad antiviral (%) = 100 - (valor de deteccion - valor maximo) / (valor minimo - valor maximo)* 100 Citotoxicidad (%) = 100 - (valor de deteccion - valor maximo) / (valor minimo - valor maximo)* 100 8) EC50 y CC50 se calcularon con Fit Curve de Graphpad Prism 5 (los resultados se muestran en la Tabla 4)
Tabla 4 Los resultados de la actividad anti-VIH y citotoxicidad
- Compuestos
- EC50(nM) Toxicidad CC50(mM)
- control positivo (GS-7340)
- 12 >150
- control positivo (Tenofovir de Disoproxil)
- 11 16,9
- Ia1 (quiral)
- 8 >150
10
3. Conclusion
Los resultados anteriores muestran que el compuesto Ia1 tiene un fuerte efecto inhibidor sobre el virus de VIH sin citotoxicidad.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula general (I) o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo,
imagen1 5 en el que:R1 y R2 son alquilo Ci-6 respectivamente, o R1 y R2 junto con el atomo de carbono unido forman un cicloalquilo C3-7; R3 es hidrogeno, alquilo C1-6, arilo C6-10sustituido o no sustituido o heteroarilo dividido en 6 a 10 miembros;Ar es arilo C6-10 sustituido o no sustituido o heteroarilo dividido en 6 a 10 miembros. - 2. El compuesto de la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato 10 farmaceuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque el atomo de fosforo es quiral y la configuracion es So R, o una mezcla de R y S
- 3. El compuesto de la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque el estereoisomero comprende tautomero, isomero cis-trans, isomero conformacional, mesomero o isomero optico enantiomerico o diastereomerico.15 4. El compuesto de la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o el estereoisomero, sal, hidrato o solvatofarmaceuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
imagen2 imagen3 - 5. El compuesto de la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:5
imagen4 - 6. El compuesto de la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato 10 farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es:
imagen5 - 7. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmaceuticamente aceptable.5 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el vehiculo farmaceuticamente aceptablese selecciona del grupo que consiste en agua para inyeccion, excipiente de polvo liofilizado o excipiente de preparacion oral.
- 9. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o el estereoisomero, sal, hidrato o solvato farmaceuticamente acceptables del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de10 infecciones virales, preferiblemente infeccion por VIH, hepatitis B o enfermedades causadas por virus de la hepatitis B.
- 10. Uso de la composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de infecciones virales, preferiblemente infeccion por VIH, hepatitis B o enfermedades causadas por el virus de la hepatitis B.
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